CA1088099A

CA1088099A - Procede de preparation de nouveaux alcoxy anilides et composes ainsi obtenus

Info

Publication number: CA1088099A
Application number: CA332,308A
Authority: CA
Inventors: Charles Malen; Pierre Roger; Jean-Claude Poignant; Xavier Pascaud
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1974-03-18
Filing date: 1979-07-20
Publication date: 1980-10-21
Also published as: US3989834A; DE2511802A1; FI750788A7; JPS5459240A; GB1458898A; ZA751688B; BE826767A; FR2264526A1; DK103375A; NL7503181A; HU169780B; JPS5126834A; IE40825L; ES435643A1; JPS5459241A; CA1062259A; FR2264526B1; JPS5414095B2; AU7917375A; IE40825B1

Abstract

L'invention se rapporte à des produits de la formule: dans laquelle n représente un nombre entier variant de zéro â trois; R représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur; R1 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical phényle alcoyle inférieur; R2 représente un radical alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un radical alcoylthio, un radical cyano ou un radical trifluorométhoxy; R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur; R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur; Z est un substituant aisément détachable choisi parmi un radical arylsulfonyloxy, alcoylsulfonyloxy, un halogène et un radical trialcoylsilyloxy. Ces anilides sont utiles pour la préparation d'alcoxy anilides ayant un effet stimulant sur l'évacuation gastrique.

Description

~ 8~9 La presente invention a pour objet de nouveaux a1coxy anilides. Elle a plus particulierement pour objet des ortho-alcoxy anilines substituees a l'azote par un groupe acyle derive d'un acide amino alcoylcarboxylique.
Elle a specifiquement pour objet des anilides substitues de la formule generale VII:
R~ - .

02N ~ NH - C~ (lH) n ~ fH - CH ~ ~ (VII) OR1 R R3 R~

dans laquelle n represente un nombre entier variant de zero a trois;
R represente de l'hydrogene ou un alcoyle inferieur, Rl represente un radical alcoyle inferieur, un radical alcenyle inFerieur ou un radical phenyle alcoyle inf~rieur;
R2 represente un radical alcoxy inferieur, un atome d'halogene, un radical alcoylthio, un radical cyano ou un ;~
radical trifluoromethoxy; ;.
R3 represente de l'hydrogène, un radical alcoyle inFerieur; ..
R~ represente de l'hydrogene, un radical alcoyle inferieur;
~ est un substituant aisement detachable choisi parmi un radical arylsulFonyloxy, alcoylsulfonyloxy, un halogene et un radical trialcoylsilyloxy.
Les anilides VII de la presente invention sont des intermediaires utiles pour la preparation d'alcoxy anilides de formule generale I:

~ .

,:,' ': ,' .'' ,'',~ .' , '.; ' '.'.' ' '' :,.' ' ' ''.;. ;

ilO~9 R~

N ~ NH - CO - (fH) n ~ CH - fH - N ~ (I) ORl R R3 R4 dans laquelle n, R, Rl et R2 sont comme de~inis :
anterieurement et .
R3 represente de l'hydrogène, un radical alcoyle inferieur ou forme avec X une cha~ne alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone qui peut être interrompue par un ou deux heteroatomes et, dans ce cas, Y represente un radical alcoyle inf~rieur et R4 represente de l'hydrogène ou un radical ~:
alcoyle inferieur, R4 reprasente de l'hydrogène, un radical alcoyle inf~rieur ou forme avec X une cha~ne alcoylane ayant de 2 à 4 .
; atomes de carbone, eventuellement interrompue par un ou deux heteroatomes et dans ce cas Y represente un radical alcoyle :. :
inferieur;
X et Y, identiques ou differents, representent un .
radical alcoyle infarieur ou forment ensemble avec l'atome ~ .
d'azote auquel ils sont attaches une structure heterocyclique .
saturee, eventuellement interrompue par un ou deux autres hetaroatomes, et comportant de 3 à 7 cha~nons, .:;
A et B representent, simultanement ou distinctement, `
de l'hydrogène, un alcoyle inferieur, un radical acyle derive . .~:
d'un acide organique carboxylique ayant de 1 a 18 atomes de carbone ou bien A et B reprasentent chacun un atome d'oxygène ou bien encore A et B forment ensemble une cha~ne alcoylène ayant de 2 à 6 atomes de carbone~
Les composas de formule generale I possèdent au moins une fonction basique et peuvent être salifies par addi-tion d'un acide min~ral ou organique, comme par exemple,

- 2 - .

