CA1107645A

CA1107645A - Ovule spermicide

Info

Publication number: CA1107645A
Application number: CA317,824A
Authority: CA
Inventors: Pierre H. Lagny
Original assignee: FINELAC
Current assignee: FINELAC
Priority date: 1978-12-11
Filing date: 1978-12-11
Publication date: 1981-08-25

Abstract

L'invention a pour objet une nouvelle composition contraceptive à base de chlorure de diméthyl-alcoyl-benzyl-ammonium, se présentant sous la forme d'ovules efficaces en moins de dix minutes et de poids inférieur à 2 grammes, caractérisée en ce qu'elle comprend: de 1,0 à 1,3% en poids de chlorure de diméthyl-alcoyl-benzyl-ammonium; de 10 à 11% en poids d'eau purifiée; de 0,5 à 0,6% en poids d'hydroxypropylcellulose; et de 87,2 à 88,4% en poids de glycérides semi-synthétiques. La composition spermicide intra-vaginale selon l'invention est particulièrement intéressante puisque le volume et le poids très réduits de chaque ovule assurent du point de vue pratique, une réduction substantielle des risques d'écoulement liquide à l'extérieur du vagin lors de l'utilisation.

Description

~1~7645 La presente invention a pour objet une nouvelle composition contraceptive à base de chlorure de dimethyl-alcoyl-benzyl-ammonium, se presentant sous la forme d'un ovule à usage intra-vaginal.
De très nombreuses compositions contraceptives se presentant sous la forme d'ovules destines à être introduits dans le vagin quelques dizaines de minutes avant la pratique de rapports sexuels de facon à assurer une contraception locale et, dans certains cas, une prophylaxie des maladies sexuelles transmises, sont connues. On peut mentionner, à titre d'exemple, celles decrites dans le brevet des Etats-Unis no 2.541.103 de 1951 ou le brevet des Etats-Unis redélivré no 29.102 de 1977.
Ces diverses compositions connues comprennent toutes un agent spermicide, à titre de principe actif, et un excipient destine à faciliter la repartition du principe actif à la surface de la muqueuse vaginale. Pour que la composition soit efficace, il importe en effet que le principe actif tapisse l'ensemble de la muqueuse de facon uniforme et dans un très bref délai, ce qui rend fondamental le choix de l'excipient et le choix de la dose de principe actif a utiliser, ce dernier ne devant pas être absorbe par la muqueuse puisque c'est une action purement de surface qui est recherchee, et devant pouvoir se melanger intimement au sperme.
Si certaines des compositions contraceptives connues telles que celles decrites dans les brevets americains prece-demment mentionnes, repondent bien aux conditions requises d'efficacité, elles presentent toutefois divers inconvenients sur le plan pratique.
Le premier de ces inconvenients est lie à la rapidite d'action des produits, c'est-à-dire la rapidite avec laquelle l'ovule fond et forme un film protecteur à l'interieur du vagin.

Pour être parfaitement securitaire, il est en effet nécessaire que l'ovule fonde en quelques minutes à la température du corps .

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de facon à ce que la composition spermicide soit très rapidement active. Un autre inconvénient des compositions connues est lié
à la dimension des ovules qui, lorsqu'ils sont trop gros, peuvent être relativement désagréables à insérer et provoquent généralement un écoulement liquide très gênant à l'extérieur du vagin.
La présente invention a pour objet une composition spermicide intra-vaginale se presentant sous la forme d'un ovule, qui non seulement repond à la condition d'efficacité
précédemment mentionnée mais encore, grâce au choix de ses composants, s'avère efficace en moins de dix minutes tout en présentant un volume réduit et un poids inférieur à 2 grammes avec, comme résultat pratique, un usage plus facile et agréable accompagné d'une réduction substantielle en écoulement non désiré.
Plus précisément, la présente invention a pour objet une composition contraceptive intra-vaginale à base de diméthyl-alcoyl-benzyl-ammonium, se présentant sous la forme d'ovules efficaces en moins de dix minutes et de poids inférieur à 2 grammes, caractérisée en ce qu'elle comprend:
- de 1,0 à 1,3% en poids de cl~lorure de diméthyl-alcoyl-benzyl-ammonium (chlorure de benzalkonium);
- de 10 à 11% en poids d'eau purifiée;
- de 0,5 à 0,6~ en poids d'hydroxypropylcellulose; et - de 87,2 à 88,4% en poids de glycérides semi-synthé-tiques.
Selon un mode de réalisation préférée de l'invention, la composition contraceptive intra-vaginale se présente sous la forme d'ovules efficaces en moins de 10 minutes et de poids moyen égal à environ 1,60 grammes, chaque ovule comprenant:
- environ 0,0189 grammes de chlorure de benzalkonium; -- environ 0,1701 grammes d'eau purifiée;
- environ 0,0091 grammes d'hydroxypropylcellulose;

