CA1062259A - Procede de preparation de nouveaux alcoxy anilides et composes ainsi obtenus - Google Patents
Procede de preparation de nouveaux alcoxy anilides et composes ainsi obtenusInfo
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Abstract
La présente invention a pour objet de nouveaux alcoxy anilides. Elle a plus particulièrement pour objet des ortho-alcoxy anilines substituées à l'azote par un groupe acyle dérivé d'un acide amino alcoylcarboxylique et correspondant à la formule générale I: (I) dans laquelle n représente un nombre entier variant de zéro à trois: R représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur; R1 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical phényle alcoyle inférieur; R2 représente un radical alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un radical alcoylthio, un radical cyano ou un radical trifluorométhoxy; R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou forme avec X une chaîne alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone qui peut être interrompue par un ou deux hétéroatomes et, dans ce cas, Y représente un radical alcoyle inférieur et R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou forme avec X une chaîne alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un ou deux hétéroatomes et dans ce cas Y représente un radical alcoyle inférieur; X et Y, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle inférieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés une structure hétérocyclique saturée, éventuellement interrompue par un ou deux autres hétéroatomes, et comportant de 3 à 7 chaînons; A et B représentent, simultanément ou distinctement, de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un radical acyle dérivé d'un acide orgainique carboxylique ayant de 1 à 18 atomes de carbone ou bien A et B représentent chacun un atome d'oxygène ou bien encore A et B forment ensemble une chaîne alcoylène ayant de 2 à 6 atomes de carbone. Les nouveaux composés manifestent en particulier des propriétés inhibitrices sur les sécrétions gastriques et un effet important sur la vitesse d'évacuation gastrique. Ils possèdent une toxicité faible et ne possèdent pas de propriétés dépressives sur le système nerveux dentral à un degré significatif. Pour la plupart. ils sont dépourvus d'effet anti-émétique. Le 1-¢¢(N-éthylpyrrolidinyl-2) acétylamino! 2méthoxy 4-amino 5-chlorobenzène qui possède des propriétés protectrices vis-à-vis des vomissements provoques par l'apomorphine, très intenses, supérieures à celles de la Métoclopramide.
Description
10~;2259 La presente invention a pour objet de nouveaux alcoxy anilides. Elle a plus particulierement pour objet des ortho-alcoxy anilines substituees a l'azote par un groupe acyle derive d'un acide amino alcoylcarboxylique.
Elle a specifiquement pour objet un procede d'obten-tion des composes de formule generale I:
NH - C0 - (IH) n ~ IH - fH - N\ (I) dans laquelle n represente un nombre entier variant de zero a trois;
R represente de l'hydrogene ou un alcoyle inferieur;
Rl represente un radical alcoyle inferieur, un radical alcenyle inferieur ou un radical phenyle alcoyle inferieur;
R2 represente un radical alcoxy inferieur, un atome d'halogene, un radical alcoylthio, un radical cyano ou un radical trifluorométhoxy;
R3 represente de l'hydrog~ne, un radical alcoyle inferieur ou forme avec X une chafne alcoylene ayant de 2 a 4 atomes de carbone qui peut être interrompue par un ou deux heteroatomes et, dans ce cas, Y represente un radical alcoyle inferieur et R4 represente de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur;
R4 represente de l'hydrogene, un radical alcoyle inferieur ou forme avec X une cha~ne alcoylene ayant de 2 a 4 atomes de carbone, eventuellement interrompue par un ou deux heteroatomes et dans ce cas Y represente un radical alcoyle inf~rieur;
X et Y, identiques ou differents, representent un 1~)6ZZ59 radical alcoyle inferieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attaches une structure heterocyclique saturee, eventuellement interrompue par un ou deux autres heteroatomes, et comportant de 3 ~ 7 chafnons;
A et B representent, simultanement ou distinctement, de 1'hydrogêne, un alcoyle inferieur, un radical acyle derive d'un acide organique carboxylique ayant de 1 a 18 atomes de carbone ou bien A et B representent chacun un atome d'oxygene ou bien encore A et B forment ensemble une chafne alcoylene ayant de 2 a 6 atomes de carbone, qui consiste en ce que l'on condense une o-alcoxy aniline de formule genêrale II:
20N ~ NH2 (II) ORl dans laquelle les substituants Rl et R2 sont definis comme pr~cedemment, avec un acide aminoalcoylcarboxylique de formule generale III ou un de ses derives fonctionnels:
X\
R4 13 (ll ( I I I ) dans laquelle la definition des substituants Rl, R3, R4, X, Y et n demeure inchangee, pour former un anilide de formule generale IV:
Pj2 20N ~ NH - CO - (ICH) n ~ CIH - ICH - ~ (IV) dans laquelle les substituants Rl, R2, R3, R4, X, Y
et n sont d~finis comme precedemment, dont on peut:
- lorsque R2 represente un halogene, echanger celui-ci avec un radical cyano, alcoylthio ou trifluoromethoxy par reaction avec un cyanure de metal alcalin ou de metal lourd, un mercaptide de metal alcalin ou un alcoholate de metal alcalin -et/ou, si desire, reduire le groupement nitro par un reducteur metallique ou un hydrure mixte pour former l'amine correspondante de formule generale V:
R ~ /Y
2HN ~ NHC0 - (CH) n ~ CIH - fH N\ (V) dans laquelle la definition des substituants demeure inchangee, que l'on peut, le cas echeant, alcoyler et/ou acyler pour former un compose de formule generale I dans laquelle A et/ou B represente un radical alcoyle inferieur ou un radical acyle.
Les composes de formule generale I possedent au moins une fonction basique et peuvent être salifies par addi-tion d'un acide mineral ou organique, comme par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide formique, l'acide butyrique, l'acide benzoique, l'acide nicotinique, l'acide tartrique, l'acide glucose l-phosphorique, l'acide embonique, l'acide ~thane sulfonique.
Lorsque la fraction aminoalcoylcarboxylique possede au moins un carbone asymetrique, il est possible de dedoubler le compose de formule generale I en ses isomeres optiques par formation d'un sel avec un acide mineral ou organique optique-ment actif. Parmi les acides convenant le mieux pour ce dedoublement, on pourra citer l'acide d - ou 1 - tartrique, l'acide d - ou 1 - camphorique, l'acide NN - dimethyl d - ou 1 - tartramique ou l'acide bis naphtyl phosphorique optiquement actif.
Il est egalement possible d'utiliser comme matiare premiare un acide aminoalcoylcarboxylique de formule II preala-blement dedouble, l'anilide de formule generale IV obtenu est ainsi sous une forme optiquement active. Il peut être egale-ment avantageux de dedoubler la molecule au stade du compose IV par les mêmes reactifs que ceux enonces precedemment.
Selon un mode particulier d'execution du procede selon l'invention, le procede peut encore être caracterise alnsl:
- le derive fonctionnel de l'acide aminoalcoyl-carboxyl;que de formule III est un halogenure d'acide, l'anhy-dride, un anhydride mixte ou un ester d'alcoyle, d'aryle ou d'aralcoyle;
- l'anhydride mixte est de preférence celui form~
"in situ" avec un reactif deshydratant comme, par exemple, un dicycloalcoylcarbodiimide, un dialcoylcarbodiimide, l'ethoxy-acetylene, un halogenure de cyanogene ou le carbonyldiimida-zole;
- la condensation est effectuee en empl.oyant de preference comme derive fonctionnel de l'acide de formule generale III, un halogenure d'acide tel que le chlorure - .
d'acide en presence d'un accepteur d'acide comme, par exemple, une base minerale, une trialcoylamine, une base pyridique, la dimethylaniline ou bien un exces d'alcoxyaniline de formule generale II;
- la condensation s'effectue dans un solvant inerte comme, par exemple, un solvant halogene, un ether lineaire ou aliphatique, un alcane nitrile, un hydrocarbure aromatique tel que le toluene ou le xyl~ne, un alcool tertiaire tel que le ter-butanol ou l'alcool ter-amylique, ou un solvant polaire aprotique tel que le dimethylformamide ou l'hexaphosphorotri-amide;
- la réduction du compose de formule IV est effectuee par hydrogénation en presence d'un catalyseur metallique de la famille du platine comme le platine, le palladium ou le rhodium, en pr~sence de nickel de Raney ou par un reducteur metallique tel que le fer, l'étain ou le zinc en milieu acide;
- la reduction du compose de formule IV est effectuee par un borohydrure de metal alcalin ou un hydrure mixte d'alu-minium, en presence d'un catalyseur metallique ou de chlorure d'aluminium;
- l'alcoylation des compos~s de formule generale V
est effectuee, soit par action d'un aldehyde ou d'une cetone en presence d'acide formique dans les conditions de la reaction de LEUCKART, soit par formation d'une base de SCHIFF avec un aldehyde ou une cetone puis reduction de cette base de SCHIFF
en amine par action d'un borohydrure de metal alcalin;
- l'acylation des composes de formule V est effectuee par un halogenure d'acide en presence d'une base pyridique comme, par exemple, la pyridine, la collidine ou la 4-dimethyl-amino pyridine.
Les matieres premieres de formule generale III sont decrites dans la litterature. On les obtient en particulier lorsqu'elles sont cycliques, par hydrogenation catalytique de l'acide heteroaromatique correspondant puis alcoylation a l'azote.
Les 2-amino 4-halogeno 5-nitro l-alcoyl ou alcenyl ou aralcoyl phenols de formule generale II sont obtenus selon le mode operatoire decrit dans le brevet belge 688,790. Par action d'un alcoholate de metal alcalin sur un 2-acylamino 4-halogeno 5-nitro alcoxyphenol, il est possible d'obtenir un 2-acylamino 4-alcoxy 5-nitro alcoxyphenol dont l'hydrolyse en milieu acide conduit a un 2-amino 4-alcoxy 5-nitro alcoxyphenol de formule generale II dans laquelle R2 represente un radical alcoxy inferieur.