.~ . . , ,, ~ . . . .

o~

l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide formique, l'acide butyrique, l'acide benzoïque, l'acide nicotinique, l'acide tartrique, l'acide glucose l-phosphorique, l'acide embonique, l'acide ethane sulfonique.
Lorsque la fraction aminoalcoylcarboxylique possède au moins un carbone asymetrique, il est possible de dedoubler le compos~ de formule g~nerale I en ses isomères optiques par formation d'un sel avec un acide mineral ou organique optique-1~ men~ actif. Parmi les acides convenant le mieux pour cededoublement, on pourra citer l'acide d- ou l-tartrique9 l'acide d- ou l-camphorique, l'acide NN-dimethyl d- ou 1-tartramique ou l'acide bis naphtyl phosphorique optiquement actif.
Les anilides substitues de la formule g~nerale VII
sont obtenus par la condensation d'un ortho-alcoxyaniline de formule generale II: :
R~2 ~:
02N ~ NH2 (II) ORl dans laquelle Rl et R2 sont deFlnis comme precedem-ment, avec un acide alcoylcarboxylique ~-substitue de formule generale VI:
HOOC - (f~l) C~l CH - ~ (VI) dans laquelle n, R3, R4 et ~ sont comme definis pr~cedemment pour les composes de la formule VII, ou un de ses derives fonctionnels.
L'anilide substitue de la presente invention est reagi avec un derive amine de fo~mule generale VIII:

HN ~VIII) \y dans laquelle X et Y gardent les significations fournies ci-dessus, et obtient un anilide de formule generale IX:
R~
)=~ /X ,, 02N ~ ;H - CO (IH)n ~ IH - CH - ;\ (IX) ~

dans laquelle la definition des substituants demeure : ~ ;
inchangée, :~
que l'on peut eventuellement reduire en le dêrive :
amine correspondant au moyen d'un agent reducteur metallique 10 ou d'un hydrure mixte de m~tal alcalin et isole un compos8 de .
formule generale~
R :~:

H2;~ H - CO - (CH) n - CH - IH - ;\

dans laquelle la definition des substitutions demeure inchang~e, et, si desire, salifie celui-ci par addition d'un acide mineral ou organique ou le dedouble lorsque la cha~ne :
aminoalcoylcarboxylique comporte au mo;ns un atome de carbone asymetrique ou le soumet a une acylation et/ou a une alcoyla-tion.
D'une maniere preferee, le substituant ~ dans la formule generale VI ou dans la formule gen~rale VII est un halogene comme le fluor ou le chlore, en presence ou en l'absence d'un iodure de metal alcalin, un radical m~thane ; ` --` 9L(18~0~ `

sulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, ou naphtalene sul~onyloxy.
Le compose de formule generale VI peut être l'acide lui-même, un sel de celui-ci ou un derive fonctionnel comme, par exemple, un halogenure d'acide, un ester d'alcoyle infe-rieur, un ester d'aryle, l'anhydride ou un anhydride mixte.
L'halogenure peut être forme "in situ" par reaction de l'acide libre avec un agent d'halogenation comme, par exemple, le chlorure de thionyle en presence d'un solvant polaire tel que l'hexam~thylphosphorotriamide.
La condensation entre l'acide alcoylcarboxylique de formule generale VI et l'ortho alcoxy aniline de formule generale II est effectuee dans un solvant inerte tel qu'un solvant haloyene, l'acetonitrile, un solvant carbonyle, un ether lineaire ou cycl;que, dans un solvant azote tel que la pyridine, la dimethylaniline, la 4-dimethylaminopyridine, le dim~ethylformamide, le diméthylacetamide ou dans un solvant polaire aprotique tel que l'hexamethylphosphoramide, la divinylsulfone ou le dimethylsulfoxyde.
Les ortho-alcoxyanilines de formule generale II sont obtenus selon le mode operatoire decrit dans le brevet belge 688,790. Par action d'un alcoholate de metal alcalin sur un 2-acylamino 4-halo~eno 5-nitro alcoxyph~no1, il est possible d'obtenir un 2-acylamino 4-alcoxy 5-nitro alcoxyphenol dont l'hydrolyse en milieu acide conduit a un 2-amino 4-alcoxy 5-nitro alcoxyphenyl II dans lequel R2 represente un radical alcoxy in~erieur.

