CA1124256A - Derives de benzoyl-2-chloro-4-glocinanilides substitues et leur procede de preparation - Google Patents
Derives de benzoyl-2-chloro-4-glocinanilides substitues et leur procede de preparationInfo
- Publication number
- CA1124256A CA1124256A CA305,549A CA305549A CA1124256A CA 1124256 A CA1124256 A CA 1124256A CA 305549 A CA305549 A CA 305549A CA 1124256 A CA1124256 A CA 1124256A
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- chloro
- benzoyl
- methyl
- prepared
- process according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 100
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- -1 piperazino Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- QRKJNCRCYBKANP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-phenylacetamide Chemical compound NCC(=O)NC1=CC=CC=C1 QRKJNCRCYBKANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 21
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VXDHQYLFEYUMFY-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-en-1-amine Chemical group CC(=C)CN VXDHQYLFEYUMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPHHXTRWBYJHDY-UHFFFAOYSA-N N-(4-bromo-2-chlorophenyl)-3-oxo-3-phenylpropanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)CC(=O)NC1=C(C=C(C=C1)Br)Cl VPHHXTRWBYJHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IVOZXXYHOHKWNW-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzoyl-4-chlorophenyl)-2-imidazol-1-yl-n-methylacetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1N(C)C(=O)CN1C=CN=C1 IVOZXXYHOHKWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylcyclohexanamine Chemical compound CC(C)NC1CCCCC1 UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 46
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DGEIIMKQJPHIDZ-UHFFFAOYSA-N n-methoxyethanamine Chemical compound CCNOC DGEIIMKQJPHIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- JZJXKEWVUBVOEH-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CCN(CC)CC#C JZJXKEWVUBVOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HHQZLSKAOKGKKL-UHFFFAOYSA-N n-ethynylcyclohexanamine Chemical compound C#CNC1CCCCC1 HHQZLSKAOKGKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 69
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 66
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 65
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 65
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 65
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 64
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024874 benzophenone Drugs 0.000 description 3
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical class C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N propargyl chloride Chemical compound ClCC#C LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- KZJVQORHPPEMBG-UHFFFAOYSA-N (5-amino-2-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 KZJVQORHPPEMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEILSOQVXNYFTC-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-methylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MEILSOQVXNYFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQLHMMQUVJCTAN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxypropane Chemical compound COCCCCl BQLHMMQUVJCTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYTSGNJTASLUOY-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ol Chemical compound CC(O)CCl YYTSGNJTASLUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDKOYYDQISQOMH-UHFFFAOYSA-N 1-ethynylcyclohexan-1-amine Chemical compound C#CC1(N)CCCCC1 GDKOYYDQISQOMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPLOIFDMMEBQZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-phenylacetamide Chemical compound BrCC(=O)NC1=CC=CC=C1 DCPLOIFDMMEBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)(C)N GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAXUFNXWXFZVSI-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-2-ol Chemical compound CC(O)CCN NAXUFNXWXFZVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000027294 Fusi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101800000021 N-terminal protease Proteins 0.000 description 1
- 101100274389 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) chz-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- CUXSAAMWQXNZQW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol Chemical compound CC(O)=O.CCCCO CUXSAAMWQXNZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N barium chromate Chemical compound [Ba+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- SRMHHEPXZLWKOK-UHFFFAOYSA-N heptan-3-amine Chemical compound CCCCC(N)CC SRMHHEPXZLWKOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- UNFUYWDGSFDHCW-UHFFFAOYSA-N monochlorocyclohexane Chemical compound ClC1CCCCC1 UNFUYWDGSFDHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IOXXVNYDGIXMIP-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CNCC=C IOXXVNYDGIXMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- IGEIPFLJVCPEKU-UHFFFAOYSA-N pentan-2-amine Chemical compound CCCC(C)N IGEIPFLJVCPEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010037833 rales Diseases 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N tuaminoheptane Chemical compound CCCCCC(C)N VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
L'invention concerne un procédé de préparation des nouveaux dérivés de formule générale I: (I) dans laquelle: R représente un atome d'hydrogéne ou un groupe alcoyle; R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogéene, les groupes alcoyle, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, acyloxyalcoyle, aryle, aralcoyle éventuellement substitué une ou plusieurs fols par un radical alcoxy, alcényle, alcynyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoyle inférieur, alcoylamino, cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons et éventuellement substitué sur le carbone en o par un radical alcynyle, les hétérocycles saturés ou non de 5 à 6 chianons contenant 1 à 2 atomes d'azote et/ou d'oxygène et éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alcoyl ou aralcoyle, ainsi que les radicaux alcoyl (inférieur) hétéroeyeliques correspondants. Caractérisé en ce que l'on condense un compose de formule générale II: avec une amine de formule générale III: Les produits obtenus sont utiles comme médicaments. La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE concerne un procédé de préparation des dérivés qui répondent à la formule générale I : (1) dans laquelle: R, R1 et R2 peuvent représenter un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle linéalre ou ramifié, un groupe alcényle ou un group? alcynyle; R1, R2 et R sont identiques ou différents, l'un de ces substituants peut être un cycle de 3 à 6 chaînons saturé ou aromatique éventuellement substitués, en outre les cycles peuvent comporter un ou deux hétéroaomes tels que l'oxygène, le soufre ou l'azote; R, R1 et R2 peuvent être également des chaînes aliphtiques fonctionnalisées par exemple contenant des fonctions étheroxydes, alcools, amino, dialcoyl amino, cyano; et peut-être un cycle de type pepérazino, pipérazino substitué, pepéridino, morpholino, imidazoyl, pyrrolidino.
Description
~.~.Z4256 La présente invention concerne plus particuliérement les composés de formule I dans laquelle:
R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle de preférence un radical methyle;
Rl et R2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, acyloxyalcoyle, aryle, aralcoyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoxy, alcényle, alcynyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoyle inférieur, cycloalcoyle de 3 à 6 cha~nons et éventuellement substitué sur le carbone ~ par un radical alcynyle, les hétérocycles saturés ou non de 5 à 6 cha~nons contenant 1 à
R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle de preférence un radical methyle;
Rl et R2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, acyloxyalcoyle, aryle, aralcoyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoxy, alcényle, alcynyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoyle inférieur, cycloalcoyle de 3 à 6 cha~nons et éventuellement substitué sur le carbone ~ par un radical alcynyle, les hétérocycles saturés ou non de 5 à 6 cha~nons contenant 1 à
2 atomes d'azote et/ou d'oxygène et éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alcoyle ou aralcoyle, ainsi que les radicaux alcoyl(inférieur)-hétérocycliques cor-respondants; à la condition que:
lorsque R et Rl représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 est toujours différent de l'hydrogène, d'un alcoyle inférieur ou du groupe -(CH2) - ~ avec n = 0,1,2;
lorsque Rl représente un atome d'hydrogène, R2 est toujours dif-férent du groupe hydroxy-alcoyle;
lorsque R est différent d'un atome d'hydrogène les groupes Rl et R2 peuvent en outre former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle azoté à 5 ou 6 cha,nons comprenant éventuel-lement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote, ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué, de préférence sur le second atome d'azote, par un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle.
On donnera ci-après une explication illustrative de quel-ques significations données à propos des radicaux R, Rl et R2.Les groupes alcoyle désignent des groupes alcoyle à cha~ne lin-éaire ou ramifiée, tels que méthyle, éthyle, propyle, iso-: :.
propyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.buLyle, pentyle,isopentyle, néopentyle, tert.pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, etc. Les substituants alcoxy peuvent par exemple être choisis parmi les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc. Les groupes aralcoyle peuvent être choisis parmi les groupes benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, etc. Les groupes alcényle peuvent être choisis parmi les groupes alkyle, butényle, pentadiényle, etc. Les groupes alcynyle peuvent être choisis parmi les groupes éthynyle, propargyle, etc. Enfin, les hétérocycles saturés ou non sont choisis par exemple parmi les groupes pyrrolyle, imida-zolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrinidi-nyle, pyridazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidi-nyle, pipéridyle, pepérazinyle, morpholinyle, elc.
La présente invention s'applique égalcment aux sels des composés de formule I obtenus avec des acides thcrapeutiquement acceptables. A titre d'exemples non limitatifs de sels d'addition thérpeutiquement ou physiologiquement acceptablcs, on peut citer les sels s'acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, phosphorique et sulfurique, et les sels d'acides organiques, tels que les acides succinique, tartrique, etc.
Le procédé de préparation des composés de formule I est caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule générale II:
R ~0 ~ -- ( I I
Cl / C=O
~3 .~
~.24256 dans laquelle :
R a la signification donnée à propos de la formule géné-rale I et X représente un atome d'halogène, avec une amine de formule générale III
",,R1 (III) ~2 .
dans laquelle :
R1 et R2 ont la signification donnée à propos de la formule générale I.
Les produits de départ de formule générale II peuvent ~tre préparés selon l'un des schémas réactionnels sulvants :
.
a) Procede au tosylate H
~ 2 Cl-~0z ~ CH ~ N ~ 52 ~ CH3 20 Cl -0 Cl =0 . .~ . ' .
~X ~ N-S02 ~ 3 ~ydroll~e Cl ~ ~ C=0 H2S04 ~`J
.. . ,. ~ ~
. , . ~ . ..
; ~
~ ~.24Z56 ~ N H ¦¦ ~-C-CH2X
Clo Cl =
~ ~
X et R ayant les définitions données précédemment.
b) Procédé au sulfate d'alcoyle _______________ ____ ____ __ R
~ t (R~2504 ~ ~ -H
Cl ~ C=0 Cl =0 ~ ~
Cl~ ~/ ~C =O
[~3 .
.
.
- ~a présente invention concerne enfin l'applica~ion des composés de for~ule ~énérale I en tant que médicaments doués d'une activi-té sur le système nerveux central et en particulier en tant qu'agents anxiolytiques, sédatifs, anticonvulsifs, hypnotiques ou comme agent de relaxation musculaire.
La présente invention sera décrite ci-après plus en détails à propos des exemples non limitatifs suivants :
Exemple 1 Chlorh~drate de N-isopropvl, N' méthyl (benzovl-2 chloro-4) g~ycinan lide a) Pré~aration de la tosylamido-2 chloro-5 benzo~hénone ___ ___,_____________ _______________________ ____..
A une solution de 208,5 g (0,9 mole) d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 500 cm3 de pyridine, on ajoute 190,6 g de chlorure de tosyle de façon que la température du milieu réac-~15 tionnel ne dépasse pas 48C. Après cette addition on maintientl'agitation pendant 15 minutes, puis on porte à 100C pendant 1 heure.
On obtient ainsi une solution ho~ogène de couleur brune.
On laisse revenir à température ambiante, puis on hydrolyse le zo milieu réactionnel en le versant dans 4 litres d'acide chlorhy-drique 3 N en présence de glace. On obtient aiors une huile épaisse qui cris-tallise.
Les cristaux sont récupérés par filtration, puis on dissout ces cristaux dans deux litres d'acétate d'éthyle, on décante la phase aqueuse formée, séche la phase organique sur sulfate de sodium et on décolore par addition de noir animal. Après filtra-tion, on évapore la phase organique On récupère un résidu brut cristallisé que l'on triture dans l'éther de pétrole. La colora-tion dispara~t en partie et l'on obtient après filtration et séchage 330 g de cristaux jaune p~le. Rendement 95 %
Point de fusion : 123,5C
~ Chromatographie sur plaque :
C ~ support : gel de silice 60 ~ 254 ~Merck L~r~o ~e Com~
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 10/90 - révélation : W et iode - Rf : 0,26 ` ~ Z 4~ 56 b) Preearat1on de la N-methyl_tos~lamido-2 chloro-5 benzo~hénone _ _ _ _ _ _ _ . _ On diisout 308,7 g (0,8 mole) de tosylamido-2 chloro-5 benzophénone dans deux litres de tolu~ne, puis on additionne, en maintenant le milieu réac-tionnel à 20C, une solution de 18,5g (0,805 atome/g) de sodium dans 300 cm3 de méthanol.
On maintient l'agitation 15 minutes puis on additionne goutte à goutte 201,8 g de sulfate de méthyle.
On agi-te à température ambiante pendant 6 heures et on laisse une nuit au repos, puis on porte à 50C pendant 2 heures et à 70C pendant 3 heures.
- On ajoute un litre de soude 3 N et on agite pendant ~ heure.
On décante, lave 3 fois à l'eau jusqu'à pH neu-tre, puis on sèche sur sulfate de sodium et on décolore au noir animal.
On filtre, évapore jusqu'à siccité, l'huile épaisse obtenue étant dissoute dans l'éthanol. On obtient, en glaçant, des cris-taux que l'on recristallise dans l'éthanol.
On récupère après filtration et séchage 279,5 g de cristaux blancs. Rendement 87 %.
Poin-t de fusion : 105C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 10/90 - révélation : UV et iode - Rf : 0,24 c) Pre~aration de la methyl-amino-2 chloro-5 benzo~hénone Dans 600 g de glace, on ajoute lentement 1400 cm3 d'acide sulfurique à 96 %. On porte à 110C puis on additionne 240 g (0,6 mole) de N-méthyl tosylamido-2 chloro-5 benzophénone, main-tient 20 minutes à cette température et on laisse revenir à tem-pérature ambiante.
On jette dans 6 litres d'eau glacée, la base libre,relargue et cristallise. On récupère les cristaux par filtration. On dissout ces cristaux dans 1,5 litre d'acétate d'éthyle, décante la phase aqueuse et sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration on récupère 124,5 g de 3 cristaux jaunes Rendement 85 ~G.
!i`
, .
~.2g2s6 Point de fusion : 94C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 ~erck - solvant : acétate d'éthyle -éther de pétrole 10/90 - révélation : UV et iode - Rf -55 Remarque :
La méthyl amino-2 chloro-5 benzophénone peut être également préparée par méthylation directe de l'amino-2 chloro-5 benzo-phénone selon le mode opératoire suivant :
A une suspension de 100 g d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 500 cm3 d'acide acé-tique, on ajoute 42 cm3 de sul~ate de méthyle et on porte deux heures au reflux.
On hydrolyse par deux litres d'eau et extrait au chloroforme.
On sèche la phase organique sur sulfate de sodium.
- - Après évaporation de la phase organique, on récupère une huile qui cristallise lentement. Par recristallisation dans le méthanol on obtient 70,8 g de cristaux jaunes. Rendement : 86 ~'.
Point de fusion : 93,5C
d) Pré~aration du M-méthyl (be~zoyl-2 chloro-4)~hén~1 ___ _____~___________ ________ _____________ ___ _ bromacétamide _____________ , On glace à 0C une solution de méthylamino-2 chloro-5 benzophénone dans un mélange de 200 cm3 de benzène et 100 cm3 d'éthe~ et on ajoute goutte à goutte en 25 minutes 5,8 cm3 de chlorure de bromacétyle en solution dans 40 cm3 d'éther. On laisse une nuit sous agitation à température ambiante puis on évapore jusqu'à siccité. Le résidu huileux trituré dans l'éther de pétrole cristallise rapidement. On filtre, lave à l'éther de pétrole, puis dissout dans l'acétate d'éthyle et on décolore au noir animal. Après filtration et concentration, précipitation par l'éther de pétrole et filtration, on récupère 19,3 g de produit.
Rendement : 82 C/o.
Point de fusion : 90C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 25/75 ;
~.24256 - révelation : W et iode - Rf : 0,43 e) Pre2aratlon du chlorh~drate de_M-iso~ro~ M' meth~l (benzo~l-2 chloro-4) ~lycinanilide A une solution de ~4 cm3 d'isopropylamine dans 200 cm3 d'acétone, on ajovte par spatulées 16,98 g de N-méthyl (benzoyl-2 chloro-4) phényl bromacétamide. La dissolution est immédiate e-t assez exothermique.
Après addition du dérivé bromé, on chauffe 6 heures à
45C puis on laisse une nuit au repos et on é~apore jusqu'à
siccité sous pression réduite. On reprend le résidu par une solution bicarbonatée et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et décolore au noir animal.
Après filtration, on évapore à sec. L'huile résiduelle est traitée par une solution éthanolique saturée d'acide chlorhydrique.
On ajoute de l'éther éthylique pour faciliter la cristalli-sation, on filtre et on sèche. On récupère 13,18 g de produit de formule :
~ - C H / CH3 Cl ~ 2 l~ - CH
l clQ
.. ~ . .
..- ~ , ' .
Formule brute : C19H22C12N202 Masse moléculaire : 381,29 Cr.istaux blancs Point de fusion : 239C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - sol~ant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - ~
~.2~56 - révélation : UV et iode - Rf : 0,53 Solubilité : soluble dans l'eau à 1 ~.
Exemple 2 Chlorhydrate de N-méthyl Nl-diméthyl-l-l propargyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, mais en utilisant la diméthyl-l-l propargylamine, on obtient le produit de formule : CH3 0 H CH
~C~ I 1 3 ~ C= H C~3 Cl g`3 C19 Formule brute : C21H22C12N202 Masse moléculaire : 405,33 Cri 5 taux blancs Point de fusion : 185-186C
Chromatographie sur plaque :
20 - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 50/50 - révélation : UV et iode - Rf : .37 Solubilité : soluble dans l'eau à 1 ~.
