CA1094953A - Compositions pharmaceutiques renfermant des pyrethrinoides - Google Patents
Compositions pharmaceutiques renfermant des pyrethrinoidesInfo
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Abstract
PRECIS DE LA DIVULGATION
L'invention a pour objet des compositions pharmaceu-tiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un des composés cis ou trans, racémiques ou optiquement actifs, répondant à la formule I:
(I) dans laquelle ou bien R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes do carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène. un atome d'halogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy carbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, R repré-sentant un radical de formule:
, , , , , ou de formule , ou un mélange de ces composés.
Lesdites compositions sont utilisées pour lutter contre les affections provoquées par les acariens.
L'invention a pour objet des compositions pharmaceu-tiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un des composés cis ou trans, racémiques ou optiquement actifs, répondant à la formule I:
(I) dans laquelle ou bien R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes do carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène. un atome d'halogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy carbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, R repré-sentant un radical de formule:
, , , , , ou de formule , ou un mélange de ces composés.
Lesdites compositions sont utilisées pour lutter contre les affections provoquées par les acariens.
Description
~.0~'19S3 ~ a présente invention concerne des compositions phar-maceutiques renfermant des pyréthrino~des.
L'invention a pour objet les compositions pharmaceuti-ques caractérisées en ce qu'elles contiennent un des composés cis ou trans, racémiques ou optiquement actifs, répondant à la formule I:
R1 ~ co2~ (I) dans laquelle ou bien R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy carbonyle renfermant de 2 à 8 atome~ de carbone, ou bien R1 et Et2 forment ensemble un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atome~ de carbone, R représen-tant un radical de formule:
-CH ~ CH ~ ~ -CH2-N ¦ , -CH2~
¦ -CH2 0 =
H3 \ -CH2 - / ~ ou de formule . _ 1 _ ~.0~4~9~S3 C _ N ~ , ou Im m~lange de ces composés.
-CEI
,` ~
~ orsque R1 et R2 représentent un atome d'halogène, il s'agit, de préférence, d'un atome de chlore ou de brome.
Lorsque R1 ou R2 représente un radical alcoyle, il s'agit, de préférence, du radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle.
: Lorsque R2 repré~ente un radical alcoxy carbonyl, il s'agit, de préférence, d'un radical méthoxy carbonyle, éthoxy carbonyle, propoxy carbonyle ou butoxy carbonyle.
~ orsque R1 et R2 représentent un radical cyclo alcoyle, il 9 ~ agit, de préférence, d'un radical cyclopropyle.
L'invention a notarnment pour objet les compositions pharmaceutiques telles que définies précédemment, dans lesquel-les les substituants R1 et R2 des composés de formule I, ou de leur mélange, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à
8 atomes de carbone, les compositions pharmaceutiques telles que définies précédemment, dans lesquelles les substituants ; R1 et R2 des composés de formule I, ou de leur mélange, repré-sentent un atome de chlore, les compositions pharmaceutiques telles que définies précédemment, dans lesquelles les ~ubstituants Rl et R2 des composés de formule I ou de leur mélange repré-sentent un atome de brome, les compositions pharmaceutiques telles que définies précédemment, dans lesquelles les substitu-ants R1 et R2 des composé~ de formule I, ou de leur mélange, forment ensemble un radical cyclo alcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, ces compositions étant utiles comme médica-ments.
L'invention a pour objet les compositions pharmaceuti-ques caractérisées en ce qu'elles contiennent un des composés cis ou trans, racémiques ou optiquement actifs, répondant à la formule I:
R1 ~ co2~ (I) dans laquelle ou bien R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy carbonyle renfermant de 2 à 8 atome~ de carbone, ou bien R1 et Et2 forment ensemble un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atome~ de carbone, R représen-tant un radical de formule:
-CH ~ CH ~ ~ -CH2-N ¦ , -CH2~
¦ -CH2 0 =
H3 \ -CH2 - / ~ ou de formule . _ 1 _ ~.0~4~9~S3 C _ N ~ , ou Im m~lange de ces composés.
-CEI
,` ~
~ orsque R1 et R2 représentent un atome d'halogène, il s'agit, de préférence, d'un atome de chlore ou de brome.
Lorsque R1 ou R2 représente un radical alcoyle, il s'agit, de préférence, du radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle.
: Lorsque R2 repré~ente un radical alcoxy carbonyl, il s'agit, de préférence, d'un radical méthoxy carbonyle, éthoxy carbonyle, propoxy carbonyle ou butoxy carbonyle.
~ orsque R1 et R2 représentent un radical cyclo alcoyle, il 9 ~ agit, de préférence, d'un radical cyclopropyle.
L'invention a notarnment pour objet les compositions pharmaceutiques telles que définies précédemment, dans lesquel-les les substituants R1 et R2 des composés de formule I, ou de leur mélange, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à
8 atomes de carbone, les compositions pharmaceutiques telles que définies précédemment, dans lesquelles les substituants ; R1 et R2 des composés de formule I, ou de leur mélange, repré-sentent un atome de chlore, les compositions pharmaceutiques telles que définies précédemment, dans lesquelles les ~ubstituants Rl et R2 des composés de formule I ou de leur mélange repré-sentent un atome de brome, les compositions pharmaceutiques telles que définies précédemment, dans lesquelles les substitu-ants R1 et R2 des composé~ de formule I, ou de leur mélange, forment ensemble un radical cyclo alcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, ces compositions étant utiles comme médica-ments.
-2-10~4gS3 ~ 'i.nvention a plus particulièrement pour objet les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un des composés de formule I, ou un mélange de ces composés, à l'except.ion de ceux dans lesquels R1 st R2 repré-sentent, tous deux, un atome de chlore ou, tous deux, un radical méthyle, lorsque R représente UII radical 3-phénoxy benzyle ou un radical a-cyano 3-phénoxy benzyle, ainsi que les compositions pharmaceut.iques dans le~quelles les sub~tituants R1 et R2 des composés de formule I, ou de leur mélange, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R1 et R2 ne pouvant cependant représenter tous deux un radical méthyle, lorsque R représente un radical 3--phénoxy benzyle ou un radical -cyano 3-phénoxy benzyle, et que les compositions pharmaceuti-ques dans lesquelles les substituants R1 et R2 des composés de formule I, ou de leur mélange, représentent un atome de chlore ~ et dans lesquelles le substituant R ne peut représenter un : radical 3-phénoxy benzyle ou un radical ~-cyano 3-phénoxy benzyle.
~'invention a notamment pour objet les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un des composés de formule I pour lequel R représente un radical de formule:
-CH
, .
: de structure cis ou trans, racémiques ou optiquement actifs, ou un mélange de ces composés, le3 composi.tions phar~naceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un des composés de formule I pour lequel R représente un radical ~0~'19S3 -cl{~
de structure cis ou trans, racémiques ou optiquement actifs, ou un mélange de ces composés, ainsi que les co~positions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un des composés de formule I pour lequel R représente un radical o~
Cl = N ,' de structure cis ou trans, racémiques ou optiquement actifs, ou un mélange de ces composés.
~'invention a plus ~pécialement pour objet les compo-gitions pharmaceutiques renfermant un des composés de formule I
ou un mélange ~e ces composés, à l'exception de ceux pour lesquels R1 et R2 représentent tous deux un atome de chlore ou bien tous deux un radical méthyle, R représentant un radical
~'invention a notamment pour objet les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un des composés de formule I pour lequel R représente un radical de formule:
-CH
, .
: de structure cis ou trans, racémiques ou optiquement actifs, ou un mélange de ces composés, le3 composi.tions phar~naceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un des composés de formule I pour lequel R représente un radical ~0~'19S3 -cl{~
de structure cis ou trans, racémiques ou optiquement actifs, ou un mélange de ces composés, ainsi que les co~positions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un des composés de formule I pour lequel R représente un radical o~
Cl = N ,' de structure cis ou trans, racémiques ou optiquement actifs, ou un mélange de ces composés.
~'invention a plus ~pécialement pour objet les compo-gitions pharmaceutiques renfermant un des composés de formule I
ou un mélange ~e ces composés, à l'exception de ceux pour lesquels R1 et R2 représentent tous deux un atome de chlore ou bien tous deux un radical méthyle, R représentant un radical
3-phénoxy benzyle, ainsi que les compositions pharmaceutiques renfermant un des composés de formule I ou un mélange de ces composés, à l'exception de ceux pour lesquels R1 et R2 repré-sentent tous deux un atome de chlore ou bien tous deux un radi-cal méthyle, R représenta~t un radical ~-cyano 3-phénoxy benzyle.
~'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un des composés de formule I, pour lequel R représente un radical lO~9S3 'J ~
~\
~:. o ~ de structure cis ou trans, racemiques ou optiquement aGtifs, ou - un mélange de ces composés, ainsi que les compositions pharma-ceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un des composés de formule I, pour lequel R représente un rad.ical o de structure cis ou trans, racémiques ou optiquement actifs, - ou un mélange de ces composés.