et une q~ ntité suffisant~ld~ ~lycérides semi-synthétiques pour obtenir un poids moyen total d'environ 1,60 grammes.
A titre de principe actif selon l'invention, on utilise le chlorure de diméthyl-alcoyl-benzyl-ammonium connu également 50US le nom de chlorure de benzalkonium, qui répond a la formule sui~ante: CH3 +

~ CH -N ~ ~ Cl C~13 dans laquelle R représente un radical alcoyle provenant d'un des acides gras de l'huile de coco ou de palmiste et comprenant de 8 a 18 atomes de carbone. Ce produit se présente sous la forme d'une poudre blanche, pratlquement inodore, tres soluble dans l'eau, l'alcool, le chloroforme et la glycérine, mais tres peu soluble dans le benzène et l'éther.
~ Le chlorure de benzalkonium dont les propriétés - pharmacologiques sont déja bien connues, exerce une action antiseptique et provoque la rupture de la membrane des sperma-tozoides. Le mécanisme de l'action de ce principe actif sur ; la membrane des spermatozo~des a été expliqué par J.M. Cazave dans une communication a la faculté de Toulouse (France) le 20 mars 1961. Le produit provoque la rupture de cette membrane en agissant sur l'équilibre bioélectrique de la couche ; phospholipido-protidique. Sur le plan physiologique, cette action s'effectue en deux temps: d'abord destruction du flagelle, puis éclatement de la tête du spermatozoide.