Exemple 3 Chlorhydrate de N-N' diméthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide D~une manière analogue à celle de l'exemple 1, mais en utilisant la méthylamine, on obtient le produit de formule :
3n - lo -42~6
lorsque R et Rl représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 est toujours différent de l'hydrogène, d'un alcoyle inférieur ou du groupe -(CH2) - ~ avec n = 0,1,2;
lorsque Rl représente un atome d'hydrogène, R2 est toujours dif-férent du groupe hydroxy-alcoyle;
lorsque R est différent d'un atome d'hydrogène les groupes Rl et R2 peuvent en outre former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle azoté à 5 ou 6 cha,nons comprenant éventuel-lement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote, ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué, de préférence sur le second atome d'azote, par un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle.
On donnera ci-après une explication illustrative de quel-ques significations données à propos des radicaux R, Rl et R2.Les groupes alcoyle désignent des groupes alcoyle à cha~ne lin-éaire ou ramifiée, tels que méthyle, éthyle, propyle, iso-: :.
propyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.buLyle, pentyle,isopentyle, néopentyle, tert.pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, etc. Les substituants alcoxy peuvent par exemple être choisis parmi les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc. Les groupes aralcoyle peuvent être choisis parmi les groupes benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, etc. Les groupes alcényle peuvent être choisis parmi les groupes alkyle, butényle, pentadiényle, etc. Les groupes alcynyle peuvent être choisis parmi les groupes éthynyle, propargyle, etc. Enfin, les hétérocycles saturés ou non sont choisis par exemple parmi les groupes pyrrolyle, imida-zolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrinidi-nyle, pyridazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidi-nyle, pipéridyle, pepérazinyle, morpholinyle, elc.
La présente invention s'applique égalcment aux sels des composés de formule I obtenus avec des acides thcrapeutiquement acceptables. A titre d'exemples non limitatifs de sels d'addition thérpeutiquement ou physiologiquement acceptablcs, on peut citer les sels s'acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, phosphorique et sulfurique, et les sels d'acides organiques, tels que les acides succinique, tartrique, etc.
Le procédé de préparation des composés de formule I est caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule générale II:
R ~0 ~ -- ( I I
Cl / C=O
~3 .~
~.24256 dans laquelle :
R a la signification donnée à propos de la formule géné-rale I et X représente un atome d'halogène, avec une amine de formule générale III
",,R1 (III) ~2 .
dans laquelle :
R1 et R2 ont la signification donnée à propos de la formule générale I.
Les produits de départ de formule générale II peuvent ~tre préparés selon l'un des schémas réactionnels sulvants :
.
a) Procede au tosylate H
~ 2 Cl-~0z ~ CH ~ N ~ 52 ~ CH3 20 Cl -0 Cl =0 . .~ . ' .
~X ~ N-S02 ~ 3 ~ydroll~e Cl ~ ~ C=0 H2S04 ~`J
.. . ,. ~ ~
. , . ~ . ..
; ~
~ ~.24Z56 ~ N H ¦¦ ~-C-CH2X
Clo Cl =
~ ~
X et R ayant les définitions données précédemment.
b) Procédé au sulfate d'alcoyle _______________ ____ ____ __ R
~ t (R~2504 ~ ~ -H
Cl ~ C=0 Cl =0 ~ ~
Cl~ ~/ ~C =O
[~3 .
.
.
- ~a présente invention concerne enfin l'applica~ion des composés de for~ule ~énérale I en tant que médicaments doués d'une activi-té sur le système nerveux central et en particulier en tant qu'agents anxiolytiques, sédatifs, anticonvulsifs, hypnotiques ou comme agent de relaxation musculaire.
La présente invention sera décrite ci-après plus en détails à propos des exemples non limitatifs suivants :
Exemple 1 Chlorh~drate de N-isopropvl, N' méthyl (benzovl-2 chloro-4) g~ycinan lide a) Pré~aration de la tosylamido-2 chloro-5 benzo~hénone ___ ___,_____________ _______________________ ____..
A une solution de 208,5 g (0,9 mole) d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 500 cm3 de pyridine, on ajoute 190,6 g de chlorure de tosyle de façon que la température du milieu réac-~15 tionnel ne dépasse pas 48C. Après cette addition on maintientl'agitation pendant 15 minutes, puis on porte à 100C pendant 1 heure.
On obtient ainsi une solution ho~ogène de couleur brune.
On laisse revenir à température ambiante, puis on hydrolyse le zo milieu réactionnel en le versant dans 4 litres d'acide chlorhy-drique 3 N en présence de glace. On obtient aiors une huile épaisse qui cris-tallise.
Les cristaux sont récupérés par filtration, puis on dissout ces cristaux dans deux litres d'acétate d'éthyle, on décante la phase aqueuse formée, séche la phase organique sur sulfate de sodium et on décolore par addition de noir animal. Après filtra-tion, on évapore la phase organique On récupère un résidu brut cristallisé que l'on triture dans l'éther de pétrole. La colora-tion dispara~t en partie et l'on obtient après filtration et séchage 330 g de cristaux jaune p~le. Rendement 95 %
Point de fusion : 123,5C
~ Chromatographie sur plaque :
C ~ support : gel de silice 60 ~ 254 ~Merck L~r~o ~e Com~
- solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 10/90 - révélation : W et iode - Rf : 0,26 ` ~ Z 4~ 56 b) Preearat1on de la N-methyl_tos~lamido-2 chloro-5 benzo~hénone _ _ _ _ _ _ _ . _ On diisout 308,7 g (0,8 mole) de tosylamido-2 chloro-5 benzophénone dans deux litres de tolu~ne, puis on additionne, en maintenant le milieu réac-tionnel à 20C, une solution de 18,5g (0,805 atome/g) de sodium dans 300 cm3 de méthanol.
On maintient l'agitation 15 minutes puis on additionne goutte à goutte 201,8 g de sulfate de méthyle.
On agi-te à température ambiante pendant 6 heures et on laisse une nuit au repos, puis on porte à 50C pendant 2 heures et à 70C pendant 3 heures.
- On ajoute un litre de soude 3 N et on agite pendant ~ heure.
On décante, lave 3 fois à l'eau jusqu'à pH neu-tre, puis on sèche sur sulfate de sodium et on décolore au noir animal.
On filtre, évapore jusqu'à siccité, l'huile épaisse obtenue étant dissoute dans l'éthanol. On obtient, en glaçant, des cris-taux que l'on recristallise dans l'éthanol.
On récupère après filtration et séchage 279,5 g de cristaux blancs. Rendement 87 %.
Poin-t de fusion : 105C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 10/90 - révélation : UV et iode - Rf : 0,24 c) Pre~aration de la methyl-amino-2 chloro-5 benzo~hénone Dans 600 g de glace, on ajoute lentement 1400 cm3 d'acide sulfurique à 96 %. On porte à 110C puis on additionne 240 g (0,6 mole) de N-méthyl tosylamido-2 chloro-5 benzophénone, main-tient 20 minutes à cette température et on laisse revenir à tem-pérature ambiante.
On jette dans 6 litres d'eau glacée, la base libre,relargue et cristallise. On récupère les cristaux par filtration. On dissout ces cristaux dans 1,5 litre d'acétate d'éthyle, décante la phase aqueuse et sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration on récupère 124,5 g de 3 cristaux jaunes Rendement 85 ~G.
!i`
, .
~.2g2s6 Point de fusion : 94C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 ~erck - solvant : acétate d'éthyle -éther de pétrole 10/90 - révélation : UV et iode - Rf -55 Remarque :
La méthyl amino-2 chloro-5 benzophénone peut être également préparée par méthylation directe de l'amino-2 chloro-5 benzo-phénone selon le mode opératoire suivant :
A une suspension de 100 g d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 500 cm3 d'acide acé-tique, on ajoute 42 cm3 de sul~ate de méthyle et on porte deux heures au reflux.
On hydrolyse par deux litres d'eau et extrait au chloroforme.
On sèche la phase organique sur sulfate de sodium.
- - Après évaporation de la phase organique, on récupère une huile qui cristallise lentement. Par recristallisation dans le méthanol on obtient 70,8 g de cristaux jaunes. Rendement : 86 ~'.
Point de fusion : 93,5C
d) Pré~aration du M-méthyl (be~zoyl-2 chloro-4)~hén~1 ___ _____~___________ ________ _____________ ___ _ bromacétamide _____________ , On glace à 0C une solution de méthylamino-2 chloro-5 benzophénone dans un mélange de 200 cm3 de benzène et 100 cm3 d'éthe~ et on ajoute goutte à goutte en 25 minutes 5,8 cm3 de chlorure de bromacétyle en solution dans 40 cm3 d'éther. On laisse une nuit sous agitation à température ambiante puis on évapore jusqu'à siccité. Le résidu huileux trituré dans l'éther de pétrole cristallise rapidement. On filtre, lave à l'éther de pétrole, puis dissout dans l'acétate d'éthyle et on décolore au noir animal. Après filtration et concentration, précipitation par l'éther de pétrole et filtration, on récupère 19,3 g de produit.
Rendement : 82 C/o.
Point de fusion : 90C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 25/75 ;
~.24256 - révelation : W et iode - Rf : 0,43 e) Pre2aratlon du chlorh~drate de_M-iso~ro~ M' meth~l (benzo~l-2 chloro-4) ~lycinanilide A une solution de ~4 cm3 d'isopropylamine dans 200 cm3 d'acétone, on ajovte par spatulées 16,98 g de N-méthyl (benzoyl-2 chloro-4) phényl bromacétamide. La dissolution est immédiate e-t assez exothermique.
Après addition du dérivé bromé, on chauffe 6 heures à
45C puis on laisse une nuit au repos et on é~apore jusqu'à
siccité sous pression réduite. On reprend le résidu par une solution bicarbonatée et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et décolore au noir animal.
Après filtration, on évapore à sec. L'huile résiduelle est traitée par une solution éthanolique saturée d'acide chlorhydrique.
On ajoute de l'éther éthylique pour faciliter la cristalli-sation, on filtre et on sèche. On récupère 13,18 g de produit de formule :
~ - C H / CH3 Cl ~ 2 l~ - CH
l clQ
.. ~ . .
..- ~ , ' .
Formule brute : C19H22C12N202 Masse moléculaire : 381,29 Cr.istaux blancs Point de fusion : 239C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - sol~ant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - ~
~.2~56 - révélation : UV et iode - Rf : 0,53 Solubilité : soluble dans l'eau à 1 ~.
Exemple 2 Chlorhydrate de N-méthyl Nl-diméthyl-l-l propargyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, mais en utilisant la diméthyl-l-l propargylamine, on obtient le produit de formule : CH3 0 H CH
~C~ I 1 3 ~ C= H C~3 Cl g`3 C19 Formule brute : C21H22C12N202 Masse moléculaire : 405,33 Cri 5 taux blancs Point de fusion : 185-186C
Chromatographie sur plaque :
20 - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 50/50 - révélation : UV et iode - Rf : .37 Solubilité : soluble dans l'eau à 1 ~.
Exemple 3 Chlorhydrate de N-N' diméthyl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide D~une manière analogue à celle de l'exemple 1, mais en utilisant la méthylamine, on obtient le produit de formule :
3n - lo -42~6
3 ~i Cl --C=O Cl~
~3 Formule brute : C17H18C12N202 Masse moléculaire : 353,25 Cristaux blancs Point de fusion : 180C
10 Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant^: butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : UV et iode ~f : 0,37 Solubilité : soluble dans l'eau à 15 ~.
Exemple 4 N-N'-N' triméthy!__(benzoyl-2 chloro-4)-glycinanilide-. - : D'une manière analonue à-celle de l'exemple 1, mais en utilisant la diméthyl amine, on obtient le produit de formule :
1C~3 ~ ~
Cl ~ 2 ~'^"' ` .
. ~
. ~` ' - ` '' ' ` ~ ;Z4Z56 Formule brute : C1~H1~Cl N202 Masse moléculaire : 330,8 Cristaux blancs Point de fusion : 95,5C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solYant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - revélation : W et iode - Rf : 0~34 - Spectre Infra-rouge : ~C-H aromatique à 3060 cm 1 ;
~C o à 1660 cm 1 ; ~C C à 1590 cm 1 Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 20 % dans l'éthanol à 95GL et dans le diméthyl formamide . 15 Exemple 5 Chlorhydrate de N-méth~l N'(méthoxy-2' éthYl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans ltexemple 1, mais en utilisant la méthoxy-2 éthylamine ? on obtient le produit de formule :
I ,~
2~ . ~ \ CH2 ~ ~- CHz - CH2 _ o - CH3 Cl =0 . C ~
. ~ .
11 , ~ ` .
.
Formule brute : C19H22Cl2N203 . Masse moleculaire : 397,29 Cristaux blancs Point de fusion : 160C
13; , ~.Z4256 Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révéla-tion : W et iode - Rf : 0,52 Spectre Infra-rouge : ~C o à 1665 cm 1 et ~ C=C à 1595 cm 1 Solubilité : soluble dans l'eau à 50 ,~
Exemple 6 Chlorhydrate de N_méthyl N' benzyl (benzoyl~2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la benzy].amine, on obtient le produit de formule :
Cl ~ CH2 ~ CH2 ~ 3 Formule brute : C23H22Cl2N202 Masse moléculaire : 429,35 Cristaux beiges Point de fusion : 150C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : UV et iode - Rf : 0,23 Spectre Infra-rouge : ~C o à 1662 et 1676 cm 1 Solubilité : soluble dans l'eau à 2,5 %.
11~
~ ~4Z56 F,xemp~e 7 Chlorhydrat de N-met~ _(benzo~rl-2 chloro-4) ~lycina.nilide D'une rnanière analogue a celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisan-t l'allylamine, on obtient le produit de formule :
- ~/ ij~
Cl ~ C=0 C
~ .
W
Formule brute : C19H20Cl2N202 Masse moléculaire : 379,29 Cristaux blancs Point de fusion : 190C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de sllice 60 F 254 Merck - solvant : butanol -acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : W et iode - Rf 0,56 Spectre infra-rouge : ~C=0 à 1663 cm 1 et ~C=C à 1598 cm 1 Solubilité : soluble dans l'eau à 3 ,~.
Exemple 8 ~30 ChlorhYdrate de N-méthyl N' (diéthYl-1'-1' propar~yl) (benzoYl-2 chloro-4) glycinanili.de D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en u-tilisant la diéthyl-1-1 propargylamine, on obtient le produit de formule :
~L~.24ZS6 H3 ~ 0 ~ N - C H CH2-CH3 ~ CH2 ~ - C ~ C - H
Cl C-0 H ~H2 CH3 C
~3 , .
Formule brute : C23H26Cl2N22 Masse moléculaire : 433,35 Cristaux blancs Point de fusion : 191C
Chromato~raphie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : W et iode - ~ : 0,73 Spectre infra-rouge : ~~C H à 3165 cm 1 ; ~ C~C à 2105 cm- ;
C-0 (amide) à 1690 cm~ et C o (cétone) à 1675 cm Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 1 % dans l'éthanol à 95 GL et dans le diméthyl formamide~
Exemple 9 Chlorhydrate de N-méthyl N'(éthynyl-1' cyclohexyl) (benzoyl-2 ,chloro-4) glycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'éthynyl-1 cyclohexylamine, on obtient le produit de formule .
~: .
- . . . .
.
.
. .~- . .;
... . ..
: . .
, .
1~.2 425 Cil o N - C H
1 11 ; C~2 ~ N~- C
Cl ~ C=0 HclQ ~ C - H
I 11 .
~
- Formule brute : C24H25Cl2N2 2 Masse moléculaire : 445,38 Cristaux blancs Point de fusion : 193C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 , - révélation : W et iode - Rf : 0,31 Spectre infra-rouge : ~C-H à 3180 cm ; ~C-C à 2110 cm ~ C=0 à 1675 cm Solubilites : Insoluble dans l'eau~ Soluble à 3 % dans l'éthanol à 95 GL et à 2 % dans le diméthyl formamide.
Exemple 10 . ChlorhYdrate de N-méthyl N' cyclopropyl (~enzoyl-2 chloro-4) ~lycinani.lide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mai~s en utilisant la cyclopropylamine, on obtient le produit de formule :
' ~ ' - ' :
:;
fH3 // i~.24256 ~ CHz - 1~ ~
Cl =0 clQ
, I 11 .
Formule brute : C19H20Cl2N202 Masse moléculaire : 379,26 Cristaux blancs Point de fusion : 209~C
Chromatographie sur plaque : .
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : W et iode - Rf : 0,27 Spectre infra-rouge : ~C=0 amide à 1670 cm ~7 cétone à 1655 cm Solubilité : soluble dans l'eau à 1,3 %.
Exemple 11 Chlorhydrate de N-méthyl N'cYclohexyl (benzo~1-2 chloro-4) g~Aycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la cyclohexylamine, on obtient le produit de formule :
fH3 ~o 3 ' CH2 ~ N
C =0 Cl~
- ~
~:
~: .
~2~256 Formule brute : C22H26CI2N202 Masse moléculaire : 421,34 Cristaux blancs Point de fusion : 224C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : UV et iode . ' - Rf : 0,61 Spectre infra-rouge : ~ C o à 1660 cm 1 et ~C C à 1588 Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 3 % dans l'éthanol à 95 GL et à 1 % dans le di-méthyl formamide.
Exemple 12 N-méthyl N'(diméthyl-l'-l' hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'amino-2 méthyl-2 propanol, on obtient le produite de formule :
FH3 ~ O
~ N - C I 3 Cl C=0 Formule brute : C20H23C1 N203 Masse mol~culaire : 374,86 Cristaux jaune-citron Point de fusion : 95C
Chromatographie sur plaque ;
:
1 9 ~.Z4256 _ - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvan-t : acetate d t éthyle .- révélation : W et iode - Rf : 0,19 .