L'invention s'étend encore a un autre procede d'obtention des composes de formule generale I:
~2 N ~ NH - C0 _ (IH) n ~ IH2 ~ IH - N\ (I) dans laquelle X et Y sont distinctement ou simulta-nement un radical alcoyle inferieur ou forment ensemble une cha~ne alcoylene ayant de 2 a 6 atomes de carbone pouvant, en outre, inclure un autre heteroatome choisi dans le groupe constitue par 1'azote, le soufre et l'oxygene;
R3 et R4 representent simultanement ou distinctement de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur, et les substi-tuants Rl, R2, A, B, R et n gardent les significations fournies anterieurement, caracterise en ce que l'on condense sur une ortho-alcoxy aniline de formule generale II:
R~2 02N~NH2 ( I I ) ORl dans laquelle les substituants Rl et R2 sont definis comme prec~demment, un acide alcoylcarboxylique ~-substitue de formule generale VI:
HOOC - (fH) n ~ fH - IcH - ~ (VI) dans laquelle R est de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur;
n est un nombre entier de O a 3;
R3 est de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur;
. R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inferieur; et jZ est un substituant aisement detachable choisi parmi un radical arylsulfonyloxy, alcoylsulfonyloxy, un halogene et un radical trialcoylsilyloxy, ou un de ses deriYes fonctionnels, pour obtenir un anilide substitue repondant a la formule generale VII:
R~2 02N ~ NH - CO - (fH)n - CH - CH - ~ (VII) ORl R R3 R4 dans laquelle la definition des substituants demeure inchangee, que l'on fait reagir avec un derive amine de formule generale VT II: / X
HN \ (VIII) dans laquelle X et Y gardent les significations fournies ci-dessus, et obtient un anilide de formule generale IX:
R ~ / X
02N ~ NH - C0 - (CIH)n ~ ICH - ICH - N\ (IX) dans laquelle la definition des substituants demeure inchangee, que l'on peut eventuellement réduire en le derive amine correspondant au moyen d'un agent reducteur metallique ou d'un hydrure mixte de metal alcalin et isole un compose de formule generale:
~2 H2N ~ ~H - C0 ~ (IH)n ~ IH - IH - ~ \
dans laquelle la definition des substitutions demeure inchangee, et, si desire, salifie celui-ci par addition d'un acide mineral ou organique ou le dedouble lorsque la chafne aminoalcoylcarboxylique comporte au moins un atome de carbone asymetrique ou le soumet a une acylation et/ou a une alcoyla-tion.
D'une maniere preferêe, le substituant ~ dans la formule generale VI ou dans la formule generale VII est un halogene comme le fluor ou le chlore, en presence ou en l'absence d'un iodure de metal alcalin, un radical methane sulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, ou naphtalene sulfonyloxy.
Le compose de formule generale VI peut ~tre l'acide lui-même, un sel de celui-ci ou un derive fonctionnel comme, par exemple, un halogenure d'acide, un ester d'alcoyle inf~rieur, un ester d'aryle, l'anhydride ou un anhydride mixte.
L'halogenure peut être forme "in situ" par reaction de l'acide libre avec un agent d'halogenation comme7 par exemple, le chlorure de thionyle en presence d'un solvant polaire tel que l'hexamethylphosphorotriamide.
La condensation entre l'acide alcoylcarboxylique de formule generale VI et l'ortho alcoxy aniline de formule generale II est effectuee dans un solvant inerte tel qu'un solvant halogene, l'ac~tonitrile, un solvant carbonyle, un ether lineaire ou cyclique, dans un solvant azote tel que la pyridine, la dimethylaniline, la 4-dimethylaminopyridine, le dimethylformamide, le dimethylacetamide ou dans un solvant polaire aprotique tel que l'hexamethylphosphoramide, la divinylsulfone ou le dimethylsulfoxyde.
Dans les definitions qui précedent, le terme alcoyle inferieur designe une chafne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee ayant de 1 a 6 atomes de carbone comme, par exemple, un methyl, un ethyl, un isopropyl ou un ter-butyl.
Le terme alcenyle inferieur designe une chatne hydro-carbonee portant une double liaison carbone-carbone, ayant de
Elle a specifiquement pour objet un procede d'obten-tion des composes de formule generale I:
NH - C0 - (IH) n ~ IH - fH - N\ (I) dans laquelle n represente un nombre entier variant de zero a trois;
R represente de l'hydrogene ou un alcoyle inferieur;
Rl represente un radical alcoyle inferieur, un radical alcenyle inferieur ou un radical phenyle alcoyle inferieur;
R2 represente un radical alcoxy inferieur, un atome d'halogene, un radical alcoylthio, un radical cyano ou un radical trifluorométhoxy;
R3 represente de l'hydrog~ne, un radical alcoyle inferieur ou forme avec X une chafne alcoylene ayant de 2 a 4 atomes de carbone qui peut être interrompue par un ou deux heteroatomes et, dans ce cas, Y represente un radical alcoyle inferieur et R4 represente de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur;
R4 represente de l'hydrogene, un radical alcoyle inferieur ou forme avec X une cha~ne alcoylene ayant de 2 a 4 atomes de carbone, eventuellement interrompue par un ou deux heteroatomes et dans ce cas Y represente un radical alcoyle inf~rieur;
X et Y, identiques ou differents, representent un 1~)6ZZ59 radical alcoyle inferieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attaches une structure heterocyclique saturee, eventuellement interrompue par un ou deux autres heteroatomes, et comportant de 3 ~ 7 chafnons;
A et B representent, simultanement ou distinctement, de 1'hydrogêne, un alcoyle inferieur, un radical acyle derive d'un acide organique carboxylique ayant de 1 a 18 atomes de carbone ou bien A et B representent chacun un atome d'oxygene ou bien encore A et B forment ensemble une chafne alcoylene ayant de 2 a 6 atomes de carbone, qui consiste en ce que l'on condense une o-alcoxy aniline de formule genêrale II:
20N ~ NH2 (II) ORl dans laquelle les substituants Rl et R2 sont definis comme pr~cedemment, avec un acide aminoalcoylcarboxylique de formule generale III ou un de ses derives fonctionnels:
X\
R4 13 (ll ( I I I ) dans laquelle la definition des substituants Rl, R3, R4, X, Y et n demeure inchangee, pour former un anilide de formule generale IV:
Pj2 20N ~ NH - CO - (ICH) n ~ CIH - ICH - ~ (IV) dans laquelle les substituants Rl, R2, R3, R4, X, Y
et n sont d~finis comme precedemment, dont on peut:
- lorsque R2 represente un halogene, echanger celui-ci avec un radical cyano, alcoylthio ou trifluoromethoxy par reaction avec un cyanure de metal alcalin ou de metal lourd, un mercaptide de metal alcalin ou un alcoholate de metal alcalin -et/ou, si desire, reduire le groupement nitro par un reducteur metallique ou un hydrure mixte pour former l'amine correspondante de formule generale V:
R ~ /Y
2HN ~ NHC0 - (CH) n ~ CIH - fH N\ (V) dans laquelle la definition des substituants demeure inchangee, que l'on peut, le cas echeant, alcoyler et/ou acyler pour former un compose de formule generale I dans laquelle A et/ou B represente un radical alcoyle inferieur ou un radical acyle.
Les composes de formule generale I possedent au moins une fonction basique et peuvent être salifies par addi-tion d'un acide mineral ou organique, comme par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide formique, l'acide butyrique, l'acide benzoique, l'acide nicotinique, l'acide tartrique, l'acide glucose l-phosphorique, l'acide embonique, l'acide ~thane sulfonique.
Lorsque la fraction aminoalcoylcarboxylique possede au moins un carbone asymetrique, il est possible de dedoubler le compose de formule generale I en ses isomeres optiques par formation d'un sel avec un acide mineral ou organique optique-ment actif. Parmi les acides convenant le mieux pour ce dedoublement, on pourra citer l'acide d - ou 1 - tartrique, l'acide d - ou 1 - camphorique, l'acide NN - dimethyl d - ou 1 - tartramique ou l'acide bis naphtyl phosphorique optiquement actif.
Il est egalement possible d'utiliser comme matiare premiare un acide aminoalcoylcarboxylique de formule II preala-blement dedouble, l'anilide de formule generale IV obtenu est ainsi sous une forme optiquement active. Il peut être egale-ment avantageux de dedoubler la molecule au stade du compose IV par les mêmes reactifs que ceux enonces precedemment.
Selon un mode particulier d'execution du procede selon l'invention, le procede peut encore être caracterise alnsl:
- le derive fonctionnel de l'acide aminoalcoyl-carboxyl;que de formule III est un halogenure d'acide, l'anhy-dride, un anhydride mixte ou un ester d'alcoyle, d'aryle ou d'aralcoyle;
- l'anhydride mixte est de preférence celui form~
"in situ" avec un reactif deshydratant comme, par exemple, un dicycloalcoylcarbodiimide, un dialcoylcarbodiimide, l'ethoxy-acetylene, un halogenure de cyanogene ou le carbonyldiimida-zole;
- la condensation est effectuee en empl.oyant de preference comme derive fonctionnel de l'acide de formule generale III, un halogenure d'acide tel que le chlorure - .
d'acide en presence d'un accepteur d'acide comme, par exemple, une base minerale, une trialcoylamine, une base pyridique, la dimethylaniline ou bien un exces d'alcoxyaniline de formule generale II;
- la condensation s'effectue dans un solvant inerte comme, par exemple, un solvant halogene, un ether lineaire ou aliphatique, un alcane nitrile, un hydrocarbure aromatique tel que le toluene ou le xyl~ne, un alcool tertiaire tel que le ter-butanol ou l'alcool ter-amylique, ou un solvant polaire aprotique tel que le dimethylformamide ou l'hexaphosphorotri-amide;
- la réduction du compose de formule IV est effectuee par hydrogénation en presence d'un catalyseur metallique de la famille du platine comme le platine, le palladium ou le rhodium, en pr~sence de nickel de Raney ou par un reducteur metallique tel que le fer, l'étain ou le zinc en milieu acide;
- la reduction du compose de formule IV est effectuee par un borohydrure de metal alcalin ou un hydrure mixte d'alu-minium, en presence d'un catalyseur metallique ou de chlorure d'aluminium;
- l'alcoylation des compos~s de formule generale V
est effectuee, soit par action d'un aldehyde ou d'une cetone en presence d'acide formique dans les conditions de la reaction de LEUCKART, soit par formation d'une base de SCHIFF avec un aldehyde ou une cetone puis reduction de cette base de SCHIFF
en amine par action d'un borohydrure de metal alcalin;
- l'acylation des composes de formule V est effectuee par un halogenure d'acide en presence d'une base pyridique comme, par exemple, la pyridine, la collidine ou la 4-dimethyl-amino pyridine.
