CA1047501A - Derives hydroxyles ou carboxyles du benzimidazole et leur procede de preparation - Google Patents
Derives hydroxyles ou carboxyles du benzimidazole et leur procede de preparationInfo
- Publication number
- CA1047501A CA1047501A CA290,031A CA290031A CA1047501A CA 1047501 A CA1047501 A CA 1047501A CA 290031 A CA290031 A CA 290031A CA 1047501 A CA1047501 A CA 1047501A
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- phenyl
- benzimidazole
- formula
- methyl
- hydroxylated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 title description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 title description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- -1 aliphatic radical Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- RHXSYTACTOMVLJ-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=NC2=C1 RHXSYTACTOMVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 4
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- CNMPASOMGULSSC-UHFFFAOYSA-N C1COCCN1C1=NN2C=CC=C2C=C1 Chemical class C1COCCN1C1=NN2C=CC=C2C=C1 CNMPASOMGULSSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000003555 analeptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- FVRWRQVCCOLQBY-UHFFFAOYSA-N (2-phenyl-1h-benzimidazol-4-yl)methanol Chemical compound N=1C=2C(CO)=CC=CC=2NC=1C1=CC=CC=C1 FVRWRQVCCOLQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZMKWQVADPIKCJ-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-2-yl(phenyl)methanone Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RZMKWQVADPIKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- PTTVRIGSUJQBPB-UHFFFAOYSA-N fluorocyclohexatriene Chemical compound FC1=CC=C=C[CH]1 PTTVRIGSUJQBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000793 phophlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S148/00—Metal treatment
- Y10S148/067—Graded energy gap
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Farming Of Fish And Shellfish (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
PRECIS DE LA DIVULGATION
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés hydroxylés ou carboxylés du benzimidazole et leur procédé de préparation. Ces nouveaux dérivés répondent à la formule générale dans laquelle X représente soit le groupement roit le groupe-ment , Y représentant - un radical aliphatique contenant au plus quatre atomes de carbone, ou - un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux aliphatiques contenant au plus quatre atomes de carbone, ou par un ou plusieurs groupements choisis parmi les suivants:
méthoxy et trifluorométhyle. Les nouveaux dérivés hydroxylés ou carboxylés du benzimidazole sont des intermédiaires particulière-ment avantageux pour la préparation de nouveaux (oxyméthylèn-2,6) morpholino (4,3a) benzimidazoles ayant une application en thérapeutique.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés hydroxylés ou carboxylés du benzimidazole et leur procédé de préparation. Ces nouveaux dérivés répondent à la formule générale dans laquelle X représente soit le groupement roit le groupe-ment , Y représentant - un radical aliphatique contenant au plus quatre atomes de carbone, ou - un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux aliphatiques contenant au plus quatre atomes de carbone, ou par un ou plusieurs groupements choisis parmi les suivants:
méthoxy et trifluorométhyle. Les nouveaux dérivés hydroxylés ou carboxylés du benzimidazole sont des intermédiaires particulière-ment avantageux pour la préparation de nouveaux (oxyméthylèn-2,6) morpholino (4,3a) benzimidazoles ayant une application en thérapeutique.
Description
~0~750~
La presente demande est une division de la demande principale No. 210,634 déposée le 2 octobre 1974.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérives hydroxylés ou carboxylés du benzimidazole et leur procédé de préparation.
Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule g~n~rale (VII) ..
dans laquelle X représente soit le groupement -C-Y soit le ~H
groupement -CH-Y, Y représentant - un radical aliphatique contenant au plus quatre atomes de carbone, ou - un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux aliphatiques conte-nant au plus quatre atomes de carbone, ou par un ou plusieurs groupements choisis parmi les suivants: méthoxy et trifluorométhyle.
Les dérivés carboxylés du benzimidazole répondent à la formule générale III
H:
~ ~ Rc y (III) dans laquelle le symbole Y désigne, de préférence, l'un quelconque des groupements suivants: méthyl, chloro-4 phényl, phényl, fluoro-4 phenyl, methyl-4 phenyl, methoxy-4 phenyl et trifluoromethyl-3 phenyl.
Les derives hydroxylés du benzimidazole répondent à la formule gén~rale I~
~ N~ CH Y (IV) ~ J475iOl dans laquelle Y represente de preference l'un quelconque des groupements suivants: methyl, chloro-4 phenyl r phenyl, fluoro-4 phényl, méthyl-4 phényl, méthoxy-4 phényl et trifluorométhyl-3 phényl.
La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation desdits dérivés, caractérise en ce que l'on cyclise un orthophénylène diamine de formule:
(V) ~NH2 ~--NH2 avec un acide carboxylique a-hydroxylé de formule générale (VI) QH
HO~ H-Y , dans laquelle Y a la même signification que dans la formule VII, pour obtenir un dérivé hydroxylé du benzimidazole correspondant à la formule (VII) dans laquelle X est le groupement ~ H
-~H-Y que l'on oxyde, le cas échéant, pour obtenir un dérivé car-boxyle du benzimidazole correspondant à la formule génerale (VII) dans laquelle X est le groupement -~-Y.
De préférence, le symbole Y dans la formule VI précitée désigne le radical méthyl, chloro-4 phényl, phényl, fluoro-4 phényl, méthyl-4 phenyl, methoxy-4 phenyl et trifluoromethyl-3 phényl.
