CA1099290A - Procede de preparation du 7-amino 6,7 dihydro (5h) benzocycloheptene - Google Patents

Procede de preparation du 7-amino 6,7 dihydro (5h) benzocycloheptene

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CA1099290A CA257,475A CA257475A CA1099290A CA 1099290 A CA1099290 A CA 1099290A CA 257475 A CA257475 A CA 257475A CA 1099290 A CA1099290 A CA 1099290A
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benzocycloheptene
amino
dihydro
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Lucien Nedelec
Andre Pierdet
Claude Dumont
Marie-Helene Kannengiesser
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Abstract

L'invention a pour objet le 7-amino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène de formule générale: L'invention a également pour objet un procédé de fabrication de ce produit. Les composés obtenus selon l'invention sont doués de propriétés sur les tests d'activité antidépressive.

Description

~` ~.Q99290 La présente invention a pour objet le 7-amino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, le produit répondant à
la formule générale 1:

[~ 3~N~

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, asparti-que, alcanesulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique et arylsulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique.
L'invention a également pour objet un procédé de pré-paration du produit défini par la formule I ci-dessus, ainsi que de ses sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule: 0 3 ~ 7 II

avec une amine de formule:

R' H-N _ III

dans laquelle R' représente un radical aralcoyle inférieur, pour obtenir un produit de formule:

`Y~
.

~0992~10
2 ~ ~ IV

dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, réduit ce dernier pour obtenir un produit de formule:
OH
4 ~ 6 ~ N''' R' V
2 ~ ~ J H

dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, hydrogénolyse ledit produit de formule V pour obtenir un produit de formule:
3 ~ 7 H VI

puis déshydrate ce dernier pour obtenir un produit de formule:

1 9 8 r 2 ~ ,' I
4 5 6 que l'on isole et, le cas échéant, salifie.
Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que:
a) La réaction du produit de formule II avec l'amine de formule III est effectuée à température ambiante au sein d'un alcanol ,.~ . .

1~3992~

de bas poids moléculaire tel que l'éthanol.
b) La réduction du produit de formule IV est effectuée au moyen d'un hydrure métallique tel que l'hydrure d'aluminium lithium -lithium, au sein d'un solvant organique tel que le tétra-hydrofuranne.
c) La déshydratation du produit de formule VI est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le dioxanne, à la tem-pérature dlébullition du mélange réactionnel, au moyen d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfu-rique, ou au moyen du bisulfate de potassium ou par chauffage dans l'hexamétapol.
d) L'hydrogénolyse du produit de formule V est effectuée au moyen de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que le palladium.
Le produit de formule I présente un caractère basique.
On peut avantageusement préparer les sels d'addition de ce produit ;~:
en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométri-ques un acide minéral ou organique avec ledit produit. Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes.
Le produit, obtenu par le procédé objet de la pré-sente invention, possède de très intéressantes propriétés phar-macologiques; il est doué notamment de remarquables propriétés sur les tests d'activité antidépressive.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation du 7-amino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène et de ses sels obtenus par le procédé selon l'invention, à titre de médicaments. Ainsi, l'on peut employer, à titre de médicament, le 7-amino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène tel que défini par la formule I, ainsi que les sels d'addition non toxiques avec les acides pharmaceutiquement acceptables dudit produit.

10"92~0 Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement des dépressions, de la mélancolie, des psych-oses maniaco-dépressives, des dépressions réactionnelles et d'épuisement, des dépressions névrotiques et éventuellement dans le traitement de la maladie de Parkinson.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'afféction en cause peut être, par exemple, de 10 mg à 300 mg par jour, par voie orale chez l'homme.
Le produit de formule I et ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à
titre de principe actif, l'un au moins desdits dérivés ou sels.
A titre de médicaments, le 7-amino 6,7-dihydro /5H/
benzocycloheptène et ses sels d'addition avec les acides phar-maceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables;
elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs~
Le procédé de l'invention permet d'obtenir, à titre de produits industriels nouveaux, utlles notamment pour la prépara-- ,;
. . . .. : . ... ; : . .