Ce produit présente également la propriété d'appartenir a la catégorie des surfactifs, ou agents de surface. Grâce a leur caractere amphiphile, ces agents ont la propriété de s'adsorber aux interfaces liquide-liquide et liquide-solide.
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L'adsorption se traduit par la formation d'un film au niveau duquel les mol~cules de surfactif sont généralement orientées.
Ces dernières propriétés sont tout particulièrement importantes puisque c'est grâce ~ l'homogénéité du film obtenu combine à l'action mouillante du chlorure de benzalkonium, que l'on peut obtenir un recouvrement de la muqueuse vaginale dans ses moindres replis et par consequent une excellente efficacite.
A titre d'excipient selon l'invention, on utilise de 87,2 à 88,4% en poids de glycerides semi-synthétiques, auxque~
on ajoute de 0,5 à 0,6% en poids d'hydroxypropylcellulose.
Les glycerides semi-synthetiques utilisables selon l'invention, doivent non seulement repondre aux normes pharmaco-logiques usuelles, telles que celles definies dans la Pharmacopee Française, 8e edition, page 527, mais egalement presenter un point de fusion acceptable compte tenu de leur utilisation, à
savoir un point de fusion au moins inferieur à la temperature du corps humain, soit 37C.
Il est egalement necessaire ques les glycerides semi-synthetiques utilises fondent relativement rapidement à la temperature du corps humain, soit en moins de 10 minutes. -On peut mentionner, à titre d'exemple de glycerides utilisables repondant aux critères precedemment enumeres, les glycerides semi-synthetiques vendus par la Societe DYNA FRANCE sous la marque de commerce WITEPSOL.
Le choix de glycerides comme excipient plutôt que tout autre produit conventionnel, provient essentiellement de son bon pouvoir de recouvrement et de sa viscosite qui est suffisamment forte pour ralentir la nage spermatozoidaire le temps necessaire pour que le principe actif puisse agir.
Le choix est particulièrement avantageux puisqu'il permet egalement une reduction substantielle du volume et du poids des ovules, de 3 grammes en moyenne pour les ovules connus, à moins de 2 grammes pour les ovules selon l'invention, tout en 76~S
assurant une même efficacité contraceptive.
Afin d'ameliorer encore la "tenue" de la composition selon l'invention, on additionne aux glycérides semi-synthétiques utilises comme principal excipient quelques dizièmes de pourcent d'hydroxypropylcellulose.
Ce dernier produit agit sur les glycerides comme agent epaississant et permet de reduire au minimum les risques dejà
fort reduits grâce à l'utilisation des glycérides, d'écoulement liquide gênant à l'extérieur du vagin lors de l'utilisation.
10Selon l'invention, on utilise de préférence l'hydroxypropylcellulose plutôt que tout autre agent épaississant, ;~
parce que ce produit a l'avantage tres important de n'être que tres peu ou pas du tout irritant, comparé aux produits équivalents. ~ -Enfin, on utilise de l'eau purifiée dans la composition ~ -contraceptive selon l'invention. Cette eau, utilisée a raison de 10 à 11% en poids, sert à obtenir une meilleure répartition ;
du principe actif dans l'excipient lors de la fabrication des ovules.
Lors de cette fabrication, on dissout le chlorure de benzalkonium dans cette eau et on emultionne la solution aqueuse ainsi obtenue dans les glycerides semi-synthetiques prealablement fondus sous forme de crème à une temperature d'environ 40C.
On emultionne ensuite le melange obtenu avec l'hydroxypropyl-cellulose avant de proceder à la coulee de la composition finale dans un moule à ovules.
Tel que precedemment mentionne, la composition spermi-cide intra-vaginale selon l'invention a l'avantage de non seulement repondre aux conditions generales d'efficacite et de non toxicite necessaires, mais egalement d'être efficace en moins de 10 minutes tout en presentant pour chaque ovule un volume très reduit et un poids inferieur a 2 grammes.
L'efficacite est assuree par le choix du chlorure de benzalkonium comme principe actif, qui est non seulement 7~5 . . .
un excellent spermicide mais également un bon prophilactique, et par le choix de l'excipient dont la forte viscosité ralentit la nage spermatozoidaire.
Le volume et le poids très réduits de chaque ovule sont obtenus grâce au choix de l'excipient. Ce choix entraîne, du point de vue pratique, une réduction substantielle des risques d'écoulement liquide à l'extérieur du vagin, et de tous les inconvénients que cela peut présenter pour l'utilisatrice.
Chaque ovule assure une protection d'au moins 4 heures.
Pour ce faire, l'ovule doit être placé aussi profondément que possible dans la cavité vaginale.
En fondant, l'ovule recouvre la cavité vaginale d'un film protecteur qui, par sa viscosité, ralentit la nage spermatozoidaire. Ensuite, le chlorure de benzalkonium attaque la membrane desspermatozo~des. L'homogenéité du film combinée à l'action mouillante du principe actif, assure le recouvrement de la muqueuse vaginale dans ses moindres replis. Cette double action! physique et chimique, explique l'efficacité élevee de la composition selon l'invention.
Il est à signaler que l'efficacité pratique de la composition selon l'invention depend bien entendu d'une utilisa-tion correcte de l'ovule. En particulier, celui-ci doit être introduit par l'utilisation prise en position couchee qui seule permet un placement adequat dans le cul-de-sac postérieur du vagin.
Comme pour l'ensemble des compositions analogues sous forme d'ovules, la composition selon l'invention est particuliè-rement recommandée pour les cas suivants:
- contre-indications, intolérances ou relais de la contraception orale (pilule);
- contre-indications ou intolérance au stérilet;