~o~

Dans les definitions qui precedent, le terme alcoyle inferieur designe une chafne hydrocarbonee lin~aire ou ramifiee ayant de 1 3 6 atomes de carbone comme, par exemple, un methyl, un ethyl, un isopropyl ou un ter-butyl.
Le terme alcenyle inferieur designe une chafne hydrocarbonee portant une double liaison carbone-carbone, ayant de 2 a 6 atomes de carbone cornme un allyle ou un penté-nyle. ~ :~
Lorsque X et Y ou R3 et X ou R4 et X ou bien A et B
forment ensemble une chafne alcoylène, les cycles formës sontnotamment ceux de la piperidine, la pyrrolidine, l'hexa-m~thylene imine ou l'hexahydroazocine. Ces chafnes peuvent .
être interrompues par un heteroatome comme, par exemple, de l'azote, du soufre ou de l'oxygene, donnant naissance à une oxazolidine, thiazolidine, morpholine, thiamorpholine, homo~
morpholine, i~idazolidine, une isoxazolidine ou une tetrahydro m-oxazine.
Parmi les composes de l'invention, obtenus selon les procedes de l'invention, on pourra citer plus particuliere- `~
20 ment: :
les composes de formule generale 1';
~2 ..

B/ ~ N~l - C0 - (CH) - C~l - C~l - N/

dans laquelle n represente un nombre entier variant de zero a trois;

.. , ..... ~ ~ . . . . .

~V~8~9~ ~
R represente de l'hydrogene ou un alcoyle inferieur;
Rl represente un radical alcoyle inf~rieur, un radical alc~nyle inferieur ou un radical phenyle alcoyle inferieur;
R2 represente un radical alcoxy inferieur ou un atome d'halogene; ~-~
R3 represente de l'hydrogene, un radical alcoyle ;
inferieur ou forme avec X une chalne alcoyl~ne ayant de 2 a 4 atomes de carbone qui peut être interrompue par un ou deux 10 heteroatomes et, dans ce cas, Y represente un radical alcoyle ~:
inferieur et R4 represente de l'hydrog~ne ou un radical -alcoyle inferieur;
R4 represente de l'hydrogene, un radical alcoyle inferieur ou forme avec X une cha~ne alcoylene ayant de 2 a 4 atomes de carbone, eventuellement interrompue par un ou deux heteroatomes et, dans ce cas, Y represente un radical alcoyle inferieur; . .:
X et Y, identiques ou differents, representent un radical alcoyle inferieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote auque1 ils sont attaches une structure heterocyclique saturee, eventuellement interrompue par un ou deux autres h~teroatomes, et comportant de 3 a 7 cha~nons;
A et B repr~sentent simultanement oU d7stinctement de l'hydrogène, un alcoyle in~erieur, un radical acyle d~rive d'un acide organique carboxylique ayant de 1 a 18 atomes de .
, ,~

carbone. ou bien représentent chacun un atome d'oxygene ou encore forment ensemble une chafne alco~lene ayant de 2 ~ 6 atomes de carbone, et, notamment, - le 1- ~N-rnéthylpipéridyl-2) acéthylamin ~ 2-méthoxy 4-amino 5-chlorobenzène, ;
- le 1- ~N-~thylpipéridyl-3) ~arboxamid ~ 2-m~thoxy 4-amino 5-chlorobenzene, - le l-(~-NN-diethylamino propionylamino) 2-méthoxy ~`
4~nitro 5-chlorobenzene, - le 1-(~-NN-diethylamino propionylamino) 2-métho~y 4-amino 5-chlorobenzène, - le 1- ~N-éthylpyrrolidinyl-2) acéthylamin ~ 2-méthoxy 4-am;no 5-chlorobenzene.
L'invention s'étend, en outre, aux composes de formule génerale VII en tant que moyens nécessaires à l'obten-tion des composés de formule générale I, et notamment au 1-(~-chloropropionylamino) 2-méthoxy 4-nitro 5-chlorobenzène.
Les composes de la présente demande se distinguent par des propriétes pharmacologiques intéressantes. Ils man;-festent en particulier des proprietés inhibitrices sur lessécrétions gastriques et un effet important sur la vitesse d'~vacuation gastrique. Ils poss~dent une toxicit~ faible et ne possedent pas de proprietes d~pressives sur le syst~me nerveux central 5 un degré significatif. Pour la plupart, ils sont dépourvus d'effet anti-émétique.
On pourra citer toutefois le 1- ~N-~thylpyrrolidinyl-2) acétylamin~ 2-méthoxy 4-amino 5-chlorobenzene qui possede des propriét~s protectrices vis-a-vis ~es vomissements provo-qués par l'apomorphine, tr~s intenses, sup~rieures ~ celles de la Metoclopramide.
. .