- Il est a noter que l'oxydation d'un derive hydroxyle du benzimidazole est realisee a l'aide d'oxyde de selenium, en milieu acide acetique.
Les nouveaux derives hydroxyles ou carboxyles du benzimi-dazole sont des intermediaires particulièrement avantageux pour la preparation de nouveaux (oxymethylèn-2,6) morpholino (4,3a) benzlmi-dazoles ayant une application en therapeutique.
Les (oxymethylèn-2,6) morpholino (4,3a) benzimidazoles A
1~47'~0~
re~ondent a la formule generale I:
~ , ~ (I) dans laquelle Y représente:
. - un radical aliphatique contenant au plus quatre atomes de carbone, ou - un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogene, par un ou plusieurs radicaux aliphatiques contenant au plus quatre atomes de carbone, ou par un ou plusieurs groupements choisis parmi les suivants: méthoxy et trifluoromé-thyle.
Ces composés sont préparés par un procédé caractérisé
en ce que l'on fait réagir l'épichlorhydrine de formule II:
Cl - CH2 - CH - CH2 (II) O
sur un dérivé carbonylé du benzimidazole répondant a la formule générale III:
J N ~ 0 N
dans laquelle Y a la même signification que dans la formule I
précitée.
'7S()l La préparation suivante est donnée à titre d'exemple, pour illustrer l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE:
(oxyméthylène-2,6, phényl-2) morpholino (4, 3a) benzi-midazole Numéro de code: 72 111 . l~re étape: phénylhydroxyméthyl-2 benzimidazole numéro de code: 70 242 A une solution de 0,6 mole d'orthophénylène diamine dans 600 ml d'acide chlorhydrique 4N, on ajoute 0,9 mole d'acide mandélique. Après deux heures de réaction, sous reflux, on reprend le milieu réactionnel par 600 ml d'eau et on neutralise à l'aide d'ammoniaque 6N. Le produit brut obtenu est purifié par recris-tallisation dans l'alcool isopropylique. --1~4 ,~5(~
. Point de fusion: 211C
. Rendement: 53%
. Formule brute: C14H12N20 . Analyse élémentaire:
Calculé (%) 74,98 5,39 12,49 Trouvé (%) 74,78 5,29 12,36 . 2ème _ a~e: benzoyl-2 benzimidazole numéro de code: 70 293 A une solution dans 220 ml d'acide acétique, de 0,18 mole de phénylhydroxyméthyl-2 benzimidazole obtenu à l'étape précédentç, on ajoute 0,09 mole d'oxyde de sélénium. On maintient à reflux pendant 8 heures. Puis la solution est refroidie. Les sels minéraux sont éliminés du milieu par filtration à chaud. Le filtrat est reffoidi et le benzoyl-2 benzimidazole précipite.
. Point de fusion: 224C
. Rendement: 83 %
. Formule brute: C14HloN20 . Analyse élémentaire:
C H N
C~lculé (%) 75,66 4,54 12,61 Trouvé (%) 75,83 4,47 12,56 . 3ème étape: (oxyméthylène-2,6 phényl-2) morpholino (4,3a) benzimidaEole numéro de code: 72 111 On prépare une solution d'éthylate de sodium à l'aide de 60 ml d'éthanol et 0,05 atome-gramme de sodium. Après y avoir ajouté le benzoyl-2 benzimidazole obtenu précédemment, on intro-duit 0,15 mole d'épichlorhydrine en 30 minutes, puis on porte le 104750~
mélan~e réactionnel à reflux pendant 1 heure. On élimine le chlorure de sodium formé, par filtration. Apras évaporation de l'éthanol, le produit brut obtenu est purifié par recristal-lisation dans l'alcool isopropylique.
. Point de fusion: 157C
. Rendement: 50%
. Formule brute: C17H14N202 . Analyse élémentaire:
C H ¦ N
Calculé (%) 73,36 5,0710,07 Trouvé (%) 73,24 5,0910,21 Les composés de formule I répertoriés dans le ta-bleau I ont été préparés selon le mode opératoire de l'exemple.
Les composés de formule III et IV répertoriés dans les tableaux II et III suivants, quant à eux, ont été synthéti-sés selon le mode opératoire décrit à la seconde et à la première étapes de l'exemple, respectivement.
~0475C~1 _ _ _ 0 . 0 o 0 ~ 1~ ~ o ,, 0 ~ ~ 0 0 ~ ~ . .
~ _, 0 ~ ~ ~ ~ ~
.,, ~.,. ~ ~ ~ ~ 0 ~ ~a) ~ ~ ~ ~ ~
~ ~ In ~ ~ ~ In ~-a) o .