- contraception du post-partum ou du post-abortum;
- contraception intermittente;

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- contraception des très jeunes filles quant il est décommandé de prescrire d'anovulatoires, l'équilibre hormonal n'étant pas encore achevé;
- rapports suspects, quel que soit le mode de contraception utilisé.
L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va suivre d'un exemple précis de réalisation.
I) Fabrication d'un lot de 1000 ovules Dans un récipient en inox, on a procédé a la fusion 10 crémeuse d'environ 1400 g. de glycérides semi-svnthétiques fondant à moins de 37 C (produit vendu sous la marque de commerce WITEPSOI), à une température d'environ 40 C pendant 10 minutes. Simultanément, on a procédé a la dissolution de ~ `
18,9 g. de chlorure de benzalkonium répondant aux normes de la Pharmacopée Française, 9e édition, 1974, P.I. 81 a 83, dans 170,1 g. d'eau purifiée.
On a ensuite émultionn~e la solution aqueuse de chlorure de benzalkonium dans la crème précédemment obtenue pour obtenir un mélange que l'on a à son tour émultionné avec 9,1 g.
d'hydroxypropylcellulose. Le mélange alors obtenu a été
conservé quelque temps au bain-marie à 37C puis enfin coulé
dans un moule à ovules, tout en maintenant une agitation au cours de la coulée.
Après refroidissement, on a procédé au démoulage de 1000 ovules se présentant sous la forme de cylindres blancs, inodores, à tete conique et de poids moyen variant entre 1,44 et 1,76 g.
II) Controle des ovules a) controle du point de fusion On pose sur un bécher de 250 ml rempli de 150 ml d'eau une capsule de meme diamètre remplie de mercure. A l'aide `

d'un support, on place au dessus de ce montage un thermomètre en faisant plonger entièrement le réservoir de mercure de ce 76~S
.. ~
dernier dans le bain de mercure de la capsule. L'ensemble est placé au dessus d'un bec Bunsen de façon à élever lentement la température.
A partir de 30C, on projette sur la surface du bain de mercure des parcelles d'ovules et on détermine ainsi leur température de fusion. Après légere surchauffe, on arrête le chauffage et on laisse refroidir lentement le bain de mercure de façon à déterminer la température à laquelle d'autres parcel-les d'ovules projetées à la surface du bain de mercure ne fondent plus.
La moyenne des deux températures voisines ainsi lues doit dans tous les cas être inférieure à 37C, qui fut prouvéepour les ovules tels que précédemment fabriqués.
b) contrôle du temps de fusion Dans un cristallisoire contenant de l'eau prealablement portée à 37C, on introduit un ovule de façon à ce qu'il soit complètement recouvert par l'eau, et on place le tout dans une étuve à 37C.
Pour qu'en usage, l'ovule fonde en moins de 10 minutes, il faut que dans les conditions précédentes, il fonde en moins de 4 heures, ce qui fut prouve avec les ovules tels que précédemment fabriqués.
c) _ontrôle de la teneur en chlorure de benzalkonium_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Pour ce faire, on prélève 0,5 g. d'un ovule que l'on introduit dans 25 ml d'eau. On porte au bain-marie jusqu'à
dissolution puis on ajoute 20 ml de chloroforme, 5 ml de solution aqueuse à 10~ de carbone disodique et 5 ml de solution de bleu de bromophénol.
On titre alors a l'aide d'une solution 0,01 M de lauryl-sulfate de sodium jusqu'au passage de la coloration bleue de la phase chloroformique à la phase aqueuse.