Les matieres premieres de formule generale III sont decrites dans la litterature. On les obtient en particulier lorsqu'elles sont cycliques, par hydrogenation catalytique de l'acide heteroaromatique correspondant puis alcoylation a l'azote.
Les 2-amino 4-halogeno 5-nitro l-alcoyl ou alcenyl ou aralcoyl phenols de formule generale II sont obtenus selon le mode operatoire decrit dans le brevet belge 688,790. Par action d'un alcoholate de metal alcalin sur un 2-acylamino 4-halogeno 5-nitro alcoxyphenol, il est possible d'obtenir un 2-acylamino 4-alcoxy 5-nitro alcoxyphenol dont l'hydrolyse en milieu acide conduit a un 2-amino 4-alcoxy 5-nitro alcoxyphenol de formule generale II dans laquelle R2 represente un radical alcoxy inferieur.
L'invention s'étend encore a un autre procede d'obtention des composes de formule generale I:
~2 N ~ NH - C0 _ (IH) n ~ IH2 ~ IH - N\ (I) dans laquelle X et Y sont distinctement ou simulta-nement un radical alcoyle inferieur ou forment ensemble une cha~ne alcoylene ayant de 2 a 6 atomes de carbone pouvant, en outre, inclure un autre heteroatome choisi dans le groupe constitue par 1'azote, le soufre et l'oxygene;
R3 et R4 representent simultanement ou distinctement de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur, et les substi-tuants Rl, R2, A, B, R et n gardent les significations fournies anterieurement, caracterise en ce que l'on condense sur une ortho-alcoxy aniline de formule generale II:
R~2 02N~NH2 ( I I ) ORl dans laquelle les substituants Rl et R2 sont definis comme prec~demment, un acide alcoylcarboxylique ~-substitue de formule generale VI:
HOOC - (fH) n ~ fH - IcH - ~ (VI) dans laquelle R est de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur;
n est un nombre entier de O a 3;
R3 est de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur;
. R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inferieur; et jZ est un substituant aisement detachable choisi parmi un radical arylsulfonyloxy, alcoylsulfonyloxy, un halogene et un radical trialcoylsilyloxy, ou un de ses deriYes fonctionnels, pour obtenir un anilide substitue repondant a la formule generale VII:
R~2 02N ~ NH - CO - (fH)n - CH - CH - ~ (VII) ORl R R3 R4 dans laquelle la definition des substituants demeure inchangee, que l'on fait reagir avec un derive amine de formule generale VT II: / X
HN \ (VIII) dans laquelle X et Y gardent les significations fournies ci-dessus, et obtient un anilide de formule generale IX:
R ~ / X
02N ~ NH - C0 - (CIH)n ~ ICH - ICH - N\ (IX) dans laquelle la definition des substituants demeure inchangee, que l'on peut eventuellement réduire en le derive amine correspondant au moyen d'un agent reducteur metallique ou d'un hydrure mixte de metal alcalin et isole un compose de formule generale:
~2 H2N ~ ~H - C0 ~ (IH)n ~ IH - IH - ~ \
dans laquelle la definition des substitutions demeure inchangee, et, si desire, salifie celui-ci par addition d'un acide mineral ou organique ou le dedouble lorsque la chafne aminoalcoylcarboxylique comporte au moins un atome de carbone asymetrique ou le soumet a une acylation et/ou a une alcoyla-tion.
D'une maniere preferêe, le substituant ~ dans la formule generale VI ou dans la formule generale VII est un halogene comme le fluor ou le chlore, en presence ou en l'absence d'un iodure de metal alcalin, un radical methane sulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, ou naphtalene sulfonyloxy.
Le compose de formule generale VI peut ~tre l'acide lui-même, un sel de celui-ci ou un derive fonctionnel comme, par exemple, un halogenure d'acide, un ester d'alcoyle inf~rieur, un ester d'aryle, l'anhydride ou un anhydride mixte.
L'halogenure peut être forme "in situ" par reaction de l'acide libre avec un agent d'halogenation comme7 par exemple, le chlorure de thionyle en presence d'un solvant polaire tel que l'hexamethylphosphorotriamide.
La condensation entre l'acide alcoylcarboxylique de formule generale VI et l'ortho alcoxy aniline de formule generale II est effectuee dans un solvant inerte tel qu'un solvant halogene, l'ac~tonitrile, un solvant carbonyle, un ether lineaire ou cyclique, dans un solvant azote tel que la pyridine, la dimethylaniline, la 4-dimethylaminopyridine, le dimethylformamide, le dimethylacetamide ou dans un solvant polaire aprotique tel que l'hexamethylphosphoramide, la divinylsulfone ou le dimethylsulfoxyde.
Dans les definitions qui précedent, le terme alcoyle inferieur designe une chafne hydrocarbonee lineaire ou ramifiee ayant de 1 a 6 atomes de carbone comme, par exemple, un methyl, un ethyl, un isopropyl ou un ter-butyl.
Le terme alcenyle inferieur designe une chatne hydro-carbonee portant une double liaison carbone-carbone, ayant de
2 a 6 atomes de carbone comme un allyle ou un pentenyle.
Lorsque X et Y ou R3 et X ou R4 et X ou bien A et B
forment ensemble une chaSne alcoylene, les cycles formes sont notamment ceux de la piperidine, la pyrrolidine, l'hexa-methylene imine ou l'hexahydroazocine. Ces chatnes peuvent être interrompues par un heteroatome comme, par exemple, de l'azote, du soufre ou de l'oxygene, donnant naissance a une oxazolidine, thiazolidine, morpholine, thiamorpholine, homo-morpholine, imidazolidine, une isoxazolidine ou une tetrahydro m-oxazine.
Parmi les composes de l'invention, obtenus selon les procedes de l'invention, on pourra citer plus particuliêrement:
les composes de formule generale I':
\
\N ~ H - C0 ~ (IH)n ~ IH - IH - N \ (I'~
dans laquelle n represente un nombre entier variant de zero a trois;
R represente de l'hydrogene ou un alcoyle inferieur;
Rl represente un radical alcoyle inf~rieur, un radical alcenyle inferieur ou un radical phenyle alcoyle inf~rieur;
R2 represente un radical alcoxy inferieur ou un atome d'halogane;
R3 represente de l'hydrogane, un radical alcoyle inferieur ou forme avec X une chatne alcoylene ayant de 2 a 4 atomes de carbone qui peut etre interrompue par un ou deux heteroatomes et, dans ce cas, Y represente un radical alcoyle inf~rieur et R4 represente de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur;
R4 represente de l'hydrogane, un radical alcoyle inferieur ou forme avec X une chatne alcoylane ayant de 2 a 4 atomes de carbone, eventuellement interrompue par un ou deux heteroatomes et, dans ce cas, Y represente un radical alcoyle inferieuri X et Y, identiques ou differents, representent un radical alcoyle inferieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attaches une structure heterocyclique saturee, eventuellement interrompue par un ou deux autres heteroatomes, et comportant de 3 a 7 chafnons;
A et B representent simultanement ou distinctement de l'hydrog~ne, un alcoyle inferieur, un radical acyle derive d'un acide organique carboxylique ayant de 1 a 18 atomes de -~6;~:Z59 carbone, ou bien representent chacun un atome d'oxygene ou encore forment ensemble une cha~ne alcoylene ayant de 2 a 6 atomes de carbone, et, notamment, - le 1- ~N-methylpiperidyl-2) acetyylamin~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene, - le 1- ~N-ethylpiperidyl-3) carboxamid ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene, - le l-(~-NN-diethylamino propionylamino) 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene, - le l-(~-NN-diethylamino propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzane, - le 1- ~N-ethylpyrrolidinyl-2) acethylamin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene.
L'invention s'étend, en outre, aux composes de formule generale VII en tant que moyens necessaires a l'obten-tion des composes de formule generale I, et notamment au 1-(~-chloropropionylamino) 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene.
Les composés de la presente demande se distinguent par des proprietes pharmacologiques interessantes. Ils mani-festent en particulier des proprietes inhibitrices sur lessecretions gastriques et un effet important sur la vitesse d'evacuation gastrique. Ils possedent une toxicite faible et ne possedent pas de proprietes depressives sur le systeme nerveux central a un degre significatif. Pour la plupart, ils sont depourvus d'effet anti-emetique.
On pourra citer toutefois le 1- ~N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene qui possede des proprietes protectrices vis-a-vis des vomissements provo-ques par l'apomorphine, tres intenses, superieures a celles de la Metoclopramide.
Cet ensemble de proprietes pharmacologiques les rend aptes à être utilises comme medicament, notamment comme anti-s~cretoire gastrique. Ils trouvent de ce fait un emploi en medecine humaine ou veterinaire pour la prevention ou le traitement des troubles digestifs ou des ulceres gastriques.