~ h ~1 ) 6~ ~) ~1 O~ 0 ~ E-l U d' ~ ~ ,1 ~) .-~
~a) ~ u~ 0 ~ ~ <~, ~D ~
a) _ ~ ~ ~ ~D 0 ~ ~
,~ ~ ~ O~ ~ U~ O O
~1 0 ~ (n ~, 0 , ~a) ~ ~ ~ ~ ~ 0 U~ ~1 ~ U~
~1 U~ ~ ~ U~ U~
U
U~ 0 ~ U~ ~ f~
U~g ~I t~ ~ ,1 d'~
~D 1~ 0 ~ O ~
_ _ ~ ~ ~D I~ t` D
~ ~ Il') O ~ d' ~t ~D
H ~U~ ~D ~ d' ~) d' O
O ~ ~ ~1 ~1 ~ O bq O 1~ ~ ~ 0 C5~ ~) ~ ~o ~: O~ ~I ~I _~ _l ~I
E~ __ tO I ~ ~7 In ~ ~ ~ O
~`~ rl~ I~
,1 _1 O O ~1 ~D ~ ~ ~ 0 ~4 k :~ ~ ,1 ~ ~ o ~) _ _ ~ o~ o~ ~ ~ o~' o ~ ~ o o , o ~D ~D
o ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~
~ N 1~ 1` 0 0 0 U
. ~ ~ ~ ~
C~--O I l l C~ C) ~; ~
0 o l l ~ - s~ ~ ~ ~ ~ ~ 0 a) ~ 0 ~ ~ ~ ~
~ ~ ~ o o o o ~ o ~ ~ ~ ~ ~ ~
~ I` ~` 1~ 1~ 1~ 1~
104~50~
.
o ~o ~ ~ o Z U~ ~ ~ U~
~_ o a~
_ . _ N ~ ~D
~a~ O ~ L~ o :~ ~ ~ _ ~ _ h E~_ _~ . __ 0 _ N ~_ 1~ N
~a) _ _ . ~_ ~ ~.0 ~O
a~ ~; ~o o~ ,_ uO
~ _ ~ ~ ~_ _~ :I~ 0 N O
~a ~ u~
_ .
td cr~ I
H V V _ N _ N
P _ ~D -- t-- ~ ~D
FL
~ ~^
~ ~ C~ 0 N N
r _ (~ r-- C~) ~D
_ ~ ~ CO ~ ~O
~ V ~- Lr~ ~ O
H . ~ o N N ~ N
H
a a~ .
U~ I h N : O ~D
h ~ ~ rl N ~ N N
O .,~ ~ ~ ~
q-l o Or l O ~C~ N O
~ N N N N
_ a~ N O O C\J
p~ ~ ~ N N
h h =0 ~ ~ ~ ~ ~
~ ~ ~3 " (~ I
. , ~_ O
h C) ~ N N ~D
u~ ~ G~
. ~ ~ O ~ O O 0~
,_ _ t- r'-' 1~
-----~ ~
~ 'o \ o' 0 . ~ f-l ~` ~^ O L
~0 __ _ _ 1`~ ~ ~ 0 0 o a) o _~ o ~ ~ ~ C~J 0 a v ~D L O ~D
~a . ~ _ ~a) I ~ ~ N
H ~S `a) ~ ,0 C\l U~ 1 H r I _ . ~
V ~ ~D L ~3 V ~D I O ~D
, ~ _ _ , a a) ~ C~l ~D U-\ ~\J
S:~ -' L~ ~D ~t r-. +~ ~ _ ~ ~ ~ ~ L~ 0 H ~ ~ L~ L~ ~3 a a, _ o~ I ~ ~ 0 0 ~
O ~ N C~l C~J C~
4-1 O O ~1 C~J 0 ~ C\l P~
N __ _ _ a~ o O Ocu o~
~1 a) N C~J
h ~: ~ ~ h Ll~ Ll~ L~
v~ ~ f~'~ _~-. _ .. _ h a) ~ ~ 0 ~D
~a~ a) ~ ~ O O O
..~ ____. ___ ~
~.047501 Les composés de formule générale I ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés diu-rétiques, sédatives, antiulcéreuses, analgésiques, antiinflam-matoires et analeptiques cardiaques.
1) Propriétés diurétiques - Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, simultanément avec un volume 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 grammes de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation de volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 6 heures qui suivent l'administration.
Ainsi, l'administration de 25 mg/kg/p.o. du composé
de numéro de code 71 433 entraîne une augmentation de l'élimi-nation urinaire de 40%.
La presente demande est une division de la demande principale No. 210,634 déposée le 2 octobre 1974.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérives hydroxylés ou carboxylés du benzimidazole et leur procédé de préparation.
Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule g~n~rale (VII) ..
dans laquelle X représente soit le groupement -C-Y soit le ~H
groupement -CH-Y, Y représentant - un radical aliphatique contenant au plus quatre atomes de carbone, ou - un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux aliphatiques conte-nant au plus quatre atomes de carbone, ou par un ou plusieurs groupements choisis parmi les suivants: méthoxy et trifluorométhyle.
Les dérivés carboxylés du benzimidazole répondent à la formule générale III
H:
~ ~ Rc y (III) dans laquelle le symbole Y désigne, de préférence, l'un quelconque des groupements suivants: méthyl, chloro-4 phényl, phényl, fluoro-4 phenyl, methyl-4 phenyl, methoxy-4 phenyl et trifluoromethyl-3 phenyl.
Les derives hydroxylés du benzimidazole répondent à la formule gén~rale I~
~ N~ CH Y (IV) ~ J475iOl dans laquelle Y represente de preference l'un quelconque des groupements suivants: methyl, chloro-4 phenyl r phenyl, fluoro-4 phényl, méthyl-4 phényl, méthoxy-4 phényl et trifluorométhyl-3 phényl.