La quantité de chlorure de benzalkonium dans chaque ovule est donnée par la formule suivante:

76~5 n x M.10 3 x P
0,50 où n est le nombre de ml de solution titrante versee;
M est le poids moleculaire du chlorure de benzalkonium utilise, et P est le poids de l'ovule.
Pour que l'ovule soit efficace, il faut que cette teneur soit comprise entre 0,017 et 0,020 g. par ovule, ce qui fut prouvé pour les ovules tels que précédemment fabriques.
III Essais pharmacologiques a) _ssais de toxicite_ _ _ _ _ _ _ Des essais ont été effectués de façon à déterminer la tolérance de la muqueuse vaginale et du col utérin vis à vis des ovules fabriqués. L'étude expérimentale a consisté
à étudier le comportement de la muqueuse vaginale et du col utérin de jeunes rats femelles de race Wistar, après introduction biquotidienne d'un petit morceau d'ovule pesant 100 mg., pendant 30 jours.
L'examen macroscopique de la muqueuse vaginale et du col de l'utérus de ces rats avec les traitements histologiques classiques n'a permis de trouver aucune trace d'irritation ou d'inflammation.
b) acti_ité_s~ermicide On a observé le comportement des spermatozoides sur trois séries de trois spermes provenant de sujets sains, en présence de dilutions croissantes d'un ovule tel que précédem-ment fabriqué (test de Sanders-Cramer). On a trouvé que le taux de dilution maximale immobilisant les spermatozoides en 20 secondes est de 1/128.
On a également observé le comportement des spermatozoides sur les mêmes trois séries de trois spermes humains, en determinant le nombre en pourcent de spermatozoTdes mobiles conte~us dans 0,2 ml de chaque echantillon de sperme au _ g _ .. : . : ,, , ~ 7~ S
contact pendant au moins 10 secondes avec 1 ml de la composition spermicide formant l'ovule, diluée au l/lle. On a trouvé que ce nombre était nul, ce qui est tres satisfaisant (I.P.P.F.
Agreed Test).
On a enfin effectué la recherche de spermatozoides de vivants sur des femmes ayant eu des rapports sexuels en ayant - utilisé des ovules tels que précédemment fabxiqués. Cette recherche effectuée quelques heures apres les rapports, a prouvé
que plus un seul spermatozo~'de n'était mobile (test de H~hner).
Cette excellente activité spermicide a pu être vérifiée en clinique, où diverses expériences effectuées sur un large échantillon de femmes ont prouvé que le taux d'échec pour cent années-femmes calculé selon la formule de Pearl:

nombre de grossesses x 1200 mois nombre de mois d'exposition était particulierement bas. En fait, ce taux tendrait vers 0 dans le cadre des indications précises du produit et sous réser-ves d'une observation rigoureuse du mode d'emploi.
c) acti_ité_pro_hyl_ctique Divers essais prophylactiques classiques ont montré
que les ovules selon l'invention présentent des pouvoirs antibactériens et antiparasitaires indubitables, attribuables essentiellement au principe actif, a savoir le chlorure de benzalkonium.
Ces essais ont entre autres montré que le produit doit être tres fortement dilue, soit plus de 30 fois, pour n'être plus actif sur les germes les plus résistants tels que les pyogenes, le gonocoque, le trichomonas et le candida albicans.

Claims

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué
sont définies comme il suit:

1. Composition contraceptive intra-vaginale à base de diméthyl-alcoyl-benzyl-ammonium, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'ovules efficaces en moins de 10 minutes et de poids moyen inférieur à 2 grammes, et en ce qu'elle comprend:
- de 1,0 à 1,3% en poids de chlorure de diméthyl-alcoyl-benzyl-ammonium;
- de 10 à 11% en poids d'eau purifiée;
- de 0,5 à 0,6% en poids d'hydroxypropylcellulose; et - de 87,2 à 88,4% en poids de glycérides semi-synthétiques.

2. Composition contraceptive intra-vaginale selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'ovules efficaces en moins de 10 minutes et de poids moyen égal à environ 1,60 g., chaque ovule comprenant:
- environ 0,0189 g. de chlorure de diméthyl-alcoyl-benzyl-ammonium;
- environ 0,1701 g. d'eau purifiée;
- environ 0,0091 g d'hydroxypropylcellulose;
et une quantité suffisante de glycérides semi-synthétiques pour obtenir le poids moyen total d'environ 1,60 grammes.