L~invention a aussi pour objet des compositions pharma-ceutiques caractérisées en ce qu'elles cont.iennent un des compo~és de formule I dont les noms suivent:
- Le 2,2-diméthyl 3S-(2',2'-dichloro vinyl) cyclopropa-ne-1R carboxylate de 3-phénoxy benzyle;
- Le 2,2-diméthyl 3R-(2' ,2'-dibromo vinyl) cyclopro-pane-1R carboxylate de (+) ~~cyano 3-phéno~y benzyle;
- Le 2,2-diméthyl 3R-(2',2'-dichloro vinyl) cyclopro-pane-1R carboxylate de (~) a-cyano 3-phénoxy benzyle;
- Le 2,2-diméthyl 3R-(2',2'-dichloro vinyl) cyclopro pane-1R carboxylate de 3-phénoxy benzyle;
- ~e 2,2-diméthyl 3R-cyclopentylidène méthyl cyclopro-pane-1R carboxylate de 5-benzyl 3-furyl méthyle ou un mélange de ce~ composés, les composit.ions pharmaceutiques 1C~9~9S3 caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif un des chrysanthémates de 5-benzyl ~-furyl méthyle sous forme cis ou trans, racémiques ou optiquement act.ifs, ou un mélange de ces composés, les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif le d-trans-chrysanthémate de 5-benzyl 3-furyl méthyle.
Parmi les mélanges de d-trans et de d-cis ou de dl-trans et de dl-cis chrysanthémate de 5-benzyl 3-furyl méthyle, on peut citer, en particulier, ceux renfermant de 5 à 95% de d-trans ou de dl-trans chrysanthémate de 5-benzyl 3-furyl méthyle d'une part, et de 95 à 5% de d-cis ou de dl-cis chrysanthémate de 5-benzyl 3-furyl méthyle d'autre part.
~ 'inYention a pour objet les compositions pharmaceu-tiques caractérisées en ce qu'elles contiennent le 2,2-diméthyl 3 R-(2',2'-dibromo vinyl) cyclopropane -1R-carboxylate de (-) a-cyano 3-phénoxy benzyle, les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent ~e d trans chrysan-thémate de (S)-alléthrolone, les compositions pharmaceutiques caractérisée~ en ce qu'elles contiennent le d trans chrysanthé-mate de néopynaminol.
~ es composés de formule I sont des composés connus; il9peuvent être préparés notamment selon le procédé indiqué dans le brevet français 1 50~ 260.
Les composés de formule I sont connus pour leur activité insecticide; ils sont fréquemment utilisés pour lutter contre les insectes, comme, par exemple, les mouches, les : 3C arabée~ et les hannetons.
On vient de découvrir maintenant que ces composés présentaient d'intéressantes propriétés anti-acariennes qui ~0 permettent leur utilisation plus particulièrement chez l'animal, pour lutter notamment contre toutes sortes de gales, telles que la gale sarcoptique, la gale psoroptique et la gale chorioptiqus, . . ~ `
' ~0949~;3 tout en assurant une disparition rapide du prurit et en favo-risant la cicatrisation des lésions.
Les composés de formule I permettent encore de lutter contre toutes les sortes de tiques, comme par exemple, l'espèce BOOPHILUS, l'espèce I~YALOMMA, l'espèce AMBLYOMMA et l'espèce RHIPICEPHALUS.
Les compositions de l'invention peuvent être utilisées chez tous les animaux et, en particulier, chez les bovins, les ovins, les porcins et la volaille. Elles peuvent être utilisées par voie parentérale, digestive et notamment orale, ou encore par voie locale.
Les composés de formule I présentent une tolérance cutanée et une tolérance générale excellentes; il est possible, en particulier, de traiter un qrand nombre d'animaux dans une même étable sans que ceux-ci soient incommodés.
Les composés de formule I sont avantageusement utilisés en association avec un agent synergisant tel que 1'~-~2-(2-~butoxy éthoxy) éthoxy 4,5-méthylène dioxy 2-propyl toluène ou butoxyde de pipéronyle ou le 2,3-dicarboximide de l'acide N-(2-éthyl benzyl) bicyclo (2,2,1) hepta-5-ène anhydrophtalique.
Les formes pharmaceutiques sontpréparées selon les techniques usuelles de l'industrie pharmaceutique.
Pour l'application locale, par exemple, on utilise des solutions émulsionnables dans l'eau, à diluer elles-mêmes dans l'eau au moment de l'emploi; elles renferment en général de 1/500 à 1/5 en poids de principe actif et, de préférence, de 1/100 à 1/10. Ces solutions renferment le plus souvent une grande quantité d'agents synergisants des pyréthrinoides, tels qu'indiqués précédemment; elles peuvent renfermer, par exemple, 3Q une quantité pondérale de butoxyde de pipéronyle comprlse entre 2 et 15 fois celle du principe actif et, de préférence, entre 3 et 7 fois~
Ces solutions renferment, en général, également des -7~
0~4953 emulsifiants comme les "Tween" (marque de commerce designant le Polysorbate)et les "Span" (marque de commerce designant le mono-oleate sorbitan); on utilise~de preference, des agents emulsifiants non ioniques comme le Polysorbate 80 (marque de commerce designant le mono-oléate de polyoxyethylene 20 sorbitan) ou le Triton X 100 (marque de commerce désignant l'octylphénoxy polyethoxy ethanol). Ces agents emulsifiants ont pour role de favoriser le mouillage et-la p~netration du!principe actif dans les lesions - de la peau. On utilise de préférence, une quantité ponderale d'a-gents émulsifiants comprise entre 2 et 20 fois celle du principe actif, de préférence, entre 5 et 10 fois.
Ces solutions peuvent renfermer aussi un agent anti-oxydant soluble dans les solvants organiques comme l'acétate de Tocopherol.
Le principe actif et les divers agents, par exemple, les agents synergisants, emulsifiants et antioxydants sont en genéral en solution dans un alcool comme l'acool éthylique ou bien dans un mélange d'alcool éthylique et isopropylique ou bien dans un mélange d'alcool éthylique, d'alcool isopropylique ou d'acétate d'ethyle.
La posologie, pour l'usage externe, varie avec les animaux à traiter et les parasites qu'ils hébergent. Pour le d-trans chrysanthemate de S-benzyl 3-furyl méthyle, par exemple, on utilisera avantageusement des solutions au 1/1000. Pour le 2,2-dimethyl 3R-(2',2'-dichloro vinyl) cyclopropane -lR carbo-xylate de (-) a-cyano 3-phenoxy benzyle, par exemple, on em-ploiera des solutions au 1/10.000 de principe actif.
Pour l'usage par voie sous cutanee ou intramusculaire, on utilise, par exemple, les composes I en solution dans un exci-pient convenant a cet usage, tel qu'un melange de benzoate de benzyle et d'huile d'arachide. Les solutions pour injections peuvent egalement contenir de l'acétate d'a-tocophérol et dù butoxyde de piperonyle.
Pour l'usage par voie orale, on peut utiliser des ,~ , ' , ' , 10~'~9~3 capsules.
Il est commode pour l'emploi ~étérinaire, d'utiliser les composés I en mélange avec des aliments oquilibrés pour animaux. ~es aliments composés pour animaux sont constitués par un a]iment équilibré pour animal qui renferme un de~
composés de formule I ou un mélange de ces composés.
On pourra par exemple employer des aliments composés pour ani~aux qui renferment de 0.004 a 0.2~ en poids de 2,2-diméthyl 3R-~2' ,2'-dibromo vinyl) cyclopropane -1R-carboxylate de (-) -cyano 3-phénoxy benzyle, ou bien de 0.04 à 10~ de d-trans chrysanthémate de 5-benzyl 3-furyl méthyle. On pourra également utiliser des aliments composés pour animaux qui ren-ferment de 0.04 à 0.3~ de d trans chrysanthémate de (S) allé-throlone, ou bien de 0.0~ à 7.5% en poids de d-trans chrysan-thémate de néopynaminol. Aux ali~ents composés pour animaux, on pourra ajouter, selon l'invention, un agent synergisant.
I.a posologie est variable selon le mode d'admini~tra-tion, l'animal à traiter et l'hôte parasite.
Par exemple, par voie orale, chez les bo~ins atteints de la gale, on pourra administrer de préférence de 0.20 g à
0.80 g par kg de poids corporel de d-trans chry~anthémate de 5-benzyl 3-furyl méthyle, de 0.003 g à 0.013 g par kg de poids corporel de 2,2-diméthyl 3R-(2' ,2'-dibromo vinyl) cyclopropane -1R-carboxylate de (-) a-cyano 3-phénoxy benzyle, de 0.02 à
0.08 g par kg de poid~ corporel de d-trans chrysanthémate de ~S)-alléthrolone, de 0.4 à 3 g par kg de poid~ corporel de d-trans chrysanthemate de néopynaminol.