La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation desdits dérivés, caractérise en ce que l'on cyclise un orthophénylène diamine de formule:
(V) ~NH2 ~--NH2 avec un acide carboxylique a-hydroxylé de formule générale (VI) QH
HO~ H-Y , dans laquelle Y a la même signification que dans la formule VII, pour obtenir un dérivé hydroxylé du benzimidazole correspondant à la formule (VII) dans laquelle X est le groupement ~ H
-~H-Y que l'on oxyde, le cas échéant, pour obtenir un dérivé car-boxyle du benzimidazole correspondant à la formule génerale (VII) dans laquelle X est le groupement -~-Y.
De préférence, le symbole Y dans la formule VI précitée désigne le radical méthyl, chloro-4 phényl, phényl, fluoro-4 phényl, méthyl-4 phenyl, methoxy-4 phenyl et trifluoromethyl-3 phényl.
- Il est a noter que l'oxydation d'un derive hydroxyle du benzimidazole est realisee a l'aide d'oxyde de selenium, en milieu acide acetique.
Les nouveaux derives hydroxyles ou carboxyles du benzimi-dazole sont des intermediaires particulièrement avantageux pour la preparation de nouveaux (oxymethylèn-2,6) morpholino (4,3a) benzlmi-dazoles ayant une application en therapeutique.
Les (oxymethylèn-2,6) morpholino (4,3a) benzimidazoles A
1~47'~0~
re~ondent a la formule generale I:
~ , ~ (I) dans laquelle Y représente:
. - un radical aliphatique contenant au plus quatre atomes de carbone, ou - un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogene, par un ou plusieurs radicaux aliphatiques contenant au plus quatre atomes de carbone, ou par un ou plusieurs groupements choisis parmi les suivants: méthoxy et trifluoromé-thyle.
Ces composés sont préparés par un procédé caractérisé
en ce que l'on fait réagir l'épichlorhydrine de formule II:
Cl - CH2 - CH - CH2 (II) O
sur un dérivé carbonylé du benzimidazole répondant a la formule générale III:
J N ~ 0 N
dans laquelle Y a la même signification que dans la formule I
précitée.
'7S()l La préparation suivante est donnée à titre d'exemple, pour illustrer l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE:
(oxyméthylène-2,6, phényl-2) morpholino (4, 3a) benzi-midazole Numéro de code: 72 111 . l~re étape: phénylhydroxyméthyl-2 benzimidazole numéro de code: 70 242 A une solution de 0,6 mole d'orthophénylène diamine dans 600 ml d'acide chlorhydrique 4N, on ajoute 0,9 mole d'acide mandélique. Après deux heures de réaction, sous reflux, on reprend le milieu réactionnel par 600 ml d'eau et on neutralise à l'aide d'ammoniaque 6N. Le produit brut obtenu est purifié par recris-tallisation dans l'alcool isopropylique. --1~4 ,~5(~
. Point de fusion: 211C
. Rendement: 53%
. Formule brute: C14H12N20 . Analyse élémentaire:
Calculé (%) 74,98 5,39 12,49 Trouvé (%) 74,78 5,29 12,36 . 2ème _ a~e: benzoyl-2 benzimidazole numéro de code: 70 293 A une solution dans 220 ml d'acide acétique, de 0,18 mole de phénylhydroxyméthyl-2 benzimidazole obtenu à l'étape précédentç, on ajoute 0,09 mole d'oxyde de sélénium. On maintient à reflux pendant 8 heures. Puis la solution est refroidie. Les sels minéraux sont éliminés du milieu par filtration à chaud. Le filtrat est reffoidi et le benzoyl-2 benzimidazole précipite.
. Point de fusion: 224C
. Rendement: 83 %
. Formule brute: C14HloN20 . Analyse élémentaire:
C H N
C~lculé (%) 75,66 4,54 12,61 Trouvé (%) 75,83 4,47 12,56 . 3ème étape: (oxyméthylène-2,6 phényl-2) morpholino (4,3a) benzimidaEole numéro de code: 72 111 On prépare une solution d'éthylate de sodium à l'aide de 60 ml d'éthanol et 0,05 atome-gramme de sodium. Après y avoir ajouté le benzoyl-2 benzimidazole obtenu précédemment, on intro-duit 0,15 mole d'épichlorhydrine en 30 minutes, puis on porte le 104750~
mélan~e réactionnel à reflux pendant 1 heure. On élimine le chlorure de sodium formé, par filtration. Apras évaporation de l'éthanol, le produit brut obtenu est purifié par recristal-lisation dans l'alcool isopropylique.
. Point de fusion: 157C
. Rendement: 50%
. Formule brute: C17H14N202 . Analyse élémentaire:
C H ¦ N
Calculé (%) 73,36 5,0710,07 Trouvé (%) 73,24 5,0910,21 Les composés de formule I répertoriés dans le ta-bleau I ont été préparés selon le mode opératoire de l'exemple.
Les composés de formule III et IV répertoriés dans les tableaux II et III suivants, quant à eux, ont été synthéti-sés selon le mode opératoire décrit à la seconde et à la première étapes de l'exemple, respectivement.
~0475C~1 _ _ _ 0 . 0 o 0 ~ 1~ ~ o ,, 0 ~ ~ 0 0 ~ ~ . .
~ _, 0 ~ ~ ~ ~ ~
.,, ~.,. ~ ~ ~ ~ 0 ~ ~a) ~ ~ ~ ~ ~
~ ~ In ~ ~ ~ In ~-a) o .
