CA1128511A

CA1128511A - Derives de 1,3-benzoxazine-2,4-dione, leur preparation et leur application en tant que medicaments

Info

Publication number: CA1128511A
Application number: CA334,287A
Authority: CA
Inventors: Antonio Esteve-Subirana
Original assignee: Provesan SA
Current assignee: Provesan SA
Priority date: 1978-08-25
Filing date: 1979-08-22
Publication date: 1982-07-27
Also published as: SE7907067L; DD145534A5; YU40849B; SE446865B; PL116771B1; NL7906408A; CH643548A5; GR69619B; FI792632A7; SU797576A3; JPS5533484A; FI68818C; AT373591B; PL217893A1; DE2934166A1; GB2031410B; ES481856A1; RO78156A; BG30929A3; FR2434158A1

Abstract

Nouveaux dérivés de 1,3-benzoxazine-2,4-dione, leur préparation et leur application en tant que médicaments PROVESAN, S.A. DESCRIPTIF La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1,3-benzoxazine-2,4-dione, leur préparation et leur application en tant que médicaments. Les dérivés selon l'invention répondent à la formule générale I (I) dans laquelle R représente un radical alkyle, notamment un radical alkyle inférieur de préférence en C1 à C4, un groupe ortho-phénoxy-phényle, ortho-thiophénoxy-phényle, benzyle, furfuryle ou bien 2-pyridyle ; R' représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou radical méthoxyle ; R" représente un atome d'hydrogène, de chlore ou un radical méthyle, et R"' représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome. Application notamment en tant qu'agent analgésique.

Description

5~
La présen-te illvention concerne de nouveaux dérivés de 1,3~benzoxazina-2,4-dione, leur preparation et leur ap~lica-tion en -tant que ~édicamentsO
Les nouveaux dérivés, objet de la présente inven-tion, répondent à la formule générale I

\ ~ N ~ (I) ~0 0 R
R"' dans laquelle R représente un radical alkyle, notamment un radiGal alkyle in~érieur de préférence en C1 à CL~ un groupe ortho--phénoxy-phényle, ortho-thiophénoxy-phényl~, benzyle, furfuryle ou bien

2-pyridyle ;
R' représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou un rad.ioal méthoxyle ;
R" représente un atome d'hydrogène, de chlore ou un radical méthyle, et R"' représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome.
La présente invention se rapporte également aux sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables~ tels ~ue les halogénohydrates et en particulier les chlorhydrates, des dérivés de ~ormule générale I.
Les dérives de formule generale I se sont reveles posseder de précieuses propr;etes p~armacolo~ues. La presente inYention se rapporte donc egalement ~ l'application de ces composes en tant que medicaments~, ainsi qu'aux compositions pharmaceutiques les contenant ~ titre de principe actif.

-~;
'., ' ~1;285~
La pré,sente invention se rapporte également à la prépa-ration des dérivés de formule générale I. Selon l'invention, on obtient c~s déri.vés de formule générale I :
a) par réact:ion d'un dérivé de salicylamide de formllle générale II
o ~ (II) R" OH
R"' dans laquelle R,R',R" et R"' ont les significations indiquées à propos de la formule générale I, avec du chloroformiate d'éthyle, ou bien b) par réaction d'u~ dérivé d'acide salicylique de ~ormule genérale III

R' ~ ~ - OH
l ll (III) ,~, R" ¦ OH
~"' dans laquelle R',R" et R"' ont les significations indiquées à

3~ propos de la formule générale I, avec un isocyanate de formule générale IV
` O - C = N - R (IV) dans laquelle R a la signification donnée à propos de la formule générale I.

~2~
On décrira ci-après plus en détail, à titre de simple exemple non limitatif, la préparation de quelques derivés ~e formule générale I.