~'étude de la toxicité chronique che~ le rat, montre - que les doses indiquees précédemment sont sans danger pour l'animal.
C'est ainsi que, par voie orale, la dose de 2 g par kg de poids corporel, pour le d-trans chrysanthémate de 5-benzyl _9_ 109'19~3 3-furyl méthyle, la dose de 0.010 g par kg de poids corporel pour le 2,2-diméthyl 3R-(2' ,2'-dibromo vinyl) cyclopropane -1R-carboxylate de (-) a-cyano 3-phénoxy benzyle, la dose de 0.075 g pour le d-trans chrysanthémate de (S)-alléthrolone, la dose de 2 g par kg de poid~ corporel pour le d-trans chrysan-thémate de néopynaminol, sont bien tolérées, en toxicité
chronique che7 le rat.
~ 'invention a ainsi pour objet les compositions phar~a-ceutiques à usage vétérinaire, caractérisées en ce ~u'elles contiennent un des composés de formule I, de structure Ci9 OU
trans, racémique ou optiquement actif, ou un mélange de ces composés, les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles sont destinées à la lutte contre les affections provo-quées par les acariens et notamment par les gales et les tiques et en ce qu'elles contiennent un des composés de formule I, de structure cis ou trans, racémique ou optiquement actif, ou un mélange de ces composés, les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent d'une part un composé de formule I et d'autre part, Im agent synergisant. Un des agents synergisants préférés est le butoxyde de pipéronyleO ~'inven-tion a plus particulièrement pour objet les compositions pharma-ceutiques caractérisées en ce qu'elles sont utilisées pour le traitement de la gale psoroptique et en ce qu'elles contiennent comme principe actif, un composé choisi dans le groupe constitué
par le 2,2-diméthyl 3R-(2' 92'-dibromo vinyl) cyclopropane -1R-carboxylate de (-) -cyano 3-phénoxy benzyle, le d-trans chrysan-thémate de 5-ben7yl 3-furyl méthyle, le d-trans chry~anthemate de (S) alléthrolone et de d-trans chrysanthémate de néopynaminol ou un mélange de ces composés. Parmi ces compositions pharmaceu~
tiques, l'invention a notamment pour objet celles qui sont utilisées par voie locale, celles qui sont utilisées par voie parentérale et celles qui sont utilisées par voie orale.
10~49S3 Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.
Exemple l : Exern~le de composition pharmaceutique On a préparé des solutions répondant à la formule suivante:
- d-trans chrysanthémate de 5-benzyl 3-furyl méthyle .............. 5g - Butoxyde de pipéronyle ......................................... 25g - Polysorbate ~3G (marque de commerce)............................ 10g - Triton X 100 (~arque de commerce)............................... 25g - Acétate de Tocophérol ........................................... 1g - Alcool éthylique q.s.p. .......... ,,.. ,............................... 100ml On obtient ainsi une solution que l'on dilue dans 5 litres d'eau au moment de l'emploi.
Exemple 2 : Exemple de composition pharmaceutique On a préparé une solution répondant à la formule suivante:
- 2,2-diméthyl 3R-(2',2'-dibromovinyl) cyclopropane-1R-carboxylate de (-) ~-cyano 3-phénoxy benzyle ....... ............... .................. 0.5g - Butoxyde de pipéronyle ............... ............... .................. 2.5g - Polysorbate 80 (marque de commerce) ..................... 10g - Triton X lOO(marque de commerce) ........................ 25g - Acétate de ~ocophérol .................................... 1g - Alcool éthylique q.~.p. ............................... 100 cm3 On obtient ainsi une solution que l'on dilue dans 5 litres d'eau au moment de l'emploi.
Exemple de composition pharmaceutique . , .
On a préparé une solution répondant à la formule suivante:
- 2,2-diméthyl 3R-(2',2'-dibromovinyl) cyclopropane-1R-carboxylate de 3-phénoxy benzyle ~ P~ 2g - Butoxyde de pipéronyle ......................,,.......... 10g - Polysorbate 80 ~marque de commerce) ......... ,.. ,.. 0..... 10g lO~ S3 - Triton X 100 (marque de commerce) ...................... 25g - Acétate de Tocophérol .................................. 0,4g - Acide citrique ......................................... 0,4g - Alcool éthylique q.~.p. .............................. 100 cm3 ~ a solution est diluée dans l'eau avant l'emploi.
E~ Exe~ple de compo~ition pharmaceutique On a préparé une solution répondant à la formule suivante:
- 2,2-diméthyl 3R-(2-methyl 1-propényl) cyclopropane-1R-carboxy-late de 3,4,5,6-tétrahydrophtalimido méthyle .............. 5g (ou d-trans chrysanthémate de néopynaminol).
- - Butoxyde de pipéronyle ................................. 25g - Polysorbate 80 (marque de commerce) .................... 15g - ~riton X 100 (marque de commerce) ...................... 20g - Acétate de ~ocophérol ................................... 1g - Alcool éthyll.q.ue q.s.p. ....................... ... 100 cm3 Ba solution est diluée dan~ l'eau avant l'emploi.
Exemple 5 : Exem~le de composition pharmaceutique On a préparé une ~olution répondant à la formule suivante:
- 2,2-diméthyl 3R-(2-méthyl 1-propényl) cyclopropane-1R-carboxy-late de (S) alléthrolone .............................. .... 5g : - Butoxyde de pipéronyle .............................. ... 25g - Polysorbate 80 (marque de commerce) ................. ... 10g - Triton X 100 (marque de commerce) ................... ... 25g : . - Acétate de Tocophérol ............ ~..................... lg - Alcool ethyl.igue ~.s.p. ............................ lOO cm~
- Exemple 6 : Exemple de composition pharmaceutiq~e ~ On a préparé un ~oluté injectable contenant:
30 - d-trans chrysanthémate de 5-benzyl 3 furyl méthyle ... 2g - Butoxyde de pipéronyle ............................... 6,65g - Acétate d'a-Tocophérol ............................... 6,33g ~0~9~;3 - Benzoate de benzyle .. ................ 29g - Huile dlarachide ..... ~....... ~.o... ~ .............. q.9.p~ 100 cm3 Exemple 7 : Exemple de com~osition pharmaceuti~lue On a préparé un soluté injectable contenant:
- 2,2-diméthyl 3R-(2' , 2'-dibromovinyl) cyclopropane-1R~carboxy-late de (-) ~-cyano 3-phéno~y benzyle ............... 0,03 - Butoxyde de pipéronyle ............................. 1g - Acétate d'~-~ocophérol ............................ 0,15g - Benzoate de benzyle ................................ 29g - Huile d'arachide ............................. q~s.p. 100 cm3 Exemple 8 : Exemple de comp sition pharmaceuti~ue On a préparé un soluté injectable contenant:
- d-trans chrysanthemate de (~)-alléthrolone ............ 0.2g - Butoxyde de pipéronyle ................................ 0.6g - Acétate d'a-~ocophérol ................................ 0.25g - Benzoate de benzyle ................................ 29g - Huile d'arachide ............................. q.s.p. 100 cm3 Exemple 9 : Exemple de composition Pharmaceuti~ue On a préparé un soluté injectable contenant:
- d-trans chrysanthémate de néopynaminol ............. 4g - Butoxyde de pipéronyle ............................. 12g - Acétate d'-~ocophérol ............................. 1g - Benzoate de benzyle ................................ 29g - Huile d'arachide ............................. q.s.p. 100 cm3 Exemple 10 : Exem~e de composition pharmaceutique On prépare des capsules contenant 1 g de 2,2-diméthyl 3R-(2' ,2'-dibromovinyl) cyclopropane-1R-carboxylate de (-) ~-cyano 3-phénoxy benzyle.
Exemple 11 : Exemple d'aliment composé pour animaux On utilise comme aliment équilibré de base un aliment comportant du mais, de la luzerne déshydratée, de la paille de blé, du tourteau de palmiste mélassé, de l'urée, un condiment 10949~3 minéral vitaminisé.
Cet aliment contient au minimum 11~ de matières pro-téiques brutes (dont 2.8% apportés par l'urée), 2.5~ de matières grasses et au maximum 15~ de matières cellulosiques, 6% de mati-ères minérales et 13% d'humidité.
L'aliment utilisé correspond à 82 unités fourragères pour 100 kilos et contient pour 100 kilos 910.000 U.I. de vitamine A, 91.000 U.I. de vitamine D3, 156 mg de vitamine E, 150 mg de vitamine C.
On i~corpore à cet aliment 0.3 kg de d-trans chrysanthé-mate de 5-benzyl 3-furyl méthyle pour 100 kg d'aliment au total.
