CA1136645A

CA1136645A - Novel analeptic drug

Info

Publication number: CA1136645A
Application number: CA000292553A
Authority: CA
Inventors: Pierre Simon
Original assignee: Union Chimique Continentale-Ucc
Current assignee: Union Chimique Continentale-Ucc
Priority date: 1976-12-08
Filing date: 1977-12-07
Publication date: 1982-11-30
Also published as: GB1580709A; AU3137977A; JPS6129939B2; JPS5373538A; ZA777298B; AU509849B2; DE2754049A1; FR2373281B2; IE46007B1; IE46007L; ES465193A1; FR2373281A2; BE861477R; IT1092268B

Abstract

DE DIVULGATION La présente invention consiste en un procédé de préparation de sels intermédiaires avec l'acide hydroxy-5 alkanoique pour le préparation de composés nouveaux possédant des effets psychotoniques; ces composés sont des tétrahydro-.alpha.-pyrones. Le procédé comporte les trois étapes suivantes; (a) préparation de l'ester d'alkyle d'un acide alkanoique d'oxo-5 à partir d'un carbonitrile d'alkane oxo-4, obtenu préalablement par l'action d'un cyanure de benzyle sur l'alkénone correspondant; (b) saponification de l'ester ainsi obtenu; et (c) hydrogénation du produit saponifié ainsi obtenu, de façon à former le sel de l'acide alkanoique. Les tetrahydro-.alpha.- pyrones possédent des pro-priétés analeptiques, plus particuliérement psychotoniques, ce qui permet de les utiliser pour le traitement de cas d'apathie, et d'asthénie, de problémes de mémoire, de concentration et d'attention, de même que pour la correction de la sédation provoquée par l'administration d'antiéleptiques, de tranquillisants et de neuroleptiques.DISCLOSURE The present invention consists of a process for the preparation of intermediate salts with 5-hydroxyalkanoic acid for the preparation of new compounds having psychotonic effects; these compounds are tetrahydro-.alpha.-pyrones. The process includes the following three steps; (a) preparation of the alkyl ester of an oxo-5 alkanoic acid from an oxo-4 alkane carbonitrile, obtained beforehand by the action of a benzyl cyanide on the alkenone corresponding; (b) saponification of the ester thus obtained; and (c) hydrogenation of the saponified product thus obtained, so as to form the salt of alkanoic acid. The tetrahydro-.alpha.- pyrones have analeptic properties, more particularly psychotonic, which allows them to be used for the treatment of cases of apathy, and of asthenia, problems of memory, concentration and attention. , as well as for the correction of sedation caused by the administration of antieleptics, tranquilizers and neuroleptics.

Description

1~3!~S
La pr~sent~ lnv~ntion est lelatlv~ ~ de nollveaux m~dlca-ats analeptlque~ et plu~ partlculi~rement psychostimulants, ainsl qu'à leur proc~d~ de pr~paration.
Le Brevet Français n 75 1~491 ~pUblié! 80U8 le n 1 ~ 3! ~ S
The present ~ lnv ~ ntion is lelatlv ~ ~ de nollveaux m ~ dlca-ats analeptlque ~ et plus ~ partlculi ~ rement psychostimulants, as well as at their preparation process.
Le Brevet Français n 75 1 ~ 491 ~ published! 80U8 n

2 314 ~86) du 13 Juin ~975 au nom de la Demanderesse, a pour ob-jet un proc~d~ de pr~paration de t~trahydropyrones, et en parti-culier à un proc~d~ de pr~paration de la m~thyl-6-diphe!nyl-3,4-t~trahydro-3,4,5,6-pyrone-2~ dang lequel, au cours d'une premi~re ~tape, l'on pr~pare un oxo-4 alcane carbonltrile par action de cyanure de benzyle gur l'alc~none corre6pondante, dans un sol-vant avantageu~ement constitu~ par un m~lange ~thanol-hexane et en présence d'un catalyseur avantayeusement constitué par la po-tasse, en ce ~u'au cours d'une deuxi~me ~tape, l'on prépare l'es-ter alkylique d'un acide oxo-5 alcano~que à partir de l'oxo-4 alcane carbonitrile obtenu au cours de la première étape, en pré-sence d'un acide, et en ce qu'au cours d'une tro1sième étape, l'ester alkylique obtenu est saponifié dans un milieu appropri~, hydrog~néi et cycli~é, pour donner lieu aux O~-t~trahydropyrones recherché~es .
Touteoi~ ce procédé, gui vise à l'obtention d'o~-tétra-hydropyrones, ne 8 'int~resse pas aux éventuels produits interm~-diaires susceptihles de se former au cours des differentes éta-pes du procédé et n'a cherché ni ~ les identifier, ni à les iso-ler.
Or, la Demandere~se a trouvé à pr~sent de façon surpre-nante, gue les produits intermédiaires obtenus au cours de la troislame étape de ce proc~d~, par saponification et hydrog~-nation de l'ester alkylique obtenu au cours de la deuxieme éta-pe, aprèls isolement et purification, possèdent des propri~tés th~rapeutigues remarguables et notamment des propriétés psycho-analeptigues ~ action stimulante avec augmentation de la vigi-lance, propriétés qui permettent l'utilisation th~rapeutigue de ces substanc.es dans 1~ cag d'apathie, d'asth~nie, de troubles d~ la m~moire, de di~ficult~s de fixation de l'attention et de difficultés de fixation intellectuelle en général, ainsi guc pour la correction des états de sédation provoqués par l'admi-nistration de m~dicaments antie;pileptiques, tranquilli~ants, neuroleptiqu~s, etc...
Parmi le~ produits interm~d~aires 1801~8 conformément à
l'lnventi.on, les sels alcalins de l'acidc hydroxy-S-diphényl-, , ~13~ 5 2, 3-hexanoique se sont avérés etre des médicaments psychostimu-lants particulièrement remarquables.
La présente invention s'est egalement donne pour but de modifier le procédé objet du U.S. Patent No. 4,113,742 preci-te, pour permettre llisolement et la preparation des sels alca-lines obtenus par hydrogénation et/ou saponification de l'ester alkylique obtenu au cours de l'étape précedente, lesquels sont doués de propriétés therapeutiques.
Cette invention consiste principalement en un procéde de préparation d'un sel alcalin dlacide hydroxy-5 diphenyl-2, 2 314 ~ 86) of June 13 ~ 975 in the name of the Applicant, throw a process for the preparation of trahydropyrones, and in part culier à une proc ~ d ~ de pr ~ paration de la m ~ thyl-6-diphe! nyl-3,4-t ~ trahydro-3,4,5,6-pyrone-2 ~ dang which, during a first re ~ tape, we pr ~ adorns an oxo-4 carbonane alkane by the action of benzyl cyanide for the corresponding alk ~ none, in a soil vant advantageeu ~ ement constituted ~ by a m ~ lange ~ thanol-hexane and in the presence of a catalyst advantageously constituted by the po-cup, in this ~ u'in a second ~ me ~ tape, we prepare the es ter alkyl of an oxo-5 alkano acid ~ only from oxo-4 alkane carbonitrile obtained during the first stage, in pre-sence of an acid, and in that during a third step, the alkyl ester obtained is saponified in an appropriate medium, hydrog ~ néi et cycli ~ é, to give rise to O ~ -t ~ trahydropyrones wanted ~ es.
Toutoi ~ this process, mistletoe aims to obtain o ~ -tétra-hydropyrones, 8 'not interested in any intermediate products -diaries likely to form during the different stages pes of the process and sought neither to identify them, nor to the iso-1st.
Now, the Demand ~ was now found in a surprising way-nante, gue the intermediate products obtained during the troislame stage of this process ~ d ~, by saponification and hydrog ~ -nation of the alkyl ester obtained in the second phase eg, after isolation and purification, have properties remarkable properties and in particular psycho-analeptigues ~ stimulating action with increased vigi-launches, properties that allow th ~ rapeutigue use of these substanc.es in 1 ~ cag of apathy, asth ~ nie, disorders memory, difficulties in fixing attention and intellectual fixation difficulties in general, so guc for the correction of sedation states caused by the administration nistration of antie drugs; pileptics, tranquillizers neuroleptic, etc.
Among the ~ intermediate products of areas 1801 ~ 8 in accordance with lnventi.on, alkali salts of hydroxy-S-diphenyl- acid , , ~ 13 ~ 5 2, 3-hexanoic have been shown to be psychostimu-particularly remarkable lants.
The present invention also aims to to modify the process which is the subject of US Patent No. 4,113,742 preci-te, to allow isolation and preparation of alkali salts lines obtained by hydrogenation and / or saponification of the ester alkyl obtained in the previous step, which are endowed with therapeutic properties.
This invention mainly consists of a method for preparing an alkaline salt of 5-hydroxy-2-diphenyl acid,