Spectre infra-rouge : ~ OH à 3440 cm 1 ; ~C=O à 1655 cm 1et ~C C à 1598 cm Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 10 % dans l'éthanol à 95 GL et à 25 ~0 dans le diméthyl . formamide.
Exemple 13 Chlorhydrate de ~-méthyl ~'(éthvl-1' hydroxyméthyl-1' h~droY~y-2' éthyle) (benzo~1-2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'amino-2 éthyl-2 propane diol-1-3? on obtiènt le produit de formule :
~ N - C IH2-oH
' l ll CH2 - N~ - C - CH2 - CH3 Cl ~ ~ =0 H CH2-H
I Cl~
~ ~ `
Formule brute : C21H26Cl2N204 Masse moléculaire : 441,36 Cristaux jaune-clair . Point de fusion : 191C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : UV et iode - Rf : 0,47 Spectre infra-rouge : ~-OH à 332~ cm ; ~C=O à 1660 cm et ~ C-C à 1596 cm~
Solubilité : soluble dans l'eau à 50 ',b.
' ' : . ,. ~:
~.Z4256 N-~l' diméthyI-,~' ~ droxy~2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) ~lycinanilide Diune manière,analogue à celle décrite dans l'exemple 1, , mais en utilisant la N-méthyl éthanolamine, on obtient le pro-duit de formule :
CH3 ~ O
~ \ CH2 - N - CH2 - CH2 - OH
Cl =0 CH3 Formule brute : C19H21Cl N203 Masse moléculaire : 360,83 , Cristaux blancs Point. de fusion : 109C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : W et iode ~ Rf : 0-47 Spectre infra-rouge : ~-OH à 3190 cm~ C=O à 1668 cm ., et ~ C=C à 1592 cm Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 20 ~O dans l'éthanol à 95 GL et dans le diméthyl ~ormamide.
Exemple 15 N-méthyl M'éthYl NthYdroxY-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) ~lycinanili.de D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'éthyl amino-2 éthanol, on obtient le pro~
duit de formule :
.
', . , ' ` ' ~ ~' ~ , ' `
' .
~56 CH, O
~ N - C
11 1 .......... CH2 - Nl - CH2 - CH2 - OH
5Cl ~ C-O CI~I2 ~ CH3 Formule brute : C20H23Cl N203 ~asse moléculaire : 374,86 Cristaux blancs Point de fusion : 79C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acéti~ue - eau 6/2/2 - révélation : UV et iode Spectre infra-rouge : ~C-O à 1668 cm 1 ; ~C=C à 1592 cm 1.
Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 10 ~o dans l'éthanol à 95 GL et à 30 D/o dans le . diméthyl formamide.
Exemple 16 ChlorhYdrate de N-méthvl N'-N' bis (hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple.1, mais en utilisant la diéthanolamine, on ob~ient le produit de form~le : CH O
~ I\
Cl -O H CH2-CH2-OH
~ C ~
.
..
z56 Formule brute; C20H24C12N204 Masse moléculaire : 427,33 Cristaux blancs Point de fusion : 174C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : UV et iode - Rf : ~35 Spectre infra-rouge : ~C=C à 1669 cm et ~C C3 1596 cm Solubilité : soluble dans l'eau à 5 ~.
Exemple 17 Chlorhydrate de N-méthyl pipéridino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide Comme dans l'exemple 1, mais en utilisant la pip~ridine, on obtient le produit de formule ~L o ~12 Formule brute : C21H24C12N202 Masse moléculaire : 407,34 Cristaux blancs Point de fusion : 140C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : UV et iode - Rf : 0~55 Spectre infra-rouge : ~c=O(amide) à 1680 cm 7 C=O(cétone) à 1667 cm 1; et ~ C=C à 1592 cm Solubilité : soluble dans l'eau à 50 ~.
~ 24Z56 Exemple 18 Chlorh~rate de N-rnéthyl mor~holino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acé-tanilid.e D'~e manière analogue à celle décrite dans l'exernple 1, mais en u-tilisant la morpholine, on obtient le produit de formule :
CIH3 ~ o ~ N - C
Cl~=o ~
~ormule brute C20H22Cl2N23 Masse moléculaire : 409,3 Cristaux blancs Point de fusion : 172C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : W et iode - Rf : 0,61 -1 . ~ -1 Spectre infra-rouge : ~C=0 à 1663 cm et Vc_c à 1595 cm Solubilité : soluble dans l'eau à 10 %.
Exemple 19 Chlorhvdrate de N-méthvl N'(méthyl-2' allyl) (benzoyl-2 chloro-4) ~l~cinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la méthyl-2 allylamine, on obtient le produit de formule :
CH~ / o Cl ~ CH2 - N~ CH2 - C = CH2 I Cl~
~\, .
W
FormUle brute : c19H20Cl2N202 Masse moléculaire : 381,3 . Cristaux blancs Point de fusion : 166C
Chromatographie sur plaque :
~ support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - ré~élation : W et iode - Rf : 0~54 Solubilité : soluble dans l'eau à 5 %.
Exemple 20 .
Chlorhydrate de N-N' diméthyl N' cyclohexvl (benzoYl-2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la N-méthyl cyclohexylamine, on obtient le - produit de formule :
f 3 ~ 0 CH~ - N
~ 1 .
. .
" ' ' - ~
~.2~Z56 Formule brute : C2~H28Cl2N202 Masse moléculaire : 435,4 Cristaux blancs Poi.nt de fusion : 141C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvan-t : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - revélation : W et iode - Rf : 0~43 Solubilité : Soluble dans l'eau à 2 %0 Exemple 21 Chlorhydra-te de rl-méthyl N' isopropyl N' cyclohex~l (benzoyl-2 chloro-4) ~lvcinanilide . Dtune manière analogue à celle décrite dans l~exemple 1, mais en utilisant la N-isopropyl cyclohexylamine, on obtient le produit de formule :
f //
' ~ CH3 3 h . . .-~
Formule brute : C25H32Cl2N202 Masse moléculaire : 463,45 Cristaux ja~mes Point de fusion : 145C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : UV et iode - Rf : 0S51 ` Solubilité : soluble dans l'eau à 5 %, .
E ml~~e 22 N- ~ yl me-th~1-4' pipérazino-2 (benzoyl-2 chloro-4) acétanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la N-méthyl pipérazine, on obtient le produit de formule :
~ \ CH2 - N N 3 ~ ~0 Formule brute : C21H24Cl N302 Masse mo].éculaire : 385,89 Cri.staux blancs Point de fusion : 146C
Chromatographie sur plaque :
suppor-t : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : W et iode - Rf : 0,20 Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 5 ~ dans l'éthanol à 95 GL et dans le diméthyl formamide.
Exemple 23 N-méthYl imidazolyl-2 (benzoYl-2 chloro-4) acétanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'imidazol, on obtient le produit de formule :
~, :
.Z4 3 ,~
C ~ CH2 - N
¢~
Formule brute : C19H16Cl N302 Masse moléculaire : 353,81 Cristaux blancs Point de fusion : 143C
- Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - a~ide acétique - eau 6/2/2 - révélation : W et iode - Rf : 0~39 Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soiuble à 10 ~ dans l'éthanol à 95 GL et à 20 % dans le dimé-20. thyl formamide.
Exemple 24 Chlorhydrate de N-meth~l (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide a) Pre~aration du benzoyl-2' chloro-4' bromacetanilide A 300 g de glace et à 231,6 g ( 1 mole) d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 1200 cm3 d'acétate d'éthyle, ~n ajoute goutte à goutte en 1 h 30 une mole de bromure de bromacétyle en solution dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, on décante9 lave la phase organique à la soude N, puis à l'eau jusqu'à neutra-lité.
On sèche sur sulfate de sodium, décolore au noir animal, filtre et concentre jusqu'à siccité
On obtient avec un rendement de 96 % le produit de point de fusion 118C (cristaux blancs).
b) Chaorhydrate de N-méthyl (benzoy].~2 c.hloro-4)~lycinani~
lide _ _ __ .. ~ ,, - . ,.
:. .- ~ . . . . .. . .
::
2~ ~ Z4z56 On glace vers 5~C une solution de 38,72 g (0,11 mole) de benzoyl-2'chloro-4' bromacétanilide dans 250 cm3 d'acétone et on ajoute goutte à goutte 93 cm3 (0,11 mo'le) de méthylamine ~ 40 % dans l'eau Après 4 heures d'agitation à température ambiante, on évapore sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise par de l'éther, on lave avec une solution bicarbonatée puis à l'eau.
On sèche sur sulfate de sodium. On filtre et on concentre.
L'huile résiduelle est dissoute dans un minimum d'éthanol.
Cette solution est traitée par de l'acide chlorhydrique en solution éthanolique.
On récupère, après recristallisation dans l'éthanol absolu, 25,5 g (rendement 70 ~) de produit de formule :
' H /~0 ~ N - C
Cl ~ ~0 CH2 ~ IN~- CH3 ' I Cl~
' Formule brute : C16H16Cl2N202 Masse moléculaire : 339,22 Cristaux blancs Point de fusion : 219C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : W et iode - Rf . 0,26 Solubilité : soluble dans l'eau à 3 %.
Exem~)le 25 Chlorhydrate de N-éthyl (benzoyl-2 chloro-4) ~lycinanilide 29 ~.Z42S6 D'une façon similaire à celle d;~crite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant 1'éthylamine,-- on obtient le produit de formule:
H ~ 0 ~ \ CH2 N~- CH2 CH3 C , -O 1~
C
~ormule brute : C17H18Cl2N22 Masse mol.écu~aire : 353,25 Cristaux blancs Point de fusion : 18~C
Chromatographie sur plaque :
. - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : W et iode - Rf : 0,31 Solubilité : soluble dans l'eau à 25 %.
Exemple 26 N-N-diméthyl (benzovl-2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diméthylamine, on obtient le produit de formule :
~ CH2 N \
Cl =0 CH3 ~ ~ 3 .
.
-., ~... . .
3L~.Z~256 Formu]e brute : C17H17Cl N202 Masse moléculaire : 316,79 Cristaux jaunes -Point de fusion : 121C
- 5 Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0,41 Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 1 % dans l'éthanol à 95 GL et à 10 % dans le dimé-thyl acétamide.
Exemple 27 N-M-diéthyl (benzoyl-2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b)~
mais en utilisant la diéthylamine, on obtient le produit de formule :
~ \ CH2 - N
Cl -0 \ CH2 - CH3 f~ ~' '.
~
Formule brute : C19H2~Cl N202 Masse moléculaire : 344,84 Crista~ blancs Point de fusion : 75C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 25/75 - révélation : UV et iode - X~ : 0,25 ' ~.24256 Solubilités: Insoluble dans l'eau. Soluble à 10 % dans l'é-thanol à 95 GL, à 50 ,~ dans le diméthyl formamide e-t le diméthylacétamide. Soluble à 100 % dans le chlorure de méthylène.
Exemple 28 Chlorhydrate de N-diméthyl-1-1 propargyl (benzoyl-2 chloro-4) - ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diméthyl-1-1 propargylamine, on obtient le produit de formule :
H ~ 0 ~ \ CH ~ C a CH
Cl C=0 ` Cl~
.
Formule bru~e : C20H20Cl2N202 Masse moléculaire : 391,3 - Cristaux blancs Point de fusion : 186C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - R~ :0,71 Solubilité : soluble dans l'eau à 2 %.
Bxe~ple 29 N-hydroxy-2 éthyl (benzoyl-2 chloro-4~_~1Ycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'aminoéthanol, on obtient le produit de farmule :
.
. .
3L~.Z4Z56 ~
~ CH2 - I - CH2 - CH20H
Cl ~ C-0 ~ ~ .
10~_, Formule brute : C17H17Cl N203 Masse moléculaire : 332,78 Cristaux blancs Point de fusion : 124C
Chromatographie sur plaque :
- support : silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 révélation : W et iode - Rf : 0,47 Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 4 % dans l'éthanol à 95 GL et à 25 % dans le dimé-thyl formamide.
F~emple 30 Chlorhydrate de M-méthoxy-2 éthyl (benzo~rl-2 chloro-4) ~lvcinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la méthoxy-2 éthylamine~ on obtient le pro-duit de formule ~1 ~ CHz - N~- CH2 - ~H2 ~ - CH3 ~ Cl~ .
~3 ` ' ' ~L~.Z4256 Formule br-lt~ : C1 ~3H20C12N203 Masse moléculaire : 383y26 Cristaux blancs Poin-t de fusi.on : 168C
Chromatographie sur plaque : .
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 50/50 - r~vélation : W et iode - Rf : 0,23 Solubilité : soluble dans l'eau à 50 /~.
Exemple 31 Chlorhydrate de N-benz~l (benzovl-2 chloro-4) glycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en uti].isant la benzylamine, on obtient le produit de formule :
Cl~ - C
Formule brute : C22H20Cl2N202 Masse moléculaire : 415,~2 Cristaux blancs ~0 Point de fusion : 170C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélati.on : W et iode - Rf : 0,46 Solubilités . Insoluble dans l'eau. Soluble ~ 5 % dans l'éthanol à 95 GL et dans le diméthyl-acétamlde.
-`~4 ~.Z4256 Exem~
Chlorh~drate de N ph néthy:L (benzoyl-2 chloro~4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en u-tilisant la phéné~lylamine, on obtient le produit de formule : ^
~0 Cl ~ \ CH2 - : ~ CHz - CH2 Formule brute : c23H22Cl2N202 Masse moléculai.re : 429,35 Cristaux gris Point de fusion : 168C
Chromatograp]lie sur plaque :
- support : ge1 de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 25/75 - révélation : UV et iode ~ Rf : 0,32 Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 5 % dans l'éthanol à 95 GL et dans le diméthyl acétamide .
Exemple ~3 Chlorhydrate de N-allyl (benzoYl-2 chloro-4) glycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'allylamine, on obtient le produit de formule :
,~ .
..`; .
~5 .Z 4Z 5 H ~ 0 Cl ~ \ CH2 - ~- CH2 - CH = CH2 ~ C~) Formule brute : C18H1~Cl2N2 2 Masse moléculaire : 365,24 Cristaux blancs ~; Point de fusion : 177C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - sol~ant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0,37 Solubilité : soluble dans l'eau à 7 %.
Exemple 34 ,Chlorhydrate de M-méthvl-2 allyl (benzoyl-2 chloro-4) lycinani-lide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b)~
mais en utilisant 1Q~ méthyl-allylamine, on obtient le produit de formule : -,~ CH2 - 1~ C1~2 - ¦C = CH2 C =0 H l~ H3 C
~\, W
:..... ~ .
, ~.24256 Formule brute : C191I20Cl2N202 Masse moléculaire : 379,29 Cristaux blancs Point de fusion : 178C
Chromatographie sur plaque :
support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : UV et iode - Rf : 0,48 Solubilité : soluble dans l'eau à 0,7 %.
Exemple 35 Chlorh~drate de N-isopropyl (benzoyl-2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'isopropylamine, on obtient le produit de formule :
l ll 2 l~ \
20Cl ~ =0 H CH3 [~3 ~5 Formule brute : C18H20Cl2N202 Masse moléculaire : 367, 26 Cristaux blancs Point de fusion : 191C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : W et iode - Rf : 0,66 ~5 Solubilité : soluble dans l'eau à 1 %.
~, Chlorhydrate de N-pro~l (benzoyl--2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décri-te dans l'eY~emple 24 b), mais en utilisant la propylamine, on obtient le produit de 5 formule : H /,0 N - C H
~/ CH2 - 1~ CH2 - CH2 - CH3 Cl ~--~
~ '.
.
Formule brute : C18H20cl2N2o2 Masse moléculaire : 367,26 Cristaux blancs Point de usion : 191C
Chromatographie sur plaque :
. - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole ~- révélat.ion : W et iode - ~f : 0,2 Exemple 37 ChlorhYdrate de N n-but~ll(benzoyl-2 chloro-4) ~lycinanilide ~'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la n-bu~lamine, on obtient le produit de formule :
; I ~ 0 Cl ~ CH2 ~ ~ C~2 ~ CH2 - CH2 - CH~
~ Cl~
~ .
38 ~.Z~25~
Formule brute . C19H22Cl2N202 Masse moléculaire : 381,3 Cris-taux blancs Point de fusion : 166C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 ~ révélation : W et iode - Rf : 0,31 Exemple ~8 Chlorhydrate de N-sec butyl (benzoyl-2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la sec.butylamine, on obtient le produit de formule :
H ~ 0 Cl ~ 0 ~ CH3 20 ' ~ Cl~
Formule brute : C19H22Cl2N202 Masse moléculaire : 381,3 Cristaux blancs Point de fusion : 189C
Chromatographie sur plaque :
: support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0,31 Exemple ~9 _lorhyd at.e de N-terbut~l (benzoyl-2 chloro-4) ~lYcinanilide 3~
~L~ Z~ZS6 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b)~
mais en utilisant la terbutylamine, on obtient le produit de formule :
H ~ 0 ~ N - C H CIH3 Cl ~ CH2 - N ~- C - CH3 . -~ C ~ 3 l ll Formule brute : C19H22Cl2N202 Masse moléculaire : 381,3 :
Cristaux blancs Point de fusion : 200C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther.de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0.35 Exemple 40 ChlorhYdrate de N-isobutyl (benzovl-2 chloro-4) glycinanilide D'une manière analogue à :celle décrite dans l'exemple 24 b), ~ais en utilisant l'isobutylamine, on obtient le produit de formule :
.' C~ CH2 - ~ CH2 - C
~.Z4256 Formule brute : C19H22Cl2N202 Masse moléculaire : 381S3 Cristaux blancs Point de fusion : 168C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0,24 Exemple 41 Chlorhydrate de M-pent ~ benzoyl-2 chloro-4) ~l~cinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la pentylamine, on obtient le produit de formule : H ~ 0 N - C H
~ \ CH - ~- CH2 - CH2 ~ CH2 - CH2 3 Cl ~aO Cl(~) .