Exemple 12 : Exemple d'aliment composé.pour animaux On utilise le même aliment équilibré, de base, qu'à
l'exemple 11. On incorpore à cet aliment, 0.04 kg de 2,2-diméthyl 3R-(2' ,2'-dibromovinyl) cyclopropane-1R-carboxylate de (-) -cyano 3-phénoxy benzyle pour 100 kg d'aliment au total.
~xemPle 13 : Exemple d'aliment compose pour animaux On utilise le même aliment équilibré, de base, qu'à
l'exemple 11. On inco~pore a cet aliment, 0.2 kg de d-trans ~` 20 chrysanthémate de (S) alléthrolone pour 100 kg d'aliment au `:. total.
Exemple 14 : Exemple d'aliment composé pour animaux : on utilise le même aliment équilibré, de base, qu'à
l'exemple 11. On incorpore à cet aliment, 0.25 kg de d-trans chrysantyémate de néopynaminol.
Exemple 15 : Etude clinique du d-trans_ch~ysanthémate de 5-benzyl 3-fur~l methyle chez le boeuf atteint de gale ~oroptique 50 taurillons de 550 à 600 kg sont atteints de gale psoroptique.
. 30 On effectue sur ces taurillons de~ prélèvements par grattage jusqu'à la rosée sanguine en plusi.eurs points au niveau des lésions avant le début du traitement, puis 5, 15 et 25 jours . .
~.0~9S3 après le premier traitement.
On dilue la ~olution dont la formule est donnée à
l'exemple 1 dans 5 litres d'eau (la concentration de la solution, en principe actif, est donc de 1 pour 1000).
On applique la solution ainsi obtenue sur les lésions, trois fois à 10 jours d'intervalle aux jours Jo, J + 10, J + 20.
Les résultats obtenus sont les suivants:
- Avant traitement, 25 des prélèvements effectués sont positifs;
on note la présence de psoroptes vivants;
- 5 jours après le premier traitement, le prurit de tous les animaux a disparu, la peau reprend son aspect normal, ~euls 3 bovins sur 50 présentent encore des parasites au niveau des lésions;
- 15 jours et 25 jours après le début du traitement, il n'y a plus aucun psoropte vivant.
La tolérance cutanée est très bonne.
Conc lu9i on:
Administré localement en solution renfermant 1/1000 de principe actif, le d-trans chrysanthémate de 5-benzyl ~-furyl méthyle permet de lutter efficacement contre la gale.
Exemple 16 : Essai de tolérance du d-trans c rysanthémate_de 5-benz,yl 3-furyl méthyle chez le _eau.
On a injecté par voie sous-cutanée chez les veaux, à
la base de l'oreille, des microcapsules renfermant 20 ml de la solution diluée à l'exemple 1.
On a observé les animaux pendant 15 jours; on n'a remarqué ni rougeur, ni chaleur, ni d~pila1ion, ni pl'Urit.
- Conclusion:
~a composition de l'invention est parfaitement tolérée.
Exemple 17 : Etude clinique de l'activité du 2,2-diméthyl 3R-(2' ,2'-dibromovinyl) c~yclopropane-1R-carboxylate du (-) a-c,yano z~le (composé A ~ contre la gale des bovins, par voie , " 109~953 topique.
6 jeunes bovins de race charolaise sont atteints de gale psoropti~ue.
L'éleveur traite régulièrement, pendant 4 mois, les animaux avec des ixodicides en u~age. Malgré ces traitements, les bovins sont encore très fortement parasités à la fin des
~'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un des composés de formule I, pour lequel R représente un radical lO~9S3 'J ~
~\
~:. o ~ de structure cis ou trans, racemiques ou optiquement aGtifs, ou - un mélange de ces composés, ainsi que les compositions pharma-ceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un des composés de formule I, pour lequel R représente un rad.ical o de structure cis ou trans, racémiques ou optiquement actifs, - ou un mélange de ces composés.
L~invention a aussi pour objet des compositions pharma-ceutiques caractérisées en ce qu'elles cont.iennent un des compo~és de formule I dont les noms suivent:
- Le 2,2-diméthyl 3S-(2',2'-dichloro vinyl) cyclopropa-ne-1R carboxylate de 3-phénoxy benzyle;
- Le 2,2-diméthyl 3R-(2' ,2'-dibromo vinyl) cyclopro-pane-1R carboxylate de (+) ~~cyano 3-phéno~y benzyle;
- Le 2,2-diméthyl 3R-(2',2'-dichloro vinyl) cyclopro-pane-1R carboxylate de (~) a-cyano 3-phénoxy benzyle;
- Le 2,2-diméthyl 3R-(2',2'-dichloro vinyl) cyclopro pane-1R carboxylate de 3-phénoxy benzyle;
- ~e 2,2-diméthyl 3R-cyclopentylidène méthyl cyclopro-pane-1R carboxylate de 5-benzyl 3-furyl méthyle ou un mélange de ce~ composés, les composit.ions pharmaceutiques 1C~9~9S3 caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif un des chrysanthémates de 5-benzyl ~-furyl méthyle sous forme cis ou trans, racémiques ou optiquement act.ifs, ou un mélange de ces composés, les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif le d-trans-chrysanthémate de 5-benzyl 3-furyl méthyle.
Parmi les mélanges de d-trans et de d-cis ou de dl-trans et de dl-cis chrysanthémate de 5-benzyl 3-furyl méthyle, on peut citer, en particulier, ceux renfermant de 5 à 95% de d-trans ou de dl-trans chrysanthémate de 5-benzyl 3-furyl méthyle d'une part, et de 95 à 5% de d-cis ou de dl-cis chrysanthémate de 5-benzyl 3-furyl méthyle d'autre part.
~ 'inYention a pour objet les compositions pharmaceu-tiques caractérisées en ce qu'elles contiennent le 2,2-diméthyl 3 R-(2',2'-dibromo vinyl) cyclopropane -1R-carboxylate de (-) a-cyano 3-phénoxy benzyle, les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent ~e d trans chrysan-thémate de (S)-alléthrolone, les compositions pharmaceutiques caractérisée~ en ce qu'elles contiennent le d trans chrysanthé-mate de néopynaminol.
~ es composés de formule I sont des composés connus; il9peuvent être préparés notamment selon le procédé indiqué dans le brevet français 1 50~ 260.
Les composés de formule I sont connus pour leur activité insecticide; ils sont fréquemment utilisés pour lutter contre les insectes, comme, par exemple, les mouches, les : 3C arabée~ et les hannetons.
On vient de découvrir maintenant que ces composés présentaient d'intéressantes propriétés anti-acariennes qui ~0 permettent leur utilisation plus particulièrement chez l'animal, pour lutter notamment contre toutes sortes de gales, telles que la gale sarcoptique, la gale psoroptique et la gale chorioptiqus, . . ~ `
' ~0949~;3 tout en assurant une disparition rapide du prurit et en favo-risant la cicatrisation des lésions.
Les composés de formule I permettent encore de lutter contre toutes les sortes de tiques, comme par exemple, l'espèce BOOPHILUS, l'espèce I~YALOMMA, l'espèce AMBLYOMMA et l'espèce RHIPICEPHALUS.
Les compositions de l'invention peuvent être utilisées chez tous les animaux et, en particulier, chez les bovins, les ovins, les porcins et la volaille. Elles peuvent être utilisées par voie parentérale, digestive et notamment orale, ou encore par voie locale.
Les composés de formule I présentent une tolérance cutanée et une tolérance générale excellentes; il est possible, en particulier, de traiter un qrand nombre d'animaux dans une même étable sans que ceux-ci soient incommodés.
Les composés de formule I sont avantageusement utilisés en association avec un agent synergisant tel que 1'~-~2-(2-~butoxy éthoxy) éthoxy 4,5-méthylène dioxy 2-propyl toluène ou butoxyde de pipéronyle ou le 2,3-dicarboximide de l'acide N-(2-éthyl benzyl) bicyclo (2,2,1) hepta-5-ène anhydrophtalique.
Les formes pharmaceutiques sontpréparées selon les techniques usuelles de l'industrie pharmaceutique.
Pour l'application locale, par exemple, on utilise des solutions émulsionnables dans l'eau, à diluer elles-mêmes dans l'eau au moment de l'emploi; elles renferment en général de 1/500 à 1/5 en poids de principe actif et, de préférence, de 1/100 à 1/10. Ces solutions renferment le plus souvent une grande quantité d'agents synergisants des pyréthrinoides, tels qu'indiqués précédemment; elles peuvent renfermer, par exemple, 3Q une quantité pondérale de butoxyde de pipéronyle comprlse entre 2 et 15 fois celle du principe actif et, de préférence, entre 3 et 7 fois~
Ces solutions renferment, en général, également des -7~
0~4953 emulsifiants comme les "Tween" (marque de commerce designant le Polysorbate)et les "Span" (marque de commerce designant le mono-oleate sorbitan); on utilise~de preference, des agents emulsifiants non ioniques comme le Polysorbate 80 (marque de commerce designant le mono-oléate de polyoxyethylene 20 sorbitan) ou le Triton X 100 (marque de commerce désignant l'octylphénoxy polyethoxy ethanol). Ces agents emulsifiants ont pour role de favoriser le mouillage et-la p~netration du!principe actif dans les lesions - de la peau. On utilise de préférence, une quantité ponderale d'a-gents émulsifiants comprise entre 2 et 20 fois celle du principe actif, de préférence, entre 5 et 10 fois.