Exemple 1 = _ = = =
Préparation du 6-chloro-3-méth~l-1.3-benzoxazine-2,4-dione On ajoute lentement (1/2 heure) 37 ml (0,375 mole) de chloroformiate d'éthyle à une solution de 18,6 g (0,1 mole) de 5-chloro-N-méthylsalicylamide dans la pyridine. On laisse à
reflux pendant 7 heures, on laisse refroidir, on dilue avec de l'eau, on filtre et on lave avec de l'eau distillée. On recris~
tallise avec du chloroforme, on lave avec du méthanol à 5C et on obtient le 6-chloro-3-méthyl-1,3-benzoxazine-2,4-dione de point de fusion 151-153C (voir tableau I).

Exemple 2 ~ = = -- = _ = _ = =
`~
Préparation du_6-bromo-3~m-thyl-1~3-benzoxazine-2,4-dione .
On ajoute 7J5 ml (0,12 mole) d'isocyanate de méthyle et 5 ml de triéthylamine à une solution de 21,7 g (0,1 mole) dlacide 5-bromosalicylique dans 150 ml de benzène~ ~;
On agi-te le mélange pendant 1 heure à temperature ambian--te et on laisse ensuite à reflux pendant 6 heuresO On évapore à sec, on recristallise avec du méthanol et on obtient le 6-bromo-3-méthyl-1,3-benzoxazine-2~4-dione de point de fusion 186 (voir tableau I).

Exemples 3 à 1~
--==o__a==_=a==_ En opérant comme indiqué précédemment aux exemples 1 et 2, on peut par exemple obtenir les dérivés dont un certain nombre de constantes physico-chimiques, tels que les sol~ants de cristallisation, les points de fusion et les bandes carac-téristiques du spectre infra rouge, sont mentionnés au tableau I cl-eprès.

r ~ r~ r~ ¦ L r ¦ u o r~l 'D ~ L r~ r ~--o N r~
~2; ~ ~9 L; L~ ¦ ù~ u u~ u~ u~ ù ~ ~ ~ ~ L~ 7 r rr ~ ~D W
_ _ I _ _ _ _ .
O~ 1: ''`J l l l i l l l l l ~'1 _ _~ __ _ _ _ _ >i ~D O O ~1 O U~ O N 1' D I` C~ O 1` O~ ~ ~ a~
r~ r~ l rD r~ r~ rD o C~ o u~ N N N N r~ r~ N r r~ ~
_I - ~ ~D rD~1 ~1 ~1 ~ ~1 ~

r 0 r~ ~ ~rN _IN ~ r~ CD O ~D U U ~ CD O ~r ~ O rD
, N NN N ~ ~~ ~r D ~ r rr N N r~ r~ i'~ N N