1()~92~0 tion des dérivés répondant à la formule I, les produits suivants:
¦ - les produits de formule IV:

O . ~, 4 ~ 6 3 ~ N ,' R' dans laquelle R' a la signification déjà indiquée et notamment la 7-benzylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène
5-one;
- les produits de formule V:
OH
4 ~ 5 6 "'~

X ~ N V
. 1 9 8 dans laquelle R' a la significa'tion'déjà indiquée et notamment les isomères A et B du 5-hydroxy 7-benzylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ bènzocycloheptène et les isomères A et B du 5-hydroxy ¦ 20 7-amino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène.
Le produit de formule II peut notamment être préparé
par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit ! de formule: 0 I avec du bromure cuivrique, du brome ou un complexe bromé tel que I le perbromure de pyridinium au sein d'un solvant organique pour obtenir un produit de formule:

'.

..

~Q9~2~ :

O

3 ~ 7r et débromhydrate ce dernier en présence de bromure de lithium et de carbonate de lithium pour obtenir un produit de formule:

3 ~ 7 II

Il va être donné maintenant à titre non limitatif des exemples de mise en oeuvre de l'invention.
: Chlorhydrate du 7-amino 6,7-dihydro /5H/ benzocyclo-heptène.
Stade A: 7-benzylamino 6,7,8L9-tetrahydro ~5H~ benzocyclo-he~tène 5-one et son chlorhydrate.
__ _ ______________________ _____ ~
On introduit 10 g de 8,9-dihydro /5H/ benzocycloheptène 5-one dans 100 cm3 d'éthanol absolu et 10 cm3 de benzylamine.
On maintient sous agitation à 20-25C, pendant deux heures, élimine le soIvant et l'excès de benzylamine sous vide à 40C. On recueille 20 g de produit brut que l'on purifie sur silice en éluant au mélange: cyclohexane-7 acétate d'éthyle-3-triéthyl-amine-l. On récupère 13,4 g de produit que l'on purifie à nouveau par chromatographie sous pression (2 kg) sur silice.
On recueille finalement 9 g de 7-benzylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one sous forme d'une huile.
Pour l'analyse, on forme le chlorhydrate en ajoutant une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther à 200 mg de 7-benzylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one . ., 1099~90 dans l'éther.
On filtre, lave à l'éther et sèche sous vide.
On recueille 200 mg de chlorhydrate de 7-benzylamino
6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one sous forme de cristaux fondant à 195C.
Stade B: 5 ~-hydroxy 7-benzylamino 6,7,8,9-tetrahydro ~5H~
benzocyclohe~tene.

On place à 0C 1,5 g d'hydrure d'aluminium lithium dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre puis introduit en trente minutes à 0, + 5C une solution de 8 g de 7-benzylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one dans 150 cm3 de tétra-hydrofuranne.

' . , ~(~9~312~0 On laisse sous agitation pendant deux heures à 0C puis ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium dans l'eau.
On filtre le précipité formé, extrait ~ l'acétate d'é-thyle, lave à l'eau salée, s~che, filtre et élimine les solvants sous vide à 40C.
On recueille 8,4 g de produit brut sous forme d'un mélange de deux isomères au niveau du 5-OH, que l'on utilise directement dans le stade suivant.
Stade C : 5 ~-hy_roxY 7-amino 6,7,8,9-tétrahydro¦ 5HL _enzoc~clo-heptène.
On introduit 8,2 g de 5 ~-hydroxy 7-benzylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocyclohept~ne dans 250 cm3 d'éthanol absolu et ajoute 8 g de palladium à 10 % sur charbon.
On chauffe à 80C et place le mélange sous hydrog~ne.
On maintient dans ces conditions pendant trente minutes, filtre le catalyseur, lave à l'éthanol et chasse le solvant sous vide.
On recueille 5,6 g de 5~ -hydroxy 7-amino 6,7,8,9-tétra-hydro /5H/ benzocycloheptène sous forme d'une résine, constitué
par un mélange des deux isomères au niveau du 5-OH, que l'on utilise directement dans le stade suivant.
Stade D : Chlorh~drate du 7-amino 6,7-dihydro /5~ benzocy_lo-_ept_ne.
- Préparation de la base On introduit 5,6 g de 5 ~-hydroxy 7-amino 6,7,8,9-t~trahydro /5H/ benzocycloheptène dans 60 cm3 de dioxanne, chauffe au reflux puis introduit 12 cm3 d'acide sulfurique 18N.
On maintient au reflux pendant deux heures, ramène ~
20C et verse dans 300 cm3 d'eau. On extrait la fraction neutre à l'éther.
On alcalinise la phase aqueuse par addition d~hydroxyde de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau salée, sache, ~iltre et amene ~ sec. On obtient 5 g de produit brut `B