Ces solutions peuvent renfermer aussi un agent anti-oxydant soluble dans les solvants organiques comme l'acétate de Tocopherol.
Le principe actif et les divers agents, par exemple, les agents synergisants, emulsifiants et antioxydants sont en genéral en solution dans un alcool comme l'acool éthylique ou bien dans un mélange d'alcool éthylique et isopropylique ou bien dans un mélange d'alcool éthylique, d'alcool isopropylique ou d'acétate d'ethyle.
La posologie, pour l'usage externe, varie avec les animaux à traiter et les parasites qu'ils hébergent. Pour le d-trans chrysanthemate de S-benzyl 3-furyl méthyle, par exemple, on utilisera avantageusement des solutions au 1/1000. Pour le 2,2-dimethyl 3R-(2',2'-dichloro vinyl) cyclopropane -lR carbo-xylate de (-) a-cyano 3-phenoxy benzyle, par exemple, on em-ploiera des solutions au 1/10.000 de principe actif.
Pour l'usage par voie sous cutanee ou intramusculaire, on utilise, par exemple, les composes I en solution dans un exci-pient convenant a cet usage, tel qu'un melange de benzoate de benzyle et d'huile d'arachide. Les solutions pour injections peuvent egalement contenir de l'acétate d'a-tocophérol et dù butoxyde de piperonyle.
Pour l'usage par voie orale, on peut utiliser des ,~ , ' , ' , 10~'~9~3 capsules.
Il est commode pour l'emploi ~étérinaire, d'utiliser les composés I en mélange avec des aliments oquilibrés pour animaux. ~es aliments composés pour animaux sont constitués par un a]iment équilibré pour animal qui renferme un de~
composés de formule I ou un mélange de ces composés.
On pourra par exemple employer des aliments composés pour ani~aux qui renferment de 0.004 a 0.2~ en poids de 2,2-diméthyl 3R-~2' ,2'-dibromo vinyl) cyclopropane -1R-carboxylate de (-) -cyano 3-phénoxy benzyle, ou bien de 0.04 à 10~ de d-trans chrysanthémate de 5-benzyl 3-furyl méthyle. On pourra également utiliser des aliments composés pour animaux qui ren-ferment de 0.04 à 0.3~ de d trans chrysanthémate de (S) allé-throlone, ou bien de 0.0~ à 7.5% en poids de d-trans chrysan-thémate de néopynaminol. Aux ali~ents composés pour animaux, on pourra ajouter, selon l'invention, un agent synergisant.
I.a posologie est variable selon le mode d'admini~tra-tion, l'animal à traiter et l'hôte parasite.
Par exemple, par voie orale, chez les bo~ins atteints de la gale, on pourra administrer de préférence de 0.20 g à
0.80 g par kg de poids corporel de d-trans chry~anthémate de 5-benzyl 3-furyl méthyle, de 0.003 g à 0.013 g par kg de poids corporel de 2,2-diméthyl 3R-(2' ,2'-dibromo vinyl) cyclopropane -1R-carboxylate de (-) a-cyano 3-phénoxy benzyle, de 0.02 à
0.08 g par kg de poid~ corporel de d-trans chrysanthémate de ~S)-alléthrolone, de 0.4 à 3 g par kg de poid~ corporel de d-trans chrysanthemate de néopynaminol.
~'étude de la toxicité chronique che~ le rat, montre - que les doses indiquees précédemment sont sans danger pour l'animal.
C'est ainsi que, par voie orale, la dose de 2 g par kg de poids corporel, pour le d-trans chrysanthémate de 5-benzyl _9_ 109'19~3 3-furyl méthyle, la dose de 0.010 g par kg de poids corporel pour le 2,2-diméthyl 3R-(2' ,2'-dibromo vinyl) cyclopropane -1R-carboxylate de (-) a-cyano 3-phénoxy benzyle, la dose de 0.075 g pour le d-trans chrysanthémate de (S)-alléthrolone, la dose de 2 g par kg de poid~ corporel pour le d-trans chrysan-thémate de néopynaminol, sont bien tolérées, en toxicité
chronique che7 le rat.
~ 'invention a ainsi pour objet les compositions phar~a-ceutiques à usage vétérinaire, caractérisées en ce ~u'elles contiennent un des composés de formule I, de structure Ci9 OU
trans, racémique ou optiquement actif, ou un mélange de ces composés, les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles sont destinées à la lutte contre les affections provo-quées par les acariens et notamment par les gales et les tiques et en ce qu'elles contiennent un des composés de formule I, de structure cis ou trans, racémique ou optiquement actif, ou un mélange de ces composés, les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent d'une part un composé de formule I et d'autre part, Im agent synergisant. Un des agents synergisants préférés est le butoxyde de pipéronyleO ~'inven-tion a plus particulièrement pour objet les compositions pharma-ceutiques caractérisées en ce qu'elles sont utilisées pour le traitement de la gale psoroptique et en ce qu'elles contiennent comme principe actif, un composé choisi dans le groupe constitué
par le 2,2-diméthyl 3R-(2' 92'-dibromo vinyl) cyclopropane -1R-carboxylate de (-) -cyano 3-phénoxy benzyle, le d-trans chrysan-thémate de 5-ben7yl 3-furyl méthyle, le d-trans chry~anthemate de (S) alléthrolone et de d-trans chrysanthémate de néopynaminol ou un mélange de ces composés. Parmi ces compositions pharmaceu~
tiques, l'invention a notamment pour objet celles qui sont utilisées par voie locale, celles qui sont utilisées par voie parentérale et celles qui sont utilisées par voie orale.
10~49S3 Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.
Exemple l : Exern~le de composition pharmaceutique On a préparé des solutions répondant à la formule suivante:
- d-trans chrysanthémate de 5-benzyl 3-furyl méthyle .............. 5g - Butoxyde de pipéronyle ......................................... 25g - Polysorbate ~3G (marque de commerce)............................ 10g - Triton X 100 (~arque de commerce)............................... 25g - Acétate de Tocophérol ........................................... 1g - Alcool éthylique q.s.p. .......... ,,.. ,............................... 100ml On obtient ainsi une solution que l'on dilue dans 5 litres d'eau au moment de l'emploi.
Exemple 2 : Exemple de composition pharmaceutique On a préparé une solution répondant à la formule suivante:
- 2,2-diméthyl 3R-(2',2'-dibromovinyl) cyclopropane-1R-carboxylate de (-) ~-cyano 3-phénoxy benzyle ....... ............... .................. 0.5g - Butoxyde de pipéronyle ............... ............... .................. 2.5g - Polysorbate 80 (marque de commerce) ..................... 10g - Triton X lOO(marque de commerce) ........................ 25g - Acétate de ~ocophérol .................................... 1g - Alcool éthylique q.~.p. ............................... 100 cm3 On obtient ainsi une solution que l'on dilue dans 5 litres d'eau au moment de l'emploi.
Exemple de composition pharmaceutique . , .
On a préparé une solution répondant à la formule suivante:
- 2,2-diméthyl 3R-(2',2'-dibromovinyl) cyclopropane-1R-carboxylate de 3-phénoxy benzyle ~ P~ 2g - Butoxyde de pipéronyle ......................,,.......... 10g - Polysorbate 80 ~marque de commerce) ......... ,.. ,.. 0..... 10g lO~ S3 - Triton X 100 (marque de commerce) ...................... 25g - Acétate de Tocophérol .................................. 0,4g - Acide citrique ......................................... 0,4g - Alcool éthylique q.~.p. .............................. 100 cm3 ~ a solution est diluée dans l'eau avant l'emploi.
E~ Exe~ple de compo~ition pharmaceutique On a préparé une solution répondant à la formule suivante:
- 2,2-diméthyl 3R-(2-methyl 1-propényl) cyclopropane-1R-carboxy-late de 3,4,5,6-tétrahydrophtalimido méthyle .............. 5g (ou d-trans chrysanthémate de néopynaminol).
- - Butoxyde de pipéronyle ................................. 25g - Polysorbate 80 (marque de commerce) .................... 15g - ~riton X 100 (marque de commerce) ...................... 20g - Acétate de ~ocophérol ................................... 1g - Alcool éthyll.q.ue q.s.p. ....................... ... 100 cm3 Ba solution est diluée dan~ l'eau avant l'emploi.