~I N r u; r~l rU~ r~ rD rrD ra~ N ~ uo LL'I N ~ r~ D O N rD
U ~i~1 N N L~ L~ L~ L~ ~D ~ rD rD N N ~9 ~D U. L \ N 1~1 ~ O
Ul ~ ~ ~ u~ u u~ L l u~ u LO L~ 'D ~ u~ L~ ~ D ID LD Ll L~
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~i E o o O oo o o o o o O o o o o o o o o o o o r~ ~ r~ o a~~ ~ o o o o ,~ ~ ~ r ~ ~o ,~ ~ ~ r o ~
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Activit anal~és aue L'a~tivité analgésique des dérivés de formule générale I
a été déterminée chez la souris mâle d'un poids compris entre 20 et 25 g. Le produit à tester s'administre en suspension dans la gomme arabique à 5 % par voie orale au moyen d'une sonde oesophagique. ~e volume de la solution administrée est de 25 ml/kg et l'on change la concentration du produit essayé selon la dose administrée~
On provoque la douleur chez les animaux moyennant une injection intrapéritonéale de Ot2 ml/20 g de solution de bromure d'acétylcholine d'une concentration de 0,32 mg/mlO Cinq minutes avant l'administration du produit testé, on injecte l'acétyl-choline a un lot de 5 souris. On administre ensuite le produit ~ tester, on effectue à nouveau l'injection d'ac~tylcholine après 20,40,80,120 et 160 minutes. On compte toujours le nombr~
de contorsions par injection d'acétylcholine pendant 5 minutes.
On calcule l'activité analgésique au moyen de la formule suivante :
It , 100 -(Nt/No),100 , 10() (1-Nt/No3 ou It _ inhibition de la douleur après t minutes No - nombre de contorsions avant l'administration du produit Nt = nombre de contorsions après t minutes de 1'admi-nistration du produit.
On administre plusieurs doses de chaque produit pour pouvoir déterminer la dose analgésique cinquante pour cent ~DA-50~.
Avec chacune de ces doses on calcule It aux temps 20, 40,80,120 et 160 minutesO On prend comme effet analgésique la moyenne de ces cinq valeurs de It pour chaque dose. On repré-sente graphiquement les ef~ets analgésiques en fonc-tion du logarithme de la dose correspondante.
A partir de cette courbe on obtient la dose analgésique cinquante, c'est-à-dire la dose qui produit un e~fet analgé-3~ ~ique cinquante pour cent.
A titre d'exemple on a indiqué dans le tableau II ci-après les résultats obtenus pour quelques dérivés de ~ormule I selon l'invention, 195~9.
Tox~cité aigue ~.
On ~étermine la toxicité aiguë par voie orale chez des souris de 20 à 25 g de poids 9 en employant des lots de 6 animaux.
On administre plusieurs doses en progression géométrique, Le temps d'observation est de 72 heures. La dose léthale cinquante pour cent (DL-50) se calcule graphiquement au moyen de papier logarithmique-probalistique.
A titre d'exemple on a indiqué dans le tableau II ci-aprè~ les résultats obtenus pour quelques dérivés de formule I
selon l'invention.
TABLEAU II
. _ _ _ . . . .. ... ~
Exemple Dérivé Doses en mg/kg N . .

_ . _ _ _ _ ....
1 6-chloro-3-méthyl-1,3- O
benzoxazine-2,4-dione 3 33 ~ .
2 6-bromo-3-méthyl-1,3- O
benzoxa2ine-2,4-dione 9 7 7 3 6-chloro-3-propyl-1,3- 240 ~' 650 benzoxazine-2,4-dione ~ . . _ _ 8 6-chloro-3-furfuryl-1,3- 280 550 benzoxazine-2,4-dione ~
. ,.. , .,_v. ,,,,,, 9 6~chloro-3~(o-phénoxyphényl ) 6 _ _ -1,3-benzoxazine-2,4-dione . _ > 750 6-chloro-3-(o-thiophénoxy-phényl)-1,3-benzoxazine- 650 ~1 500 2,4-dione _ _ _ 12 6-chloro-3-éthyl-1,3- 1' ~
. benz~azine 2,4-d~-De ~ 2~0 ~L~Z~3Sll Activité anti-inila~Jmato e On détermine l'activi-t2 anti~inflammatoire chez le rat mâle de souche Sprague-Dawley. On provoque un oedème dans la patte par injection subplantaire d'une solution de carraghénine 1 %. On mesure le volume de la patte avant l'administration du produit par voie orale après deux et cinq heures avec un pléthysmomètre. L'activité anti-inflammatoire est calculée par rapport à un lot témoin. A titre d'exemple on indiquera dans le tableau III ci-après les résultats obtenus pour le dérivé de l'exemple 1.
TABLEAU III
.. . . .... ..
Exemple ~érivé Dose Activité anti-inflam-(mg/kg) matoire 2 heures 5 heures _ _ . ..
1 6-chloro-3-méthyl-1,3~benzoxazine- 100 26 % 30 %
_.... _ 2,4-dlone _ _ .