. .. .
- . , . . ~.

2~0 que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant à l'aide du mélange acétate d'éthyle-8-benzène-2-triéthylamine-1. On recueille 3 g de 7-amino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène sous forme d'une huile brune.
- PréParation du chlorhydrate On dissout 3 9 de 7-amino 6,7-dihydro /5H/ benzocyclo-heptène dans 200 cm3 d'éther et ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther.
On filtre, lave à l'éther et sèche sous vide. On recueille 2,7 g de chlorhydrate du 7-amino 6,7-dihydro /SH~
benzocycloheptène sous forme d'un produit cristallisé blanc fondant à 248C.
Analvse : CllH14NCl Calculé : C % 67,51 H ~ 7,21 N % 7,16 Cl % 18,12 trouvé : 67,4 7,2 6,9 18,2 On a préparé des comprimés répondant à la formule:
- Chlorhydrate du 7-amino 6,7-dih~dro /5H/ benzocycloheptène...
..................................................... 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ............. 200 mg (détail de l'excipient : talc, amidon, stéarate de magnésium, lactose).
Etude Pharmacolo~i~ue.
_____~ _________ _ __ _____________________ 1) Test de Potentialisation des effets des I.M.A.O.
L'administration à des souris d'un inhibiteur de la monoamine oxydase (I.M.~.O.) induit une hyperactivité motrice de ces animaux qui peut être potentialisée par un antidépresseur (CARLSSON et Coll, Brain Research. 1969, 12, 456).

Une dose de 100 mg/kg de nialamide est administrée par voie intrapéritonéale trente minutes avant l'injection du produit étudié par la même voie.
Les valeurs des comptages actimétriques sont relevées .

" ~Q992~0 toutes les trente minutes pendant six heures.
La potentialisation des effets du nialamide par le produit étudié est exprimée par un nombre croissant de signes +
pour une dose déterminée exprimée en mg/kg~
Dans les conditions de l'essai, le produit de l'exemple 1 a une activité correspondant à +~ pour une dose de 5 mg/kg et correspondant ~ +++ pour une dose de 20 mg/kg.
2) Test de potentialisation des effets de la L-do~a.
L'administration de L-dopa à des souris pétraitées par l'iproniazide, dix-huit heures auparavant produit un certain nombre de symptômes : hypertonicité musculaire, hyperactivité, agitation, cri, agressivité, salivation, exophtalmie, L'intensité de ces effets est potentialisée par l'admi- -nistration d'un antidépresseur une heure avant l'administration de la L-dopa.
Des souris mâles reçoivent par voie intrapéritonéale 75 mg/kg d'iproniazide dix-huit heures avant le début du test. Le produit étudié est alors injecté en solution aqueuse par voie intrapéri-tonéale à des doses croissantes.
La L-dopa est injectée par la même voie à la dose de 100 mg/kg une heure après. Les différents symptômes observés, quinze et trente minutes après l'inJection de L-dopa sont évalués de 0 à 3 pour chaque animal et to~alisés pour chaque dose.
La dose efficace 50 (DE50), dose qui potentialise les e~fets de la L-dopa de 50 % est déterminée.
La DE50 du produit décrit à l'exemple 1 est égale à
environ 20 mg/kg.
3) Etude de la toxicité ai~u~.
La dose létale 50 (DL50) du produit a été évaluée chez la souris après administration par voie intrapéritonéale.
La mortalité est constatée en quarante-huit heures.
La dose létale 50 (DL50) du produit décrit à l'exemple 1 est égale ~ environ 75 mg/kg.