3 hexanoique de formule ~ --CH--C--O`le O

H OH

où R est un alkyle a 1 ll atomes dP. carbone, et Me un metal alcalin pharmaceutiquement compatible, lequel procede comporte: (a) la préparation de l'ester d'~alkyle d'un acide alkanoique oxo-5 à
partir d'un carbonitrile d'alkane oxo-4, préalablement obtenu par l'action d'un cyanure de benzyle sur l'alkenone correspon-dant; (b) la saponification de l'ester ainsi obtenu; et (c) l'hydrogénation du produit saponifié ainsi obtenu, de fa,con à
former le sel de l'acide hydroxy-S diphenyl-2, 3 hexanoique.
Cette invention comporte egalement une variante où
le carbonitrile .
- - fH - CN

~--CII - CH2-- CO CH3 B~

.

.
-.. .. . . . .
.. . . ~ - ~.

~ ~ 3~ 3 est hydrolyse directement par un alcali en un sel alcalin de l'acide oxo-5 diphényl-2, 3 hexanoique.
Cette inventioncomporte une autre variante, où
l'étape (a) se déroule en présence d'un solvant composé
d'éthanol et d'hexane.
Une autre variante est caracterisee par le fait que l'étape (a) se deroule en présence d'un catalyseur constitué
de potasse.
Cette invention possede une autre variante, où l'etape (a) comporte la preparation de l'ester d'ethyle de l'acide oxo-5 a]kanoique à partir de l'alkane oxo-4 car~onitrile correspon-dant réagissant avec un alkanol adequat en présence d'un acide.
Cette invention comporte encore une autre variante, où l'hydrogénation de ]'ester a lieu avant la saponification de l'ester.
Cette invention comporte encore une austre varian-te, où l'hydrogénation et la saponification de l'ester se font essentiellement en m~eme temps.
Cette invention comporte encore une autre variante, où la saponification et/ou l'hydrogenation se produisent dans un agent alcoolique. Dans ce cas, le procéde peut ega],ement comporter l'étape additionnelle de l'élimination de l'agent alcoolique par distillation.
Cette invention comporte également une autre variante, où l'hydrogénation se produit en présence d'un catalyseur au nickel Raney.
Cette invention comporte une autre variante, où
l~hydrogénation se fait sous pression.

- 2 a -:

. . , - , ~ ' ' '' ~ ' ~ ' ' .

~36~i~5 Cette invention comporte une autre variante ! OU
s'ajoute une étape de purification du sel de l'acide hydroxy-5 diphenyl-2, 3 hexanoique par evapora-tion, filtration et double cristallisation Cette invention possède une autre variante, comportant une étape de purification du produit ainsi obtenu par recristal-lisation dans de ltalcool absolu contenant de 0~ a 2~ de SO4H2.
Cette invention comporte encore une variante, compre-nant une étape additionnelle de cyclisation, de fa~con à provoquer la formation du tétrahydro-~-pyrone correspondant.
Dans ce cas, la cyclisation peut se produire en présence d'un acide, Cette invention possède encore une autre variante comportant un composé de formule ~ - CH-- C-OMe O
~ ~ - f - CH2 - CH Rl I
. 1~ H

ou Rl est un alkyle a 1-4 atomes de carbone et Me un metal alcalin pharmaceutiquement compatible.
Cette invention comporte egalement une autre variante, où le composé est de formule - CH - C --OMe , l O
CH2 Cl;OH--CH3 (isomère thréo~

-;~ où Me est un métal alcalin.

~ - 2 b -'~ ~

, . . .
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- . . . ~ ., 1:1. 3~ ii 9~ G5 Dans ce cas, le compose peut etre un sel alcalin de l'acide hydroxy-5 diphenyl-2, 3 hexanoique, tout particulière-ment lorsque Me est du sodium.

L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de préparation du médicament conforme à l'invention alnsl qu'a un compte-rendu d'experimentations pharmacologiques et pharmacodynamiques qui mettent en relief l'efficacité du nouveau medicament conforme a la presente invention en tant que 10 psychostimulant.

Il doit etre bien entendu, toutefois, que les exemples de mise en oeuvre qui seront décrits ci-après, ainsi que le compte-rendu d'expér;mentations pharmacologiques sol1t do~ és uniquement à titre d'i]lustration de l'objet de l'inventior1.

1) EXEMPI.E DE PREPARATION DU SEI DE SODIUM DE L'ACIDE HYDROXY-5 DIPHENYL-2, 3 HEXANOIQUE.
C6H5- ~C~I-C02Na C6H5-C~-C~O~ CH3 C18.~19 3 P.M. c 306 1~re ~ta~e C6H5-CH2--CN~ C6R~--C~'CH-CO--CH3 OH dan~ EtOH
117 146 EtO~/hexane 20 C6~5-CH-C ~ -CO-CH3(97 % du d~riv~ thr~
2633 % du d~riv~ ~rythro) . ' .i ' ~!1 - 3 -1~3~6~5 263 g (1,8 mole) de phenyl-4 butène-3 one-2 trans ~ont dissou~ dan6 211 g de cyanure de benzyle (1,8 mole). On ajoute 720 cm3 du m~lange hexane-alcool ab~olu ~70-30). La ~olution est agit~e pui6 refroidie dans un baln réfrig~rant. ~or~que la temp~ra-ture est de l'ordre de -5C, on ajoute le cataly~eur (30 cm3 de Ko~
~thanoli~ue 2N). L'addition doit 8tre tr~ lente (environ 1 h) et la temp~rature ne doit pa~ d~pa~8er 0C. On note dans le ballon r~-actionnel une cri8talli~at~0n qui ~e d~vel'oppe avec le temps ~ 4 h après le début de l'addition, le ballon est mis au r~rigérateur 1o pour la nuit.