Compte -tenu de leurs bonnes propriétés pharmacodynamiques, les dérivés de formule générale I sont donc susceptibles d'~tre utilisés en médecine humaine et/ou vétérinaire, en tant qu'a-gents analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires.
Les compositions pharmaceutiques qui contiennent selon l'invention, outre un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un déri~é de formule générale I ont un champ d'application thérapeuti~ue très vaste et peuvent être utili~s~notamment en traumatologie, chirurgie, rhumatologie, odonstostomatologie,-oto-rhino-laryngologie, pneumologie, cardiologie, gynécologie et urologie. Ces compositions pharmaceutiques seront, par exem- -~
ple, utilisées pour le traitement de diverses manifestations douloureuses, de céphalées, de migraines, de rages de dents, de névralgies, de douleurs mens-truelles, de rhumatismes inflam-- matoires, de douleurs arthrosiques~ d'états fébriles, de rhumes, de grippes e-t d'infec-tions saisonnières, En thérapeutique humaine, la dose proposée des dérivés de la présente invention est environ comprise entre 100 et 300 mg/jour, par exemple administrée sous la forme de comprimes~
de gélules ou de suppositoires.
On indiquera ci-après, à titre d'exe~ples, trois formes galléniques particulières des déri~és, obje~s de la présente inventionO

Exemple de formule par comprimé

6 chloro-3-méthyl-1,3-benzoxazine 2,4-dione .... 0..... 100 mg .. 10 Avicel1pH~102 .......... ,....... ,............ 0~ . 100 mg Primoje~ ................ 0.. ,.O............... ......,. 10 mg Aérosil~200 ~ s~o~ mg Stéarate de magnésium ...... .~................ ....,.,. 2 mg Poicls comprimé ... , 213 mg Exemple de formule par ~élule 6-c~oro-3-méthyl-1,3-benzoxazine-2,4-dione .................. ,0.~ 100 mg Lactose .................................. ~...... ~........... ...~ 75 mg Avicel pH-102 ....... .,,....... "................. ,.,..... ,... ..., 25 mg A~rosil-200 ,... ,~... ,,,.0,,......... ,,,.. O...... ..,,,O...... ..., 1 mg 2~ Stéarate de magnésium ......... ,........... ...~,... ,.,,. 2 mg Poids gélule ............................. 203 mg 1::
6-chloro-3-méthyl-1,3-benzoxazine-294-dione ,.,...0~ 0,2 g Monolène ....... ,.. ,.. 0........ .,O.. 1,8 g Poids suppositoire .... 2,0 g

Claims

Les réalisations de l'invention au sujet des-quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de 1,3-benzoxazine-2,4-dione répondant à la formule générale I:

(I) dans laquelle:
R représente un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un groupe orthophénoxyphényle, un groupe orthothiophénoxyphényle, un groupe benzyle, un groupe furfuryle, et R' représente un atome de chlore ou de brome, caractérisé en ce que l'on fait réagir A) un dérivé de salicylamide de formule générale II:
(II) dans laquelle R et R' ont les significations indiquées précédemment, avec du chloroformiate d'éthyle, ou B) un dérivé d'acide salicylique de formule générale III:

(III) avec un isocyanate de formule générale IV:
O = C = N - R (IV) dans lesquelles R et R' ont les significations indiquées précédemment.

2. Procédé pour la préparation du 6-chloro-3-méthyl-1,3-benzoxazine-2,4-dione, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 5-chloro-N-méthylsalicylamide avec le chloroformiate d'éthyle et l'on récupère le produit désiré.

3. Procédé pour la préparation du 6-chloro-3-éthyl-1,3-benzozazine-2,4-dione, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 5-chloro-N-éthylsalicylamide avec le chloroformiate d'éthyle et l'on récupère le produit désiré.

4. Procédé pour la préparation du 6-chloro-3-propyl-1,3-benzoxazine-2,4-dione, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 5-chloro-N-propylsalicylamide avec le chloroformiate d'éthyle et l'on récupère le produit désiré.

5. Procédé pour la préparation du 6-chloro-3-furfuryl-1,3-benzoxazine-2,4-dione, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 5-chloro-N-furfurylsalicylamide avec le chloroformiate d'éthyle et l'on récupère le produit désiré.

6. Procédé pour la préparation du 6-chloro-3-(o-phenoxyphényl)-1,3-benzoxazine-2,4-dione, caractérisé
en ce que l'on fait réagir la 5-chloro-N-(o-phénoxy-phenyl)salicylamide avec le chloroformiate d'éthyle et l'on récupère le produit désiré.