Exemple 5 : Exem~le de composition pharmaceutique On a préparé une ~olution répondant à la formule suivante:
- 2,2-diméthyl 3R-(2-méthyl 1-propényl) cyclopropane-1R-carboxy-late de (S) alléthrolone .............................. .... 5g : - Butoxyde de pipéronyle .............................. ... 25g - Polysorbate 80 (marque de commerce) ................. ... 10g - Triton X 100 (marque de commerce) ................... ... 25g : . - Acétate de Tocophérol ............ ~..................... lg - Alcool ethyl.igue ~.s.p. ............................ lOO cm~
- Exemple 6 : Exemple de composition pharmaceutiq~e ~ On a préparé un ~oluté injectable contenant:
30 - d-trans chrysanthémate de 5-benzyl 3 furyl méthyle ... 2g - Butoxyde de pipéronyle ............................... 6,65g - Acétate d'a-Tocophérol ............................... 6,33g ~0~9~;3 - Benzoate de benzyle .. ................ 29g - Huile dlarachide ..... ~....... ~.o... ~ .............. q.9.p~ 100 cm3 Exemple 7 : Exemple de com~osition pharmaceuti~lue On a préparé un soluté injectable contenant:
- 2,2-diméthyl 3R-(2' , 2'-dibromovinyl) cyclopropane-1R~carboxy-late de (-) ~-cyano 3-phéno~y benzyle ............... 0,03 - Butoxyde de pipéronyle ............................. 1g - Acétate d'~-~ocophérol ............................ 0,15g - Benzoate de benzyle ................................ 29g - Huile d'arachide ............................. q~s.p. 100 cm3 Exemple 8 : Exemple de comp sition pharmaceuti~ue On a préparé un soluté injectable contenant:
- d-trans chrysanthemate de (~)-alléthrolone ............ 0.2g - Butoxyde de pipéronyle ................................ 0.6g - Acétate d'a-~ocophérol ................................ 0.25g - Benzoate de benzyle ................................ 29g - Huile d'arachide ............................. q.s.p. 100 cm3 Exemple 9 : Exemple de composition Pharmaceuti~ue On a préparé un soluté injectable contenant:
- d-trans chrysanthémate de néopynaminol ............. 4g - Butoxyde de pipéronyle ............................. 12g - Acétate d'-~ocophérol ............................. 1g - Benzoate de benzyle ................................ 29g - Huile d'arachide ............................. q.s.p. 100 cm3 Exemple 10 : Exem~e de composition pharmaceutique On prépare des capsules contenant 1 g de 2,2-diméthyl 3R-(2' ,2'-dibromovinyl) cyclopropane-1R-carboxylate de (-) ~-cyano 3-phénoxy benzyle.
Exemple 11 : Exemple d'aliment composé pour animaux On utilise comme aliment équilibré de base un aliment comportant du mais, de la luzerne déshydratée, de la paille de blé, du tourteau de palmiste mélassé, de l'urée, un condiment 10949~3 minéral vitaminisé.
Cet aliment contient au minimum 11~ de matières pro-téiques brutes (dont 2.8% apportés par l'urée), 2.5~ de matières grasses et au maximum 15~ de matières cellulosiques, 6% de mati-ères minérales et 13% d'humidité.
L'aliment utilisé correspond à 82 unités fourragères pour 100 kilos et contient pour 100 kilos 910.000 U.I. de vitamine A, 91.000 U.I. de vitamine D3, 156 mg de vitamine E, 150 mg de vitamine C.
On i~corpore à cet aliment 0.3 kg de d-trans chrysanthé-mate de 5-benzyl 3-furyl méthyle pour 100 kg d'aliment au total.
Exemple 12 : Exemple d'aliment composé.pour animaux On utilise le même aliment équilibré, de base, qu'à
l'exemple 11. On incorpore à cet aliment, 0.04 kg de 2,2-diméthyl 3R-(2' ,2'-dibromovinyl) cyclopropane-1R-carboxylate de (-) -cyano 3-phénoxy benzyle pour 100 kg d'aliment au total.
~xemPle 13 : Exemple d'aliment compose pour animaux On utilise le même aliment équilibré, de base, qu'à
l'exemple 11. On inco~pore a cet aliment, 0.2 kg de d-trans ~` 20 chrysanthémate de (S) alléthrolone pour 100 kg d'aliment au `:. total.
Exemple 14 : Exemple d'aliment composé pour animaux : on utilise le même aliment équilibré, de base, qu'à
l'exemple 11. On incorpore à cet aliment, 0.25 kg de d-trans chrysantyémate de néopynaminol.
Exemple 15 : Etude clinique du d-trans_ch~ysanthémate de 5-benzyl 3-fur~l methyle chez le boeuf atteint de gale ~oroptique 50 taurillons de 550 à 600 kg sont atteints de gale psoroptique.
. 30 On effectue sur ces taurillons de~ prélèvements par grattage jusqu'à la rosée sanguine en plusi.eurs points au niveau des lésions avant le début du traitement, puis 5, 15 et 25 jours . .
~.0~9S3 après le premier traitement.
On dilue la ~olution dont la formule est donnée à
l'exemple 1 dans 5 litres d'eau (la concentration de la solution, en principe actif, est donc de 1 pour 1000).
On applique la solution ainsi obtenue sur les lésions, trois fois à 10 jours d'intervalle aux jours Jo, J + 10, J + 20.
Les résultats obtenus sont les suivants:
- Avant traitement, 25 des prélèvements effectués sont positifs;
on note la présence de psoroptes vivants;
- 5 jours après le premier traitement, le prurit de tous les animaux a disparu, la peau reprend son aspect normal, ~euls 3 bovins sur 50 présentent encore des parasites au niveau des lésions;
- 15 jours et 25 jours après le début du traitement, il n'y a plus aucun psoropte vivant.
La tolérance cutanée est très bonne.
Conc lu9i on:
Administré localement en solution renfermant 1/1000 de principe actif, le d-trans chrysanthémate de 5-benzyl ~-furyl méthyle permet de lutter efficacement contre la gale.
Exemple 16 : Essai de tolérance du d-trans c rysanthémate_de 5-benz,yl 3-furyl méthyle chez le _eau.
On a injecté par voie sous-cutanée chez les veaux, à
la base de l'oreille, des microcapsules renfermant 20 ml de la solution diluée à l'exemple 1.
On a observé les animaux pendant 15 jours; on n'a remarqué ni rougeur, ni chaleur, ni d~pila1ion, ni pl'Urit.
- Conclusion:
~a composition de l'invention est parfaitement tolérée.
Exemple 17 : Etude clinique de l'activité du 2,2-diméthyl 3R-(2' ,2'-dibromovinyl) c~yclopropane-1R-carboxylate du (-) a-c,yano z~le (composé A ~ contre la gale des bovins, par voie , " 109~953 topique.
6 jeunes bovins de race charolaise sont atteints de gale psoropti~ue.
L'éleveur traite régulièrement, pendant 4 mois, les animaux avec des ixodicides en u~age. Malgré ces traitements, les bovins sont encore très fortement parasités à la fin des
4 moi 9 .
On constate que les animaux sont atteints de gale gén~ralisée avec des zones de dermite squameuse et d'épai99isse-ment de la peau (peau de rhinocéros). On peut observer une inflammation grave de la peau et l'arrachement de placards épidermiques. En certains endroit~, la peau est littéralement détruite, excoriacée, suintante et saigneuse. ~ous les animaux ont subi un amaigrissement très important. Des prélèvements effectués au niveau des l&sions galeuses montrent la présence de très nombreux acariens du genre Psoroptes.
Le traitement ~vec le composé (A) est alors ~is en ` place. On pulvérise sur chaque bovin un litre et demi de ~; solution aqueuse à 1/10.000 de composé (A).
Douze jours plus tard, on constate une nette améliora-tion au niveau de la peau et le prurit a disparu. Des prélève-ments montrent qu'il existe encore sur les deux tiers des animaux des Psoroptes vivants.
On effectue un second traitement deux jours plus tard.
Douze jours après, soit vingt-six jours après le début du traite-ment, la peau est redevenue normale, les poils poussent sur les anciennes lésions et le prurlt a disparu définitivernent. Les animaux sont cliniquement guéris et les prélèvements ne permet-tent plus de mettre d'acariens en évidence.
Conclusion: Le composé (A) possède une activité acaricide élevée vis-à-vis du Sarcopte de la gale, chez les bovins.
Exemple 18 : Etude clinique de l'activité du d-trans chrysant;hé-- -- -- .
-1 ~-~09~9~3 mate de (S)-allét~lrolone (composé B~ contre la g~le des bovins, par_voie topique.
Trois vache~ de race Maine-Anjou sont atteintes de gale, au niveau de la queue, des cuisses et des lombes. Les bovins présentent une dermite squameuse, en certains endroits la peau est excoriacée, suitante et saigneuse. On note également la pré-sence de croûtes abondantes.
Un examen parasitaire effectué avant traitement sur les trois bovins ~ontre la présence d'acariens du genre psoroptes.