:
.

": '' '. ' ', ~ ~ ' :
- . . .

Le contenu du ballon qui e~t partiellement pris en masse est filtr~. LeY cristaux ~ont lav~s avec : 100, 100 et 200 cm3 ~'hexane froi~ is 2 foi~ par 100 cm3 de m~thanol froid (pour ~liminer la potasse).
Rendement : 94-95 % F : 97C
L'analyse en CPV indique une teneur de 97 % en produit (thréo) et 3 % en produit (érythro). Il n'y a plu~ de produit de d~part.
Si l'on d~ire, on peut proc~der ~ une recristallisation dans une fiolutlon d'alcool absolu contenant l ~ en masse d'aclde sulfurlque pour obtenlr un prodult ayant une tencur de lOO ~ en d~rivé thréo. En l'absence d'aclde sulfurlque, on observe une éplmérlsation due probablement ~ la potasse qul n'a pas ét~ com-pl~tement éllmln~e par le m~thanol frold.
Rendement 80 ~ F : 100C
AnalY6e : C18H170 N C H N
Calc. ~ 82,10 6,51 5,32 Tr. ~2,04 6,53 5,39 CCM s Ad~orbant : Alumlne Pf~euger (s~pare les lsom~res) Eluant s benzane R~vélateur : lode ~rythro : ~ ~ 0,8 : thréo : ~ ~ 0,7 CPV : Apparell Carlo Erba Fractovap.
Colonne (2,50 m ~ lnox1 de fluoroslllcone (1,5 ~) sur Chromosorb HMDS 80-100 Mesh (98,5 ~) t ln~ectlon ~ 260C, t colonne :lBOC.
Déblt de gaz vecteur (N2)sl~8 l/h, solvant : alcool absolu.
Temps de r~tentlon de l'lsomère e : 28 mn Temps de r~tentlon de l'lsomère ~35 mn. Sauf pr~cislon contralre, ces condltlon~ ~eront reprises pour les autres CP~.
S~ECTROSCOPIE
. ~
C6~5-CH-CN

(2)(3) (4)(5) IR : ~ C-N 2 2220 cm 1 ~ ~ C~O : 1705 cm 1 35 RMN : ~ ~ 7,17 ~ignal pour 10 protons (phényle) 8 4,10 doublet pour H(l) JH(l)H(2) ~CDC13)~ 3,72 multlplet pour H(2) - 3,01 multiplet pour 2H(3) 2,0 3ingu1et pour CH3 .

.
:
' , ' .

1~36i~5 2~me ~ta~e _ __ _ _ _ _ _ _ ~6H5--CH-CN~ C ~I OH ~I2So4 C6~5-CH-~02-CH2 CH3 C6~I5 ~H-CI~2 CO C~3 465- - ~ C6~5-CI~-CH2-Co-CH3 5 Rendement : 80 ~ brut Rendement prodult pur : (C~V) 65 ~
30 g (0,114 mole) d'oxo-4 dlph~nyl-1,2 pentane carho-nitrile brut ~98 % t) ~ont dis~ous ~ chaud dan~ 270 cm3 d'alcool ~ 95 % GL. On coule ensulte 9o cm3 d'acide sulfurique concentr~.
La solutlon est chauffee a reflux 6 h. Apr~s refroldls-6ement, on extralt avec : 200-100-100-100 cm3 du melange CH2C12 - ether (50-50) ~usqu'a décoloration quasl complète de la pha6e aqueuse).
La phase organique récup~rée est lav~e 2 fois avec 100 cm3 d'une solution ~ 10 % de Na2C03, pul~ 3 fols avec 100 cm3 s de ~aumure et en f in s~ch~e sur ~ulfate de sodlum.
Apras ~vaporation des 601vants, le produit est dlstillé
sous vlde. Il pa~se ~ 166-167C (P ~ 0,6 mm d'I~g) 7 Rende-ment ~ environ 80 % (état vitreux). L'analyse en CPV lndique 20 une teneur de 97 % en ester.
Une recxistallisatlon dan6 l'alcool absolu donne un pro-dult pur en CPV.
Recri6talli6atlon : Rendement : 80 % F ~ 95C
~ e point de fuRion du prodult recrlstalll~é ~ polnt de fusion constant (5 recrlstalll6atlons) est de 110C (pas de dlf-férence IR et CPV avec F 95C).
Il faut noter que fil l'on part du nitrlle thréo ~ 100 %, on obtient apr~s di6tillation un prodult pratlquement pur en CPV.
; 30 Anal~se C20H2203 C H
calc. % 77,39 7,14 tr. 77,14 7,12 CCM s Adsorbant : 611ice (plaques plastlques préendulte6 Merck) I, Eluant s hexane-ac~tate d'~thyle 1-1 r 35 R~vélateur : lode ~ ~ 0,4 ; CPV : ~a colonne et le~ conditlons sont les mêmes que pour l'ana-ly~e effectu~e dans l'~tape 1.
Solvant s méthyl-éthyl-c~tone (temps de r~tentlon de l'e6ter :
22 =~).

, ' ,. : .

SPECTROSCOPIE (4) (2) (1) c6~l5-CH-C2-C112 C~ :~
¦ (3) F ~ llO~C
C6H5-CH-C~ -CO-CH
~(5)(6~ (7? (83) IR s~ C~O tr~ importante entre 1700 et 1740~cm 1 /C ~ O et - C02 C2H5 _ s ~ ~ 7,30 signal pour 10 protons aromatlques 10 (CDC13) ~ 3,80 mas~lf pour 4 proton~ _ = 2,45 masslf pour 2 proton~
1,69 ~lngulet pour CH3(8) ~ ~ 0,85 trlplet pour CH3(1) CH3,CH2 7 Bz 3èm~ ~ta~e ___ ___ _ _ _ 15 C6H5-CH-Co2-cEi2 C 3 C6H5-C~I-C02Na N OH ~ ¦
C6H5-C~I-CH2-CO-CH3 C6ll5-CH-CH2 CO CH3 20 H2~Ni Raney C6H5-C~I-C02Na p D~ 10 bars t ~ 100C