Formule brute : C2oH24Cl2N202 Masse moléculaire : 395,33 Cristaux blancs Point de fusion : 176C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode _ ~f : 0,37 Exemple 42 Chlorh~drate de N~propar~yl (benz ., 1~.24256 D'une manière analogue à celle dëcrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la propargylamine, on ob-tient le produit de formule :
'' //o N - C H
l ~ \ CH2 - N~- CH2 - C ~ C - H
Formule brute : C18H16Cl2N202 Masse moléculaire : 363,25 Cristaux beige-clair Point de fusion : 146C , , Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0,60 Exemple 43 Chlorhydrate de N-isoamYl (benzovl-2 chloro-4) glycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'isoamylamine, on obtient le produit de formule :
Cl ~ CH2 ~ ~ CH2 - CH2 - C
--: - ~
.24256 Formule brute : C20~24Cl2N202 Masse moléculaire : 395,33 Cristaux blancs Point de fusion : 194C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : ~39 Exemple 44 N sec pentyl (benzoyl-2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant 1'amino-2 pentane, on obtient le produit de formule :
7 ~o ~ CH2 ~ N - C~ - C~2 - CH~ - CH3 Cl : 25 Formule brute : C20H23cl N22 Masse moléculaire : 358,87 Cristaux blancs . Point de fusion : 77C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0.47 3.5 Exemple 45 Chlorhydrate de N t~ enzoyl-2 chloro-4) ~lycinanilide .
. :
: : :
;
:
: ~ ' -'~
43 ~.~ 24256 D'une manière analogue à celle de l'exemple 24 b), mais en utilisan-t la ter-amylamine, on obtient le produit de formule:
Cl ~ \ CH ~ ~ CH2 - CH3 ~ ~!
Formule brute : C20H24cl2N2o2 Masse moléculaire : 395,33 .
Cristaux blancs Point de fusion : 180C . ¦
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole - révélation : W et iode - Rf : 0,62 Exemple 46 - Çhlorhydrate de N(méth~1-3 butyl-2) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mai.s en utilisant l'amino-2 méthyl-3 butane, on obtient le produit de formule :
. C
'~4 ~24Z56 Fornlule bru~e : C2ol~24cl2N2o2 Masse moleculaire : 395,33 Cristaux blancs Point de fusion : 200C
Chromatographie sur plaque :
- - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 révélation : W et iode - Rf : 0~55 Exemple 47 N n-heptyl (benzovl-2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à ceile décrite dans l'exemple 24 b), mais en utili~tla n-heptylamine, on obtient le produit de formule Cl ~
' [ ~ Cl .
.
Formule brute : C22H28Cl2N202 Masse moléculaire : 423,38 Cristaux blancs Point de fusion : 153~C
Chromatographie sur plaque :
. - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - ether de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0.54 Exemple 48 5 Chlorhydrate de N sec heptyl (benzoyl-2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exe~ple 24 b) 7 mais en utilisant l'amino-2 heptane, on obtient le produit de formule . . .
, . L~5 ~.242S6 H ~/0 .
CH2 - ~- CH - (CH2)4 3 C ~ ~ 0 H CN3 ., . ~3 .'' , " ~
Formu].e brute : C22H28Cl2N22 Masse moléculaire : 423,38 Cristaux crèmes Point de fusion : 127C
Chromatographie sur plaque :
- support :gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 --révélation : W et iode - Rf : s35 Exemple 49 Chlorhydrate de N (heptyl-3) (benzoyl-2' chloro-4') ~lycinani-lide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-3 heptane, on obtient le produit de formule :
0 ~
N - C H
~ 0 N ~ H2 ~ ` CH3 ~ ) - :',' ~ .
.:
425~
Formule brute : C22H28C 2N202 Masse moléculaire : 423,38 Cristaux blancs Point de fusion : 161C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : UV et iode - Rf : 0.53 Exemple 50 _ _ Chlorhydrate de N(diméthyl-2-4 pentyl-3) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diméthyl-2-4 amino-3 propane, on ob-tient le produit de formule : Hl ~ 0 ,,,CH3 Cl ~ C-~ C~2 - N~- C~ CH3 Formule brute : C22H28C12N202 Masse molëculaire : 423,38 Cristaux blancs Point de fusion : 182C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : UV et iode - Rf : 0,69 Exemple 51 Chlorhydrate de N(diméthyl-1-4 pentyl) (benzoyl-2 ch!oro-4) glycinanilide .
. . ~ .. ... . . ..
47 l~ 'Z56 D'une manière analogue à celle dëcrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diméthyl-1-4 pentylamine, on obtient le produit de formule 1 C~ H CH ~ CH3 ~ CH2 ~ N~ CH - (CH2)2 Cl ~ =0 Cl~ 3 ~ .
- . .
Formule brute : C22H28Cl2N202 Masse moléculaire : 423,38 Cristaux blancs ~ Point de fusion : 134C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - sol~ant : Acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - réYélation : UV et iode - ~f : 0,60 N (dimethY~ 5 hex~l) (benzoyl-2' chloro-4') ~lycinanilide - D~une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diméthyl-1-5 hexylamine, on obtient le produit de formule :
' ~ 0 l ~ CH2 ~ N - IH - (CH2)3 - CH
C =0 CH3 H3 .~ ' ' .
'~
l~.Z42S6 Formule bru-te : C23H29ClN202 Masse moleculaire : 400,95 Cristaux blancs Point de fusion : 71C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0,46 Exemple 53 Chlorhydrate de N cycloprop~l (benzoyl-2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la cyclopropylamine, on obtient le produit de formule :
H ~
~ CH2 -Cl ~ =0 Cl~
~3 .
Formule brute : C18H18Cl2N202 Masse moléculaire : 365,24 Cristaux blancs Point de fusion : 180C
; Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole - révélation : W et iode - Rf : 0,51 Exemple 54 Chlorhydrate de N cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4~ ~lycinanil1de ;
'. ' ';
: . :
.
:
~.24Z~6 D'w~e manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisan-t la cyclohexylamine, on obtient le produit de formule :
H -Cl Cl=0 clQ
Formule brute : C21H2l~Cl2N202 - Masse moléculaire : 407,34 .
Cristaux blancs Point de fusion : 191C
Chromatographie sur plaque :
support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0~53 Exemple 55 Chlorhydrate de N ~-furfuryl (benzoyl-2 chloro-4) giycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b)J
mais en utilisantla~-furfurylamine, on obtient le produit de formula :
30 H ~ 0 ,~ \CH2 - N(,3- C~Z ~;;3 35 Cl _0 Cl~
~3 ",, ~.24256 Formule ~ru~e : C20H18C12N203 Masse moléculaire : 405,28 Cristaux blancs Point de fusion : 160C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : ,73 Exemple 56 N homoveIatryl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide D'une manière analogue à ceile décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'homoveratrylamine, on obtient le produit de formule :
~0 Cl ~ \ CH2 - ~ - CH2 - CH2 ~ cOHC3H3 Formule brute : C25H25Cl N204 Masse moléculaire : 452,94 Cristaux beiges Point de fusion : 123C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'é,thyl - éther de pétrole 30/70 - révélation : UV et iode - Rf : 0~45 Exemple 57 .
.
~, .
~.24256 D'une manière analogue à celle décrit.e dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la N méthyl éthanolamine, on obtient le pro-duit de formule :
~ - C\ fH3 ¦ l CH2 - N - CH2 - CH2 Cl ~ \C=O
Formule brute : C18H19Cl N203 Masse moléculaire : 346,8 Cristaux blancs Point de fusion : 85,5C . .
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0,29 Exemple 58 Chlorhydrate de N (hydroxY-3 propYl) (benzoyl-2' chloro-4~) zlYcinanilide Dlune manière analogue à celle décrite dans l~exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-3 propanol, on obtient le produit de formule :
; I ~ O
~ CH2 ~ N~- CH2 - CH2 - CH2 - OH
Cl O
I Cl~
~31 .
52 , ~.Z~256 Formule brute : C18H20Cl2N203 Masse moléculaire : 383,26 Cristaux blancs Point de fusion : 193C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol-acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : W et iode - Rf : 0,44 Exemple 59 Chlorhydrate de N (hydroxy-2 propyl) (benzovl-2' chloro-4') D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b)p mais en utilisant l'amino-~ propanol-2, on obtient le produit de formule :
7 o N - CH OH
~ CH2 - ~- CH2 - CH - CH3 Cl lC=O C P
' ' ~/ . - '' Formule brute : C18H20Cl2 2 3 Masse moléculaire : 383,26 Cristaux blancs Point de fusion : 161C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0,46 Ex~mple 60 :. - :
5~ ~.24Z56 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en u-tilisant l'éthylamino-2 éthanol, on obtient le produit de formule :
1 ~ O
~ CH2 - N - CH2 - CH2 - OH
Cl =0 CH2-CH3 Formule brute : C19H21Cl N203 Masse moléculaire : 360,83 Cristaux crèmes Point de fusion : 85C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : W et iode - Rf : 0,64 Exemple 61 . 25 N (diméthvl-1-1 hvdroxy-2 éthvl) tbenzoyl~2' chloro-4') ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-2 méthyl-2 propanol, on obtient le produit de formule :
H ~
CH2 - NH - IC - CH~ - OH
Cl ~ C~O 3 , .. ~.
~ -... ' ' . .
54 ~.2 ~ormule brute : C19H21Cl N203 Masse moléculaire : 360~83 Cristaux blancs 7 Point de fusion : 116C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle .
- révélation : UV et iode - Rf: 0,51 Exemple 62 Chlorhydrate de N (méthoxy-3 propyl) (ben7.oyl-2' chloro-4') ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la méthoxy-3 propylamine, on obtient le pro-duit de formule :
~ CH2 - ~ CU2 - CH2 2 3 Cl l= H C ~
~' ~3 ' ' ' Formule bru~e : c19H22Cl2N203 Masse moléculaire : 397,29 Cristaux blancs Point de fusion : 143C
Chromatographie sur plaque : -- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : W et iode - Rf : 0,35 ~ ' ~L~ 2425 E~emple 63 Chlorhydrate de N N bis (hydroxy-2 é-thyl) (benzoyl-2' chloro-4') ~lyclnanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diéthanolamine, on obtient le produit de formule :
~ CHz ~ R : ~
Cl O H ~H2 ~ CH2 Formule brute : C19H22c 2 2 4 Masse moléculaire : 413,29 Cristaux jaunes - Point de fusion : 141C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : UV et iode - Rf : 0,14 Exemple 64 N (a,cétox~-2 éthvl) N méthYl (benzoyl-2' chloro-4') ~lvcinanilide .A une solution de 34,7 g de N (hydroxy-2 éthyl) N méthyl (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide dans 300 cm3 de tétra-chlorure de carbone, on ajoute 50 cm3 de pyridine, puis goutte à goutte en 30 minutes 30 cm3 dlanhydride acétique en solu-tion dans 200 cm3 de tétrachlorure de carbone. On agite 6 heures à
température ambiante. On ~vapore jusqu'à siccité. On reprend à l'éther et lave à l'eau. Après séchage et recristallisation on obtient 2~,1 g de produit de formule ~
. ~.242~6 .
,~0 : , .
~ '' \ C~2 ~ I - CH2 - C~2 3 ~l -0 C~3 ~1 .
~ormule brute : C20H21Cl N204 Masse moléculaire : 38~,84 Cristaux blancs ~5 Point de fusion : 71C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 ~ - révélation : W et iode - Rf : O,68 Les composés de la présente invention, doués d'une remar-quable activité sur le système nerveux central, sont donc sus-ceptibles d'etre administrés à l'homme ou à l'animal par voie orale ou par injection, sous la forme d'une base libre ou bien de l~un de ses sels thérapeutiquement acceptables.
A titre de simple illustration on indiquera ci~après quelques résultats des divers essais toxicologiques et pharma-cologiques effectués sur les composés de l'invention.
a) Etude de toxicité
- Les composés de la présente invention ont été soumis à des contrôles de toxicité, La toxicité de certains composés déter-minée par la dose létale 50 est rapportée dans le tableau suivant. Elle a été recherchée sur des lots de 10 souris par voie orale, intra-péritoneale et intra-veineuse dans certains cas, et calculée selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc.
Soc. expér. Biol. Méd., 1944, 57, 261).
~ . .
.
57 ~,, ~.24~25~ ~1 Résultats I .
. _ ~.
Compose de DL~o voie orale D~50 voie I.P. DL50 voie I.V
l'exemple n en mg/kg en mg/kg en mg/kg _. . , I
2 ~ 1 000 450 _____________~ _______________ _______________ _____________ ______________ _______________ _______________ _____________ 7 ~7 1 000 500 _ ______________ ________________ ____ __________ _____________ 8 1 000 400 _ ;
______________ ____~_______ ___ ___~___________ _____________ l . 9 560 200 _ ______________ ________________ _______________ _____________ I
_________.___ __________ _____ _ _____________ ____________ .
14 : 1 200 350 55 .
' __A~__________ __ _____________ _______________ _____________ 550 150 _ _______. ____ ________________ _______________ _____________ I
` 167 1 000 7 500 _ r __._______~_________________ _______________ ____________ . 18 1 700 750 103 ~
_____~_~_____ _______________ _______________ _____________ I
_____________ _______________ ______________ _ ____________ 71 000 ~ 500 _ .____________ _______________ _____________ ______________ . 21 1 000 500 _ _____________,______________ ~ ----------------______________ . 22 1 000 500 _ .____________ ______________, _____________ ______________ I
. ......... b) Propriétés pharmacolo~iques Acti~ité anta~oniste au ~entamethylènetetrazole On réalise cet essai sur un groupe de 10 souris m~les de souche Swiss. Dans Ull délai de 15 rninutes après l'injection sous-cutanée de 125 mg/kg de pentaméthylèneté-trazole, les souris ont des convulsions toniques dont l'issue est ~atale.
~ ;
:
~L~ Z~56 Pour l'essai, on administre le composé par voie orale 60 minutes avant l'injection de pentaméthylènetétrazole. Les animaux sont observés pendant 2 heures après administration du pentamé-thylènetétrazole. Dans certains cas particuliers les essais ont été confirmés par voie intra~péritonéale. Les résultats sont exprimés par la dose efficace DE50 (Goodman et Col. J. Pharmacol.
108, 1953)-Résultats ~ .
Composé de O ~ctivité antagoniste au l'exemple n pentaméthylènetétrazole P 0 - mg/kg PØ
__ 1,5 _______________________________ 2,6 ___________________ 7! _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ___________________________ ___ _____________ _ __________ ________ .
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _______________________________ _______________ ___________________ _______________________________ _______________ ___________________ 11 1,35 1,25 _______________________________ _______________ ___________________ 14 1,7 1,5 _______________ ___________________ 16 _______________ ___________________ _______________________________ _______________ ___________________ 18 3,3 1,4 _______________________________ _______________ ___________________ 19 1,7 1 ~1 _______________________________ _______________ ___________________ 21 2,2 ___________________ _______________________________ _______________ ___________________ Diazépam 1 _ _______________________________ _______________ __________________ Chlordiazépoxyde 3o 1~ 24256 Activi.té dans l'essai sur ti~e tournante (Rota Rod) ____________________________ ___________ On réalise cet essai sur des souris males de souche Swiss.
On place la souris sur une tige de bois d'un diamètre de 3 cm, tournant à raison de 5 tours/minute. On choisit les souris qui peuvent rester sur la tige pendant au moins 3 minutes au cours d'essais successifs et on les rassemble par groupe de 10 pour l'essai de chaque dose. Si la souris tombe de la tige en moins de 2 mi.nutes, on considère que le composé essayé est efficace. On exprime les résultats par la dose efficace DE50 selon N.W.DUNHAN
et T.S. ~IIVA -J. amer. pharm. Ass., 1957, 46, 2080 Résultats Composé de l'exemple n~ Rota Rod DE50 V.O.
_ .
_______________________________ ____~___________________________ __~.____________________________ ________________________________ _____~_________________________ ________ _______________________ Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les compo-sés de l'invention, et plus particulièrement les composés des exemples2, 10, 11, 14, 19 et 20 peuvent ~tre utilisés en théra-peutique dans le traitement de l'anxiété et des névroses.
Ces composés et leurs sels d'addition d'acides thérapeu-tiquement compatibles peuvent être utilises comme medicaments, par exemple SOUS ~orme de préparations pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, avec par exemple l'eau, le lactose, la gélatine, les amidons, le stéarate de 25 magnesi.um, le talc, les huiles végétales, les gommes, les polyalcoyl~neglycols, la vaseline, etc~ .
;
.~
.
~.Z4256 ~ es preparations peuvent se présenter sous forme solide, par exeMple ~e comp~imés, dragées, capsules, etc. ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions.
Les préparations pharmaceutiques sous une forme appropriée 5 à l'inJection sont préférées. Ces préparations peuvent être soumises à des opérations pharMaceutiques classiques telles que stérilisation et/ou peuvent contenir des adjuvants par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émul-sification, des composés-tampons, etc.
Les dosages,auxquels les composés actifs et leurs sels d'addition d'acide thérapeutiquement compatibles peuvent 8tre administrés, peuvent varier dans des proportions importantes selon l'état du patient Un dosage quotidien d'environ 0,01 mg à 1 mg par kg de poids corporel est toutefois préféré.