~e traitement a été appliqué à JO avec la préparation contenant 1 pour mille de d-trans chrysanthémate de (S) alléthro-lone sur les lesions ~aleuses en frottant énergiquement à l'aide de la brosse.
La tolérance locale de la solution est e~cellente.
Au bout de 48 heures après le traitement, on note une amélioration clinique nette des lésions galeuses, le prurit a disparu.
Les examens parasitaires effectués à J + 7 montrent qu'un seul bovin (le plus atteint) présente des psoroptes vivants.
- Résultats d'examens effectués à la loupe binoculaire de préle-~ ~ ~ . . .
vements_cutanés des bovins atteints de_~ le psoro~ti~ue.
N~ de l'animal Avant traitement J + 7 ______________ _____________.___ _______ 940 + ~ + +
~':
915 +
905 +
Conclusion: Le composé (B) présente une intéressante activité
acaricide vis-à-vis du Sarcopte de la gale chez les bovins.
Exemple 19 : Etude toxicologique du d-trans chrysanthémate de (S) alléthrolone chez le rat.
On détermine la toxicité semi chronique chez le rat 10~4~3 pendant une duree de 3 ~e~aines.
A 75 mg par kg de poids corporel, le composé est parfaitement bien toléré.
Exemple 20 : Etude clinique de l'activité du d-trans chry~anthé=
mate de néopynamlnol (com~__e C) contre la gale des bovins, par voie topique.
Un boeuf, une génisse et une vache de race Maine - Anjou sont atteints de gale généralisée avec des zones de dermite squameuse et épaississement de la peau.
On peut observer une inflammation grave de la peau et l'arrachement de placards épidermiques avec les cornes et les membres postérieur~.
Un examen de débris épidermiques is SU9 de lésions galeuses avant traitement sur les trois bovins, montre la pré-sence d'acariens vivants du genre psoroptes.
~ e traitement a été appliqué à JO avec la préparation contenant 1 pour mille de d-trans chrysanthémate de néopynaminol.
On a administré 1 litre de la solution sur chaque bovin en frottant énergiquement à la brosse, et en débordant largement autour des lésions.
La tolérance de la préparation est excellente.
Au bout de 48 heures, les bovins présentent un début de guérison clinique avec disparition du prurit et amélioration nette de~ lésions galeuses.
Les examens parasitaires ont été effectués à J + 7.
La présence de psoroptes vivants n'a pu 8tre mise en évidence.
3ultats d'examens effectues à la loupe binoculaire sur des prélèvements_cutanés des bovins atteints de gale psoropti~e.
N de l'animal Avant traitement J + 7 _______ 965 +
941 ++
938 +++
~0~953 Conclusion: Le composé (C) possède une intéressante activité
acaricide vis-à-vi~ du Sarcopte de la gale chez les bovins.
On constate que les animaux sont atteints de gale gén~ralisée avec des zones de dermite squameuse et d'épai99isse-ment de la peau (peau de rhinocéros). On peut observer une inflammation grave de la peau et l'arrachement de placards épidermiques. En certains endroit~, la peau est littéralement détruite, excoriacée, suintante et saigneuse. ~ous les animaux ont subi un amaigrissement très important. Des prélèvements effectués au niveau des l&sions galeuses montrent la présence de très nombreux acariens du genre Psoroptes.
Le traitement ~vec le composé (A) est alors ~is en ` place. On pulvérise sur chaque bovin un litre et demi de ~; solution aqueuse à 1/10.000 de composé (A).
Douze jours plus tard, on constate une nette améliora-tion au niveau de la peau et le prurit a disparu. Des prélève-ments montrent qu'il existe encore sur les deux tiers des animaux des Psoroptes vivants.
On effectue un second traitement deux jours plus tard.
Douze jours après, soit vingt-six jours après le début du traite-ment, la peau est redevenue normale, les poils poussent sur les anciennes lésions et le prurlt a disparu définitivernent. Les animaux sont cliniquement guéris et les prélèvements ne permet-tent plus de mettre d'acariens en évidence.
Conclusion: Le composé (A) possède une activité acaricide élevée vis-à-vis du Sarcopte de la gale, chez les bovins.
Exemple 18 : Etude clinique de l'activité du d-trans chrysant;hé-- -- -- .
-1 ~-~09~9~3 mate de (S)-allét~lrolone (composé B~ contre la g~le des bovins, par_voie topique.
Trois vache~ de race Maine-Anjou sont atteintes de gale, au niveau de la queue, des cuisses et des lombes. Les bovins présentent une dermite squameuse, en certains endroits la peau est excoriacée, suitante et saigneuse. On note également la pré-sence de croûtes abondantes.
Un examen parasitaire effectué avant traitement sur les trois bovins ~ontre la présence d'acariens du genre psoroptes.
~e traitement a été appliqué à JO avec la préparation contenant 1 pour mille de d-trans chrysanthémate de (S) alléthro-lone sur les lesions ~aleuses en frottant énergiquement à l'aide de la brosse.
La tolérance locale de la solution est e~cellente.
Au bout de 48 heures après le traitement, on note une amélioration clinique nette des lésions galeuses, le prurit a disparu.
Les examens parasitaires effectués à J + 7 montrent qu'un seul bovin (le plus atteint) présente des psoroptes vivants.
- Résultats d'examens effectués à la loupe binoculaire de préle-~ ~ ~ . . .
vements_cutanés des bovins atteints de_~ le psoro~ti~ue.
N~ de l'animal Avant traitement J + 7 ______________ _____________.___ _______ 940 + ~ + +
~':
915 +
905 +
Conclusion: Le composé (B) présente une intéressante activité
acaricide vis-à-vis du Sarcopte de la gale chez les bovins.
Exemple 19 : Etude toxicologique du d-trans chrysanthémate de (S) alléthrolone chez le rat.
On détermine la toxicité semi chronique chez le rat 10~4~3 pendant une duree de 3 ~e~aines.
A 75 mg par kg de poids corporel, le composé est parfaitement bien toléré.
Exemple 20 : Etude clinique de l'activité du d-trans chry~anthé=
mate de néopynamlnol (com~__e C) contre la gale des bovins, par voie topique.
Un boeuf, une génisse et une vache de race Maine - Anjou sont atteints de gale généralisée avec des zones de dermite squameuse et épaississement de la peau.
On peut observer une inflammation grave de la peau et l'arrachement de placards épidermiques avec les cornes et les membres postérieur~.
Un examen de débris épidermiques is SU9 de lésions galeuses avant traitement sur les trois bovins, montre la pré-sence d'acariens vivants du genre psoroptes.
~ e traitement a été appliqué à JO avec la préparation contenant 1 pour mille de d-trans chrysanthémate de néopynaminol.
On a administré 1 litre de la solution sur chaque bovin en frottant énergiquement à la brosse, et en débordant largement autour des lésions.
La tolérance de la préparation est excellente.
Au bout de 48 heures, les bovins présentent un début de guérison clinique avec disparition du prurit et amélioration nette de~ lésions galeuses.
Les examens parasitaires ont été effectués à J + 7.
La présence de psoroptes vivants n'a pu 8tre mise en évidence.
3ultats d'examens effectues à la loupe binoculaire sur des prélèvements_cutanés des bovins atteints de gale psoropti~e.
N de l'animal Avant traitement J + 7 _______ 965 +
941 ++
938 +++
~0~953 Conclusion: Le composé (C) possède une intéressante activité
acaricide vis-à-vi~ du Sarcopte de la gale chez les bovins.
Claims (34)
1. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment une quantité suffisante d'un des composés cis ou trans, racémiques ou optiquement actifs, répondant à la formule I:
(I) dans laquelle ou bien R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy carbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, R représen-tant un radical de formule:
, , , , ou de formule , ou un mélange de ces composés en association avec un véhicule phar-maceutiquement acceptable.
(I) dans laquelle ou bien R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy carbonyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, R représen-tant un radical de formule:
, , , , ou de formule , ou un mélange de ces composés en association avec un véhicule phar-maceutiquement acceptable.
2. Compositions pharmaceutiques telles que définies à la revendication 1, dans lesquelles les substituants R1 et R2 des composés de formule I, ou de leur mélange, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone.
3. Compositions pharmaceutiques telles que définies à la revendication 1, dans lesquelles les substituants R1 et R2 des composés de formule I, ou de leur mélange, représentent un atome de chlore.
4. Compositions pharmaceutiques telles que définies à la revendication 1, dans lesquelles les substituants R1 et R2 des composés de formule I, ou de leur mélange, représentent un atome de brome.
5. Compositions pharmaceutiques telles que définies à la revendication 1, dans lesquelles les substituants R1 et R2 des composés de formule I, ou de leur mélange, forment ensem-ble un radical cyclo alcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone.