31 g tO,10 mole) d'ester ~thyllque de l'acide oxo-5 diph~nyl-2,3 hexanolque sont chauff~s ~ reflux pendant 15 h, ~ous agitation avec 100 cm3 de souda N (exactement la th~orle).
Apr~s refroidissement, la solutlon est lav~e avec lOO cm3 d'~ther pour ~llmlner les lnsaponlflables. Apr~s évapo-ration de l'~ther r~stant dan~ l'eau, la phase aqueuse est pla-30 cee dans un autoclave. On a~oute ensuite le nickel Raney avec50 cm3 d'eau. Ce nlckel est obtenu ~ partir de 10 g d'alllage Raney.
L'hydrog~nation est reall~ee en 14 h à 100C
sous P = 10 bars.
35 4ame-~ta~e A la fln de l'op~ration d'hydrog~nation, le nic~el e~t s~par~ par filtration, puls on ~vapore l'eau sou~ pres~ion r~-dulte. Le r~sldu (sol~de blanc) e~t repri~ ~ chaud par 30 ml d'eau d~min~rall6~e~ ~iltr~ ~ chaud et refroidl ~usqu'~ crlfitalli6a-40 tion. On obtient 24,2 g(R~ndement ~ 79 %) de crlstaux tr~6 blancs 113~S
de F ~ 297C. On recrlstalll~e en~ult~ dan~ l'alcool ~ 95 GL.
Rendement : 85 ~ F : 299~300~ ¦
Anal~6e ~ ClB~I1903Na C H Na Calc. 70,57 6,25 7,50 Tr. 70,66 6,29 7,70 L'analys~ en C.C.M. montre une sq~le tdche:
- Adsorbant ~ sllice (plaques ~r~endulte~ Merck) R~v~lateur : ~.V. et l'lode a) Eluant ~thanol : R. F. = 0,75 b) Eluant acétate d'~thyle : R.F. = 0,30 S PECTROSCOPIE
C6H5-CH-CO2-Na C ¦(2)(1) F = 298-299C
C H -CH-CH -CH~CH
156 5 (3)(4~ (5)'(6) IR ~ C02e : 1370 et 1570 cm 1 ; ~ OH : 3400 cm 1 bande large.
RMN : ~ = 7,0 signal pour 10 protons aromatiques (CD30D~ ~ - 4,90 signal de l'OH
~ = 3,5 massif pour H(2)~ H(3~ H(5) 5- 2,10 doublets d~doublés (3 pic~) pour CH
couplé à H
et H(5) J
~ = 1,2 doublet pour CH3(6), pour un isomère 1,05 doublet pour CH3(6), po3ur 5~utre i L hydrogénation catalytique crée u~5)troisi d'asym~trie. Le spectre RMN indique ( ~1,05, CH3) la pr~sence de deux diast~réoisomères dans le rapport 90-10.
2) EXEMPLE DE PREPARATION DU SEL DE LITHIUM DE L'ACIDE
HYDROXY-5 ~IPHENYL-2,3 HEXANOIQUE.
En ce qui concerne les deux premi~res étapes,. on proc~de exactement comme décrit dans 1'Exemple 1. Au cours de la troi~i~me étape, on remplace la soude par la lithine LiOH en quantité stoé-chiométrique. L'on obtiqnt les cristaux de C6H5 CH CH2 CHOH C 3avec un rendement de l'ordre de 75 h.
Point de fusion : 255C
Analyse : C18H1903Li ' ' ' ;

, ,: :

~3~
C ~ Li Calculé ~ : 74,48 6,60 2,39 Trouvé : 74,40 6,44 2,20 L'analyse en C.C.M. montre une ~eule tache :
Absorbant : silice (plaques pr~enduite~ Merck) Révélateur : U.V~ et l'iode.
a) Eluant ~thanol à 95 GL : R.F. ~ 0,~0 b) Eluant éthanol absolu l~.F. = 0,70 SP~CTi~OSCOPIE :
C6l15~ 02Li C ~ -Ci~-Cf~-CHOH-CH F = 255C
6 5 (3)(4~ (5) (6)3 IR : ~ Co2Q : 1390 et 1550 cm 1 ~ 0~ _ 3420 cm 1 RM~ : ~ = 6, 9 Signâl pour 10 protons aromatique~
(CD30D) ~ = 4,95 signal de l'OH
= 3,80 massif pour H (2), H (3) et H (5) = 2,10 doublets d~doublés (3 piC5) pour CH2 (4) couplé
H (3) et H (5) J = 7 ~
~ = 1,15 doublet pour CH3(6), un isomère JCH H (5) = 6 Hz = 1,05 doublet pour CH3 (6), l'autre isomare CH3, H (5) r Les proportions des i60m~res sont de gO-10 t/e COMPTE-RENDU PE~ ~MACOLOGIQUE
Toutes les expériences rel~tées ci-après ont ~te ef-lectuées a l'aide de rats mâles d'un poids compris entre 170 et 220 g (souche ~istar AE) et de souris mâles d'un poids compris entre 18 et 23 ~ (souche Swl6s Nl~RI), sauf indications contraires.
L'ensemble des expériences a ~té réalisé dan8 un labo-ratoire à temp~rature maintenue constante (22 + 1C).
Toutes les expériences ont éte effectuées en aveugle (l'exp~rimentateur ignorant, lors de la réalisation des tests, guel6 animaux avaient roçu ~a substance présum~e active).
Sauf indication contraire, on a toujours utilisé 10 animaux par lot.
Détermination de la toxicité aiquë chez la souris La ~L50 (détermin~e par la méthode de Behrens et Karber) du sel de Na de l'acide hydroxy-5 aiphényl-2,3 hexanoique (ou ~a~H~) administr~ par voie orale a ét~ de 998 mg/kq : par voie intrapéritonéale, cette ~L50 a ét~ de 175 m~/kg.

.
.

1~3Çi6~
Oh~ervation des animaux Chez le rat comme c~-ez la souri6, aux aose6 inf~rieures aux doses toxiques (et ~ partir ~e 4 my/kg p~r voie orale ou i.p.), on observe une l~gère excitation avec augmentation ~e la réacti-vité au toucher ou aux stimuli sonores. Cette stimulation ne s'accompagne pas d'incoordination motrice ou de mQuvements anor-maux ou stér~otypes. On n'observe en outre, dans ces conditions, pas de modification du diamètre pupillaire, mai~ une di~cr~te hyperthermie.
C'est seulement aux dose~ tres proches des doses mor-telles ~ue l'on ob~erve : des tren~lements, une hyper~éactivité
aux stimuli très intense, une interagressivit~ et dcs phénom~nes convulsifs avec extension de~ pattes post~rieurcs. Dans ces con-ditions, on observe eyalement un hypertllermie d'environ 2C.
En outre, chez le l~at, on a observé une au~mentation du comportement ~exuel.
Activit~ motrice chez la souris - L'activité motrice a été d~termin~e à l'aide d'acti-m~tres ~ celluleq photoélectriques (Boissier et Simon, Arch. int.
Pharmacodyn. 1965, 158, 212-221). On a toujours utilis~ au mini-mum 12 animaux par lot' Administr~ par voie intrap~riton~ale i~m~diatement avant la mise en actimètre, le NaA~ aux do~es de 32 et 64 mg/kg entraine une augmentation ~e l'activit~ motrlce chez la Gouris, signi~icative durant le~ 30 premieres minutes apr~s la mise en actim~tre. Si l'on détaille toutes les 5 minutes le nombre de rayons traver~s penaant les 30 minutes qui suivent, on o~serve que cette augmentation est r~g~lière et con~tante jus~u'à la 60eme minute apres l'administration au NaA~H (Tableau 13.

. . . .