- 8 - ;

. , . . ~ , . ~. . . ,. ,.. . , .. .. . . ~ . . , ~L0881~99 Cet ensemble de propri~t~s pharmacologiques les rend aptes a etre utilises comme medicament, notamment comme anti-secretoire gastrique. Ils trouvent de ce fait un emploi en medecine humaine ou veterinaire pour la prevention ou le traitement des troubles digestifs ou des ulceres gastriques.
Les composes de ~ormule g~n~rale I sont utilis~s sous forme de compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des composes de formule g~n~rale I
sous forme libre ou salifiee en melange avec un excipient inerte pharmaceutique.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE I
~ NN-diethylaminopropionyl) amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chrorobenz~ne et son chlorhvdrate .
On met en solution 39 6 de c~lorhydrate de l'acide NN-diéthylamino propionique dans 90 ml d'hexam~thylphosphoro-triamide. On refroidit a +5 - ~10C 1~ solution et on y ajoute progressivement 1.5 ml de chlor4re de thionyle. On maintient sous agitation a ~5 pendant une heure. On ajoute alors, par petites fractions 49 de 2-amino 4-chloro 5-nitro anisol et on maintient l'agitation pendant une nuit ~ tempera-ture ordinaire.
Le precipite de chlorhydrate de 1- ~ NN-diethylamino-propionyl) amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenz~ne est alors s~pare par filtration, lave avec de l'hexamethylphosphorotri-amide puis a l'ether et s~che sous vide a 60.
Apres recristallisation de l'isopropanol, on recueille 59 7 d'un produit de premier-jet fondant a 215 -220 (avec sublimation), soit un rendement de 78%.
Le spectre IR montre la pr~sence d'une fonction amide secondaire ~bandes ~ 1700 cm 1 et a 1530 cm 1) et d'un groupement nitro (bandes a 1510 cm 1 et ~ 1330 cm Analyse: ~14 H2~ Cl N3 049 ClH ~ 36~,25.-CX ~ H% N% ClX
Calcul~: 45.92 5.78 11.47 19.37 Trouv~: 45.85 5.94 11.33 19.02 Le chlorhydrate de 1- ~NN-di~thylaminopropionyl) amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenz~ne dissout dans l'eau est transforme en base par addition de 7essive de soude jusqu'a nette alcalinite. -En op~rant de la même mani~re au d~part du 2-amino 4-chloro 5-nitro anisol et de l'acide ~N-m~thylpip~r;dyl-2) acetique, on obtient le 1- ~N-methylpip~ridyl-2) ac~tylamin 2-méthoxy 4-nitro 5-chlorobenzene sous forme de son chlorhy-drate.
EXEMPLE II
1- ~ NN-di~thylaminopropionyl) amin ~ 2-m~thoxy 4-amino 5-~h orobenzene et son chlorhydrate On dissout 3g 6 de chlorhydrate de 1-~ NN-diethyl-.. ..
aminopropionyl) amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene obtenu ~ l'exemple I dans 120 ml de méthanol. On ajoute Og 5 ) de nickel de RANEY et purge le milieu ~ !'azote. On hydrogène ensuite ~ température et a pression ordinairés. Apr~s absorp-tion du volume th~orique d'hydrogène, on separe le catalyseur et le lave au methanol. Les solutions m~thanoliques reunies sont ~vaporées ~ sec sous vide. Le résidu est repris par 30 ml de methanol ~ chaud d'où il cristallise par refroidisse-ment. On sépare les cristaux, les lave dU m~thanol froid et les s~che sous vide. On obtient ainsi 2g de chlorhydrate de 1- ~ NN-~iethylaminopropiony7) amin ~ 2-m~thoxy 4-amino 5-chlorobenz~ne, soit un rendement de 60%. Le produit pur fond a 218 - 220.
Le spectre IR montre la presence d'une fonction amine primaire (bandes ~ 3460 cm~l et 3360 cm 1) et indique ~ :

- 1 0 ,.