7. Procédé pour la préparation du 6-chloro-3-(o-thiophénoxyphènyl)-1,3-benzoxazine-2,4-dione, carac-térisé en ce que l'on fait réagir la 5-chloro-N-(o-thiophénoxyphényl)salicylamide avec le chloroformiate d'éthyle et l'on récupère le produit désiré.

8. Procédé pour la préparation du 6-bromo-3-méthyl-1,3-benzoxazine-2,4-dione, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 5-bromo-N-méthylsalicylamide avec le chloroformiate d'éthyle et l'on récupère le produit désiré.

9. Procédé pour la préparation du 6-chloro-3-méthyl-1,3-benzoxazine-2,4-dione, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'isocyanate de méthyle avec l'acide 5-chlorosalicylique et l'on récupère le produit désiré.

10. Procédé pour la préparation du 6-chloro-3-éthyl-1,3-benzoxazine-2,4-dione, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'isocyanate d'éthyle avec l'acide 5-chlorosalicylique et l'on récupère le produit désiré.

11. Procédé pour la préparation du 6-chloro-3-propyl-1,3-benzoxazine-2,4-dione, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'isocyanate de propyle avec l'acide 5-chlorosalicylique et l'on récupère le produit désiré.

12. Procédé pour la préparation du 6-chloro-3-furfuryl-1,3-benzoxazine-2,4-dione, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'isocyanate de furfuryl avec l'acide 5-chlorosalicylique et l'on récupère le produit désiré.

13. Procédé pour la préparation du 6-chloro-3-(o-phénoxyphényl)-1,3-benzoxazine-2,4-dione, caractérisé
en ce que l'on fait réagir l'isocyanate d'o-phénoxy-phényl avec l'acide 5-chlorosalicylique et l'on récupère le produit désiré.

14. Procédé pour la préparation du 6-chloro-3-(o-thiophénoxyphényl)-1,3-benzoxazine-2,4-dione, carac-térisé en ce que l'on fait réagir l'isocyanate d'o-thiophénoxyphényl avec l'acide 5-chlorosalicylique et l'on récupère le produit désiré.

15. Procédé pour la préparation du 6-bromo-3-méthyl-1,3-benzoxazine-2,4-dione, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'isocyanate de méthyle avec l'acide 5-bromosalicylique et l'on récupère le produit désiré.

16. Nouveaux dérivés de 1,3-benzoxazine-2,4-dione répondant à la formule générale I:

(I) dans laquelle:
R représente un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un groupe orthophénoxyphényle, un groupe orthothiophénoxyphényle, un groupe benzyle, un groupe furfuryle, et R' représente un atome de chlore ou de brome, lorsque préparés par le procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équivalent.

17. Le 6-chloro-3-méthyl-1,3-benzoxazine-2,4-dione, lorsque préparé par le procédé de la revendica-tion 2 ou 9 ou par un procédé chimique équivalent.

18. Le 6-chloro-3-éthyl-1,3-benzoxazine-2,4-dione, lorsque préparé par le procédé de la revendica-tion 3 ou 10 ou par un procédé chimique équivalent.

19. Le 6-chloro-3-propyl-1,3-benzoxazine-2,4-dione, lorsque préparé par le procédé de la revendica-tion 4 ou 11 ou par un procédé chimique équivalent.

20. Le 6-chloro-3-furfuryl-1,3-benzoxazine-2,4-dione, lorsque préparé par le procédé de la revendi-cation 5 ou 12 ou par un procédé chimique équivalent.

21. Le 6-chloro-3-(o-phénoxyphényl)-1,3-benzoxazine-2,4-dione, lorsque préparé par le procédé
de la revendication 6 ou 13 ou par un procédé chimique équivalent.

22. Le 6-chloro-3-(o-thiophénoxyphényl)-1,3-benzoxazine-2,4-dione, lorsque préparé par le procédé
de la revendication 7 ou 14 ou par un procédé chimique équivalent.

23. Le 6-bromo-3-méthyl-1,3-benzoxazine-2,4-dione, lorsque préparé par le procédé de la revendica-tion 8 ou 15 ou par un procédé chimique équivalent.