.
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1~36~
T ~3LE7~U I
NOMBRE DE R~Y~5 TR~V~RSES
T~mDs 0 NaA~D~~0 nln.T~t 30~5 30+10 30+15 30+20 30+25 30+30 T~t mg/kg lp t mln. min. mln. mln. mln. ~ln. t S ~ __________ _______ _____ _______ ______ ______ ______ ________ _________ TEM.393 + 34 31 71 109 14~ 176 199+36 16 376 + 31 44 90 133 163 195 214+28 32 450 + 39 1,540 65 118 183 242 285 325+26 ~ 2,395 64 580 + 47 3,311 90 195 297 396 479 558+56 5,7~8 ______ __________ ______ _____ _____ ______ _____ _____ ______ ________ ~ diff~rence significative au seull de 0,05 0~ dlfférence ~i~nificative au seuil de 0,001 Actlvlté motrice chez le rat -L'actlvit~ motrice a eté d~terminée chez des rats m~les d'un polds compris entre 90 et 110 g, ~ l'aide de l'actlmètre le meme que celui cit~ ~ propo~ de l'activlté motrlce chez la 60urls.
Les adminlstratlons de NaA~DH sont effectu~es immédlate-ment avant la mise en actimètre.
Les résultats sont indiqués ~ur le Ta~leau II. Il~ met-tent en ~vldence une augmentation de 1'activlté motrice chez le Rat ~ 16 et 32 mg/kg par vole lntrap~rlton~ale et ~ 32 et 64 mg/kg par voie orale.

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r ~ ~ r ~o a) I o ~ a~ ~ ~ ~ l~
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11366~5 Test de la ~lanche ~ trou~
On a Utlllfi~ la technique et 1' Apparell d~crlt~ par ~oi~sler et Slmon (Physiol.~eh~v. 1967, 2, 444-448). Au c~urs de ceB eXp~rienceB on a utllis~ 15 anlmaux par lot ~sauf 30 pour les t~molns et 30 ~our la dose de 32 mg/kg). Les r~ultat6 lndiqu~s ~ur le Tahleau III mettent en ~vldence une augmentatlon nette des d~placement3~ ce ~ui confirme l'augmentation de motlllt~ ~ue l'on a ol~serv~e en actographle et ~galement une augmentatlon lmportante de~ trou~ explor~ igniflcatlve d~ la do~e de 10 16 mg/kg de Na ~IDH. t T~BLEAU III
POUROE NT~GE DES TEMOINS
-Na AHDH mg/kg trous explorés D~placements effec~
v.orale 60 min. en tu~s en 15 avant le test 5 min. 5 min.
_______________~___ _____________________ ~______________________ I

~32 140 159 ----_______ ___________________ ______________________ ~ Test de la pla~ue chauffante chez la sourls ,.
On a utillsé ce test ~our mesurer le tem~ de r~action dcs anlmaux 3 un stlmulus douloureux. On a utllis~ 12 animaux par polnt. 15 minute~ apr~s l'admlnistratlon orale Na AHDH
(32 mq/ks), le temps de reactlon (l~c~age des pattes anterieures) des sourls exposees sur la plaque chauffante était de 5,8 secon-des, alors que celul de-~ t~molns ~tait de 7,3 secondes (dlff~-rence ~lgnlficatlve au seuil de 0,05).
~ar contre, le Na AHDH a la même dose n'a modlfl~, nl dans le sens d'une auqmentatlon nl dans le 6en~ d'une dimlnutlon, les effets d'une dose analg~slque de morphlne sur ce test.
D'autres te5ts ont ét~ mls en oeuvre ; lls ont montr~ une absence d'effetfi du Na ~iD~. Ils ~ont lmportants dans la mesure o~ permettent de cerner le profil d'ef1caclt~ de cette subs-tance ct do le comparer a celui des autres substancespsychotropes connues. Ils sont également lmportant~ car lls perme~tent de montrer l'absence de modlflcation d'un certaln nombre de compor-1~ tements normaux.

~ 1,.,",,~, . ~ .
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,, , ~ 36~
a) Absence de ~erturbatlons d'un conditlonnement d'évitement On a ~tudl~ ce condltionnement d'~vitement chez le rat plac~ en "shuttle-box" (bo~te ~ navettes ~ 2 compartlments) dé-crit par Bolssler et Slmon (Th~rapie 1968, 23, 1267-1276). Chez des rats pr~alablement entra~n~s et effectuant un pourcentage de réponses condltlonn~es sup~rleur ~ 90 ~,le Na AHDH a la dose de 16 et de 64 mg/kg par vole orale n'a pas entralné de modifi-cation du condltlonnement (étude chez 8 animaux).
b) Absence_de_p_rturbatlon d'un conditlonnement d'~vltement On a utili8~ un test slmple d'lnhlbltlon condltlonn~e, à
savolr le test-des 4 plaques ~europharmacology ~Aron et coll.) 1971, 10, 459-470~. Aux do6es de 4, 8, 16, ~2 et 64 mg/kg (10 anlmaux par lot), on n'a pas observé de modlflcatlon de l'inhlbltlon condltlonn~e chez la 80url8 . Sur ce test, on a au contralre observé une lég~re augmentatlon de la performance des anlmaux, mals celle-ci semble devolr être rapport~e ~ l'actlon stlmulante que l'on a slgnalée plus haut.
c) Absence de modiflcatlon des effet des hy~notigues L'adminlstratlon de Na AHDH aux doses de 16, 32 ou 64 mg/kg v.o. en même temps qu'un hypnotlque barblturique ~pento~arbltal) ou 60 mlnutes avant cet hypnotlque, n'a entraln~
aucune modlflcatlon de la dur~e d'endormissement nl du temps de 60mmell aussl blen chez la Sourls que chez le Rat, d) Absence d'efets sur le5 tests classl~ues des antid~r_sseur~
1) Test d'actlvit~ antlré~erplne Aux doses de 8, 16 et 32 mg/kg v.o. adminl~tx~es chez des sourl6 ou chez des r~t~ pr~tralt~s par la réserplne (2,5 mg/kg l.p. 4 heures avant le Na AXD~I), le Na AHDH n'a entraIn~ aucune modlficat~on de l'hypothermle ou de la ptose palp~rale lnduites par la r~erplne.
2) Test d'actlvlt~ antioxotr~morlne Chez des fiourl6 ayant reçu par voie l.p. ou orale des dose~ de 8, 16 et 32 mg/kg de Na AHDH les effets de l'oxotrémorlne (0,5 mg/kg l.p.) n'ont pas été modlfi~6, qu'll 6'aglsse de l'hypothermle, des tremblements, des pleurs, de l'hypersallvation ou de la défécation.
3) Test d'actlvlté antlcataleptique Chez des rats rendus cataleptlques par l'admlnlstratlon de 8 mg/kg de prochlorp~raz~ne par voie l.p., lladmlnistratlon de Na AHDH (8 ou 32 mgJkg par vole l.p. ou orale) n'a entraln~

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I ~i ~L~3~S
aucune modlficatlon de l'état cataleptlque, que celul-cl solt appr~ci~ par le test du crol~ement de~ pattes homolat~rales, par le test du bouddha ou par le te~t du plateau ba~culant. 3 hexanoic formula ~ --CH - C - O`le O

H OH

where R is an alkyl having 11 ll dP atoms. carbon, and Me an alkali metal pharmaceutically compatible, which process comprises: (a) preparation of the ~ alkyl ester of an oxo-5 alkanoic acid with from an oxo-4 alkane carbonitrile, previously obtained by the action of a benzyl cyanide on the corresponding alkenone dant; (b) saponification of the ester thus obtained; and (c) the hydrogenation of the saponified product thus obtained, fa, con à
form the salt of hydroxy-S-diphenyl-2,3 hexanoic acid.
This invention also includes a variant where carbonitrile .
- - fH - CN

~ --CII - CH2-- CO CH3 B ~

.