08~9~

l'absence de bandes d~es ~ un groupement nitro.
Presence amide secondaire (bande I 1680 cm 1 bande II 1520 cm 1) y C14 H22 Cl N3 2' ClH _ 336,26--C% H% N% Cl%
Calcule: 50.01 6.90 12.50 21.09 Trouve: 49.97 7.06 12.33 20.82 50.23 7.10 1~.29 20.94 Par alcalinisation d'une solution de chlorhydrate, on obtient le 1- ~NN-diethylaminopropionyl) amin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene.
D'une maniere analogue le 1- ~ N-méthylpiperidyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene (chlorhydrate) est r~dui~ en 1- ~N-methylpiperidyl-2) acetylamin ~ 2-mêthoxy 4-amino 5-chlorobenz~ne que l'on isole et purifie sous forme de chlorhydrate.
Celui-ci apres recristallisation d'un m~lange d'ac~tonitrile et d'ethanol fond entre 135 et 142. Il est tres soluble dans l'eau.
EXEMPLE III
1- ~N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-ch orobenzene . . .
En operant comme a l'exemple I au d~part du chlorhy-drate de l'acide ~N-~thylpyrrolidinyl-2) acetique et du 2-amino 4-chloro 5-nitro anisol, on obtient le chlorhydrate de 1- ~ N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene.
Il est possible ~galement d'obtenir le 1- ~ N-ethyl-pyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-m~thoxy 4-nitro 5-chlorobenzene en condensant le 2-amino 4-chloro S-nitro anisol aYec le (N-ethylpyrrolidinyl-2) acetate d'ethyle dans le diméthylsulfoxyde en presence d'amidure de sodium. Le rendement est de 85X.

Le (N-ethylpyrrolidinyl-2~ ac~tate d'éthyle est obtenu par la methode décrite par F.P. Doyle ~. Chem. Soc.
1958, 4458.
Par reduction du 1- ~N-éthylpyrrolidinyl-2) acétyl-amin ~ 2-m~thoxy 4-nitro 5-chlorobenzène par le borohydrure de potassium en pr~sence-d'une trace de chlorure de palladium, on obtient le 1- ~N-~thylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-m~thoxy 4-amino 5-chlorobenz~ne. Celui-ci est transform~ en chlorhy-dra~e par addition de la quantit~ stoechiometrique d'acide ~`
chlorhydrique.
Apres recristallisation du methanol, il fond a 211 -.. ..

; EXEMPLE IV
1- ~ N-ethylpip~ridyl-3) carboxamid ~ 2-méthoxy 4-nitro 5-chlorobenzene On dissout dans 50 ml de dimethylsulfoxyde 19 85 de (N-éthylpip~ridyl-3) carboxylate d'~thylej 29 02 de 2-amino 4-chloro 5-nitro anisol et 09 5 d'une dispersion d'hydrure de sodium dans l'huile de vaseline. On agite une nuit à tempéra-ture du laboratoire puis on verse le milieu reactionnel dans un m~lange de glace et d'eau. Le pr~cipite cristallin est séparé, lave a l'eau, essor~ puis rincé avec quelques ml de pentane et seché sous vide.
On isole ainsi 2g 39 de 1- ~ -ethylpipéridyl-3 carboxamid ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene que l'on recristallise pour l'analyse de l'éther isopropylique.
EXEMPLE V -1- ~ N-ethylpipéridyl-3) carboxamid ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene Le 1- ~ N-éthylpipéridyl-3) carboxamid ~ 2-méthoxy 4-nitro 5-chlorobenzene obtenu a l'exemple IV est mis en solu-tion dans 50 ml de méthanol. On a~oute 0.2 ml d'une solution ~;' -- 1 2 -- .