Les composes de formule gen~rale I sont utilises sous forme de compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des composes de formule generale I
sous forme libre ou salifiee en melange avec un excipient inerte pharmaceutique.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE I
l-/rNN-diethylaminopropionyl) amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-ch~orobenzane et son chlorhydrate On met en solution 39 6 de chlorhydrate de l'acide NN-diethylamino propionique dans 90 ml d'hexamethylphosphoro-triamide. On refroidit a +5 - +10C la solution et on y ajoute progressivement 1.5 ml de chlorure de thionyle. On maintient sous agitation a +5 pendant une heure. On ajoute alors, par petites fractions 49 de 2-amino 4-chloro 5-nitro anisol et on maintient l'agitation pendant une nuit a tempera-ture ordinaire.
Le precipite de chlorhydrate de 1- ~NN-diethylamino-propionyl) amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene est alors separe par filtration, lave avec de l'hexamethylphosphorotri-amide puis à l'ether et seche sous vide a 60.
Apres recristallisation de l'isopropanol, on recueille 59 7 d'un produit de premier jet fondant a 215 -220 (avec sublimation), soit un rendement de 78%.
- Le spectre IR montre la presènce d'une fonction amide secondaire (bandes a 1700 cm 1 et a 1530 cm 1) et d'un groupement nitro (bandes a 1510 cm 1 et a 1330 cm 1).
Analyse: C H Cl N O , ClH = 366,25.-C% H% N% Cl%
Calcule: 45.92 5.78 11.47 19.37 Trouve: 45.85 5.94 11.33 19.02 Le chlorhydrate de 1- ~NN-diethylaminopropionyl) amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene dissout dans l'eau est transforme en base par addition de lessive de soude jusqu'a nette alcalinite.
En op~rant de la m~me mani2re au depart du 2-amino 4-chloro 5-nitro anisol et de l'acide (N-m~thylpiperidyl-2) acetique, on obtient le 1- ~N-methylpiperidyl-2) ac~tylamin 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenz2ne sous forme de son chlorhy-drate.
EXEMPLE II
1- ~NN-diethylaminopropionyl~ amin ~ 2-methoxy 4-amino 5-ch orobenz2ne et son chlorhydrate On dissout 39 6 de chlorhydrate de 1- ~NN-diethyl-aminopropionyl) amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenz2ne obtenu a l'exemple I dans 120 ml de methanol. On ajoute Og 5 de nickel de RANEY et purge le milieu 3 l'azote. On hydrogene ensuite a temperature et a pression ordinaires. Apres absorp-tion du volume theorique d'hydrogene, on s~pare le catalyseur et le lave au methanol. Les solutions methanoliques reunies sont evaporees a sec sous vide. Le residu est repris par 30 ml de methanol a chaud d'oO il cristallise par refroidisse-ment. On separe les cristaux, les lave au methanol froid et les s2che sous vide. On obtient ainsi 29 de chlorhydrate de 1- ~NN-diethylaminopropionyl) amin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene, soit un rendement de 60%. Le produit pur fond a 218 - 220.
Le spectre IR montre la pr~sence d'une fonction amine primaire (bandes a 346G cm 1 et 3360 cm 1) et indique `106;~259 l'absence de bandes daes a un groupement nitro.
Presence amide secondaire (bande I 1680 cm 1, bande II 1520 cm 1).
AnalYse: C14 H22 Cl N3 2' C
C% H% N% Cl%
Calcule: 50.01 6.90 12.50 21.09 Trouve: 49.97 7.06 12.33 20.82 50.23 7.10 12.29 20.94 Par alcalinisation d'une solution de chlorhydrate, on obtient le 1- ~NN-diethylaminopropionyl) amin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene.
D'une maniere analogue le 1-~ N-methylpiperidyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene (chlorhydrate) est reduit en 1- ~N-methylpiperidyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene que l'on isole et purifie sous forme de chlorhydrate.
Celui-ci apres recristallisation d'un melange d'acetonitrile et d'ethanol fond entre 135 et 142. Il est tres soluble dans l'eau.
EXEMPLE III
1- ~N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene En operant comme a l'exemple I au depart du chlorhy-drate de l'acide (N-ethylpyrrolidinyl-2) acetique et du 2-amino 4-chloro 5-nitro anisol, on obtient le chlorhydrate de 1-~ N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene.
Il est possible egalement d'obtenir le l-~N-ethyl-pyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene en condensant le 2-amino 4-chloro 5-nitro anisol avec le (N-ethylpyrrolidinyl-2) acetate d'ethyle dans le dimethylsulfoxyde en presence d'amidure de sodium. Le rendement est de 85%.
Le (N-éthylpyrrolidinyl-2) acetate d'ethyle est obtenu par la methode decrite par F.P. Doyle J. Chem. Soc.
1958, 4458.
Par reduction du l-~N-ethylpyrrolidinyl-2) acetyl-amin~7 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenz2ne par le borohydrure de potassium en presence d'une trace de chlorure de palladium, on obtient le l-~N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin~7 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene. Celui-ci est transforme en chlorhy-drate par addition de la quantite stoechiometrique d'acide chlorhydrique.
Apr2s recristallisation du methanol, il fond a 211 -213.
EXEMPLE IV
l-~TN-ethylpiperidyl-3) carboxamid~7 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenz2ene On dissout dans SO ml de dimethylsulfoxyde 19 85 de (N-ethylpiperidyl-3) carboxylate d'ethylej 29 02 de 2-amino 4-chloro 5-nitro anisol et 09 5 d'une dispersion d'hydrure de sodium dans l'huile de vaseline. On agite une nuit a tempera-ture du laboratoire puis on verse le milieu reactionnel dans un melange de glace et d'eau. Le precipite cristallin est separe, lave a l'eau, essore puis rince avec quelques ml de pentane et seche sous vide.
On isole ainsi 29 39 de 1-~i~-ethylpiperidyl-3) carboxamid~7 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenz2ne que l'on recristallise pour l'analyse de l'ether isopropylique.
EXEMPLE V
l-~N-ethylpiperidyl-3) carboxamid~7 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene -Le l-~N-ethylpiperidyl-3) carboxamid~7 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene obtenu a l'exemple IV est mis en solu-tion dans 50 ml de methanol. On ajoute 0.2 ml d'une solution de chlorure de palladium à 0.5% et 20 ml d'une solution de borohydrure de potassium à 5% dans la soude N. On agite pendant 10 mn a temperature ordinaire puis on filtre le preci-pite d'oxyde de palladium, la solution est alors acidifiee par addition d'acide chlorhydrique a 5% puis amenee a sec par distillation sous vide.
Le residu est repris par 25 ml de methanol. On chauffe jusqu'a dissolution du residu, filtre a chaud puis laisse refroidir. Par refroidissement, le chlorhydrate de 1- ~N-ethylpiperidyl-3) carboxamid ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene se separe. Apres repos en glaciere, on filtre le precipite, le lave au methanol froid puis essore et seche sous vide. Apres recristallisation de l'acetonitrile, il fond a 201 - 206. Le chlorhydrate de 1- ~N-ethylpiperidyl-3) carboxamid ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene peut être transforme en base par alcalinisation des solutions aqueuses.
De la même maniere, au depart du (N-methylpiperidi-nyl-2) acetate d'ethyle et du 2-amino 4-chloro 5-nitro phenetol, on obtient le 1- ~N-methylpiperidinyl-2) acetylamin 2-ethoxy 4-nitro 5-chlorobenzene.
Par reduction catalytique de celui-ci selon le mode operatoire de l'exemple II, on obtient le 1- ~N-methylpiperidi-nyl-2) acetylamin ~ 2-ethoxy 4-amino 5-chlorobenzene. - -EXEMPLE VI
l-(NN-di~thylamino propionylamino) 2-methoxy 4-dimathylamino 5-chlorobenzene On introduit en agitant 09 91 de 1-(NN-diethylamino propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene dans 10 ml de formaldehyde a 40% puis on ajoute 29 de poudre de zinc et 10 ml d'acide ac~tique. On maintient l'agitation pendant trois heures et demie a temperature voisine de 20. On separe ensuite le precipit~ qu'on essore, lave a l'acide acetique puis a l'eau, reunit les filtrats qu'on alcalinise a pH 10 par addition de lessive de soude et extrait au chlorure de methylene.
La solution organique est separee, lavee à l'eau, sechee puis distillee sous videj le residu sec, repris dans l'ether isopropylique cristallise. Par filtration, on separe Og 69 de l-~-NN-diethylamino propionylamino) 2-m~thoxy 4-dimethylamino 5-chlorobenzène.
EXEMPLE VII
l-(~-morpholinyl propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chloro-benzene Stade A
l-(~-chloropropionylamino) 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzène.
On dissout 179 2 de 2-methoxy 4-nitro 5-chloro-aniline dans 150 ml de benzène et on ajoute à cette solution une solution de 119 1 de chlorure d'acide ~-chloropropionique dans 40 ml de benzène et 2 ml de pyridine. Le melange reac-tionnel est maintenu sous agitation ~ temperature du labora-toire pendant 2 heures puis additionne de 250 ml d'eau. On laisse en contact pendant une heure puis separe la phase benzenique. La phase aqueuse est decantee et epuisee a trois reprises avec quelques ml de benzène. Les solutions benzeni-ques sont reunies, lavees a l'acide chlorhydrique 2 N puis a l'eau, sechees sur sulfate de sodium, filtrees et evaporees sec. Le residu sec est repris par de l'ether isopropylique chaud et recristallise par refroidissement.
On recueille ainsi 119 1 de l-(~-chloropropionyl-amino) 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzène fondant a 101 - 110 (dec.).
Stade B
~ -morpholinyl propionylamino) 2-methoxy 4-nitro 5-chloro-benzene.