.
-.. ... . . .
... . ~ - ~.

~ ~ 3 ~ 3 is hydrolyzed directly by an alkali to an alkali salt of 5,2-diphenyl-2,3 hexanoic acid.
This invention has another variant, where step (a) takes place in the presence of a compound solvent ethanol and hexane.
Another variant is characterized by the fact that step (a) takes place in the presence of a catalyst consisting of potash.
This invention has another variant, where the step (a) involves the preparation of the ethyl ester of oxo-acid 5 a] kanoic from alkane oxo-4 because ~ onitrile correspon-dant reacting with an adequate alkanol in the presence of an acid.
This invention includes yet another variant, where the hydrogenation of the ester takes place before saponification of the ester.
This invention also includes a varian-te austere, where the hydrogenation and saponification of the ester take place essentially at the same time.
This invention includes yet another variant, where saponification and / or hydrogenation occurs in an alcoholic agent. In this case, the procedure can ega], ement include the additional step of agent removal alcoholic by distillation.
This invention also includes another variant, where hydrogenation occurs in the presence of a catalyst nickel Raney.
This invention has another variant, where the hydrogenation takes place under pressure.

- 2 a -:

. . , -, ~ '''' ~ '~''.

~ 36 ~ i ~ 5 This invention has another variant! OR
a step of purifying the 5-hydroxy acid salt is added diphenyl-2, 3 hexanoic by evaporation, filtration and double crystallization This invention has another variant, comprising a step of purifying the product thus obtained by recrystall-reading in absolute alcohol containing 0 ~ to 2 ~ SO4H2.
This invention also comprises a variant, including nant an additional stage of cyclization, fa ~ con to cause the formation of the corresponding tetrahydro- ~ -pyrone.
In this case, cyclization can occur in the presence of an acid, This invention has yet another variant comprising a compound of formula ~ - CH-- C-OMe O
~ ~ - f - CH2 - CH Rl I
. 1 ~ H

where Rl is an alkyl having 1-4 carbon atoms and Me is an alkali metal pharmaceutically compatible.
This invention also includes another variant, where the compound is of formula - CH - C --OMe , l O
CH2 Cl; OH - CH3 (threo isomer ~

-; ~ where Me is an alkali metal.

~ - 2 b -'~ ~

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-. . . ~., 1: 1. 3 ~ ii 9 ~ G5 In this case, the compound may be an alkaline salt of 5-hydroxy-2,3-diphenyl acid, 3 hexanoic, very particular-when Me is sodium.

The invention can be better understood using the additional description which follows, which refers to examples of preparation of the medicament according to the invention alnsl only has a report of pharmacological experiments and pharmacodynamics that highlight the effectiveness of new medicament according to the present invention as 10 psychostimulant.

It should be understood, however, that the examples of implementation which will be described below, as well as the report of experiments; pharmacological mentions sol1t do ~ és solely by way of illustration of the object of the invention1.

1) EXAMPLE OF PREPARATION OF THE SODIUM SEI OF HYDROXY ACID
5 DIPHENYL-2, 3 HEXANOIC.
C6H5- ~ C ~ I-C02Na C6H5-C ~ -C ~ O ~ CH3 C18. ~ 19 3 PM c 306 1 ~ re ~ ta ~ e C6H5-CH2 - CN ~ C6R ~ --C ~ 'CH-CO - CH3 OH dan ~ EtOH
117 146 EtO ~ / hexane 20 C6 ~ 5-CH-C ~ -CO-CH3 (97% of d ~ riv ~ thr ~
2633% of rhythm ~) . '.i' ~! 1 - 3 -1 ~ 3 ~ 6 ~ 5 263 g (1.8 mole) of phenyl-4 butene-3 one-2 trans ~ have dissolved ~ dan6 211 g of benzyl cyanide (1.8 mole). We add 720 cm3 of the mixture hexane-alcohol ab ~ olu ~ 70-30). The ~ olution is acts ~ e pui6 cooled in a baln ~ rant. ~ or ~ that the temp ~ ra-ture is of the order of -5C, we add the cataly ~ eur (30 cm3 of Ko ~
~ thanoli ~ eu 2N). The addition must be very slow (about 1 hour) and the temperature should not pa ~ d ~ pa ~ 8er 0C. We note in the balloon r ~ -active a cri8talli ~ at ~ 0n which ~ ed ~ velops over time ~ 4 h after the start of the addition, the ball is put in the regulator 1o for the night.

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The contents of the balloon which is partially taken in mass is filtered ~. LeY crystals have been washed with: 100, 100 and 200 cm3 ~ 'hexane froi ~ is 2 faith ~ per 100 cm3 of cold m ~ thanol (for ~ eliminate potash).
Efficiency: 94-95% F: 97C
The analysis in CPV indicates a content of 97% in product (threo) and 3% in product (erythro). There was no ~ product from off.
If one wishes, one can proceed to a recrystallization in an absolute alcohol fiolutlon containing l ~ by mass of aclde sulfurlque to obtain a prodult having a tencur of lOO ~ in d ~ rivé threo. In the absence of sulfuric acid, a blasting probably due to ~ the potash that was not ~
pl ~ tement éllmln ~ e by m ~ thanol frold.
Yield 80 ~ F: 100C
AnalY6e: C18H170 NCHN
Calc. ~ 82.10 6.51 5.32 Tr. ~ 2.04 6.53 5.39 CCM s Ad ~ orbant: Alumlne Pf ~ euger (separates lsom ~ res) Eluent s benzane R ~ developer: lode ~ rhythm: ~ ~ 0.8: threo: ~ ~ 0.7 CPV: Apparell Carlo Erba Fractovap.
Column (2.50 m ~ lnox1 of fluoroslllcone (1.5 ~) on Chromosorb HMDS 80-100 Mesh (98.5 ~) t ln ~ ectlon ~ 260C, t column: lBOC.
Carrier gas discharge (N2) sl ~ 8 l / h, solvent: absolute alcohol.
R ~ tentlon time of the isomer e: 28 min R ~ tentlon time of the isomer ~ 35 min. Unless stated otherwise, these condltlon ~ ~ will be repeated for the other CP ~.
S ~ ECTROSCOPY
. ~
C6 ~ 5-CH-CN

(2) (3) (4) (5) IR: ~ CN 2 2220 cm 1 ~ ~ C ~ O: 1705 cm 1 35 NMR: ~ ~ 7.17 ~ ignal for 10 protons (phenyl) 8 4.10 doublet for H (W) JH (W) H (2) ~ CDC13) ~ 3.72 multi-complete for H (2) - 3.01 multiplet for 2H (3) 2.0 3ingu1 and for CH3 .