~ h ~1 ) 6~ ~) ~1 O~ 0 ~ E-l U d' ~ ~ ,1 ~) .-~
~a) ~ u~ 0 ~ ~ <~, ~D ~
a) _ ~ ~ ~ ~D 0 ~ ~
,~ ~ ~ O~ ~ U~ O O
~1 0 ~ (n ~, 0 , ~a) ~ ~ ~ ~ ~ 0 U~ ~1 ~ U~
~1 U~ ~ ~ U~ U~
U
U~ 0 ~ U~ ~ f~
U~g ~I t~ ~ ,1 d'~
~D 1~ 0 ~ O ~
_ _ ~ ~ ~D I~ t` D
~ ~ Il') O ~ d' ~t ~D
H ~U~ ~D ~ d' ~) d' O
O ~ ~ ~1 ~1 ~ O bq O 1~ ~ ~ 0 C5~ ~) ~ ~o ~: O~ ~I ~I _~ _l ~I
E~ __ tO I ~ ~7 In ~ ~ ~ O
~`~ rl~ I~
,1 _1 O O ~1 ~D ~ ~ ~ 0 ~4 k :~ ~ ,1 ~ ~ o ~) _ _ ~ o~ o~ ~ ~ o~' o ~ ~ o o , o ~D ~D
o ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~
~ N 1~ 1` 0 0 0 U
. ~ ~ ~ ~
C~--O I l l C~ C) ~; ~
0 o l l ~ - s~ ~ ~ ~ ~ ~ 0 a) ~ 0 ~ ~ ~ ~
~ ~ ~ o o o o ~ o ~ ~ ~ ~ ~ ~
~ I` ~` 1~ 1~ 1~ 1~
104~50~
.
o ~o ~ ~ o Z U~ ~ ~ U~
~_ o a~
_ . _ N ~ ~D
~a~ O ~ L~ o :~ ~ ~ _ ~ _ h E~_ _~ . __ 0 _ N ~_ 1~ N
~a) _ _ . ~_ ~ ~.0 ~O
a~ ~; ~o o~ ,_ uO
~ _ ~ ~ ~_ _~ :I~ 0 N O
~a ~ u~
_ .
td cr~ I
H V V _ N _ N
P _ ~D -- t-- ~ ~D
FL
~ ~^
~ ~ C~ 0 N N
r _ (~ r-- C~) ~D
_ ~ ~ CO ~ ~O
~ V ~- Lr~ ~ O
H . ~ o N N ~ N
H
a a~ .
U~ I h N : O ~D
h ~ ~ rl N ~ N N
O .,~ ~ ~ ~
q-l o Or l O ~C~ N O
~ N N N N
_ a~ N O O C\J
p~ ~ ~ N N
h h =0 ~ ~ ~ ~ ~
~ ~ ~3 " (~ I
. , ~_ O
h C) ~ N N ~D
u~ ~ G~
. ~ ~ O ~ O O 0~
,_ _ t- r'-' 1~
-----~ ~
~ 'o \ o' 0 . ~ f-l ~` ~^ O L
~0 __ _ _ 1`~ ~ ~ 0 0 o a) o _~ o ~ ~ ~ C~J 0 a v ~D L O ~D
~a . ~ _ ~a) I ~ ~ N
H ~S `a) ~ ,0 C\l U~ 1 H r I _ . ~
V ~ ~D L ~3 V ~D I O ~D
, ~ _ _ , a a) ~ C~l ~D U-\ ~\J
S:~ -' L~ ~D ~t r-. +~ ~ _ ~ ~ ~ ~ L~ 0 H ~ ~ L~ L~ ~3 a a, _ o~ I ~ ~ 0 0 ~
O ~ N C~l C~J C~
4-1 O O ~1 C~J 0 ~ C\l P~
N __ _ _ a~ o O Ocu o~
~1 a) N C~J
h ~: ~ ~ h Ll~ Ll~ L~
v~ ~ f~'~ _~-. _ .. _ h a) ~ ~ 0 ~D
~a~ a) ~ ~ O O O
..~ ____. ___ ~
~.047501 Les composés de formule générale I ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés diu-rétiques, sédatives, antiulcéreuses, analgésiques, antiinflam-matoires et analeptiques cardiaques.
1) Propriétés diurétiques - Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, simultanément avec un volume 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 grammes de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation de volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 6 heures qui suivent l'administration.
Ainsi, l'administration de 25 mg/kg/p.o. du composé
de numéro de code 71 433 entraîne une augmentation de l'élimi-nation urinaire de 40%.
2) Propriétés sédatives Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, réduisent le nombre d'explorations and l'encein-te d'évasion.
A titre d'exemples, le tableau IV suivant rapporte les pourcentages de réduction du nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion résultant de l'administration de 100 mg/
kg/p.o. de différents composés de formule I chez la souris.
TABLEAU IV
Pourcentage de réduction du nombre Numéro de code d'exploratlons dans l'enceinte du compose teste d'évasion - (%) _
A titre d'exemples, le tableau IV suivant rapporte les pourcentages de réduction du nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion résultant de l'administration de 100 mg/
kg/p.o. de différents composés de formule I chez la souris.