On ajoute à une solution de lOg 6 de l-(~-chloro-propionylamino) 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene obtenu au stade A dans 50 ml de tetrahydrofuran, lg 8 de carbonate de potassium anhydre puis 3g 85 de morpholine par petites por-tions. Le melange est chauffe au reflux pendant 4 heures puis abandonne ~ la temperature ordinaire pendant une heure. Le precipite est alors separe par filtration puis lave avec quelques ml de tetrahydrofuran. Les filtrats sont reunis puis distilles a demi-volume sous pression reduite. On ajoute alors un volume egal de cyclohexane et amorce la cristallisa-tion du derive morpholinyle par grattage. La suspension est placée au refrigerateur pendant une nuit puis on separe les cristaux par filtration, les essore, les lave au cyclohexane et les seche a l'etuve. On recueille ainsi llg 62 de 1-(~-morpholinyl propionylamino) 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene, soit un rendement de 77%. Apres recristallisation, le produit pur fond a 161 - 163.
Stade C
l-(~-morpholinyl propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chloro-benz~ne.
En operant selon le mode operatoire fourni a l'exemple II, on obtient avec un rendement de 81% le 1-(~-morpholinyl propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene.
Apres recristallisation du methyl cellosolve, il fond a 192 -196.
Analyse: C14 H20 Cl N3 03 - 313~78 C% H% N% Cl%
Calcule: 53.60 6.42 13.39 11.30 Trouve:53.55 6.40 13.05 11.18 Par dissolution dans la quantite stoechiometrique d'acide chlorhydrique et evaporation a sec on recueille le chlorhydrate de l-(~-morpholinyl propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene.
D'une maniere similaire au stade B, en remplaçant la morpholine par la piperidine ou la diisopropylamine, on obtient respectivement le l-(~-piperidinyl propionylamino) 2-methoxy 4 amino 5-chlorobenzene et le l-(~-diisopropylamino propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene.
EXEMPLE VIII
1- ~N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-cyanobenzane On dissout 79 de 1- ~N-ethylpyrrolidinyl-2) acetyl-amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzane prepare selon le mode operatoire de l'exemple III dans 60 ml de dim~thylsulfoxyde et on ajoute ensuite 49 de cyanure d'argent. On porte le melange reactionnel au reflux pendant 5 heures et le laisse ensuite revenir ~ temperature ordinaire. Le precipite est filtre et le filtrat est concentre sous vide a 20 ml. On ajoute ensuite 200 ml d'eau. Il apparaft un precipite qu'on maintient en suspension sous agitation pendant une heure au bain de glace.
On filtre ensuite les cristaux, les lave a l'eau et seche sous vide.
Pour l'analyse le 1- ~N-ethylpyrrolidin-2yl) acetyl-amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-cyanobenzene est recristallise de l'ether isopropylique a chaud. On recueille ainsi 49 98 de produit pur.
En remplaçant le cyanure d'argent par l'ethyl mercaptan sodique on obtient le 1- ~N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin~ 2-methoxy 4-nitro 5-ethylthio benzene. En remplaçant le cyanure d'argent par le trifluoromethylate de potassium, on obtient le 1- ~N-ethylpyrrolidinyl-2) acetyl-amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-trifluoromethoxy benzene.
Ces derives nitres peuvent être aisement reduits en derivês 4-amines selon le mode operatoire de l'exemple II. Le rendement avoisine 80%.
EXEMPLE IX
Etude pharmacologique des composes de l'invention A) Etude toxicologique et etude du comportement des animaux:
a) sur la sour;s: la première dose active sur le _____ comportement est de 25 mg/Kg par voie intra peritoneale. On constate une diminution de l'activite d'exploration et une diminution du rythme respiratoire. A doses plus elevees, on observe une diminution de la motilite, une diminution du tonus musculaire, de l'analgesie et de l'ataxie. Les doses les plus elevees supportees entrafnent des convulsions apres manipula-tion des animaux.
Les doses lethales moyennes calculees graphiquement s'echelonnent entre 50 et 250 mg/Kg par voie intra peritoneale.
En general, elles se situent entre 100 et 175 mg/Kg.
b) sur le rat: on constate une breve diminution de la motilite et du tonus musculaire.
c) sur le chien: on constate, au contraire, une _________ phase d'excitation accompagnêe d'un accroissement du rythme respiratoire et d'une augmentation de la motilite.
On peut en deduire que les composes sont depourvus d'effet neuroleptique. Aux plus hautes doses, ils apparais-sent comme legerement sedatifs et myorelaxants.
B) Effet sur l'evacuation gastrique L'effet stimulant sur l'evacuation gastrique des composes de l'invention a ete mis en evidence par la technique decrite par Brodie (Feder - Proceed. 25, 1965/714). Selon cette technique, on determine la vitesse ~ laquelle des pastilles de resines echangeuses d'ions commercialisees sous la marque Amberlite (Rohm et Haas) de diametre calibre, prea-lablement introduites dans l'estomac par tubage, sont evacuees.
On utilise pour ces experiences des lots de rats mis a la diète depuis 12 heures.
Les composes de l'invention sont administres par vole sous cutanee et on determine par rapport a un lot temoin, la dose moyenne active qui augmente de 50% la vitesse d'~vacu-ation des pastilles. Elle s'echelonne selon les produits de 2 mg 75 a 30 mg/Kg.
Le 1- ~N-ethylpyrrolidin-2yl) acety ~ 2-methoxy 5-sulfamoyl aniline prise comme substance de reference possede une dose moyenne active de 44 mg/Kg.
C) Action sur les sécretions gastriques Les composes de l'invention manifestent un effet inhibiteur sur les sécretions gastriques mis en evidence sur des groupes de rat par la technique decrite par H. G. Shay et coll. Les sécretions gastriques sont recueillies 4 heures apres ligature du pylore et l'acidite totale du suc gastrique est determinee au moyen d'un Radiometer autopipetting system en titrant par la soude 0.1 N jusqu'a pH de 8.45.
Les composes ont ete administres par voie intra peritoneale a des doses s'etageant de 10 a 100 mg/Kg. Les doses moyennes inhibitrices s'echelonnent entre 20 et 40 mg/Kg.
Dans les mêmes conditions le 1-~ N-ethylpyrrolidin-2yl) acety ~ 2-methoxy 5-sulfamoyl aniline, prise comme substance de reference, est sans effet ~ la dose de 30 mg/Kg.
En outre, le M~toclopramide s'est montre depourvu de tout effet sur les sécretions gastriques.
EXEMPLE X
Comprimes a 50 mg de l- ~ N-methylpiperidyl-2) acetyl-amin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene.
l- ~ N-methylpiperidyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene 500 9 Amidon de ma~s 225 9 Ethy1 cellulose 5 9 Carbonate de calcium 200 9 Stearate de magnesium 25 g lO Talc 25 9 Silice colloidale 20 9 pour lO,000 comprimes pesant environ 100 mg.
EXEMPLE XI
Comprimes a 30 mg de l- ~ N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene.
l- ~ N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenz~ne 300 g Phosphate de magnesium 430 g Talc 1,200 g 20 Ethyl cellulose 50 9 Methyl cellulose 25 9 pour 10,000 comprimes pesant environ 200 mg.
Lorsque X et Y ou R3 et X ou R4 et X ou bien A et B
forment ensemble une chaSne alcoylene, les cycles formes sont notamment ceux de la piperidine, la pyrrolidine, l'hexa-methylene imine ou l'hexahydroazocine. Ces chatnes peuvent être interrompues par un heteroatome comme, par exemple, de l'azote, du soufre ou de l'oxygene, donnant naissance a une oxazolidine, thiazolidine, morpholine, thiamorpholine, homo-morpholine, imidazolidine, une isoxazolidine ou une tetrahydro m-oxazine.
Parmi les composes de l'invention, obtenus selon les procedes de l'invention, on pourra citer plus particuliêrement:
les composes de formule generale I':
\
\N ~ H - C0 ~ (IH)n ~ IH - IH - N \ (I'~
dans laquelle n represente un nombre entier variant de zero a trois;
R represente de l'hydrogene ou un alcoyle inferieur;
Rl represente un radical alcoyle inf~rieur, un radical alcenyle inferieur ou un radical phenyle alcoyle inf~rieur;
R2 represente un radical alcoxy inferieur ou un atome d'halogane;
R3 represente de l'hydrogane, un radical alcoyle inferieur ou forme avec X une chatne alcoylene ayant de 2 a 4 atomes de carbone qui peut etre interrompue par un ou deux heteroatomes et, dans ce cas, Y represente un radical alcoyle inf~rieur et R4 represente de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur;
R4 represente de l'hydrogane, un radical alcoyle inferieur ou forme avec X une chatne alcoylane ayant de 2 a 4 atomes de carbone, eventuellement interrompue par un ou deux heteroatomes et, dans ce cas, Y represente un radical alcoyle inferieuri X et Y, identiques ou differents, representent un radical alcoyle inferieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attaches une structure heterocyclique saturee, eventuellement interrompue par un ou deux autres heteroatomes, et comportant de 3 a 7 chafnons;
A et B representent simultanement ou distinctement de l'hydrog~ne, un alcoyle inferieur, un radical acyle derive d'un acide organique carboxylique ayant de 1 a 18 atomes de -~6;~:Z59 carbone, ou bien representent chacun un atome d'oxygene ou encore forment ensemble une cha~ne alcoylene ayant de 2 a 6 atomes de carbone, et, notamment, - le 1- ~N-methylpiperidyl-2) acetyylamin~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene, - le 1- ~N-ethylpiperidyl-3) carboxamid ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene, - le l-(~-NN-diethylamino propionylamino) 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene, - le l-(~-NN-diethylamino propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzane, - le 1- ~N-ethylpyrrolidinyl-2) acethylamin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene.
L'invention s'étend, en outre, aux composes de formule generale VII en tant que moyens necessaires a l'obten-tion des composes de formule generale I, et notamment au 1-(~-chloropropionylamino) 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene.
Les composés de la presente demande se distinguent par des proprietes pharmacologiques interessantes. Ils mani-festent en particulier des proprietes inhibitrices sur lessecretions gastriques et un effet important sur la vitesse d'evacuation gastrique. Ils possedent une toxicite faible et ne possedent pas de proprietes depressives sur le systeme nerveux central a un degre significatif. Pour la plupart, ils sont depourvus d'effet anti-emetique.