.
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1 ~ 36i ~ 5 2 ~ me ~ ta ~ e _ __ _ _ _ _ _ _ ~ 6H5 - CH-CN ~ C ~ I OH ~ I2So4 C6 ~ 5-CH- ~ 02-CH2 CH3 C6 ~ I5 ~ H-CI ~ 2 CO C ~ 3,465- - ~ C6 ~ 5-CI ~ -CH2-Co-CH3 263,310 5 Yield: 80 ~ gross Pure production yield: (C ~ V) 65 ~
30 g (0.114 mole) of oxo-4 dlph ~ nyl-1,2 pentane carho-raw nitrile ~ 98% t) ~ have said ~ or ~ hot in ~ 270 cc of alcohol ~ 95% GL. Poured ensulte 9o cm3 of concentrated sulfuric acid ~.
The solutlon is heated at reflux for 6 hours. After refroldls-6th, extract with: 200-100-100-100 cm3 of the mixture CH2C12 - ether (50-50) ~ until almost complete discoloration of the aqueous phase).
The organic phase recovered is washed twice with 100 cm3 of a solution ~ 10% Na2C03, pul ~ 3 fols with 100 cm3 s of ~ aumure and finally in ~ ch ~ e on ~ ulfate of sodlum.
After ~ vaporization of the 601vants, the product is dlstillé
under vlde. Il pa ~ se ~ 166-167C (P ~ 0.6 mm I ~ g) 7 Rende-about ~ 80% (glassy state). CPV analysis indicates 20 a content of 97% ester.
A recxistallisatlon in absolute alcohol gives a pro-dult pure in CPV.
Recri6talli6atlon: Yield: 80% F ~ 95C
~ e fuRion point of the prodult recrlstalll ~ é ~ polnt de constant fusion (5 recrlstalll6atlons) is 110C (no dlf-IR and CPV reference with F 95C).
It should be noted that the thread starts from the threo nitrlle ~ 100%, one obtains after di6tillation a practically pure prodult in CPV.
; 30 Anal ~ se C20H2203 CH
calc. % 77.39 7.14 tr. 77.14 7.12 CCM s Adsorbent: 611ice (pre-adult 6 Merck plastic plates) I, Eluent s hexane-ethyl acetate 1-1 r 35 R ~ developer: lode ~ ~ 0.4 ; CPV: ~ a column and the ~ conditlons are the same as for the ana-ly ~ e performed in step 1.
Solvent s methyl-ethyl-c ~ tone (r ~ tentlon time of the e6ter:
22 = ~).

, ' ,. :.

SPECTROSCOPY (4) (2) (1) c6 ~ l5-CH-C2-C112 C ~: ~
¦ (3) F ~ llO ~ C
C6H5-CH-C ~ -CO-CH
~ (5) (6 ~ (7? (83) IR s ~ C ~ O very ~ important between 1700 and 1740 ~ cm 1 / C ~ O and - C02 C2H5 _ s ~ ~ 7.30 signal for 10 aromatic protons 10 (CDC13) ~ 3.80 mas ~ lf for 4 protons ~ _ = 2.45 masslf for 2 protons ~
1.69 ~ lngulet for CH3 (8) ~ ~ 0.85 trlplet for CH3 (1) CH3, CH2 7 Bz 3rd ~ ~ ta ~ e ___ ___ _ _ _ 15 C6H5-CH-Co2-cEi2 C 3 C6H5-C ~ I-C02Na N OH ~ ¦
C6H5-C ~ I-CH2-CO-CH3 C6ll5-CH-CH2 CO CH3 310,304 20 H2 ~ Ni Raney C6H5-C ~ I-C02Na p D ~ 10 bars t ~ 100C

31 g tO, 10 mole) of oxo-5 acid thyllic ester diph ~ nyl-2,3 hexanolque are heated ~ s ~ reflux for 15 h, ~ ou stirring with 100 cm3 of N soda (exactly th ~ orle).
After cooling, the solutlon is washed with lOO cm3 of ~ ther to ~ llmlner lnsaponlflables. After ~ evapo-ration of ~ ther r ~ stant dan ~ water, the aqueous phase is pla-30 cc in an autoclave. We then had ~ Raney nickel with 50 cm3 of water. This nlckel is obtained from 10 g of alloy Raney.
The hydrog ~ nation is reall ~ ee in 14 h at 100C
under P = 10 bars.
35 4 soul-~ta~e At the end of the hydrog ~ nation operation, the nic e ~ t s ~ by ~ by filtration, puls on ~ evaporates the water sou ~ pres ~ ion r ~ -adult. The r ~ sldu (white soil) is warmed up with 30 ml of water d ~ min ~ rall6 ~ e ~ ~ iltr ~ ~ hot and cool ~ usqu ~ crlfitalli6a-40 tion. 24.2 g (~ 79% yield) of very white crystals are obtained.

113 ~ S
from F ~ 297C. We recrlstalll ~ e ~ ult ~ dan ~ alcohol ~ 95 GL.
Efficiency: 85 ~ F: 299 ~ 300 ~ ¦
Anal ~ 6th ~ ClB ~ I1903Na CH Na Calc. 70.57 6.25 7.50 Tr. 70.66 6.29 7.70 The analysis in CCM shows a sq ~ the task:
- Adsorbent ~ sllice (plates ~ r ~ adult ~ Merck) Developer: ~ .V. and the lode a) Eluent ~ thanol: RF = 0.75 b) Eluent: ethyl acetate: RF = 0.30 S PECTROSCOPY
C6H5-CH-CO2-Na C ¦ (2) (1) F = 298-299C
CH -CH-CH -CH ~ CH
156 5 (3) (4 ~ (5) '(6) IR ~ C02e: 1370 and 1570 cm 1; ~ OH: 3400 cm 1 wide band.
NMR: ~ = 7.0 signal for 10 aromatic protons (CD30D ~ ~ - 4.90 OH signal ~ = 3.5 massive for H (2) ~ H (3 ~ H (5) 5- 2.10 doublets d ~ doubled (3 peak ~) for CH
coupled with H
and H (5) J
~ = 1.2 doublet for CH3 (6), for an isomer 1.05 doublet for CH3 (6), for 5 ~ other i Catalytic hydrogenation creates u ~ 5) three of asymmetry. NMR spectrum indicates (~ 1.05, CH3) the presence of two diast ~ reoisomers in the 90-10 ratio.
2) EXAMPLE OF PREPARATION OF THE LITHIUM SALT OF THE ACID
HYDROXY-5 ~ IPHENYL-2,3 HEXANOIQUE.
Regarding the first two steps ,. we proceed from exactly as described in Example 1. During the third ~ i ~ me step, the sodium hydroxide is replaced by the lithium LiOH in a stoé amount chiometric. The crystals of C6H5 CH CH2 CHOH C 3 with a yield of the order of 75 h.
Melting point: 255C
Analysis: C18H1903Li ''';

, ,::