6. Compositions pharmaceutiques telles que définies à la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles renferment un des composés de formule I, ou un mélange de ces composés, à
l'exception de ceux dans lesquels R1 et R2 représentent, tous deux, un atome de chlore, ou, tous deux, un radical méthyle, lorsque R représente un radical 3-phénoxy benzyle ou un radical .alpha.-cyano 3-phénoxy benzyle.
l'exception de ceux dans lesquels R1 et R2 représentent, tous deux, un atome de chlore, ou, tous deux, un radical méthyle, lorsque R représente un radical 3-phénoxy benzyle ou un radical .alpha.-cyano 3-phénoxy benzyle.
7. Compositions pharmaceutiques, telles que définies à la revendication 2, caractérisées en ce qu'elles renferment un des composés de formule I, ou un mélange de ces composés, à l'exception de ceux dans lesquels R1 et R2 représentent tous deux un radical méthyle, lorsque R représente un radical 3-phénoxy benzyle ou un radical .alpha.-cyano 3-phénoxy benzyle.
8. Compositions pharmaceutiques, telles que définies à la revendication 3, caractérisées en ce qu'elles renferment un des composés de formule I ou un mélange de ces composés, à l'exception de ceux dans lesquels R représente un radical 3-phénoxy benzyle ou un radical .alpha.-cyano 3-phénoxy benzyle.
9. Compositions pharmaceutiques telles que définies à la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles renferment un des composés de formule I pour lequel R représente un radi-cal de formule de structure cis ou trans, racémiques ou optiquement actifs, ou un mélange de ces composés.
10. Compositions pharmaceutiques telles que définies à la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles renferment un des composés de formule I pour lequel R représente un radical:
de structure cis ou trans, racémiques ou optiquement actifs, ou un mélange de ces composés.
de structure cis ou trans, racémiques ou optiquement actifs, ou un mélange de ces composés.
11. Compositions pharmaceutiques telles que définies à la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles renferment un des composés de formule I pour lequel R représente un radical de structure cis ou trans, racémiques ou optiquement actifs, ou un mélange de ces composés.
12. Compositions pharmaceutiques telles que définies à la revendication 10, caractérisées en ce qu'elles renferment un des composés de formule I, ou un mélange de ces composés, à l'exception de ceux dans lesquels R1 et R2 représentent tous deux un atome de chlore, ou, tous deux, un radical méthyle.
13. Compositions pharmaceutiques, telles que définies à la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles renferment un des composés de formule I ou un mélange de ces composés à
l'exception de ceux dans lesquels R1 et R2 représentent, tous deux, un atome de chlore, ou bien, tous deux, un radical méthyle.
l'exception de ceux dans lesquels R1 et R2 représentent, tous deux, un atome de chlore, ou bien, tous deux, un radical méthyle.
14. Compositions pharmaceutiques telles que définies à la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles renferment un des composés de formule I, pour lequel R représente un radical de structure cis ou trans, racémiques ou optiquement actifs, ou un mélange de ces composés.
15. Compositions pharmaceutiques telles que définies à la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles renferment un des composés de formule I, pour lequel R représente un radical de structure cis ou trans, racémiques ou optiquement actifs ou un mélange de ces composés.
16. Compositions pharmaceutiques telles que définies à la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles renferment un des composés de formule I, dont les noms suivent:
- Le 2,2-diméthyl 3S-(2',2'-dichloro vinyl) cyclopropane-1R
carboxylate de 3-phénoxy benzyle;
- Le 2,2-diméthyl 3R-(2' ,2'-dibromo vinyl) cyclopropane-1R carboxylate de (?) .alpha.-cyano 3-phénoxy benzyle;
- Le 2,2-diméthyl 3R-(2',2'-dichloro vinyl) cyclopropane-1R
carboxylate de (?) .alpha.-cyano 3-phénoxy benzyle;
- Le 2,2-diméthyl 3R-(2',2'-dichloro vinyl) cyclopropane-1R
carboxylate de 3-phénoxy benzyle;
- Le 2,2-diméthyl 3R-cyclopentylidène méthyl cyclopropane-1R
carboxylate de 5-benzyl 3-furyl méthyle ou un mélange de ces composés.
- Le 2,2-diméthyl 3S-(2',2'-dichloro vinyl) cyclopropane-1R
carboxylate de 3-phénoxy benzyle;
- Le 2,2-diméthyl 3R-(2' ,2'-dibromo vinyl) cyclopropane-1R carboxylate de (?) .alpha.-cyano 3-phénoxy benzyle;
- Le 2,2-diméthyl 3R-(2',2'-dichloro vinyl) cyclopropane-1R
carboxylate de (?) .alpha.-cyano 3-phénoxy benzyle;
- Le 2,2-diméthyl 3R-(2',2'-dichloro vinyl) cyclopropane-1R
carboxylate de 3-phénoxy benzyle;
- Le 2,2-diméthyl 3R-cyclopentylidène méthyl cyclopropane-1R
carboxylate de 5-benzyl 3-furyl méthyle ou un mélange de ces composés.
17. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment une quantité suffisante d'un des chrysanthé-mates de 5-benzyl 3-furyl méthyle sous forme cis ou trans ra-cémiques ou optiquement actifs, ou un mélange de ces composés en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
18. Compositions pharmaceutiques selon la revendi-cation 17, caractérisées en ce qu'elles renferment le d-trans chrysanthémate de 5-benzyl 3-furyl méthyle.
19. Compositions pharmaceutiques selon la revendica-tion 16, caractérisées en ce qu'elles renferment le 2,2-diméthyl 3R-(2',2'-dibromo vinyl) cyclopropane-1R carboxylate de (-) .alpha.-cyano 3-phénoxy benzyle.
20. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment une quantité suffisante de d-trans chrysanthémate de S-alléthrolone en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
21. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment une quantité suffisante de d-trans chrysanthémate de néopynaminol en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
22. Compositions pharmaceutiques à usage vétérinaire, caractérisées en ce qu'elles contiennent un des composés de formule I tels que définis dans la revendication I, de struc-ture cis ou trans, racémique ou optiquement actif, ou un mélange de ces composés.
23. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles sont destinées à la lutte contre les affections provoquées par les acariens et notamment par les gales et les tiques et en ce qu'elles contiennent un des composés de formule I tels que définis dans la revendication I, de structure cis ou trans, racémique ou optiquement actif, ou un mélange de ces composés.
24. Compositions pharmaceutiques telles que définies à la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent d'une part un composé de formule I et d'autre part un agent synergisant.
25. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles sont utilisées pour le traitement de la gale psorop-tique et en ce qu'elles renferment une quantité suffisante d'un composé choisi dans le groupe constitué par le 2,2-diméthyl 3R-(2' ,2'-dibromo vinyl) cyclopropane -1R-carboxylate de (-) .alpha.-cyano 3-phénoxy benzyle, le d-trans chrysanthémate de 5-benzyl 3-furyl méthyle, le d-trans chrysanthémate de (S)-alléthrolone et le d-trans chrysanthémate de néopynaminol ou un mélange de ces composés en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
26. Compositions pharmaceutiques telles que définies à la revendication 25, caractérisées en ce qu'elles sont uti-lisées par voie locale.
27. Compositions pharmaceutiques telles que définies à la revendication 25, caractérisées en ce qu'elles sont uti-lisées par voie parentérale.
28. Compositions pharmaceutiques telles que définies à la revendication 25, caractérisées en ce qu'elles sont utilisées par voie orale.
29. Compositions destinées à l'alimentation animale caractérisées en ce qu'elles sont constituées par un aliment composé équilibré pour animal et qu'elles renferment, en outre, un des composés de formule I tels que définis dans la revendi-cation 1, ou un mélange de ces composés.
30. Compositions telles que définies à la revendica-tion 29 qui renferment de 0.004 à 0.2% en poids de 2,2-diméthyl 3R-(2' ,2'-dibromo vinyl) cyclopropane 1-R carboxylate de (-) .alpha.-cyano 3-phénoxy benzyle.
31. Compositions telles que définies à la revendica-tion 29 qui renferment de 0.04 à 10% de d-trans chrysanthémate de 5-benzyl 3-furyl méthyle.
32. Compositions telles que définies à la revendi-cation 29 qui renferment de 0.04 à 0.3% de d-trans chrysanthé-mate de (S)-alléthrolone.
33. Compositions telles que définies à la revendi-cation 29 qui renferment de 0.03 à 7.5% en poids de d-trans chrysanthémate de néopynaminol.
34. Compositions telles que définies à la revendi-cation 29 et qui renferment, en outre, un agent synergisant.
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|---|---|---|---|
| FR7604560A FR2341307A1 (fr) | 1976-02-19 | 1976-02-19 | Pyrethrinoides a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR7604560 | 1976-02-19 |
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| CA272,099A Expired CA1094953A (fr) | 1976-02-19 | 1977-02-18 | Compositions pharmaceutiques renfermant des pyrethrinoides |
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