On pourra citer toutefois le 1- ~N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene qui possede des proprietes protectrices vis-a-vis des vomissements provo-ques par l'apomorphine, tres intenses, superieures a celles de la Metoclopramide.
Cet ensemble de proprietes pharmacologiques les rend aptes à être utilises comme medicament, notamment comme anti-s~cretoire gastrique. Ils trouvent de ce fait un emploi en medecine humaine ou veterinaire pour la prevention ou le traitement des troubles digestifs ou des ulceres gastriques.
Les composes de formule gen~rale I sont utilises sous forme de compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des composes de formule generale I
sous forme libre ou salifiee en melange avec un excipient inerte pharmaceutique.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE I
l-/rNN-diethylaminopropionyl) amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-ch~orobenzane et son chlorhydrate On met en solution 39 6 de chlorhydrate de l'acide NN-diethylamino propionique dans 90 ml d'hexamethylphosphoro-triamide. On refroidit a +5 - +10C la solution et on y ajoute progressivement 1.5 ml de chlorure de thionyle. On maintient sous agitation a +5 pendant une heure. On ajoute alors, par petites fractions 49 de 2-amino 4-chloro 5-nitro anisol et on maintient l'agitation pendant une nuit a tempera-ture ordinaire.
Le precipite de chlorhydrate de 1- ~NN-diethylamino-propionyl) amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene est alors separe par filtration, lave avec de l'hexamethylphosphorotri-amide puis à l'ether et seche sous vide a 60.
Apres recristallisation de l'isopropanol, on recueille 59 7 d'un produit de premier jet fondant a 215 -220 (avec sublimation), soit un rendement de 78%.
- Le spectre IR montre la presènce d'une fonction amide secondaire (bandes a 1700 cm 1 et a 1530 cm 1) et d'un groupement nitro (bandes a 1510 cm 1 et a 1330 cm 1).
Analyse: C H Cl N O , ClH = 366,25.-C% H% N% Cl%
Calcule: 45.92 5.78 11.47 19.37 Trouve: 45.85 5.94 11.33 19.02 Le chlorhydrate de 1- ~NN-diethylaminopropionyl) amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene dissout dans l'eau est transforme en base par addition de lessive de soude jusqu'a nette alcalinite.
En op~rant de la m~me mani2re au depart du 2-amino 4-chloro 5-nitro anisol et de l'acide (N-m~thylpiperidyl-2) acetique, on obtient le 1- ~N-methylpiperidyl-2) ac~tylamin 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenz2ne sous forme de son chlorhy-drate.
EXEMPLE II
1- ~NN-diethylaminopropionyl~ amin ~ 2-methoxy 4-amino 5-ch orobenz2ne et son chlorhydrate On dissout 39 6 de chlorhydrate de 1- ~NN-diethyl-aminopropionyl) amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenz2ne obtenu a l'exemple I dans 120 ml de methanol. On ajoute Og 5 de nickel de RANEY et purge le milieu 3 l'azote. On hydrogene ensuite a temperature et a pression ordinaires. Apres absorp-tion du volume theorique d'hydrogene, on s~pare le catalyseur et le lave au methanol. Les solutions methanoliques reunies sont evaporees a sec sous vide. Le residu est repris par 30 ml de methanol a chaud d'oO il cristallise par refroidisse-ment. On separe les cristaux, les lave au methanol froid et les s2che sous vide. On obtient ainsi 29 de chlorhydrate de 1- ~NN-diethylaminopropionyl) amin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene, soit un rendement de 60%. Le produit pur fond a 218 - 220.
Le spectre IR montre la pr~sence d'une fonction amine primaire (bandes a 346G cm 1 et 3360 cm 1) et indique `106;~259 l'absence de bandes daes a un groupement nitro.
Presence amide secondaire (bande I 1680 cm 1, bande II 1520 cm 1).
AnalYse: C14 H22 Cl N3 2' C
C% H% N% Cl%
Calcule: 50.01 6.90 12.50 21.09 Trouve: 49.97 7.06 12.33 20.82 50.23 7.10 12.29 20.94 Par alcalinisation d'une solution de chlorhydrate, on obtient le 1- ~NN-diethylaminopropionyl) amin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene.
D'une maniere analogue le 1-~ N-methylpiperidyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene (chlorhydrate) est reduit en 1- ~N-methylpiperidyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene que l'on isole et purifie sous forme de chlorhydrate.
Celui-ci apres recristallisation d'un melange d'acetonitrile et d'ethanol fond entre 135 et 142. Il est tres soluble dans l'eau.
EXEMPLE III
1- ~N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene En operant comme a l'exemple I au depart du chlorhy-drate de l'acide (N-ethylpyrrolidinyl-2) acetique et du 2-amino 4-chloro 5-nitro anisol, on obtient le chlorhydrate de 1-~ N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene.
Il est possible egalement d'obtenir le l-~N-ethyl-pyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene en condensant le 2-amino 4-chloro 5-nitro anisol avec le (N-ethylpyrrolidinyl-2) acetate d'ethyle dans le dimethylsulfoxyde en presence d'amidure de sodium. Le rendement est de 85%.
Le (N-éthylpyrrolidinyl-2) acetate d'ethyle est obtenu par la methode decrite par F.P. Doyle J. Chem. Soc.
1958, 4458.
Par reduction du l-~N-ethylpyrrolidinyl-2) acetyl-amin~7 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenz2ne par le borohydrure de potassium en presence d'une trace de chlorure de palladium, on obtient le l-~N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin~7 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene. Celui-ci est transforme en chlorhy-drate par addition de la quantite stoechiometrique d'acide chlorhydrique.
Apr2s recristallisation du methanol, il fond a 211 -213.
EXEMPLE IV
l-~TN-ethylpiperidyl-3) carboxamid~7 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenz2ene On dissout dans SO ml de dimethylsulfoxyde 19 85 de (N-ethylpiperidyl-3) carboxylate d'ethylej 29 02 de 2-amino 4-chloro 5-nitro anisol et 09 5 d'une dispersion d'hydrure de sodium dans l'huile de vaseline. On agite une nuit a tempera-ture du laboratoire puis on verse le milieu reactionnel dans un melange de glace et d'eau. Le precipite cristallin est separe, lave a l'eau, essore puis rince avec quelques ml de pentane et seche sous vide.
On isole ainsi 29 39 de 1-~i~-ethylpiperidyl-3) carboxamid~7 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenz2ne que l'on recristallise pour l'analyse de l'ether isopropylique.
EXEMPLE V
l-~N-ethylpiperidyl-3) carboxamid~7 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene -Le l-~N-ethylpiperidyl-3) carboxamid~7 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene obtenu a l'exemple IV est mis en solu-tion dans 50 ml de methanol. On ajoute 0.2 ml d'une solution de chlorure de palladium à 0.5% et 20 ml d'une solution de borohydrure de potassium à 5% dans la soude N. On agite pendant 10 mn a temperature ordinaire puis on filtre le preci-pite d'oxyde de palladium, la solution est alors acidifiee par addition d'acide chlorhydrique a 5% puis amenee a sec par distillation sous vide.
Le residu est repris par 25 ml de methanol. On chauffe jusqu'a dissolution du residu, filtre a chaud puis laisse refroidir. Par refroidissement, le chlorhydrate de 1- ~N-ethylpiperidyl-3) carboxamid ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene se separe. Apres repos en glaciere, on filtre le precipite, le lave au methanol froid puis essore et seche sous vide. Apres recristallisation de l'acetonitrile, il fond a 201 - 206. Le chlorhydrate de 1- ~N-ethylpiperidyl-3) carboxamid ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene peut être transforme en base par alcalinisation des solutions aqueuses.
De la même maniere, au depart du (N-methylpiperidi-nyl-2) acetate d'ethyle et du 2-amino 4-chloro 5-nitro phenetol, on obtient le 1- ~N-methylpiperidinyl-2) acetylamin 2-ethoxy 4-nitro 5-chlorobenzene.
Par reduction catalytique de celui-ci selon le mode operatoire de l'exemple II, on obtient le 1- ~N-methylpiperidi-nyl-2) acetylamin ~ 2-ethoxy 4-amino 5-chlorobenzene. - -EXEMPLE VI
l-(NN-di~thylamino propionylamino) 2-methoxy 4-dimathylamino 5-chlorobenzene On introduit en agitant 09 91 de 1-(NN-diethylamino propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene dans 10 ml de formaldehyde a 40% puis on ajoute 29 de poudre de zinc et 10 ml d'acide ac~tique. On maintient l'agitation pendant trois heures et demie a temperature voisine de 20. On separe ensuite le precipit~ qu'on essore, lave a l'acide acetique puis a l'eau, reunit les filtrats qu'on alcalinise a pH 10 par addition de lessive de soude et extrait au chlorure de methylene.
La solution organique est separee, lavee à l'eau, sechee puis distillee sous videj le residu sec, repris dans l'ether isopropylique cristallise. Par filtration, on separe Og 69 de l-~-NN-diethylamino propionylamino) 2-m~thoxy 4-dimethylamino 5-chlorobenzène.
EXEMPLE VII
l-(~-morpholinyl propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chloro-benzene Stade A
l-(~-chloropropionylamino) 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzène.
On dissout 179 2 de 2-methoxy 4-nitro 5-chloro-aniline dans 150 ml de benzène et on ajoute à cette solution une solution de 119 1 de chlorure d'acide ~-chloropropionique dans 40 ml de benzène et 2 ml de pyridine. Le melange reac-tionnel est maintenu sous agitation ~ temperature du labora-toire pendant 2 heures puis additionne de 250 ml d'eau. On laisse en contact pendant une heure puis separe la phase benzenique. La phase aqueuse est decantee et epuisee a trois reprises avec quelques ml de benzène. Les solutions benzeni-ques sont reunies, lavees a l'acide chlorhydrique 2 N puis a l'eau, sechees sur sulfate de sodium, filtrees et evaporees sec. Le residu sec est repris par de l'ether isopropylique chaud et recristallise par refroidissement.