~es compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ~tre utilisées en médecine interne, par exemple dans le traite-ment d'états pathologiques organi~ues, tels que l'hypertension artérielle et les coronarites, accompagnés et aggravés par un é~at anxieux ; en médecine psychosomatique, par exemple pour le - 20 traitement de l'asthme, des ulcères gastroduodénaux, des colo-pathies et d'autres affections digestives fonctionnelles ; ainsi qu'en psychiatrie, par exemple pour le traitement d'états d'agitation anxieux chez les su~ets psychotiques.
Bien entendu, la présente invention ne se trouve pas 25limitée aux exemples particuliers mentionnés à simple titre ~llus-trati~, mais il est parfaitement possible, sans pour autant sor~ir du cadre de l'invention, d'en imaginer un certain nombre de variantes et de modifications.
~3 Formule brute : C17H18C12N202 Masse moléculaire : 353,25 Cristaux blancs Point de fusion : 180C
10 Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant^: butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : UV et iode ~f : 0,37 Solubilité : soluble dans l'eau à 15 ~.
Exemple 4 N-N'-N' triméthy!__(benzoyl-2 chloro-4)-glycinanilide-. - : D'une manière analonue à-celle de l'exemple 1, mais en utilisant la diméthyl amine, on obtient le produit de formule :
1C~3 ~ ~
Cl ~ 2 ~'^"' ` .
. ~
. ~` ' - ` '' ' ` ~ ;Z4Z56 Formule brute : C1~H1~Cl N202 Masse moléculaire : 330,8 Cristaux blancs Point de fusion : 95,5C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solYant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - revélation : W et iode - Rf : 0~34 - Spectre Infra-rouge : ~C-H aromatique à 3060 cm 1 ;
~C o à 1660 cm 1 ; ~C C à 1590 cm 1 Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 20 % dans l'éthanol à 95GL et dans le diméthyl formamide . 15 Exemple 5 Chlorhydrate de N-méth~l N'(méthoxy-2' éthYl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans ltexemple 1, mais en utilisant la méthoxy-2 éthylamine ? on obtient le produit de formule :
I ,~
2~ . ~ \ CH2 ~ ~- CHz - CH2 _ o - CH3 Cl =0 . C ~
. ~ .
11 , ~ ` .
.
Formule brute : C19H22Cl2N203 . Masse moleculaire : 397,29 Cristaux blancs Point de fusion : 160C
13; , ~.Z4256 Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révéla-tion : W et iode - Rf : 0,52 Spectre Infra-rouge : ~C o à 1665 cm 1 et ~ C=C à 1595 cm 1 Solubilité : soluble dans l'eau à 50 ,~
Exemple 6 Chlorhydrate de N_méthyl N' benzyl (benzoyl~2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la benzy].amine, on obtient le produit de formule :
Cl ~ CH2 ~ CH2 ~ 3 Formule brute : C23H22Cl2N202 Masse moléculaire : 429,35 Cristaux beiges Point de fusion : 150C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : UV et iode - Rf : 0,23 Spectre Infra-rouge : ~C o à 1662 et 1676 cm 1 Solubilité : soluble dans l'eau à 2,5 %.
11~
~ ~4Z56 F,xemp~e 7 Chlorhydrat de N-met~ _(benzo~rl-2 chloro-4) ~lycina.nilide D'une rnanière analogue a celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisan-t l'allylamine, on obtient le produit de formule :
- ~/ ij~
Cl ~ C=0 C
~ .
W
Formule brute : C19H20Cl2N202 Masse moléculaire : 379,29 Cristaux blancs Point de fusion : 190C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de sllice 60 F 254 Merck - solvant : butanol -acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : W et iode - Rf 0,56 Spectre infra-rouge : ~C=0 à 1663 cm 1 et ~C=C à 1598 cm 1 Solubilité : soluble dans l'eau à 3 ,~.
Exemple 8 ~30 ChlorhYdrate de N-méthyl N' (diéthYl-1'-1' propar~yl) (benzoYl-2 chloro-4) glycinanili.de D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en u-tilisant la diéthyl-1-1 propargylamine, on obtient le produit de formule :
~L~.24ZS6 H3 ~ 0 ~ N - C H CH2-CH3 ~ CH2 ~ - C ~ C - H
Cl C-0 H ~H2 CH3 C
~3 , .
Formule brute : C23H26Cl2N22 Masse moléculaire : 433,35 Cristaux blancs Point de fusion : 191C
Chromato~raphie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : W et iode - ~ : 0,73 Spectre infra-rouge : ~~C H à 3165 cm 1 ; ~ C~C à 2105 cm- ;
C-0 (amide) à 1690 cm~ et C o (cétone) à 1675 cm Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 1 % dans l'éthanol à 95 GL et dans le diméthyl formamide~
Exemple 9 Chlorhydrate de N-méthyl N'(éthynyl-1' cyclohexyl) (benzoyl-2 ,chloro-4) glycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'éthynyl-1 cyclohexylamine, on obtient le produit de formule .
~: .
- . . . .
.
.
. .~- . .;
... . ..
: . .
, .
1~.2 425 Cil o N - C H
1 11 ; C~2 ~ N~- C
Cl ~ C=0 HclQ ~ C - H
I 11 .
~
- Formule brute : C24H25Cl2N2 2 Masse moléculaire : 445,38 Cristaux blancs Point de fusion : 193C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 , - révélation : W et iode - Rf : 0,31 Spectre infra-rouge : ~C-H à 3180 cm ; ~C-C à 2110 cm ~ C=0 à 1675 cm Solubilites : Insoluble dans l'eau~ Soluble à 3 % dans l'éthanol à 95 GL et à 2 % dans le diméthyl formamide.
Exemple 10 . ChlorhYdrate de N-méthyl N' cyclopropyl (~enzoyl-2 chloro-4) ~lycinani.lide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mai~s en utilisant la cyclopropylamine, on obtient le produit de formule :
' ~ ' - ' :
:;
fH3 // i~.24256 ~ CHz - 1~ ~
Cl =0 clQ
, I 11 .
Formule brute : C19H20Cl2N202 Masse moléculaire : 379,26 Cristaux blancs Point de fusion : 209~C
Chromatographie sur plaque : .
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : W et iode - Rf : 0,27 Spectre infra-rouge : ~C=0 amide à 1670 cm ~7 cétone à 1655 cm Solubilité : soluble dans l'eau à 1,3 %.
Exemple 11 Chlorhydrate de N-méthyl N'cYclohexyl (benzo~1-2 chloro-4) g~Aycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la cyclohexylamine, on obtient le produit de formule :
fH3 ~o 3 ' CH2 ~ N
C =0 Cl~
- ~
~:
~: .
~2~256 Formule brute : C22H26CI2N202 Masse moléculaire : 421,34 Cristaux blancs Point de fusion : 224C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : UV et iode . ' - Rf : 0,61 Spectre infra-rouge : ~ C o à 1660 cm 1 et ~C C à 1588 Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 3 % dans l'éthanol à 95 GL et à 1 % dans le di-méthyl formamide.
Exemple 12 N-méthyl N'(diméthyl-l'-l' hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'amino-2 méthyl-2 propanol, on obtient le produite de formule :
FH3 ~ O
~ N - C I 3 Cl C=0 Formule brute : C20H23C1 N203 Masse mol~culaire : 374,86 Cristaux jaune-citron Point de fusion : 95C
Chromatographie sur plaque ;
:
1 9 ~.Z4256 _ - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvan-t : acetate d t éthyle .- révélation : W et iode - Rf : 0,19 .
Spectre infra-rouge : ~ OH à 3440 cm 1 ; ~C=O à 1655 cm 1et ~C C à 1598 cm Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 10 % dans l'éthanol à 95 GL et à 25 ~0 dans le diméthyl . formamide.
Exemple 13 Chlorhydrate de ~-méthyl ~'(éthvl-1' hydroxyméthyl-1' h~droY~y-2' éthyle) (benzo~1-2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'amino-2 éthyl-2 propane diol-1-3? on obtiènt le produit de formule :
~ N - C IH2-oH
' l ll CH2 - N~ - C - CH2 - CH3 Cl ~ ~ =0 H CH2-H
I Cl~
~ ~ `
Formule brute : C21H26Cl2N204 Masse moléculaire : 441,36 Cristaux jaune-clair . Point de fusion : 191C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : UV et iode - Rf : 0,47 Spectre infra-rouge : ~-OH à 332~ cm ; ~C=O à 1660 cm et ~ C-C à 1596 cm~
Solubilité : soluble dans l'eau à 50 ',b.
' ' : . ,. ~:
~.Z4256 N-~l' diméthyI-,~' ~ droxy~2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) ~lycinanilide Diune manière,analogue à celle décrite dans l'exemple 1, , mais en utilisant la N-méthyl éthanolamine, on obtient le pro-duit de formule :
CH3 ~ O
~ \ CH2 - N - CH2 - CH2 - OH
Cl =0 CH3 Formule brute : C19H21Cl N203 Masse moléculaire : 360,83 , Cristaux blancs Point. de fusion : 109C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : W et iode ~ Rf : 0-47 Spectre infra-rouge : ~-OH à 3190 cm~ C=O à 1668 cm ., et ~ C=C à 1592 cm Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 20 ~O dans l'éthanol à 95 GL et dans le diméthyl ~ormamide.
Exemple 15 N-méthyl M'éthYl NthYdroxY-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) ~lycinanili.de D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'éthyl amino-2 éthanol, on obtient le pro~
duit de formule :
.
', . , ' ` ' ~ ~' ~ , ' `
' .
~56 CH, O
~ N - C
11 1 .......... CH2 - Nl - CH2 - CH2 - OH
5Cl ~ C-O CI~I2 ~ CH3 Formule brute : C20H23Cl N203 ~asse moléculaire : 374,86 Cristaux blancs Point de fusion : 79C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acéti~ue - eau 6/2/2 - révélation : UV et iode Spectre infra-rouge : ~C-O à 1668 cm 1 ; ~C=C à 1592 cm 1.
Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 10 ~o dans l'éthanol à 95 GL et à 30 D/o dans le . diméthyl formamide.
Exemple 16 ChlorhYdrate de N-méthvl N'-N' bis (hydroxy-2' éthyl) (benzoyl-2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple.1, mais en utilisant la diéthanolamine, on ob~ient le produit de form~le : CH O
~ I\
Cl -O H CH2-CH2-OH
~ C ~
.
..
z56 Formule brute; C20H24C12N204 Masse moléculaire : 427,33 Cristaux blancs Point de fusion : 174C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : UV et iode - Rf : ~35 Spectre infra-rouge : ~C=C à 1669 cm et ~C C3 1596 cm Solubilité : soluble dans l'eau à 5 ~.
Exemple 17 Chlorhydrate de N-méthyl pipéridino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acétanilide Comme dans l'exemple 1, mais en utilisant la pip~ridine, on obtient le produit de formule ~L o ~12 Formule brute : C21H24C12N202 Masse moléculaire : 407,34 Cristaux blancs Point de fusion : 140C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : UV et iode - Rf : 0~55 Spectre infra-rouge : ~c=O(amide) à 1680 cm 7 C=O(cétone) à 1667 cm 1; et ~ C=C à 1592 cm Solubilité : soluble dans l'eau à 50 ~.
~ 24Z56 Exemple 18 Chlorh~rate de N-rnéthyl mor~holino-2 (benzoyl-2' chloro-4') acé-tanilid.e D'~e manière analogue à celle décrite dans l'exernple 1, mais en u-tilisant la morpholine, on obtient le produit de formule :
CIH3 ~ o ~ N - C
Cl~=o ~
~ormule brute C20H22Cl2N23 Masse moléculaire : 409,3 Cristaux blancs Point de fusion : 172C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : W et iode - Rf : 0,61 -1 . ~ -1 Spectre infra-rouge : ~C=0 à 1663 cm et Vc_c à 1595 cm Solubilité : soluble dans l'eau à 10 %.
Exemple 19 Chlorhvdrate de N-méthvl N'(méthyl-2' allyl) (benzoyl-2 chloro-4) ~l~cinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la méthyl-2 allylamine, on obtient le produit de formule :
CH~ / o Cl ~ CH2 - N~ CH2 - C = CH2 I Cl~
~\, .
W
FormUle brute : c19H20Cl2N202 Masse moléculaire : 381,3 . Cristaux blancs Point de fusion : 166C
Chromatographie sur plaque :
~ support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - ré~élation : W et iode - Rf : 0~54 Solubilité : soluble dans l'eau à 5 %.
Exemple 20 .
Chlorhydrate de N-N' diméthyl N' cyclohexvl (benzoYl-2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la N-méthyl cyclohexylamine, on obtient le - produit de formule :
f 3 ~ 0 CH~ - N
~ 1 .
. .
" ' ' - ~
~.2~Z56 Formule brute : C2~H28Cl2N202 Masse moléculaire : 435,4 Cristaux blancs Poi.nt de fusion : 141C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvan-t : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - revélation : W et iode - Rf : 0~43 Solubilité : Soluble dans l'eau à 2 %0 Exemple 21 Chlorhydra-te de rl-méthyl N' isopropyl N' cyclohex~l (benzoyl-2 chloro-4) ~lvcinanilide . Dtune manière analogue à celle décrite dans l~exemple 1, mais en utilisant la N-isopropyl cyclohexylamine, on obtient le produit de formule :
f //
' ~ CH3 3 h . . .-~
Formule brute : C25H32Cl2N202 Masse moléculaire : 463,45 Cristaux ja~mes Point de fusion : 145C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : UV et iode - Rf : 0S51 ` Solubilité : soluble dans l'eau à 5 %, .
E ml~~e 22 N- ~ yl me-th~1-4' pipérazino-2 (benzoyl-2 chloro-4) acétanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la N-méthyl pipérazine, on obtient le produit de formule :
~ \ CH2 - N N 3 ~ ~0 Formule brute : C21H24Cl N302 Masse mo].éculaire : 385,89 Cri.staux blancs Point de fusion : 146C
Chromatographie sur plaque :
suppor-t : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : W et iode - Rf : 0,20 Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 5 ~ dans l'éthanol à 95 GL et dans le diméthyl formamide.
Exemple 23 N-méthYl imidazolyl-2 (benzoYl-2 chloro-4) acétanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'imidazol, on obtient le produit de formule :
~, :
.Z4 3 ,~
C ~ CH2 - N
¢~
Formule brute : C19H16Cl N302 Masse moléculaire : 353,81 Cristaux blancs Point de fusion : 143C
- Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - a~ide acétique - eau 6/2/2 - révélation : W et iode - Rf : 0~39 Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soiuble à 10 ~ dans l'éthanol à 95 GL et à 20 % dans le dimé-20. thyl formamide.
Exemple 24 Chlorhydrate de N-meth~l (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide a) Pre~aration du benzoyl-2' chloro-4' bromacetanilide A 300 g de glace et à 231,6 g ( 1 mole) d'amino-2 chloro-5 benzophénone dans 1200 cm3 d'acétate d'éthyle, ~n ajoute goutte à goutte en 1 h 30 une mole de bromure de bromacétyle en solution dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, on décante9 lave la phase organique à la soude N, puis à l'eau jusqu'à neutra-lité.
On sèche sur sulfate de sodium, décolore au noir animal, filtre et concentre jusqu'à siccité
On obtient avec un rendement de 96 % le produit de point de fusion 118C (cristaux blancs).
b) Chaorhydrate de N-méthyl (benzoy].~2 c.hloro-4)~lycinani~
lide _ _ __ .. ~ ,, - . ,.
:. .- ~ . . . . .. . .
::
2~ ~ Z4z56 On glace vers 5~C une solution de 38,72 g (0,11 mole) de benzoyl-2'chloro-4' bromacétanilide dans 250 cm3 d'acétone et on ajoute goutte à goutte 93 cm3 (0,11 mo'le) de méthylamine ~ 40 % dans l'eau Après 4 heures d'agitation à température ambiante, on évapore sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise par de l'éther, on lave avec une solution bicarbonatée puis à l'eau.
On sèche sur sulfate de sodium. On filtre et on concentre.
L'huile résiduelle est dissoute dans un minimum d'éthanol.
Cette solution est traitée par de l'acide chlorhydrique en solution éthanolique.
On récupère, après recristallisation dans l'éthanol absolu, 25,5 g (rendement 70 ~) de produit de formule :
' H /~0 ~ N - C
Cl ~ ~0 CH2 ~ IN~- CH3 ' I Cl~
' Formule brute : C16H16Cl2N202 Masse moléculaire : 339,22 Cristaux blancs Point de fusion : 219C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : W et iode - Rf . 0,26 Solubilité : soluble dans l'eau à 3 %.
Exem~)le 25 Chlorhydrate de N-éthyl (benzoyl-2 chloro-4) ~lycinanilide 29 ~.Z42S6 D'une façon similaire à celle d;~crite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant 1'éthylamine,-- on obtient le produit de formule:
H ~ 0 ~ \ CH2 N~- CH2 CH3 C , -O 1~
C
~ormule brute : C17H18Cl2N22 Masse mol.écu~aire : 353,25 Cristaux blancs Point de fusion : 18~C
Chromatographie sur plaque :
. - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : W et iode - Rf : 0,31 Solubilité : soluble dans l'eau à 25 %.
Exemple 26 N-N-diméthyl (benzovl-2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diméthylamine, on obtient le produit de formule :
~ CH2 N \
Cl =0 CH3 ~ ~ 3 .
.
-., ~... . .
3L~.Z~256 Formu]e brute : C17H17Cl N202 Masse moléculaire : 316,79 Cristaux jaunes -Point de fusion : 121C
- 5 Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0,41 Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 1 % dans l'éthanol à 95 GL et à 10 % dans le dimé-thyl acétamide.