'. '' ''''' ; ' iL~8 51~9 de chlorure de palladium ~ 0.5% et 20 ml d'une solution de borohydrure de potassium à 5% dans la soude N. On agite pendant 10 mn ~ temp~rature ordinaire puis on filtre le preci-pite d'oxyde de palladium, la solution est alors acidifiée par addition d'acide chlorhydrique a 5X puis amen~e ~ sec par distillation sous vide.
Le résidu est repris par 25 ml de methanol. On chauffe jusqu'a dissolution du residu, filtre ~ chaud puis laisse refroidir. Par refroidissement, le chlorhydrate de 1- ~ N-éthylpipéridyl-3) carboxamid ~ 2-m~thoxy 4-amino 5-chlorobenzène se s~pare. Apr~s repos en glacière, on filtre le precipité, le lave au méthanol froid puis essore et sèche sous vide. Apr~s recristallisation de l'acetonitrile~ il fond a 201 - 206. Le chlorhydrate de 1- ~ N-ethylpiperidyl-3) carboxamid ~ 2-m~thoxy 4-amino 5-chlorobenzène peut être transforme en base par alcalinisation des solutions aqueuses.
De la même maniere, au départ du (N-méthylpipéridi-nyl-2) acetate d'ethyle et du 2-amino 4-chloro 5-nitro phen~tol, on obtient le 1- ~ N-méthylpipéridinyl-2) acétylamin .~ 2-éthoxy 4-nitro 5-chlorobenzène.
Par reduction catalytique de celui-ci selon le mode op~ratoire de l'exemple II, on obtient le 1- ~ N-m~thylp~p~ridi nyl-~) acetylamin ~ 2-ethoxy 4-amino S-chlorobenzène~
EXEMPLE YI
l-(NN-diéthylamino propionylamino) 2-methoxy 4-dimethylamino 5-chlorobenzène On introduit en agitant 09 91 de l-(NN-diéthylamino propionylamino) 2-méthoxy 4-amino 5-chlorobenzène dans 10 ml de forma1déhyde a 40X puis on ajoute 29 de poudre de zinc et 10 ml d'acide acétique. On maintient l'agitation pendant trois heures et demie a temperature voisine de 20. On sépare ensuite le précipite qu'on essore~ lave à l'acide acetique ~ 13 --~ ~a~80~s puis ~ l'eau, reunit les filtrats qu'on alcalinise a pH 10 par addition de lessive de soude et extrait au chlorure de méthylène.
La solution organique est s~paree, lav~e ~ l'eau, sech~e puis d;stillee sous vide; le r~sidu sec, repris dans l'ether ;sopropylique cristallise. Par filtration, on separe ~-Og 69 de l~ NN-di~thylamino propionylamino) 2-methoxy 4-dimethylamino 5-chlorobenz~ne.
EXEMPLE VII -, .
l-(~-morpholinyl propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chloro benzene .
Stade A
-chloropropionylamino) 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenz~ne.
On dissout 179 2 de 2-methoxy 4-nitro 5-chloro-aniline dans 150 ml de benzene et on ajoute a cette solution une solution de 119 1 de chlorure d'acide ~-chloropropionique dans 40 ml de benzene et 2 ml de pyridine. Le melange reac-tionnel est maintenu sous agitation a temperature du labora-toire pendant 2 heures puis additionne de 250 ml d'eau. On laisse en contact pendant une heure puis separe la phase ~-benzenique. La phase aqueuse est decant~e et epuisee a trois ~ `
reprises avec quelques ml de benzène. Les solutions benz~ni-ques sont r~unies, lavees a l'acide chlorhydrique 2 N puis a . .
~'eau, sechees sur sulfate de sodium, filtrees et evaporees sec. Le residu sec est repris par de l'ether isopropylique chaud et recristallise par refroidissement.
On recueille ainsi 119 1 de l-(~-chloropropionyl-amino) 2-m~thoxy 4-nitro 5-ch70robenzene fondant à 101 - 110 `~`
(dec.).

.
; . . :
. .