On recueille ainsi 119 1 de l-(~-chloropropionyl-amino) 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzène fondant a 101 - 110 (dec.).
Stade B
~ -morpholinyl propionylamino) 2-methoxy 4-nitro 5-chloro-benzene.
On ajoute à une solution de lOg 6 de l-(~-chloro-propionylamino) 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene obtenu au stade A dans 50 ml de tetrahydrofuran, lg 8 de carbonate de potassium anhydre puis 3g 85 de morpholine par petites por-tions. Le melange est chauffe au reflux pendant 4 heures puis abandonne ~ la temperature ordinaire pendant une heure. Le precipite est alors separe par filtration puis lave avec quelques ml de tetrahydrofuran. Les filtrats sont reunis puis distilles a demi-volume sous pression reduite. On ajoute alors un volume egal de cyclohexane et amorce la cristallisa-tion du derive morpholinyle par grattage. La suspension est placée au refrigerateur pendant une nuit puis on separe les cristaux par filtration, les essore, les lave au cyclohexane et les seche a l'etuve. On recueille ainsi llg 62 de 1-(~-morpholinyl propionylamino) 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzene, soit un rendement de 77%. Apres recristallisation, le produit pur fond a 161 - 163.
Stade C
l-(~-morpholinyl propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chloro-benz~ne.
En operant selon le mode operatoire fourni a l'exemple II, on obtient avec un rendement de 81% le 1-(~-morpholinyl propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene.
Apres recristallisation du methyl cellosolve, il fond a 192 -196.
Analyse: C14 H20 Cl N3 03 - 313~78 C% H% N% Cl%
Calcule: 53.60 6.42 13.39 11.30 Trouve:53.55 6.40 13.05 11.18 Par dissolution dans la quantite stoechiometrique d'acide chlorhydrique et evaporation a sec on recueille le chlorhydrate de l-(~-morpholinyl propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene.
D'une maniere similaire au stade B, en remplaçant la morpholine par la piperidine ou la diisopropylamine, on obtient respectivement le l-(~-piperidinyl propionylamino) 2-methoxy 4 amino 5-chlorobenzene et le l-(~-diisopropylamino propionylamino) 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene.
EXEMPLE VIII
1- ~N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-cyanobenzane On dissout 79 de 1- ~N-ethylpyrrolidinyl-2) acetyl-amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzane prepare selon le mode operatoire de l'exemple III dans 60 ml de dim~thylsulfoxyde et on ajoute ensuite 49 de cyanure d'argent. On porte le melange reactionnel au reflux pendant 5 heures et le laisse ensuite revenir ~ temperature ordinaire. Le precipite est filtre et le filtrat est concentre sous vide a 20 ml. On ajoute ensuite 200 ml d'eau. Il apparaft un precipite qu'on maintient en suspension sous agitation pendant une heure au bain de glace.
On filtre ensuite les cristaux, les lave a l'eau et seche sous vide.
Pour l'analyse le 1- ~N-ethylpyrrolidin-2yl) acetyl-amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-cyanobenzene est recristallise de l'ether isopropylique a chaud. On recueille ainsi 49 98 de produit pur.
En remplaçant le cyanure d'argent par l'ethyl mercaptan sodique on obtient le 1- ~N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin~ 2-methoxy 4-nitro 5-ethylthio benzene. En remplaçant le cyanure d'argent par le trifluoromethylate de potassium, on obtient le 1- ~N-ethylpyrrolidinyl-2) acetyl-amin ~ 2-methoxy 4-nitro 5-trifluoromethoxy benzene.
Ces derives nitres peuvent être aisement reduits en derivês 4-amines selon le mode operatoire de l'exemple II. Le rendement avoisine 80%.
EXEMPLE IX
Etude pharmacologique des composes de l'invention A) Etude toxicologique et etude du comportement des animaux:
a) sur la sour;s: la première dose active sur le _____ comportement est de 25 mg/Kg par voie intra peritoneale. On constate une diminution de l'activite d'exploration et une diminution du rythme respiratoire. A doses plus elevees, on observe une diminution de la motilite, une diminution du tonus musculaire, de l'analgesie et de l'ataxie. Les doses les plus elevees supportees entrafnent des convulsions apres manipula-tion des animaux.
Les doses lethales moyennes calculees graphiquement s'echelonnent entre 50 et 250 mg/Kg par voie intra peritoneale.
En general, elles se situent entre 100 et 175 mg/Kg.
b) sur le rat: on constate une breve diminution de la motilite et du tonus musculaire.
c) sur le chien: on constate, au contraire, une _________ phase d'excitation accompagnêe d'un accroissement du rythme respiratoire et d'une augmentation de la motilite.
On peut en deduire que les composes sont depourvus d'effet neuroleptique. Aux plus hautes doses, ils apparais-sent comme legerement sedatifs et myorelaxants.
B) Effet sur l'evacuation gastrique L'effet stimulant sur l'evacuation gastrique des composes de l'invention a ete mis en evidence par la technique decrite par Brodie (Feder - Proceed. 25, 1965/714). Selon cette technique, on determine la vitesse ~ laquelle des pastilles de resines echangeuses d'ions commercialisees sous la marque Amberlite (Rohm et Haas) de diametre calibre, prea-lablement introduites dans l'estomac par tubage, sont evacuees.
On utilise pour ces experiences des lots de rats mis a la diète depuis 12 heures.
Les composes de l'invention sont administres par vole sous cutanee et on determine par rapport a un lot temoin, la dose moyenne active qui augmente de 50% la vitesse d'~vacu-ation des pastilles. Elle s'echelonne selon les produits de 2 mg 75 a 30 mg/Kg.
Le 1- ~N-ethylpyrrolidin-2yl) acety ~ 2-methoxy 5-sulfamoyl aniline prise comme substance de reference possede une dose moyenne active de 44 mg/Kg.
C) Action sur les sécretions gastriques Les composes de l'invention manifestent un effet inhibiteur sur les sécretions gastriques mis en evidence sur des groupes de rat par la technique decrite par H. G. Shay et coll. Les sécretions gastriques sont recueillies 4 heures apres ligature du pylore et l'acidite totale du suc gastrique est determinee au moyen d'un Radiometer autopipetting system en titrant par la soude 0.1 N jusqu'a pH de 8.45.
Les composes ont ete administres par voie intra peritoneale a des doses s'etageant de 10 a 100 mg/Kg. Les doses moyennes inhibitrices s'echelonnent entre 20 et 40 mg/Kg.
Dans les mêmes conditions le 1-~ N-ethylpyrrolidin-2yl) acety ~ 2-methoxy 5-sulfamoyl aniline, prise comme substance de reference, est sans effet ~ la dose de 30 mg/Kg.
En outre, le M~toclopramide s'est montre depourvu de tout effet sur les sécretions gastriques.
EXEMPLE X
Comprimes a 50 mg de l- ~ N-methylpiperidyl-2) acetyl-amin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene.
l- ~ N-methylpiperidyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene 500 9 Amidon de ma~s 225 9 Ethy1 cellulose 5 9 Carbonate de calcium 200 9 Stearate de magnesium 25 g lO Talc 25 9 Silice colloidale 20 9 pour lO,000 comprimes pesant environ 100 mg.
EXEMPLE XI
Comprimes a 30 mg de l- ~ N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenzene.
l- ~ N-ethylpyrrolidinyl-2) acetylamin ~ 2-methoxy 4-amino 5-chlorobenz~ne 300 g Phosphate de magnesium 430 g Talc 1,200 g 20 Ethyl cellulose 50 9 Methyl cellulose 25 9 pour 10,000 comprimes pesant environ 200 mg.
Claims (11)
1. Un procédé d'obtention des alcoxy anilides de formule générale I:
(I) dans laquelle n représente un nombre entier variant de zéro à trois;
R représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur;
R1 représente un radical alcoyle inférieur;
R2 représente un radical alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un radical alcoylthio, un radical cyano ou un radical trifluorométhoxy;
R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou forme avec X une chaîne alcoylène ayant de 2 à 3 atomes de carbone et, dans ce cas, Y représente un radical alcoyle inférieur et R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou forme avec X une chaîne alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone et, dans ce cas Y représente un radical alcoyle inférieur;
X et Y, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle inférieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote le radical morpholino;
A et B représentent, simultanément ou distinctement, de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, ou un atome d'oxygène chacun, caractérisé en ce que l'on condense une o-alcoxy aniline de formule générale II:
(II) dans laquelle les substituants R1 et R2 sont définis comme précédemment, avec un acide aminoalcoylcarboxylique de formule générale III ou un de ses dérivés fonctionnels de la fonction carboxylique:
(III) dans laquelle la définition des substituants R1, R3, R4, X, Y et n demeure inchangée, pour former un anilide de formule générale IV:
(IV) dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4, X, Y
et n sont définis comme précédemment, dont on peut:
- lorsque R2 représente un allogène, échanger celui-ci avec un radical cyano, alcoylthio ou trifluorométhoxy par réaction avec un cyanure de métal alcalin ou de métal lourd, un mercaptide de métal alcalin ou un alcoholate de métal alcalin, et/ou, si désiré, réduire le groupement nitro par un réducteur métallique ou un hydrure mixte pour former l'amine correspondante de formule générale V:
(V) dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée, que l'on peut, le cas échéant, alcoyler pour former un composé de formule générale I dans laquelle A et/ou B repré-sente un radical alcoyle inférieur.