~_ ~0'a92~0 ~tude biochimique.
1) Inhibition de l'UPTAKE (caPtation) de la sérotonine in vitro L'inhibition de l'Uptake de la sérotonine (5HT? est mesurée dans des synaptosomes non purifiée préparés à partir de cerveau entier de rat (femelle 19-21 jours) suivant la technique de KANNENGIESSER et Coll. (Biochemical Pharmacology 22, 7~, 1973).
Les produits, à diverses concentrations, sont mis ~
incuber avec la préparation à 37C pendant cinq minutes en présence de la 14C-5HT à une concentration de 10 7M.
La concentration inhibitrice 50 (C.I50) d'un produit, c'est-à-dire la dose'qui inhibe de 50 % la captation de la 14C-5HT
dans les synaptosomes est déterminée graphiquement.
Dans les conditions de l'essai, la C.I50 du produit décrit ~ l'exemple 1 est égale à environ 2,4xlO 6M.
2) Inhibition de l'UPTAKE (ca~tation) de la sérotonine in vivo Les produits étudiés sont administrés par voie intra-péritonéale à des lots de rats femelles de 19 à 21 jours, à des doses variant de 5 à 20 mg/kg.
Après trente minutes, le cerveau est prélevé. Des synaptosomes sont préparés et mis à incuber en présence de la 14C-5HT comme indiqué précédemment.
Le pouvoir relatif des produits à inhiber la captation de la 14C-5HT est estimé par rapport à un essai effectué sur des animaux n'ayant pas reçu le produit étudié.
L~activité est exprimée par un nombre croissant de signes +.
Dans les conditions de l'essai, le produit de l'exemple 1 a une activité correspondant à un signe + à la dose de 20 mg/kg.

Il --.: -- ~3~--.
. , . ~. - ,. , ... , . : ,:
-::: .: ; ;' ''. ,:

Claims (5)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation du 7-amino 6,7-dihydro /5H/
benzocycloheptène et de ses sels d'addition avec les acides mi-néraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, le produit répondant à la formule générale I:

ï

ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule:

II

avec une amine de formule:

III

dans laquelle R' représente un radical aralcoyle inférieur, pour obtenir un produit de formule:

IV

dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, réduit ce dernier pour obtenir un produit de formule:

V

dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, hydrogénolyse ledit produit de formule V pour obtanir un produit de formule:

VI

puis déshydrate ce dernier pour obtenir le produit de formule I
que l'on isole ou, le cas échéant, salifie.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans l'amine de formule III, R' représente un radical benzyle.
3. Procédé selon la revendication 1 de préparation du chlorhydrate du 7-amino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 8,9-dihydro /5H/
benzocycloheptène 5-one avec la benzylamine pour obtenir la 7-benzylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one, réduit cette dernière pour obtenir le 5 ?-hydroxy 7-benzylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène, hydrogènolyse ce pro-duit pour obtenir le 5 ?-hydroxy 7-amino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/
benzocycloheptène et déshydrate ce dernier produit pour obtenir le 7-amino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène que l'on acidifie avec de l'acide chlorhydrique.
4. Les produits de formule I telle que définie à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition non toxiques avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement ac-ceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendications 1 ou 2 ou leurs équivalents chimiques manifestes.
5. Le chlorhydrate du 7-amino 6,7-dihydro /5H/
benzocycloheptène, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
CA257,475A 1975-07-28 1976-07-21 Procede de preparation du 7-amino 6,7 dihydro (5h) benzocycloheptene Expired CA1099290A (fr)

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