TABLEAU IV
Pourcentage de réduction du nombre Numéro de code d'exploratlons dans l'enceinte du compose teste d'évasion - (%) _
3) Propriétés antiulcéreuses Les composés de formule I, administrés par voie orale, réduisent la surface des ulcérations provoquées par ligature du pylore chez le rat (ulcère de Shay).
A titre d'exemples, le tableau V suivant rapporte les pourcentages de réduction de l'ulcère de Shay obtenus par administration de 50 mg/kg/i.e. de différents composés de formule I.
TABLEAU V
Numéro de code Pourcentage de réduction du composé testé de l'ulcère de Shay - (%) 72,111 30
A titre d'exemples, le tableau V suivant rapporte les pourcentages de réduction de l'ulcère de Shay obtenus par administration de 50 mg/kg/i.e. de différents composés de formule I.
TABLEAU V
Numéro de code Pourcentage de réduction du composé testé de l'ulcère de Shay - (%) 72,111 30
4) Pro~riétés analaésiques Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique.
A titre d'exemples, le tableau VI suivant donne les pourcentages de diminution du nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, par administration de 100 mg/kg/p.o. de différents composés de formule I.
TABLEAU VI
Pourcentage de diminution Numero de code du composé testé du nombre des étirements douloureuX - ( %l . 730 212 65
A titre d'exemples, le tableau VI suivant donne les pourcentages de diminution du nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, par administration de 100 mg/kg/p.o. de différents composés de formule I.
TABLEAU VI
Pourcentage de diminution Numero de code du composé testé du nombre des étirements douloureuX - ( %l . 730 212 65
5) Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent chez le rat par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous-plantaire d'un agent phlogogène tel la carraghénine à la suite de l'administration orale des composés de formule I.
Ainsi, l'administration de 100 mg/kg/p.o. du composé
de numéro de code 72 111, entraine une diminution de 70%
de l'odème provoqué par l'injection sous-plantaire de carraghéni-ne.
Ainsi, l'administration de 100 mg/kg/p.o. du composé
de numéro de code 72 111, entraine une diminution de 70%
de l'odème provoqué par l'injection sous-plantaire de carraghéni-ne.
6) Proprlétés analeptiques cardiaques Ces propriétés ~e traduisent par une augmentation de l'amplitude des battements (action inotrope positive) sur le coeur isolé de cobaye, maintenu en survie par un milieu et des conditions expérimentales appropriés.
Ainsi, on observe une action inotrope positive sur le coeur isolé de cobaye pour une concentration en composé de - numéro de code 730 287 de 1 ug/ml dans le milieu de survie.
Comme il ressort d'une comparaison entre les doses léthales répertoriées dans le tableau VII suivant et le~ doses pharmacologiquement actives citées ci-dessus, l'écart entre lesdites doses est suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des composés de formule I.
TABLEAU VI I .
Numero de code Dose administrée Pourcentage de mortalité
du composé testé(mg/kg/p.o.) (%) 71 433 1 650 ~ 50 72 111 1 850 ~ S0 730 220 1 600 ^' 50 104~S01 Les composés de formule I sont indiqués dans le traitement des insuffisances cardiaques, des oedèmes, de l'anxiété, des douleurs inflammatoires et d'origines diverses, et des ulcères gastro-duodénaux.
Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 250 mg de principe actif (1 à 6 par jour), sous forme de gouttes contenant 0,5 à
2% de principe actif (20 à 60 gouttes, 1 à 4 fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables conte-nant 10 à 100 mg de principe actif ( 1 à 3 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoire~ contenant 25 à 250 mg de principe actif ( 1 à 3 par jour).
Ainsi, on observe une action inotrope positive sur le coeur isolé de cobaye pour une concentration en composé de - numéro de code 730 287 de 1 ug/ml dans le milieu de survie.
Comme il ressort d'une comparaison entre les doses léthales répertoriées dans le tableau VII suivant et le~ doses pharmacologiquement actives citées ci-dessus, l'écart entre lesdites doses est suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des composés de formule I.
TABLEAU VI I .
Numero de code Dose administrée Pourcentage de mortalité
du composé testé(mg/kg/p.o.) (%) 71 433 1 650 ~ 50 72 111 1 850 ~ S0 730 220 1 600 ^' 50 104~S01 Les composés de formule I sont indiqués dans le traitement des insuffisances cardiaques, des oedèmes, de l'anxiété, des douleurs inflammatoires et d'origines diverses, et des ulcères gastro-duodénaux.
Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 250 mg de principe actif (1 à 6 par jour), sous forme de gouttes contenant 0,5 à
2% de principe actif (20 à 60 gouttes, 1 à 4 fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables conte-nant 10 à 100 mg de principe actif ( 1 à 3 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoire~ contenant 25 à 250 mg de principe actif ( 1 à 3 par jour).
Claims (6)
1. Procédé de préparation des dérivés hydroxylés ou carboxylés du benzimidazole représentés par la formule générale (VII) dans laquelle X représente soit le groupement soit le groupement , Y représentant - un radical aliphatique contenant au plus quatre atomes de car-bone, ou - un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux aliphatiques contenant au plus quatre atomes de carbone, ou par un ou plu-sieurs groupements choisis parmi les suivants: méthoxy et trifluorométhyle, caractérisé en ce que l'on cyclise une orthophénylène diamine de formule (V) avec un acide carboxylique .alpha.-hydroxylé de formule générale (VI) , dans laquelle Y a la même signification que ci-des-sus, pour obtenir un dérivé hydroxylé du benzimidazole correspon-dant à la formule (VII) dans laquelle X est le groupement que l'on oxyde, le cas échéant, pour obtenir un dérivé carboxylé
du benzimidazole correspondant à la formule générale (VII) dans laquelle X est le groupement .
du benzimidazole correspondant à la formule générale (VII) dans laquelle X est le groupement .