(I) dans laquelle n représente un nombre entier variant de zéro à trois;
R représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur;
R1 représente un radical alcoyle inférieur;
R2 représente un radical alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un radical alcoylthio, un radical cyano ou un radical trifluorométhoxy;
R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou forme avec X une chaîne alcoylène ayant de 2 à 3 atomes de carbone et, dans ce cas, Y représente un radical alcoyle inférieur et R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou forme avec X une chaîne alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone et, dans ce cas Y représente un radical alcoyle inférieur;
X et Y, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle inférieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote le radical morpholino;
A et B représentent, simultanément ou distinctement, de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, ou un atome d'oxygène chacun, caractérisé en ce que l'on condense une o-alcoxy aniline de formule générale II:
(II) dans laquelle les substituants R1 et R2 sont définis comme précédemment, avec un acide aminoalcoylcarboxylique de formule générale III ou un de ses dérivés fonctionnels de la fonction carboxylique:
(III) dans laquelle la définition des substituants R1, R3, R4, X, Y et n demeure inchangée, pour former un anilide de formule générale IV:
(IV) dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4, X, Y
et n sont définis comme précédemment, dont on peut:
- lorsque R2 représente un allogène, échanger celui-ci avec un radical cyano, alcoylthio ou trifluorométhoxy par réaction avec un cyanure de métal alcalin ou de métal lourd, un mercaptide de métal alcalin ou un alcoholate de métal alcalin, et/ou, si désiré, réduire le groupement nitro par un réducteur métallique ou un hydrure mixte pour former l'amine correspondante de formule générale V:
(V) dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée, que l'on peut, le cas échéant, alcoyler pour former un composé de formule générale I dans laquelle A et/ou B repré-sente un radical alcoyle inférieur.
2. Un procédé d'obtention des composes de formule générale I':
(I') dans laquelle n représente un nombre entier variant de zéro à trois;
R représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur;
R1 représente un radical alcoyle inférieur;
R2 représente un radical alcoxy inférieur ou un atome d'halogène;
R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou forme avec X une chaîne alcoylène ayant de 2 à 3 atomes de carbone et, dans ce cas, Y représente un radical alcoyle inférieur et R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou forme avec X une chaîne alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone et, dans ce cas, Y représente un radical alcoyle inférieur;
X et Y, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle inférieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote le radical morpholino;
A et B représentent, simultanément ou distinctement, de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, ou un atome d'oxygène chacun, caractérisé en ce que l'on condense une o-alcoxy aniline de formule générale II:
(II) dans laquelle les substituants R1 et R2 sont définis comme précédemment, avec un acide aminoalcoylcarboxylique de formule générale III ou un de ses dérivés fonctionnels de la fonction carboxylique:
(III) dans laquelle la définition des substituants R1, R3, R4, X, Y et n demeure inchangée, pour former un anilide de formule générale IV:
(IV) dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4, X, Y
et n sont définis comme précédemment, et/ou, si désiré, réduire le groupement nitro par un réducteur métallique ou un hydrure mixte pour former l'amine correspondante de formule générale V:
(V) dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée, que l'on peut, le cas échéant, alcoyler pour former un composé de formule générale I dans laquelle A et/ou B repré-sente un radical alcoyle inférieur.
(I') dans laquelle n représente un nombre entier variant de zéro à trois;
R représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur;
R1 représente un radical alcoyle inférieur;
R2 représente un radical alcoxy inférieur ou un atome d'halogène;
R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou forme avec X une chaîne alcoylène ayant de 2 à 3 atomes de carbone et, dans ce cas, Y représente un radical alcoyle inférieur et R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou forme avec X une chaîne alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone et, dans ce cas, Y représente un radical alcoyle inférieur;
X et Y, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle inférieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote le radical morpholino;
A et B représentent, simultanément ou distinctement, de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, ou un atome d'oxygène chacun, caractérisé en ce que l'on condense une o-alcoxy aniline de formule générale II:
(II) dans laquelle les substituants R1 et R2 sont définis comme précédemment, avec un acide aminoalcoylcarboxylique de formule générale III ou un de ses dérivés fonctionnels de la fonction carboxylique:
(III) dans laquelle la définition des substituants R1, R3, R4, X, Y et n demeure inchangée, pour former un anilide de formule générale IV:
(IV) dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4, X, Y
et n sont définis comme précédemment, et/ou, si désiré, réduire le groupement nitro par un réducteur métallique ou un hydrure mixte pour former l'amine correspondante de formule générale V:
(V) dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée, que l'on peut, le cas échéant, alcoyler pour former un composé de formule générale I dans laquelle A et/ou B repré-sente un radical alcoyle inférieur.
3. Un procédé d'obtention du 1- [N-méthylpipéridyl-2) acétylamino] 2-méthoxy 4-amino 5-chlorobenzène, selon la revendication 1 qui consiste en ce que l'on fait réagir la 2-méthoxy 4-nitro 5-chloro aniline avec l'acide 1-(N-méthyl-pipéridyl-2) acétique ou un de ses dérivés fonctionnels, obtient le 1- [(N-méthylpipéridyl-2) acétylamino] 2-méthoxy 4-nitro 5-chlorobenzène que l'on réduit en 1- [(N-méthylpipéridyl-2) acétylamino] 2-méthoxy 4-amino 5-chlorobenzène, au moyen d'un agent réducteur que l'on peut salifier le cas échéant au moyen d'un acide minéral ou organique pour former un sel non-toxique.
4. Un procédé d'obtention du 1- [(N-éthylpipéridyl-3) carboxamido] 2-méthoxy 4-amino 5-chlorobenzène selon la reven-dication 1 qui consiste en ce que l'on fait réagir la 2-méthoxy 4-nitro 5-chloro aniline avec l'acide (N-éthylpipéridyl-3) carboxylique ou un de ses dérivés fonctionnels puis soumet le 1- [(N-éthylpipéridyl-3) carboxamido] 2-méthoxy 4-nitro 5-chlorobenzène à l'action d'un agent rèducteur pour former le 1-[(N-èthylpipèridyl-3) carboxamido] 2-mèthoxy 4-amlno 5-chloro-benzène que l'on peut, le cas échéant, salifier par addition d'un acide minéral ou organique pour former un sel non-toxique.
5. Un procédé d'obtention du 1- [(N-éthylpyrrolidi-nyl-2) acétylamino] 2-méthoxy 4-amino 5-chlorobenzène, selon la revendication 1 qui consiste en ce que l'on fait réagir la 2-méthoxy 4-nitro 5-chloro aniline avec l'acide (N-éthylpyrroli-dinyl-2) acétique ou un de ses dérivés fonctionnels pour former le 1-[(N-éthylpyrrolidinyl-2) acétylamino] 2-méthoxy 4-nitro 5-chlorobenzène que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur et obtient le 1-[(N-éthylpyrrolidinyl-2) acétylamino] 2-méthoxy 4-amino 5-chlorobenzène que l'on peut le cas échéant salifier par addition d'un acide minéral ou organique pour former un sel non-toxique.
6. Un procédé d'obtention du 1- [(.beta.-NN-diéthylamino propionylamino)] 2-méthoxy 4-amino 5-chlorobenzène, selon la revendication 3 qui consiste en ce que l'on fait réagir sur la 2-méthoxy 4-nitro 5-chloro aniline, l'acide .beta.-chloropropionique ou un de ses dérivés fonctionnels, soumet le 1-(.beta.-chloropropio-nylamino) 2-méthoxy 4-nitro 5-chlorobenzène à l'action de la diéthylamine, obtient le 1-(.beta.-NN-diethylamino propionylamino) 2-methoxy 4-nitro 5-chlorobenzène que l'on traite par un agent réducteur pour former le 1-[(.beta.-NN-diéthylamino propionylamino 2-méthoxy 4-amino 5-chlorobenzène, et si désiré, salifie celui-ci par addition d'un acide minéral ou organique pour former un sel non-toxique.
7. Les ortho-alcoxy anilides de formule générale I:
(I) dans laquelle n représente un nombre entier variant de zéro à trois;
R représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur;
R1 représente un radical alcoyle inférieur;
R2 représente un radical alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un radical alcoylthio, un radical cyano ou un radical trifluorométhoxy;
R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou forme avec X une chaîne alcoylène ayant de 2 à 3 atomes de carbone et, dans ce cas, Y représente un radical alcoyle inférieur et R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou forme avec X une chaîne alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone et, dans ce cas Y représente un radical alcoyle inférieur;
X et Y, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle inférieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote le radical morpholino;
A et B représentent, simultanément ou distinctement, de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, ou chacun un atome d'oxygène, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 1 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
(I) dans laquelle n représente un nombre entier variant de zéro à trois;
R représente de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur;
R1 représente un radical alcoyle inférieur;
R2 représente un radical alcoxy inférieur, un atome d'halogène, un radical alcoylthio, un radical cyano ou un radical trifluorométhoxy;
R3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou forme avec X une chaîne alcoylène ayant de 2 à 3 atomes de carbone et, dans ce cas, Y représente un radical alcoyle inférieur et R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou forme avec X une chaîne alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone et, dans ce cas Y représente un radical alcoyle inférieur;
X et Y, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle inférieur ou forment ensemble avec l'atome d'azote le radical morpholino;
A et B représentent, simultanément ou distinctement, de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, ou chacun un atome d'oxygène, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 1 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
8. Le 1-[(N-méthylpipéridyl-2) acétylamino] 2-méthoxy 4-amino 5-chlorobenzène et ses sels non-toxiques, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendi-cation 3 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
9. Le 1-(N-éthylpipéridyl-3) carboxamido] 2-méthoxy 4-amino 5-chlorobenzène et ses sels non-toxiques, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 4 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
10. Le 1- [(N-éthylpyrrolidinyl-2) acétylamino] 2-méthoxy 4-amino 5-chlorobenzène et ses sels non-toxiques, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendi-cation 5 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
11. Le 1-(.beta.-NN-diéthylamino propionylamino) 2-méthoxy 4-amino 5-chlorobenzène et ses sels non-toxiques, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 6 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
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