Exemple 27 N-M-diéthyl (benzoyl-2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b)~
mais en utilisant la diéthylamine, on obtient le produit de formule :
~ \ CH2 - N
Cl -0 \ CH2 - CH3 f~ ~' '.
~
Formule brute : C19H2~Cl N202 Masse moléculaire : 344,84 Crista~ blancs Point de fusion : 75C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 25/75 - révélation : UV et iode - X~ : 0,25 ' ~.24256 Solubilités: Insoluble dans l'eau. Soluble à 10 % dans l'é-thanol à 95 GL, à 50 ,~ dans le diméthyl formamide e-t le diméthylacétamide. Soluble à 100 % dans le chlorure de méthylène.
Exemple 28 Chlorhydrate de N-diméthyl-1-1 propargyl (benzoyl-2 chloro-4) - ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diméthyl-1-1 propargylamine, on obtient le produit de formule :
H ~ 0 ~ \ CH ~ C a CH
Cl C=0 ` Cl~
.
Formule bru~e : C20H20Cl2N202 Masse moléculaire : 391,3 - Cristaux blancs Point de fusion : 186C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - R~ :0,71 Solubilité : soluble dans l'eau à 2 %.
Bxe~ple 29 N-hydroxy-2 éthyl (benzoyl-2 chloro-4~_~1Ycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'aminoéthanol, on obtient le produit de farmule :
.
. .
3L~.Z4Z56 ~
~ CH2 - I - CH2 - CH20H
Cl ~ C-0 ~ ~ .
10~_, Formule brute : C17H17Cl N203 Masse moléculaire : 332,78 Cristaux blancs Point de fusion : 124C
Chromatographie sur plaque :
- support : silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 révélation : W et iode - Rf : 0,47 Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 4 % dans l'éthanol à 95 GL et à 25 % dans le dimé-thyl formamide.
F~emple 30 Chlorhydrate de M-méthoxy-2 éthyl (benzo~rl-2 chloro-4) ~lvcinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la méthoxy-2 éthylamine~ on obtient le pro-duit de formule ~1 ~ CHz - N~- CH2 - ~H2 ~ - CH3 ~ Cl~ .
~3 ` ' ' ~L~.Z4256 Formule br-lt~ : C1 ~3H20C12N203 Masse moléculaire : 383y26 Cristaux blancs Poin-t de fusi.on : 168C
Chromatographie sur plaque : .
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 50/50 - r~vélation : W et iode - Rf : 0,23 Solubilité : soluble dans l'eau à 50 /~.
Exemple 31 Chlorhydrate de N-benz~l (benzovl-2 chloro-4) glycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en uti].isant la benzylamine, on obtient le produit de formule :
Cl~ - C
Formule brute : C22H20Cl2N202 Masse moléculaire : 415,~2 Cristaux blancs ~0 Point de fusion : 170C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélati.on : W et iode - Rf : 0,46 Solubilités . Insoluble dans l'eau. Soluble ~ 5 % dans l'éthanol à 95 GL et dans le diméthyl-acétamlde.
-`~4 ~.Z4256 Exem~
Chlorh~drate de N ph néthy:L (benzoyl-2 chloro~4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en u-tilisant la phéné~lylamine, on obtient le produit de formule : ^
~0 Cl ~ \ CH2 - : ~ CHz - CH2 Formule brute : c23H22Cl2N202 Masse moléculai.re : 429,35 Cristaux gris Point de fusion : 168C
Chromatograp]lie sur plaque :
- support : ge1 de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 25/75 - révélation : UV et iode ~ Rf : 0,32 Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 5 % dans l'éthanol à 95 GL et dans le diméthyl acétamide .
Exemple ~3 Chlorhydrate de N-allyl (benzoYl-2 chloro-4) glycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'allylamine, on obtient le produit de formule :
,~ .
..`; .
~5 .Z 4Z 5 H ~ 0 Cl ~ \ CH2 - ~- CH2 - CH = CH2 ~ C~) Formule brute : C18H1~Cl2N2 2 Masse moléculaire : 365,24 Cristaux blancs ~; Point de fusion : 177C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - sol~ant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0,37 Solubilité : soluble dans l'eau à 7 %.
Exemple 34 ,Chlorhydrate de M-méthvl-2 allyl (benzoyl-2 chloro-4) lycinani-lide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b)~
mais en utilisant 1Q~ méthyl-allylamine, on obtient le produit de formule : -,~ CH2 - 1~ C1~2 - ¦C = CH2 C =0 H l~ H3 C
~\, W
:..... ~ .
, ~.24256 Formule brute : C191I20Cl2N202 Masse moléculaire : 379,29 Cristaux blancs Point de fusion : 178C
Chromatographie sur plaque :
support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : UV et iode - Rf : 0,48 Solubilité : soluble dans l'eau à 0,7 %.
Exemple 35 Chlorh~drate de N-isopropyl (benzoyl-2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'isopropylamine, on obtient le produit de formule :
l ll 2 l~ \
20Cl ~ =0 H CH3 [~3 ~5 Formule brute : C18H20Cl2N202 Masse moléculaire : 367, 26 Cristaux blancs Point de fusion : 191C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : W et iode - Rf : 0,66 ~5 Solubilité : soluble dans l'eau à 1 %.
~, Chlorhydrate de N-pro~l (benzoyl--2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décri-te dans l'eY~emple 24 b), mais en utilisant la propylamine, on obtient le produit de 5 formule : H /,0 N - C H
~/ CH2 - 1~ CH2 - CH2 - CH3 Cl ~--~
~ '.
.
Formule brute : C18H20cl2N2o2 Masse moléculaire : 367,26 Cristaux blancs Point de usion : 191C
Chromatographie sur plaque :
. - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole ~- révélat.ion : W et iode - ~f : 0,2 Exemple 37 ChlorhYdrate de N n-but~ll(benzoyl-2 chloro-4) ~lycinanilide ~'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la n-bu~lamine, on obtient le produit de formule :
; I ~ 0 Cl ~ CH2 ~ ~ C~2 ~ CH2 - CH2 - CH~
~ Cl~
~ .
38 ~.Z~25~
Formule brute . C19H22Cl2N202 Masse moléculaire : 381,3 Cris-taux blancs Point de fusion : 166C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 ~ révélation : W et iode - Rf : 0,31 Exemple ~8 Chlorhydrate de N-sec butyl (benzoyl-2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la sec.butylamine, on obtient le produit de formule :
H ~ 0 Cl ~ 0 ~ CH3 20 ' ~ Cl~
Formule brute : C19H22Cl2N202 Masse moléculaire : 381,3 Cristaux blancs Point de fusion : 189C
Chromatographie sur plaque :
: support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0,31 Exemple ~9 _lorhyd at.e de N-terbut~l (benzoyl-2 chloro-4) ~lYcinanilide 3~
~L~ Z~ZS6 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b)~
mais en utilisant la terbutylamine, on obtient le produit de formule :
H ~ 0 ~ N - C H CIH3 Cl ~ CH2 - N ~- C - CH3 . -~ C ~ 3 l ll Formule brute : C19H22Cl2N202 Masse moléculaire : 381,3 :
Cristaux blancs Point de fusion : 200C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther.de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0.35 Exemple 40 ChlorhYdrate de N-isobutyl (benzovl-2 chloro-4) glycinanilide D'une manière analogue à :celle décrite dans l'exemple 24 b), ~ais en utilisant l'isobutylamine, on obtient le produit de formule :
.' C~ CH2 - ~ CH2 - C
~.Z4256 Formule brute : C19H22Cl2N202 Masse moléculaire : 381S3 Cristaux blancs Point de fusion : 168C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0,24 Exemple 41 Chlorhydrate de M-pent ~ benzoyl-2 chloro-4) ~l~cinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la pentylamine, on obtient le produit de formule : H ~ 0 N - C H
~ \ CH - ~- CH2 - CH2 ~ CH2 - CH2 3 Cl ~aO Cl(~) .
Formule brute : C2oH24Cl2N202 Masse moléculaire : 395,33 Cristaux blancs Point de fusion : 176C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode _ ~f : 0,37 Exemple 42 Chlorh~drate de N~propar~yl (benz ., 1~.24256 D'une manière analogue à celle dëcrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la propargylamine, on ob-tient le produit de formule :
'' //o N - C H
l ~ \ CH2 - N~- CH2 - C ~ C - H
Formule brute : C18H16Cl2N202 Masse moléculaire : 363,25 Cristaux beige-clair Point de fusion : 146C , , Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0,60 Exemple 43 Chlorhydrate de N-isoamYl (benzovl-2 chloro-4) glycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'isoamylamine, on obtient le produit de formule :
Cl ~ CH2 ~ ~ CH2 - CH2 - C
--: - ~
.24256 Formule brute : C20~24Cl2N202 Masse moléculaire : 395,33 Cristaux blancs Point de fusion : 194C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : ~39 Exemple 44 N sec pentyl (benzoyl-2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant 1'amino-2 pentane, on obtient le produit de formule :
7 ~o ~ CH2 ~ N - C~ - C~2 - CH~ - CH3 Cl : 25 Formule brute : C20H23cl N22 Masse moléculaire : 358,87 Cristaux blancs . Point de fusion : 77C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0.47 3.5 Exemple 45 Chlorhydrate de N t~ enzoyl-2 chloro-4) ~lycinanilide .
. :
: : :
;
:
: ~ ' -'~
43 ~.~ 24256 D'une manière analogue à celle de l'exemple 24 b), mais en utilisan-t la ter-amylamine, on obtient le produit de formule:
Cl ~ \ CH ~ ~ CH2 - CH3 ~ ~!
Formule brute : C20H24cl2N2o2 Masse moléculaire : 395,33 .
Cristaux blancs Point de fusion : 180C . ¦
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole - révélation : W et iode - Rf : 0,62 Exemple 46 - Çhlorhydrate de N(méth~1-3 butyl-2) (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mai.s en utilisant l'amino-2 méthyl-3 butane, on obtient le produit de formule :
. C
'~4 ~24Z56 Fornlule bru~e : C2ol~24cl2N2o2 Masse moleculaire : 395,33 Cristaux blancs Point de fusion : 200C
Chromatographie sur plaque :
- - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 révélation : W et iode - Rf : 0~55 Exemple 47 N n-heptyl (benzovl-2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à ceile décrite dans l'exemple 24 b), mais en utili~tla n-heptylamine, on obtient le produit de formule Cl ~
' [ ~ Cl .
.
Formule brute : C22H28Cl2N202 Masse moléculaire : 423,38 Cristaux blancs Point de fusion : 153~C
Chromatographie sur plaque :
. - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - ether de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0.54 Exemple 48 5 Chlorhydrate de N sec heptyl (benzoyl-2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exe~ple 24 b) 7 mais en utilisant l'amino-2 heptane, on obtient le produit de formule . . .
, . L~5 ~.242S6 H ~/0 .
CH2 - ~- CH - (CH2)4 3 C ~ ~ 0 H CN3 ., . ~3 .'' , " ~
Formu].e brute : C22H28Cl2N22 Masse moléculaire : 423,38 Cristaux crèmes Point de fusion : 127C
Chromatographie sur plaque :
- support :gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 --révélation : W et iode - Rf : s35 Exemple 49 Chlorhydrate de N (heptyl-3) (benzoyl-2' chloro-4') ~lycinani-lide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-3 heptane, on obtient le produit de formule :
0 ~
N - C H
~ 0 N ~ H2 ~ ` CH3 ~ ) - :',' ~ .
.:
425~
Formule brute : C22H28C 2N202 Masse moléculaire : 423,38 Cristaux blancs Point de fusion : 161C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : UV et iode - Rf : 0.53 Exemple 50 _ _ Chlorhydrate de N(diméthyl-2-4 pentyl-3) (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diméthyl-2-4 amino-3 propane, on ob-tient le produit de formule : Hl ~ 0 ,,,CH3 Cl ~ C-~ C~2 - N~- C~ CH3 Formule brute : C22H28C12N202 Masse molëculaire : 423,38 Cristaux blancs Point de fusion : 182C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : UV et iode - Rf : 0,69 Exemple 51 Chlorhydrate de N(diméthyl-1-4 pentyl) (benzoyl-2 ch!oro-4) glycinanilide .
. . ~ .. ... . . ..
47 l~ 'Z56 D'une manière analogue à celle dëcrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diméthyl-1-4 pentylamine, on obtient le produit de formule 1 C~ H CH ~ CH3 ~ CH2 ~ N~ CH - (CH2)2 Cl ~ =0 Cl~ 3 ~ .
- . .
Formule brute : C22H28Cl2N202 Masse moléculaire : 423,38 Cristaux blancs ~ Point de fusion : 134C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - sol~ant : Acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - réYélation : UV et iode - ~f : 0,60 N (dimethY~ 5 hex~l) (benzoyl-2' chloro-4') ~lycinanilide - D~une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diméthyl-1-5 hexylamine, on obtient le produit de formule :
' ~ 0 l ~ CH2 ~ N - IH - (CH2)3 - CH
C =0 CH3 H3 .~ ' ' .
'~
l~.Z42S6 Formule bru-te : C23H29ClN202 Masse moleculaire : 400,95 Cristaux blancs Point de fusion : 71C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0,46 Exemple 53 Chlorhydrate de N cycloprop~l (benzoyl-2 chloro-4) ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la cyclopropylamine, on obtient le produit de formule :
H ~
~ CH2 -Cl ~ =0 Cl~
~3 .
Formule brute : C18H18Cl2N202 Masse moléculaire : 365,24 Cristaux blancs Point de fusion : 180C
; Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole - révélation : W et iode - Rf : 0,51 Exemple 54 Chlorhydrate de N cyclohexyl (benzoyl-2 chloro-4~ ~lycinanil1de ;
'. ' ';
: . :
.
:
~.24Z~6 D'w~e manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisan-t la cyclohexylamine, on obtient le produit de formule :
H -Cl Cl=0 clQ
Formule brute : C21H2l~Cl2N202 - Masse moléculaire : 407,34 .
Cristaux blancs Point de fusion : 191C
Chromatographie sur plaque :
support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0~53 Exemple 55 Chlorhydrate de N ~-furfuryl (benzoyl-2 chloro-4) giycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b)J
mais en utilisantla~-furfurylamine, on obtient le produit de formula :
30 H ~ 0 ,~ \CH2 - N(,3- C~Z ~;;3 35 Cl _0 Cl~
~3 ",, ~.24256 Formule ~ru~e : C20H18C12N203 Masse moléculaire : 405,28 Cristaux blancs Point de fusion : 160C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : ,73 Exemple 56 N homoveIatryl (benzoyl-2 chloro-4) glycinanilide D'une manière analogue à ceile décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'homoveratrylamine, on obtient le produit de formule :
~0 Cl ~ \ CH2 - ~ - CH2 - CH2 ~ cOHC3H3 Formule brute : C25H25Cl N204 Masse moléculaire : 452,94 Cristaux beiges Point de fusion : 123C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'é,thyl - éther de pétrole 30/70 - révélation : UV et iode - Rf : 0~45 Exemple 57 .
.
~, .
~.24256 D'une manière analogue à celle décrit.e dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la N méthyl éthanolamine, on obtient le pro-duit de formule :
~ - C\ fH3 ¦ l CH2 - N - CH2 - CH2 Cl ~ \C=O
Formule brute : C18H19Cl N203 Masse moléculaire : 346,8 Cristaux blancs Point de fusion : 85,5C . .
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0,29 Exemple 58 Chlorhydrate de N (hydroxY-3 propYl) (benzoyl-2' chloro-4~) zlYcinanilide Dlune manière analogue à celle décrite dans l~exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-3 propanol, on obtient le produit de formule :
; I ~ O
~ CH2 ~ N~- CH2 - CH2 - CH2 - OH
Cl O
I Cl~
~31 .
52 , ~.Z~256 Formule brute : C18H20Cl2N203 Masse moléculaire : 383,26 Cristaux blancs Point de fusion : 193C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol-acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : W et iode - Rf : 0,44 Exemple 59 Chlorhydrate de N (hydroxy-2 propyl) (benzovl-2' chloro-4') D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b)p mais en utilisant l'amino-~ propanol-2, on obtient le produit de formule :
7 o N - CH OH
~ CH2 - ~- CH2 - CH - CH3 Cl lC=O C P
' ' ~/ . - '' Formule brute : C18H20Cl2 2 3 Masse moléculaire : 383,26 Cristaux blancs Point de fusion : 161C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0,46 Ex~mple 60 :. - :
5~ ~.24Z56 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en u-tilisant l'éthylamino-2 éthanol, on obtient le produit de formule :
1 ~ O
~ CH2 - N - CH2 - CH2 - OH
Cl =0 CH2-CH3 Formule brute : C19H21Cl N203 Masse moléculaire : 360,83 Cristaux crèmes Point de fusion : 85C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : W et iode - Rf : 0,64 Exemple 61 . 25 N (diméthvl-1-1 hvdroxy-2 éthvl) tbenzoyl~2' chloro-4') ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant l'amino-2 méthyl-2 propanol, on obtient le produit de formule :
H ~
CH2 - NH - IC - CH~ - OH
Cl ~ C~O 3 , .. ~.
~ -... ' ' . .
54 ~.2 ~ormule brute : C19H21Cl N203 Masse moléculaire : 360~83 Cristaux blancs 7 Point de fusion : 116C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle .
- révélation : UV et iode - Rf: 0,51 Exemple 62 Chlorhydrate de N (méthoxy-3 propyl) (ben7.oyl-2' chloro-4') ~lycinanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la méthoxy-3 propylamine, on obtient le pro-duit de formule :
~ CH2 - ~ CU2 - CH2 2 3 Cl l= H C ~
~' ~3 ' ' ' Formule bru~e : c19H22Cl2N203 Masse moléculaire : 397,29 Cristaux blancs Point de fusion : 143C
Chromatographie sur plaque : -- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : W et iode - Rf : 0,35 ~ ' ~L~ 2425 E~emple 63 Chlorhydrate de N N bis (hydroxy-2 é-thyl) (benzoyl-2' chloro-4') ~lyclnanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 b), mais en utilisant la diéthanolamine, on obtient le produit de formule :
~ CHz ~ R : ~
Cl O H ~H2 ~ CH2 Formule brute : C19H22c 2 2 4 Masse moléculaire : 413,29 Cristaux jaunes - Point de fusion : 141C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : UV et iode - Rf : 0,14 Exemple 64 N (a,cétox~-2 éthvl) N méthYl (benzoyl-2' chloro-4') ~lvcinanilide .A une solution de 34,7 g de N (hydroxy-2 éthyl) N méthyl (benzoyl-2' chloro-4') glycinanilide dans 300 cm3 de tétra-chlorure de carbone, on ajoute 50 cm3 de pyridine, puis goutte à goutte en 30 minutes 30 cm3 dlanhydride acétique en solu-tion dans 200 cm3 de tétrachlorure de carbone. On agite 6 heures à
température ambiante. On ~vapore jusqu'à siccité. On reprend à l'éther et lave à l'eau. Après séchage et recristallisation on obtient 2~,1 g de produit de formule ~
. ~.242~6 .
,~0 : , .
~ '' \ C~2 ~ I - CH2 - C~2 3 ~l -0 C~3 ~1 .
~ormule brute : C20H21Cl N204 Masse moléculaire : 38~,84 Cristaux blancs ~5 Point de fusion : 71C
Chromatographie sur plaque :
- support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 ~ - révélation : W et iode - Rf : O,68 Les composés de la présente invention, doués d'une remar-quable activité sur le système nerveux central, sont donc sus-ceptibles d'etre administrés à l'homme ou à l'animal par voie orale ou par injection, sous la forme d'une base libre ou bien de l~un de ses sels thérapeutiquement acceptables.
A titre de simple illustration on indiquera ci~après quelques résultats des divers essais toxicologiques et pharma-cologiques effectués sur les composés de l'invention.
a) Etude de toxicité
- Les composés de la présente invention ont été soumis à des contrôles de toxicité, La toxicité de certains composés déter-minée par la dose létale 50 est rapportée dans le tableau suivant. Elle a été recherchée sur des lots de 10 souris par voie orale, intra-péritoneale et intra-veineuse dans certains cas, et calculée selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc.
Soc. expér. Biol. Méd., 1944, 57, 261).
~ . .
.
57 ~,, ~.24~25~ ~1 Résultats I .
. _ ~.
Compose de DL~o voie orale D~50 voie I.P. DL50 voie I.V
l'exemple n en mg/kg en mg/kg en mg/kg _. . , I
2 ~ 1 000 450 _____________~ _______________ _______________ _____________ ______________ _______________ _______________ _____________ 7 ~7 1 000 500 _ ______________ ________________ ____ __________ _____________ 8 1 000 400 _ ;
______________ ____~_______ ___ ___~___________ _____________ l . 9 560 200 _ ______________ ________________ _______________ _____________ I
_________.___ __________ _____ _ _____________ ____________ .
14 : 1 200 350 55 .
' __A~__________ __ _____________ _______________ _____________ 550 150 _ _______. ____ ________________ _______________ _____________ I
` 167 1 000 7 500 _ r __._______~_________________ _______________ ____________ . 18 1 700 750 103 ~
_____~_~_____ _______________ _______________ _____________ I
_____________ _______________ ______________ _ ____________ 71 000 ~ 500 _ .____________ _______________ _____________ ______________ . 21 1 000 500 _ _____________,______________ ~ ----------------______________ . 22 1 000 500 _ .____________ ______________, _____________ ______________ I
. ......... b) Propriétés pharmacolo~iques Acti~ité anta~oniste au ~entamethylènetetrazole On réalise cet essai sur un groupe de 10 souris m~les de souche Swiss. Dans Ull délai de 15 rninutes après l'injection sous-cutanée de 125 mg/kg de pentaméthylèneté-trazole, les souris ont des convulsions toniques dont l'issue est ~atale.
~ ;
:
~L~ Z~56 Pour l'essai, on administre le composé par voie orale 60 minutes avant l'injection de pentaméthylènetétrazole. Les animaux sont observés pendant 2 heures après administration du pentamé-thylènetétrazole. Dans certains cas particuliers les essais ont été confirmés par voie intra~péritonéale. Les résultats sont exprimés par la dose efficace DE50 (Goodman et Col. J. Pharmacol.
108, 1953)-Résultats ~ .
Composé de O ~ctivité antagoniste au l'exemple n pentaméthylènetétrazole P 0 - mg/kg PØ
__ 1,5 _______________________________ 2,6 ___________________ 7! _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ___________________________ ___ _____________ _ __________ ________ .
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _______________________________ _______________ ___________________ _______________________________ _______________ ___________________ 11 1,35 1,25 _______________________________ _______________ ___________________ 14 1,7 1,5 _______________ ___________________ 16 _______________ ___________________ _______________________________ _______________ ___________________ 18 3,3 1,4 _______________________________ _______________ ___________________ 19 1,7 1 ~1 _______________________________ _______________ ___________________ 21 2,2 ___________________ _______________________________ _______________ ___________________ Diazépam 1 _ _______________________________ _______________ __________________ Chlordiazépoxyde 3o 1~ 24256 Activi.té dans l'essai sur ti~e tournante (Rota Rod) ____________________________ ___________ On réalise cet essai sur des souris males de souche Swiss.
On place la souris sur une tige de bois d'un diamètre de 3 cm, tournant à raison de 5 tours/minute. On choisit les souris qui peuvent rester sur la tige pendant au moins 3 minutes au cours d'essais successifs et on les rassemble par groupe de 10 pour l'essai de chaque dose. Si la souris tombe de la tige en moins de 2 mi.nutes, on considère que le composé essayé est efficace. On exprime les résultats par la dose efficace DE50 selon N.W.DUNHAN
et T.S. ~IIVA -J. amer. pharm. Ass., 1957, 46, 2080 Résultats Composé de l'exemple n~ Rota Rod DE50 V.O.
_ .
_______________________________ ____~___________________________ __~.____________________________ ________________________________ _____~_________________________ ________ _______________________ Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les compo-sés de l'invention, et plus particulièrement les composés des exemples2, 10, 11, 14, 19 et 20 peuvent ~tre utilisés en théra-peutique dans le traitement de l'anxiété et des névroses.
Ces composés et leurs sels d'addition d'acides thérapeu-tiquement compatibles peuvent être utilises comme medicaments, par exemple SOUS ~orme de préparations pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, avec par exemple l'eau, le lactose, la gélatine, les amidons, le stéarate de 25 magnesi.um, le talc, les huiles végétales, les gommes, les polyalcoyl~neglycols, la vaseline, etc~ .
;
.~
.
~.Z4256 ~ es preparations peuvent se présenter sous forme solide, par exeMple ~e comp~imés, dragées, capsules, etc. ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions.
Les préparations pharmaceutiques sous une forme appropriée 5 à l'inJection sont préférées. Ces préparations peuvent être soumises à des opérations pharMaceutiques classiques telles que stérilisation et/ou peuvent contenir des adjuvants par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émul-sification, des composés-tampons, etc.
Les dosages,auxquels les composés actifs et leurs sels d'addition d'acide thérapeutiquement compatibles peuvent 8tre administrés, peuvent varier dans des proportions importantes selon l'état du patient Un dosage quotidien d'environ 0,01 mg à 1 mg par kg de poids corporel est toutefois préféré.
~es compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ~tre utilisées en médecine interne, par exemple dans le traite-ment d'états pathologiques organi~ues, tels que l'hypertension artérielle et les coronarites, accompagnés et aggravés par un é~at anxieux ; en médecine psychosomatique, par exemple pour le - 20 traitement de l'asthme, des ulcères gastroduodénaux, des colo-pathies et d'autres affections digestives fonctionnelles ; ainsi qu'en psychiatrie, par exemple pour le traitement d'états d'agitation anxieux chez les su~ets psychotiques.
Bien entendu, la présente invention ne se trouve pas 25limitée aux exemples particuliers mentionnés à simple titre ~llus-trati~, mais il est parfaitement possible, sans pour autant sor~ir du cadre de l'invention, d'en imaginer un certain nombre de variantes et de modifications.
Claims (94)
UN DROIT EXCLUSIF DE PROPRIETE OU DE PRIVILEGE EST REVENDIQUE, SONT DEFINIES COMME IL SUIT:
1. Procédé de préparation des dérivés de benzoyl-2 chloro-4 glycinanilides répondant à la formule générale I:
(I) dans laquelle:
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle, hydroxy-alcoyle, alcoxyalcoyle, acyloxyalcoyle, aryle, aralcoyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoxy, alcényle, alcynyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoyle inférieur, cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons et éventuellement substitué sur le carbone en .alpha. par un radical alcynyle, les hétérocycles saturés ou non de 5 à 6 chaînons contenant 1 à 2 atomes d'azote et/ou d'oxygène et éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alcoyle ou aralcoyle, ainsi que les radicaux alcoyl (inférieur)-hétérocycliques correspondants;
à la condition que:
lorsque R et R1 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 est toujours différent de l'hydrogène, d'un alcoyle inférieur ou de groupe avec n = 0,1,2;
lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, R2 est toujours différent du groupe hydroxy-alcoyle;
lorsque R est différent d'un atome d'hydrogène, les groupes R1 et R2 peuvent en outre former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons comprenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote, ledit hétérocycle étant éventuelle-ment substitué, par un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle;
ainsi que leurs sels obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables;
caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un halo-acétamide de formule II:
(II) dans laquelle:
R a la signification donnée précédemment et X
représente un atome d'halogène.
avec une amine de formule III:
(III) dans laquelle:
R1 et R2 ont les significations données précédemment.
(I) dans laquelle:
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle, hydroxy-alcoyle, alcoxyalcoyle, acyloxyalcoyle, aryle, aralcoyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoxy, alcényle, alcynyle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un radical alcoyle inférieur, cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons et éventuellement substitué sur le carbone en .alpha. par un radical alcynyle, les hétérocycles saturés ou non de 5 à 6 chaînons contenant 1 à 2 atomes d'azote et/ou d'oxygène et éventuellement substitués sur le second atome d'azote par un radical alcoyle ou aralcoyle, ainsi que les radicaux alcoyl (inférieur)-hétérocycliques correspondants;
à la condition que:
lorsque R et R1 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 est toujours différent de l'hydrogène, d'un alcoyle inférieur ou de groupe avec n = 0,1,2;
lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, R2 est toujours différent du groupe hydroxy-alcoyle;
lorsque R est différent d'un atome d'hydrogène, les groupes R1 et R2 peuvent en outre former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons comprenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote, ledit hétérocycle étant éventuelle-ment substitué, par un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle;
ainsi que leurs sels obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables;
caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un halo-acétamide de formule II:
(II) dans laquelle:
R a la signification donnée précédemment et X
représente un atome d'halogène.
avec une amine de formule III:
(III) dans laquelle:
R1 et R2 ont les significations données précédemment.
2. Un composé répondant à la formule I de la revendication 1, ainsi que ses sels obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables, dans lequel R, R1, et R2 sont comme définis dans la revendication 1 lorsqu'il a été préparé par le procédé selon la revendication 1 ou son équivalent chimique manifeste.
3. Procédé selon la revendication 1 caractérisé
en ce R représente un radical méthyle.
en ce R représente un radical méthyle.
4. Un composé répondant à la formule I de la revendication 1 ainsi que ses sels obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables, dans lequel R1 et R2 sont comme définis dans la revendication 1, et R represente un radical méthyle lorsqu'il a été préparé par le procédé selon la revendication 3 ou son équivalent chimique manifeste.
5. Procédé selon la revendication 1, caracterisé
en ce que R représente un atome d'hydrogène.
en ce que R représente un atome d'hydrogène.
6. Un composé répondant à la formule I de la revendication 1 ainsi que ses sels obtenus avec des acides minéraux on organiques thérapeutiquement acceptables, dans lequel R1 et R2 sont comme définis dans la revendication 1 et R répresente un atome d'hydrogène lorsqu'il a été préparé par le procédé selon la revendication 5 ou son équivalent chimique manifeste.
7. Un procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le benzoyl-2' chloro-4' bromoacétanilide avec la diméthyl-1,1 propargylamine.
8. N-diméthyl-1, 1-propargyl(benzoyl-2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a éte preparé par le procédé selon la revendication 7 ou son équivalent chimique manifeste.
9. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le N-méthyl benzoyl 2-chloro 4-bromo acétanilide avec la diméthyl-1,1-propargylamine.
10. N-méthyl N-diméthyl 1,1-propargyl (benzoyl-2-chloro-4)glycinanilide lorsqu'il a été preparé par le procédé
selon la revendication 9 ou son équivalent chimique manifeste.
selon la revendication 9 ou son équivalent chimique manifeste.
11. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec l'allylamine.
12. N-allyl (benzoyl 2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a été preparé par le procédé selon la revendication 11 ou un équivalent chimique manifeste.
13. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le N-méthyl benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec l'allylamine.
14. N-méthyl N-allyl (benzoyl 2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a été preparé par le procédé selon revendication 13 ou son équivalent chimique manifeste.
15. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec la diéthylpropargylamine.
16. N,N-diéthyl (benzoyl 2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a été preparé par le procédé selon la revendication 15 ou son équivalent chimique manifeste.
17. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le N-méthyl benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec la di thylpropargylamine.
18. N-méthyl N'-(diéthyl 1,1-propargyl)(benzoyl 2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a été preparé par le procédé
selon la revendication 17 ou son équivalent chimique manifeste.
selon la revendication 17 ou son équivalent chimique manifeste.
19. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le N-méthyl benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec l'éthynyl 1-cyclohexylamine.
20. N-méthyl N'(éthynyl 1-cyclohexyl)-(benzoyl 2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a été préparé par le procédé
selon la revendication 19, ou son équivalent chimique manifeste.
selon la revendication 19, ou son équivalent chimique manifeste.
21. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec la cyclopropylamine.
22. N-cyclopropyl (benzoyl 2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a été preparé par le procédé selon la revendication 21 ou son équivalent chimique manifeste.
23. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le N-méthyl benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec la cyclopropylamine.
24. N-méthyl N'-cyclopropyl (benzoyl 2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a été préparé par le procédé selon la revendication 23 ou son équivalent chimique manifeste.
25. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir la cyclohexylamine avec le benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide.
26. N-cyclohexyl (benzoyl 2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a été préparé par le procédé selon la revendication 25 ou son équivalent chimique manifeste.
27. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le N-méthyl benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec la cyclohexylamine.
28. N-méthyl N'-cyclohexyl (benzoyl 2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a été preparé par le procédé selon la revendication 27 ou son équivalent chimique manifeste.
29. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec la N-méthyl éthanolamine.
30. N-méthyl N'-(hydroxy-2-éthyl)(benzoyl 2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a été preparé par le procédé selon la revendication 29 ou son équivalent chimique manifeste.
31. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le N-méthyl benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec la N-méthyl éthanolamine.
32. N,N'-diméthyl N'-(hydroxy 2-éthyl)(benzoyl 2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a été préparé par le procédé
selon la revendication 31 ou son équivalent chimique manifeste.
selon la revendication 31 ou son équivalent chimique manifeste.
33. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec la N-éthyl éthanolamine.
34. N-éthyl N-(hydroxy-2-éthyl)(benzoyl 2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a été préparé par le procédé selon la revendication 33 ou son équivalent chimique manifeste.
35. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le N-méthyl benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec la N-éthyl éthanolamine.
36. N-méthyl N'-éthyl N'-(hydroxy 2-éthyl)(benzoyl 2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a été preparé par le procédé
selon la revendication 35 ou son équivalent chimique manifeste.
selon la revendication 35 ou son équivalent chimique manifeste.
37 Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec la diéthanolamine.
38. N-N-bis(hydroxy 2-éthyl)(benzoyl-2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a été préparé par le procédé selon la revendication 28 ou son équivalent chimique manifeste.
39. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le N-méthyl benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec la diéthanolamine.
40. N-méthyl N'N'-bis(hydroxy 2-éthyl)(benzoyl-2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a été préparé par le procédé
selon la revendication 39 ou son équivalent chimique manifeste.
selon la revendication 39 ou son équivalent chimique manifeste.
41. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le N-méthyl benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec la pipéridine.
42. N-méthyl-pipéridino-2-(benzoyl-2-chloro-4) acétanilide lorsqu'il a été preparé par le procédé selon la revendication 41 ou son équivalent chimique manifeste.
43. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le N-méthyl benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec la morpholine.
44. N-méthyl-morpholino-2-(benzoyl-2-chloro-4) acétanilide lorsqu'il a été préparé par le procédé selon la revendication 43 ou son équivalent chimique manifeste.
45. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec la méthyl 2-allylamine.
46. N(méthyl-2-allyl)-(benzoyl 2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a été préparé par le procédé selon la revendication 45 ou son équivalent chimique manifeste.
47. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le N-méthyl benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec la méthyl 2-allylamine.