2. Procédé selon la revendication 1 dans lequel Y dé-signe l'un quelconque des groupements suivants- méthyl, chloro-4 phényl, phényl, fluoro-4 phényl, méthyl-4 phényl, méthoxy-4 phényl et trifluorométhyl-3 phényl.
3. Dérivés hydroxylés du benzimidazole de formule (IV) (IV) dans laquelle Y représente - un radical aliphatique contenant au plus quatre atomes de carbone, ou - un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux aliphatiques contenant au plus quatre atomes de carbone, ou par un ou plusieurs groupements choisis parmi les suivants: méthoxy et trifluoro-méthyle, chaque fois qu'ils sont par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
4. Dérivés carboxylés du benzimidazole de formule (III) dans laquelle Y représente - un radical aliphatique contenant au plus quatre atomes de carbone, ou - un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux aliphatiques contenant au plus quatre atomes de carbone, ou par un ou plusieurs groupements choisis parmi les suivants: méthoxy et trifluoro-méthyle, chaque fois qu'ils sont par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
5. Dérivés hydroxylés du benzimidazole de formule IV
(IV) dans laquelle Y désigne l'un quelconque des groupements suivants:
méthyl, chloro-4 phényl, phényl, fluoro-4 phényl, méthyl-4 phényl, méthoxy-4 phényl et trifluorométhyl-3 phényl, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(IV) dans laquelle Y désigne l'un quelconque des groupements suivants:
méthyl, chloro-4 phényl, phényl, fluoro-4 phényl, méthyl-4 phényl, méthoxy-4 phényl et trifluorométhyl-3 phényl, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
6. Dérivés carboxylés du benzimidazole de formule III
(III) dans laquelle Y désigne l'un quelconque des groupements suivants:
méthyl, chloro-4 phényl, phényl, fluoro-4 phényl, méthyl-4 phényl, méthoxy-4 phényl et trifluorométhyl-3 phényl, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(III) dans laquelle Y désigne l'un quelconque des groupements suivants:
méthyl, chloro-4 phényl, phényl, fluoro-4 phényl, méthyl-4 phényl, méthoxy-4 phényl et trifluorométhyl-3 phényl, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7335379A FR2257269B1 (fr) | 1973-10-03 | 1973-10-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1047501A true CA1047501A (fr) | 1979-01-30 |
Family
ID=9125873
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA210,634A Expired CA1038380A (fr) | 1973-10-03 | 1974-10-02 | (oxymethylene-2,6) morpholino (4,3a) benzimidazoles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| CA290,031A Expired CA1047501A (fr) | 1973-10-03 | 1977-11-01 | Derives hydroxyles ou carboxyles du benzimidazole et leur procede de preparation |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA210,634A Expired CA1038380A (fr) | 1973-10-03 | 1974-10-02 | (oxymethylene-2,6) morpholino (4,3a) benzimidazoles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3951968A (fr) |
| JP (1) | JPS5059397A (fr) |
| BE (1) | BE820626A (fr) |
| CA (2) | CA1038380A (fr) |
| CH (1) | CH591495A5 (fr) |
| DE (1) | DE2444194A1 (fr) |
| ES (1) | ES429870A1 (fr) |
| FR (1) | FR2257269B1 (fr) |
| GB (1) | GB1428597A (fr) |
| IT (1) | IT1055580B (fr) |
| LU (1) | LU71025A1 (fr) |
| NL (1) | NL7412989A (fr) |
| SE (1) | SE399710B (fr) |
| SU (1) | SU557759A3 (fr) |
| ZA (1) | ZA746096B (fr) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4046892A (en) * | 1976-03-24 | 1977-09-06 | Abbott Laboratories | 7-Aza-11,12-Dioxa-6-phenyl-tricyclo[7,2,1,01.6 ]dodecane derivatives and process for their preparation |
| US4049422A (en) * | 1976-03-29 | 1977-09-20 | United States Borax & Chemical Corporation | Herbicidal morpholinobenzimidazoles |
| FR2459800A2 (fr) * | 1979-06-22 | 1981-01-16 | Delalande Sa | Enantiomeres du dihydro-4,5 phenyl-1 epoxy-1,4, 1h, 3 h-(1-4) oxazepino (4-3a) benzimidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2467847A1 (fr) * | 1979-10-17 | 1981-04-30 | Bouchara Emile | Nouveaux derives de l'(hydroxybenzyl)-2 benzimidazole et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| US4296244A (en) * | 1979-11-07 | 1981-10-20 | Hooker Chemicals & Plastics Corp. | (3-Trifluoromethylphenyl)-alpha-hydroxyacetic acid and process for preparation |
| GR78209B (fr) * | 1982-04-15 | 1984-09-26 | May & Baker Ltd | |
| JP2004523565A (ja) * | 2001-03-05 | 2004-08-05 | トランス テック ファーマ，インコーポレイテッド | 治療因子としてのベンゾイミダゾール誘導体 |