~o~0~ :
Stade B
~ morpholinyl propionylamino) 2-m~thoxy 4-nitro 5-chloro-benz~ne.
On ajoute a une solution de 109 6 de l-(~-chloro- -propionylamino) 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene obtenu au stade A dans 50 m1 de tetrahydrofuran, 19 8 de carbonate de potassium anhydre puis 39 85 de morpholine par petites por-tions. Le melange est chauffe au reflux pendant 4 heures puis abandonne ~ la temp~rature ordinaire pendant une heure. Le précipit~ est alors séparé par filtration puis lave avec quelques ml de t~trahydrofuran. Les filtrats sont reunis puis distill~s ~ demi-volume sous pression réduite. On ajoute alors un volume egal de cyclohexane et amorce la cristallisa-tion du derivé morpholinyl~ par grattage. La suspension est plac~e au refrigerateur pendant une nuit puis on s~pare les cristaux par filtration, les essore, les lave au cyclohexane et les seche a l'etuve. On recueille ainsi 119 62 de 1-~-morpholinyl propionylamino) 2-methoxy 4 nitro 5-chlorobenzene, soit un rendement de 77%. Apres recristallisation, le produit pur fond ~ 161 - 163.
Stade C
~ -morpholinyl propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chloro-benzene.
En operant selon le mode operatoire fourni a~
l'exemple II, on obtient avec un rendement de 81X le 1~
morpholinyl propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene.
Apres recristallisation du m~thyl cellosolve, il fond a 192 -AnalySe: C14 H20 Cl N3 03 C% H% N% Cl%
Calcul~: 53.60 6.42 13.39 11.30 `
Trouv~:53.55 6.40 13.05 11.18 _ 15 _ ~08t3(~9~

Par dissolution dans la quantite stoechiometrique d'ac;de chlorhydrique et evaporation ~ sec on recueille le chlorhydrate de l~ morpholinyl propionylamino) 2-m~thoxy 4-amino 5-chlorobenzene.
D'une maniere similaire au stade B, en remplaçant la morpholine par la piperidine ou la diisopropylamine, on obtient respectivement le l~(~-pipéridinyl propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene et le l-(~-diisopropylamino propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenz~ne.
EXEMPLE VIII ' 1- ~N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-cyanobenzène On dissout 79 de 1- ~ N-ethylpyrrolidinyl-2) acetyl- -am;n ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene pr~pare selon le mode operatoire de l'exemple III dans 60 ml de dimethylsulfoxyde et on ajoute ensuite 49 de cyanure d'argent. On porte le melange reactionne1 au reflux pendant 5 heures et le laisse ensuite revenir a temp~rature ordinaire. Le precipit~ est filtr~ et le filtrat est concentre sous vide ~ 20 ml. On ajoute ensuite 200 ml d'eau. Il apparaSt un pr~cipit~ qu'on maintient en suspension sous agitation pendant une heure au bain de glace.
On filtre ensuite les cristaux, les lave a l'eau et seche sous vide.
Pour l'analyse le 1- ~ N-ethylpyrrolidin-2yl) acetyl-amin ~ 2-m~thoxy 4-nitro 5-cyanobenzene èst recristallise de l'ether isopropylique a chaud. On recueille ainsi 4g 98 de produit pur.
En remplaçant le cyanure d'argent par l'ethyl mercaptan sodique on obtient le 1- ~ N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-ethylthio benz~ne. En remplaçant le cyanure d'argent par le trifluorom~thylate de potassium, on obtient le 1- ~ N-ethylpyrrolidinyl-2) acetyl-, . . .. . .

amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-trifluorom~thoxy benzene.
Ces deriv~s nitr~s peuvent être aisement r~duits en dérives 4-amines selon le mode operatoire de l'exemple II. Le rendement avoisine BO%.
EXEMPLE IX
Etude pharmacologique des compos~s de l'invention A~ Etude toxicologique et ~tude du comportement des animaux:
a) sur la souris: la premi~re dose active sur le comportement est de 25 mg/Kg par voie intra p~riton~ale. On constate une diminution de l'activite d'exploration et une diminution du rythme respiratoire. A doses plus elev~es, on observe une diminution de la motilite, une diminution du tonus musculaire, de l'analgesie et de l'ataxie. Les doses les plus elevees supportees entratnent des convulsions apres manipula-tion des animaux.
Les doses lethales moyennes calculees graphiquement s'echelonnent entre 50 et 250 mg/Kg par voie intra péritoneale.
En general, elles se situent entre 100 et 175 mg/Kg.
b) sur le rat: on constate une br~ve diminution de la motilite et du tonus musculaire.
c) sur le chien: on constate, au contraire, une phase d'excitation accompagnee d'un accroissement du rythme respiratoire et d'une augmentation de la motilite.
On peut en deduire que les composes sont depourvus ~"
d'effet neuroleptique. Aux plus hautes doses, ils apparais-sent comme leg~rement sedatifs et myorelaxants.
B) Effet sur l'evacuation gastrique L'effet stimulant sur l'évacuation gastrique des composes de l'invention a et~ mis en ~vidence par la technique d~crite par Brodie (Feder - Proceed. 25, 1965/714). Selon cette techn~que, on determine la vitesse ~ laquelle des ` ::