48. N-méthyl-N'-(méthyl 2-allyl)-(benzoyl 2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a été preparé par le procédé selon la revendication 47 ou son équivalent chimique manifeste.
49. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide ave la N-méthyl cyclonexylamine.
50. N-méthyl N-cyclohexyl (benzoyl 2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a été preparé par le procédé selon la revendication 49 ou son équivalent chimique manifeste.
51. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le N-méthyl benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec la N-méthyl cyclohexylamine.
52. N,N'-diméthyl N'-cyclohexyl (benzoyl 2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a été preparé par le procédé selon la revendication 51 ou son équivalent chimique manifeste.
53. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le N-méthyl benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec la N-isopropyl cyclohexylamine.
54. N-méthyl N'-isopropyl N'-cyclohexyl (benzoyl-2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a été preparé par le procédé
selon la revendication 53 ou son équivalent chimique manifeste.
selon la revendication 53 ou son équivalent chimique manifeste.
55. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le N-méthyl benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec la N-méthyl pipérazine.
56. N-méthyl-méthyl 4-pipérazino 2(benzoyl 2-chloro 4) acétanilide lorsqu'il a été preparé par le procédé selon la revendication 55 ou son équivalent chimique manifeste.
57. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le N-méthyl benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec l'imidazol.
58. N-méthyl imidazolyl 2(benzoyl 2-chloro-4) acétanilide lorsqu'il a été préparé par le procédé selon la revendication 57 ou son équivalent chimique manifeste.
59. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec la méthoxy 2-éthylamine.
60. N(méthoxy 2-éthyl)-(benzoyl 2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a été preparé par le procédé selon la revendication 59 ou son équivalent chimique manifeste.
61. Procédé selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir le N-méthyl benzoyl 2-chloro 4-bromacétanilide avec la méthoxy 2-éthylamine.
62. N-méthyl N'-(méthoxy 2-éthyl)(benzoyl 2-chloro-4) glycinanilide lorsqu'il a été préparé par le procédé selon la revendication 61 ou son équivalent chimique manifeste.
63. Procédé selon la revendication 1 dans lequel R1 représente l'hydrogène et R2 représente un groupe allyle.
64. Procédé selon la revendication 1 dans lequel R1 représente l'hydrogène et R2 représente un groupe diéthylpropargyle.
65. Procédé selon la revendication 1 dans lequel R1 représente l'hydrogène et R2 représente un groupe 1-éthynyl 1-cyclohexyle.
66. Procédé selon la revendication 1 dans lequel R1 représente l'hydrogène et R2 représente un groupe cyclopropyle.
67. Procédé selon la revendication 1 dans lequel R1 représente l'hydrogène et R2 représente un groupe cyclohexyle.
68. Procédé selon la revendication 1 dans lequel R1 représente un groupe méthyle et R2 représente un groupe hydroxy 2-éthyle.
69. Procédé selon la revendication 1 dans lequel R1 représente un groupe éthyle et R2 représente un groupe 2-hydroxy éthyle.
70. Procédé selon la revendication 1 dans lequel R1 et R2 représentent un groupe 2-hydroxy éthyle.
71. Procédé selon la revendication 1 dans lequel R1 et R2 ainsi que l'atome d'azote auquel ils sont attachés constituent un cycle de type pipéridino.
72. Procédé selon la revendication 1 dans lequel R1 et R2 ainsi que l'atome d' azote auquel ils sont attachés constituent un cycle de type morpholino.
73. Procédé selon la revendication 1 dans lequel R1 représente l'hydrogène et R2 représente un groupe 2-méthyl allyl amino.
74. Procédé selon la revendication 1 dans lequel R1 représente un groupe méthyle et R2 représente un groupe cyclohexyle.
75. Procédé selon la revendication 1 dans lequel R1 représente un groupe isopropyle et R2 représente un groupe cyclohexyle.
76. Procédé selon la revendication 1 dans lequel R1 représente un groupe méthyle et R2 représente un groupe pipéridino.
77. Procédé selon la revendication 1 dans lequel R1 et R2 ainsi que l'atome d'azote auquel ils sont attachés constituent un cycle de type imidazolo.
78. Procédé selon la revendication 1 dans lequel R1 représente l'hydrogène et R2 représente un groupe 2-méthoxy éthyle.
79. Un composé de formule I donnée dans la revendication 1 ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables avec un acide minéral ou organique dans lequel R1 représente 1' hydrogène et R2 représente un groupe allyle lorsqu'il a été
préparé par le procédé selon la revendication 63 ou son équivalent chimique manifeste.
préparé par le procédé selon la revendication 63 ou son équivalent chimique manifeste.
80. Un composé de formule I donnée dans la revendication 1 ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables avec un acide minéral ou organique dans lequel R1 représente 1' hydrogène et R2 représente un groupe diéthylpropargyle lorsqu'il a été préparé par le procédé selon la revendication 64 ou son équivalent clinique manifeste.
81. Un composé de formule I donnée dans la revendication 1 ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables avec un acide minéral ou organique dans lequel R1 représente 1' hydrogène et R2 représente un groupe 1-éthynyle 1-cyclohexyle lorsqu'il a été preparé par le procédé selon la revendication 65 ou son équivalent chimique manifeste.
82. Un composé de formule I donnée dans la revendication 1 ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables avec un acide minéral ou organique dans lequel R1 représente l'hydrogène et R2 représente un groupe cyclopropyle lorsqu'il a été preparé par le procédé selon la revendication 66 ou son équivalent chimique manifeste.
83. Un composé de formule I donnée dans la revendication 1 ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables avec un acide minéral ou organique dans lequel R1 représente l'hydrogène et R2 représente un groupe cyclohexyle lorsqu'il a été préparé par le procédé selon la revendication 67 ou son équivalent chimique manifeste.
84. Un composé de formule I donnée dans la revendication 1 ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables avec un acide minéral ou organique dans lequel R1 représente un groupe méthyle et R2 représente un groupe hydroxy 2-éthyle lorsqu'il a été préparé par le procédé selon la revendication 68 ou son équivalent chimique manifeste.
85, Un composé de formule I donnée dans la revendication 1 ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables avec un acide minéral ou organique dans lequel R1 représente un groupe éthyle et R2 représente un groupe 2-hydroxy éthyle lorsqu'il a été préparé par le procédé selon la revendication 69 ou son équivalent chimique manifeste.
86. Un composé de formule I donnée dans la revendication 1 ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables avec un acide minéral ou organique dans lequel R1 et R2 représentent un groupe 2-hydroxy éthyle lorsqu'il a été préparé
par le procédé selon la revendication 70 ou son équivalent chimique manifeste.
par le procédé selon la revendication 70 ou son équivalent chimique manifeste.
87. Un composé de formule I donnée dans la revendication 1 ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables avec un acide minéral ou organique dans lequel R1 et R2 ainsi que l'atome d'azote auquel ils sont attachés constituent un cycle de type pipéridino lorsqu'il a été preparé par le procédé selon la revendication 71 ou son équivalent chimique manifeste.
88 . Un composé de formule I donnée dans la revendication 1 ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables avec un acide minéral ou organique dans lequel R1 et R2 ainsi que l'atome d'azote auquel ils sont attachés constituent un cycle de type morpholino lorsqu'il a été preparé par le procédé selon la revendication 72 ou son équivalent chimique manifeste.
89 . Un composé de formule I donnée dans la revendication 1 ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables avec un acide minéral ou organique dans lequel R1 représente l'hydrogène et R2 représente un groupe 2-méthyle allyl amine lorsqu'il a été préparé par le procédé selon la revendication 73 ou son équivalent chimique manifeste.
90 . Un composé de formule I donnée dans la revendication 1 ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables avec un acide minéral ou organique dans lequel R1 représente un groupe méthyle et R2 représente un groupe cyclohexyle lorsqu'il a été preparé par le procédé selon la revendication 74 ou son équivalent chimique manifeste.
91 . Un composé de formule I donnée dans la revendication 1 ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables avec un acide minéral ou organique dans lequel R1 représente un groupe isopropyle et R2 représente un groupe cyclohexyle lorsqu'il a été préparé par le procédé selon la revendication 75 ou son équivalent chimique manifeste.
92 . Un composé de formule I donnée dans la revendication 1 ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables avec un acide minéral ou organique dans lequel R1 représente un groupe méthyle et R2 représente un groupe pipéridino lorsqu'il a été préparé par le procédé selon la revendication 76 ou son équivalent chimique manifeste.
93 . Un composé de formule I donnée dans la revendication 1 ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables avec un acide minéral ou organique dans lequel R1 et R2 ainsi que l'atome d' azote auquel ils sont attachés constituent le cycle de type imidazolo lorsqu'il a été preparé par le procédé selon la revendication 77 ou son équivalent chimique manifeste.
94 . Un composé de formule I donnée dans la revendication 1 ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables avec un acide minéral ou organique dans lequel R1 représente l'hydrogène et R2 représente un groupe 2-méthoxy-éthyle lorsqu'il a été préparé par le procédé selon la revendication 78 ou son équivalent chimique manifeste.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7718511 | 1977-06-16 | ||
| FR7718511A FR2403330A1 (fr) | 1977-06-16 | 1977-06-16 | Nouveaux derives de benzoyl-2-chloro-4-glycinanilides substitues, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1124256A true CA1124256A (fr) | 1982-05-25 |
Family
ID=9192181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA305,549A Expired CA1124256A (fr) | 1977-06-16 | 1978-06-15 | Derives de benzoyl-2-chloro-4-glocinanilides substitues et leur procede de preparation |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4372975A (fr) |
| EP (1) | EP0000299B1 (fr) |
| JP (1) | JPS5436238A (fr) |
| CA (1) | CA1124256A (fr) |
| DE (1) | DE2860270D1 (fr) |
| ES (1) | ES470861A1 (fr) |
| FR (1) | FR2403330A1 (fr) |
| IT (1) | IT1156820B (fr) |
| ZA (1) | ZA783410B (fr) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2436776A1 (fr) * | 1978-09-25 | 1980-04-18 | Fabre Sa Pierre | Nouveaux derives d'ortho chloro benzoyl-2 chloro-4 glycylanilide, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR2449677B1 (fr) * | 1979-02-26 | 1986-03-28 | Fabre Sa Pierre | Nouveaux derives de benzoyl-2 glycylanilides substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments anxiolytiques |
| FR2459793A1 (fr) * | 1979-06-25 | 1981-01-16 | Fabre Sa Pierre | Nouveaux derives de benzoyl-2 nitro-4 anilides, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR2492818B1 (fr) * | 1980-10-28 | 1988-03-04 | Fabre Sa Pierre | Ortho halogeno benzoyl-2 halogeno-4 glycylanilides substitues, leur preparation et leur application comme medicaments |
| FR2552083B1 (fr) * | 1983-09-15 | 1986-05-09 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Derives de (alkynyloxy-3 hydroxy-2-propyl)-4 piperazinyl-1 n-phenyl acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE4312778C3 (de) * | 1993-04-20 | 2001-10-25 | Vossloh Schwabe Gmbh | Elektrische Anschlußklemmeinrichtung |
| US6900228B1 (en) | 1998-03-10 | 2005-05-31 | Research Triangle Institute | Opiate compounds, methods of making and methods of use |
| US7238717B2 (en) * | 2002-05-24 | 2007-07-03 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR9 inhibitors and methods of use thereof |
| US20060111351A1 (en) * | 2002-11-18 | 2006-05-25 | Solomon Ungashe | Aryl sulfonamides |
| CN101077867B (zh) * | 2002-11-18 | 2012-10-10 | 坎莫森特里克斯公司 | 芳基磺酰胺 |
| US7741519B2 (en) * | 2007-04-23 | 2010-06-22 | Chemocentryx, Inc. | Bis-aryl sulfonamides |
| US7227035B2 (en) * | 2002-11-18 | 2007-06-05 | Chemocentryx | Bis-aryl sulfonamides |
| US7420055B2 (en) * | 2002-11-18 | 2008-09-02 | Chemocentryx, Inc. | Aryl sulfonamides |
| US20070021466A1 (en) * | 2002-11-18 | 2007-01-25 | Solomon Ungashe | CCR2 inhibitors and methods of use thereof |
| CN105001105A (zh) * | 2015-06-26 | 2015-10-28 | 华中药业股份有限公司 | 一种2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK104746C (da) * | 1960-06-27 | 1966-06-27 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-α-aminoalkanoylamido-benzophenon-forbindelser eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumforbindelser deraf. |
| US3202699A (en) * | 1961-07-11 | 1965-08-24 | Hoffmann La Roche | Carbobenzoxyglycylamino-benzophenones |
| US3914215A (en) * | 1967-11-27 | 1975-10-21 | Sankyo Co | Benzodiazepine derivatives and process for preparing the same |
| BG17604A3 (bg) * | 1968-07-01 | 1973-11-10 | Sankyo Co Ltd | Метод за получаване на бензодиазепинови производни |
| CA1041498A (fr) * | 1968-10-18 | 1978-10-31 | Hoffmann-La Roche Limited | Derives de la benzodiazepine |
| US3927010A (en) * | 1969-10-17 | 1975-12-16 | Hoffmann La Roche | Diarylmethane derivatives and processes for their preparation |
| SE410732B (sv) * | 1971-12-13 | 1979-10-29 | Sumitomo Chemical Co | Analogiforfarande for framstellning av anilidderivat med terapeutisk verkan |
| US3928415A (en) * | 1973-05-08 | 1975-12-23 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Benzophenone derivatives and process for their production II |
| AU471999B2 (en) | 1973-08-10 | 1976-05-13 | Sankyo Company Limited | Substituted amino-acetylamino-benzophenone compounds |
| DE2356239A1 (de) * | 1973-11-10 | 1975-05-15 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Benzophenon-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5139654A (ja) * | 1974-09-27 | 1976-04-02 | Sumitomo Chemical Co | Aminoasetoaniridojudotai no shinkinaseizoho |
-
1977
- 1977-06-16 FR FR7718511A patent/FR2403330A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-06-01 EP EP78400009A patent/EP0000299B1/fr not_active Expired
- 1978-06-01 DE DE7878400009T patent/DE2860270D1/de not_active Expired
- 1978-06-14 ZA ZA00783410A patent/ZA783410B/xx unknown
- 1978-06-14 IT IT49859/78A patent/IT1156820B/it active
- 1978-06-15 CA CA305,549A patent/CA1124256A/fr not_active Expired
- 1978-06-16 JP JP7314178A patent/JPS5436238A/ja active Pending
- 1978-06-16 ES ES470861A patent/ES470861A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-10-27 US US06/200,622 patent/US4372975A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1156820B (it) | 1987-02-04 |
| FR2403330B1 (fr) | 1982-11-05 |
| ZA783410B (en) | 1979-06-27 |
| EP0000299A1 (fr) | 1979-01-10 |
| US4372975A (en) | 1983-02-08 |
| EP0000299B1 (fr) | 1980-11-12 |
| ES470861A1 (es) | 1979-02-01 |
| JPS5436238A (en) | 1979-03-16 |
| IT7849859A0 (it) | 1978-06-14 |
| DE2860270D1 (en) | 1981-02-05 |
| FR2403330A1 (fr) | 1979-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1124256A (fr) | Derives de benzoyl-2-chloro-4-glocinanilides substitues et leur procede de preparation | |
| CA1202639A (fr) | Derives d'aryl-1 aminomethyl-2 cyclopropanes carboxamides (z) et leur preparation | |
| JPH0550496B2 (fr) | ||
| FR2468601A1 (fr) | Nouveaux derives de flavanne utiles notamment comme anticonvulsivants | |
| CA1196650A (fr) | Derives d'aminoethoxy-4 isopropyl-5 methyl-2 phenyl leur methode de preparation et leur emploi en tant que medicaments | |
| EP0239461A1 (fr) | Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPS6135189B2 (fr) | ||
| FR2508033A1 (fr) | Aryl-1 aminomethyl-2 cyclopropanes carboxylates (z), leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement d'algies diverses | |
| JPS63310872A (ja) | ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤 | |
| FR2584713A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| EP0002978B1 (fr) | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA1294623C (fr) | Derives de la decahydroquinoleine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et_les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0015214B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzoyl-2 glycylanilides substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments anxiolytiques | |
| EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA1141380A (fr) | Derives de benzoyl-2-nitro-4 anilides, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
| FR2645743A1 (fr) | Compositions therapeutiques a base de derives di-substitues des n,n(prime)-ditrimethoxybenzoyle piperazines | |
| US5128349A (en) | 1-(4-aminophenyl)-2-piperidinopropanone derivatives, preparation process and use in therapeutics | |
| EP0010030B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'ortho chloro benzoyl-2 chloro-4 glycylanilide, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| EP0110747B1 (fr) | Dérivés de (2,4,6-triméthoxyphényl-(3-pipéridinopropyl)-cétone, utilisation en thérapeutique et procédé de préparation | |
| FR2516510A1 (fr) | Derives de la (trimethoxy-3,4,5-cinnamoyl)-1-aminocarbonylethyl-4-piperazine substituee utilisables en pharmacie et procede pour leur preparation | |
| FR2672888A1 (fr) | Nouvelles urees et thiourees, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| EP0106860B1 (fr) | Nouvelles carboxamidoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| CA1217200A (fr) | Acides 1-acylamino-1-cyclopentanecarboxyliques et methode de preparation | |
| FR2492818A1 (fr) | Ortho halogeno benzoyl-2 halogeno-4 glycylanilides substitues, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| FR2509309A1 (fr) | Derives de theophylline substitues en position 7 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MKEX | Expiry |