| CN1805743A (zh) * | 2003-05-20 | 2006-07-19 | 特兰斯泰克制药公司 | 用作逆转淀粉样变性及其他与之相关疾病的rage拮抗剂 |
| WO2006015183A2 (fr) * | 2004-07-30 | 2006-02-09 | Axonyx, Inc. | Compositions pharmaceutiques pour traiter des troubles de la peau |
| JP5805646B2 (ja) | 2009-09-30 | 2015-11-04 | ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー | アルツハイマー病の治療のための置換イミダゾール誘導体 |
| CN102906074A (zh) * | 2010-05-24 | 2013-01-30 | 东亚荣养株式会社 | 稠合咪唑衍生物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3058980A (en) * | 1962-10-16 | Substitution products of benzo- |
-
1973
- 1973-10-03 FR FR7335379A patent/FR2257269B1/fr not_active Expired
-
1974
- 1974-09-02 CH CH1190674A patent/CH591495A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-09-07 ES ES429870A patent/ES429870A1/es not_active Expired
- 1974-09-16 DE DE2444194A patent/DE2444194A1/de not_active Withdrawn
- 1974-09-17 US US05/506,825 patent/US3951968A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-09-18 GB GB4067374A patent/GB1428597A/en not_active Expired
- 1974-09-25 ZA ZA00746096A patent/ZA746096B/xx unknown
- 1974-09-30 LU LU71025A patent/LU71025A1/xx unknown
- 1974-10-01 SE SE7412347A patent/SE399710B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-10-01 JP JP49113223A patent/JPS5059397A/ja active Pending
- 1974-10-01 NL NL7412989A patent/NL7412989A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-10-02 BE BE149145A patent/BE820626A/fr unknown
- 1974-10-02 CA CA210,634A patent/CA1038380A/fr not_active Expired
- 1974-10-02 SU SU2064107A patent/SU557759A3/ru active
- 1974-10-03 IT IT69957/74A patent/IT1055580B/it active
-
1977
- 1977-11-01 CA CA290,031A patent/CA1047501A/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE399710B (sv) | 1978-02-27 |
| GB1428597A (en) | 1976-03-17 |
| ES429870A1 (es) | 1976-09-01 |
| DE2444194A1 (de) | 1975-04-17 |
| IT1055580B (it) | 1982-01-11 |
| SU557759A3 (ru) | 1977-05-05 |
| BE820626A (fr) | 1975-04-02 |
| FR2257269B1 (fr) | 1978-12-29 |
| FR2257269A1 (fr) | 1975-08-08 |
| NL7412989A (nl) | 1975-04-07 |
| CA1038380A (fr) | 1978-09-12 |
| JPS5059397A (fr) | 1975-05-22 |
| SE7412347L (fr) | 1975-04-04 |
| CH591495A5 (fr) | 1977-09-30 |
| AU7364974A (en) | 1976-04-01 |
| ZA746096B (en) | 1975-10-29 |
| LU71025A1 (fr) | 1975-06-17 |
| US3951968A (en) | 1976-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2738932B2 (ja) | 抗潰瘍剤として活性な新規ベンズイミダゾール誘導体 | |
| CA1047501A (fr) | Derives hydroxyles ou carboxyles du benzimidazole et leur procede de preparation | |
| US3793365A (en) | Amino acid derivatives | |
| JPS6277375A (ja) | Ｎ―置換２―アミノチアゾール類及び治療用組成物 | |
| JPS60120870A (ja) | スピロ−多環式イミダゾリジンジオン誘導体 | |
| JPH0717589B2 (ja) | 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物 | |
| JPS63201187A (ja) | ４−チアゾリジンカルボン酸誘導体、その製造法および医薬品組成物 | |
| US3860609A (en) | 3-aminoalkyloxyindoles | |
| JP3037991B2 (ja) | 新規なアコニチン系化合物および鎮痛・抗炎症剤 | |
| EP0463944B1 (fr) | Acyl benzoxazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2691459A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la phénothiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FR2637596A1 (fr) | Methyl-4 ((aryl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole et ses derives, leur procede de preparation et les medicaments en contenant | |
| JPH01250316A (ja) | 抗脂血剤 | |
| CA2487165C (fr) | Dimeres d'acide cinamique, preparation associee et utilisation correspondante dans le traitement des maladies neurodegeneratives | |
| JPS62281860A (ja) | アルキレンアミノアルキレン ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト | |
| JPH01319487A (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| US4963580A (en) | Substituted 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzothiophenes as inhibitors of leukotriene biosynthesis | |
| FR2710644A1 (fr) | Dérivés d'indane cétoniques et de leurs analogues hétérocycliques et leur utilisation thérapeutique. | |
| US3156699A (en) | Nu-(5-nitro-thiazolyl-2) 2, 4-dinitropyrrole-1-acetamide | |
| FR2701261A1 (fr) | Nouveaux composés glucuronides de la diosmétine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| US3518256A (en) | 2 - (2 - (5 - nitro - 2 - furyl)vinyl)pyridine derivatives and process for preparation thereof | |
| BE1003692A4 (fr) | Composes de pyrrolidinone et de piperidinone et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| JPS63146845A (ja) | ナフタレン誘導体 | |
| EP0025965A2 (fr) | Composés d'organogermanium, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPH0751572B2 (ja) | 複素環式ジスルフイツド |