~ 0~39 pastilles de resines ~changeuses d'ions commercialisees sous la marque Amberlite (Rohm et Haas) de diametre calibre, prea-lablement introduites dans l'estomac par tubage, sont evacuees.
On utilise pour ces experiences des lots de rats mis ~ la diete depuis 12 heures.
Les composes de l'invention sont administr~s par voie sous cutanee et on determine par rapport ~ un lot temoin, la dose moyenne active qui augmente de 50% la vitesse d'~vacu- -ation des pastilles. Elle s'~chelonne selon les produits de 2 mg 75 a 30 mg/Kg.
Le 1- ~N-ethylpyrrolidin-2yl) ac~ty ~ 2-methoxy 5-sulfamoyl aniline prise comme substance de référence possède ;
une dose moyenne active de 44 mg/Kg.
C) Action sur les sécretions gastriques Les composes de l'invention manifestent un effet inhibiteur sur les sécr~tions gastriques mis en évidence sur des groupes de rat par la technique decr;te par H. G. Shay et coll. Les sécretions gastriques sont recueillies 4 heures -apr~s ligature du pylore et l'acidite totale du suc gastrique est determinee au moyen d'un Radiometer autopipetting system en titrant par la soude 0.1 N jusqu'a pH de 8.45.
Les composes ont ete administr~s par voie intra p~ritoneale a des doses s'etageant de 10 a loo mg/Kg. Les doses moyennes inhibitrices s'~chelonnent entre 20 et 40 mg/Kg.
Dans les mêmes conditions le 1- ~ N-ethylpyrrolidin-2yl) acety ~ 2-methoxy 5-sulfamoyl aniline, prise comme substance de reference, est sans effet a la dose de 30 mg/Kg.
En outre, le Metoclopramide s'est montre depourvu de tout effet sur les sécr~tions gastriques.

~8~
EXEMPLE X
Comprim~s ~ 50 mg de 1- ~ N-methylpipêr;dyl-2) ac~tyl-amin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene.
1- ~ N-methylpipéridyl-2? acetylamin ~ 2-m~thoxy 4-amino 5-chlorobenzène 500 9 Amidon de mals 225 g Ethyl cellulose 5 g Carbonate de calcium 200 9 Stearate de magnesium 25 9 Talc 25 9 Silice colloldale 20 g pour 10,000 comprimes pesant environ 100 mg.
; . EXEMPLE XI
Comprimes a 30 mg de 1- ~ N-~thylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene.
1- ~ N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4- ~:
amino 5-chlorobenzene 300 g Phosphate de magn~sium 430 9 ~ ~:
Talc 1,200 g : 20 Ethyl cellulose 50 g M~thyl cellulose 25 g pour 10,000 comprimes pesant environ 200 mg.
La presente demande est une demande divisionnaire No. Serie 222,136 d~posee le 14 mars 1975. i:

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Claims

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé d'obtention de nouveaux anilides substitués de formule générale VII:

dans laquelle:
n représente 0 ou 1;
R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R1 représente un radical alcoyle inférieur;
R2 représente un halogène;
R3 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
Z est un atome d'halogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir une aniline substituée de formule générale II:

(II) dans laquelle R1 et R2 ont les définitions fournies antérieurement avec un dérivé fonctionnel d'acide alcoyl carboxylique .omega.-halogène de formule générale VI:
dans laquelle n, R3, R4 et Z sont définis comme précédemment et isole l'anilide correspondant de formule générale VII.

2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'on fait réagir la 2-méthoxy 4-amino 5-chloro aniline avec le chlorure d'acide .beta.-chloropropionique et l'on isole le 1-(.beta.-chloropropionylamino) 2-méthoxy 4-nitro 5-chlorobenzène.

3. Les anilides substitués de formule générale:

dans laquelle:
n représente 0 ou 1;
R représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur;
R1 représente un radical alcoyle inférieur;
R2 représente un atome d'halogène;
R3 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur;
Z est un atome d'halogène, lorsque préparés par le procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équivalent.

4. Le 1-(.beta.-chloropropionylamino) 2-méthoxy 4-nitro

5-chlorobenzène, lorsque préparé par le procédé de la revendi-cation 2 ou par un procédé chimique équivalent.