~ 3 ~
C ~ Li Calculated ~: 74.48 6.60 2.39 Found: 74.40 6.44 2.20 The TLC analysis shows a ~ single spot:
Absorbent: silica (pre-coated plates ~ Merck) Developer: UV ~ and iodine.
a) Eluent ~ thanol at 95 GL: RF ~ 0, ~ 0 b) Eluent absolute ethanol l ~ .F. = 0.70 SP ~ CTi ~ OSCOPIA:
C6l15 ~ 02Li C ~ -Ci ~ -Cf ~ -CHOH-CH F = 255C
6 5 (3) (4 ~ (5) (6) 3 IR: ~ Co2Q: 1390 and 1550 cm 1 ~ 0 ~ _ 3420 cm 1 RM ~: ~ = 6, 9 Signâl for 10 aromatic protons ~
(CD30D) ~ = 4.95 OH signal = 3.80 massive for H (2), H (3) and H (5) = 2.10 doublets d ~ doubled (3 piC5) for CH2 (4) coupled H (3) and H (5) J = 7 ~
~ = 1.15 doublet for CH3 (6), a JCH isomer H (5) = 6 Hz = 1.05 doublet for CH3 (6), the other isomare CH3, H (5) r The proportions of i60m ~ res are gO-10 t / e PE REPORT ~ ~ MACOLOGICAL
All the experiences reported below have ~ e e-read using male rats weighing between 170 and 220 g (strain ~ istar AE) and male mice of a weight included between 18 and 23 ~ (strain Swl6s Nl ~ RI), unless otherwise indicated.
All the experiments were carried out in a laboratory rack at constant temperature (22 + 1C).
All experiments were carried out blind (the experimenter ignoring, when performing the tests, guel6 animals had roared ~ a presumed active substance).
Unless otherwise noted, we have always used 10 animals per batch.
Determination of acute toxicity in mice The ~ L50 (determined by the Behrens method and Karber) Na salt of 5-hydroxy-2,3-aiphenyl acid hexanoic acid (or ~ a ~ H ~) administered ~ orally was ~ 998 mg / kq: by intraperitoneally, this ~ L50 was ~ 175 m ~ / kg.

.
.

1 ~ 3Ç6 ~
Oh ~ ervation of animals In the rat as it is the mouse, at the lower levels at toxic doses (and from ~ 4 my / kg for oral or ip), we observe a l ~ excitation management with increase ~ e reactivity quick to the touch or to sound stimuli. This stimulation does not not accompanied by motor incoordination or abnormal changes ailments or ster ~ otypes. Furthermore, under these conditions, no change in pupillary diameter, may ~ a di ~ cr ~ te hyperthermia.
It is only at the doses ~ very close to the mor-such ~ ue we ob ~ erve: tren ~ lements, hyper ~ activity with very intense stimuli, an interactivity and phenomena convulsive with extension of ~ hind legs. In these con-editions, there is an eyelid hypertllermia of about 2C.
In addition, in l ~ at, an increase in the behavior ~ exuel.
Motor activity in mice - The motor activity was determined with the help of activities.
m ~ very ~ photoelectric cells (Boissier and Simon, Arch. int.
Pharmacodyn. 1965, 158, 212-221). We always used ~ at least mum 12 animals per lot ' Administered intrap ~ riton ~ ale i ~ m ~ diat before the actimeter, NaA ~ at do ~ es of 32 and 64 mg / kg causes an increase in motility activity at Gouris, significant during the first ~ 30 minutes after setting up actim ~ tre. If we detail every 5 minutes the number of rays crossing for 30 minutes, we serve that this increase is r ~ g ~ lière and con ~ aunt jus ~ u'à la 60th minute after administration with NaA ~ H (Table 13.

. . . .

.
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1 ~ 36 ~
T ~ 3LE7 ~ UI
NUMBER OF R ~ Y ~ 5 TR ~ V ~ RSES
T ~ mDs 0 NaA ~ D ~~ 0 nln.T ~ t 30 ~ 5 30 + 10 30 + 15 30 + 20 30 + 25 30 + 30 T ~ t mg / kg lp t mln. min. mln. mln. mln. ~ ln. t S ~ __________ _______ _____ _______ ______ ______ ______ ________ _________ TEM. 393 + 34 31 71 109 14 ~ 176 199 + 36 16 376 + 31 44 90 133 163 195 214 + 28 32 450 + 39 1.540 65 118 183 242 285 325 + 26 ~ 2.395 64 580 + 47 3.311 90 195 297 396 479 558 + 56 5.7 ~ 8 ______ __________ ______ _____ _____ ______ _____ _____ ______ ________ ~ significant difference at only 0.05 0 ~ difference ~ i ~ significant at the 0.001 threshold Motor activity in rats -Motor activity has been completed in male rats of a pold of between 90 and 110 g, ~ using the actlmeter the same as that quot ~ ~ propo ~ of motrlce activity in the 60urls.
NaA ~ DH adminlstratlons are performed immediately before putting into an actimeter.
The results are indicated on the Ta II water. He ~ puts-in ~ vldence attempt an increase in motor activity in the Rat ~ 16 and 32 mg / kg per fly lntrap ~ rlton ~ ale and ~ 32 and 64 mg / kg orally.

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11366 ~ 5 ~ Lanche ~ hole ~ test We have Utlllfi ~ the technique and the Apparell d ~ crlt ~ by ~ oi ~ sler and Slmon (Physiol. ~ eh ~ v. 1967, 2, 444-448). At the heart of ceB eXp ~ rienceB we used ~ 15 samples per batch ~ except 30 for t ~ molns and 30 ~ for the dose of 32 mg / kg). Indicated results ~ ur Tahleau III bring ~ vldence a net increase des ~ placement3 ~ ce ~ ui confirms the increase in motlllt ~ ~ ue we have ol ~ serv ~ e in actographle and ~ also an augmentatlon lmportante de ~ trou ~ explor ~ igniflcatlve d ~ la do ~ e de 10 16 mg / kg of Na ~ IDH. t T ~ BLEAU III
POUROE NT ~ GE OF THE WITNESSES
-Na AHDH mg / kg holes explored D ~ effective placements ~
oral 60 min. in you ~ s in 15 before the test 5 min. 5 min.
_______________ ~ ___ _____________________ ~ ______________________ I

~ 32 140 159 ----_______ ___________________ ______________________ ~ Test of the heating plate in the deaf ,.
We used this test ~ to measure the tem ~ of r ~ action dl anlmaux 3 a painful stlmulus. We used ~ 12 animals by polnt. 15 minutes after the oral administration Na AHDH
(32 mq / ks), the reaction time (the age of the forelegs) sourles exposed on the hot plate was 5.8 seconds des, while that of ~ ~ t ~ molns ~ was 7.3 seconds (dlff ~ -rence ~ lgnlficatlve at the threshold of 0.05).
~ ar against, Na AHDH at the same dose has modlfl ~, nl in the meaning of an auqmentatlon nl in the 6in ~ of a dimlnutlon, the effects of an analgesic dose of morphine on this test.
Other te5ts were ~ mls in use; They showed a absence of effect of Na ~ iD ~. They are important in the measure o ~ allow to define the profile of ef1caclt ~ of this subs-and how to compare it to that of other psychotropic substances known. They are also important ~ because they allow ~ try to show the absence of modlflcation of a certain number of behavior 1 ~ normal.

~ 1,., ",, ~,. ~.
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,,, ~ 36 ~
a) Absence of ~ erturbatlons of an avoidance condition We have ~ tudl ~ this condltionnement of ~ vitally in rats place ~ in "shuttle-box" (box ~ shuttle ~ shuttles ~ 2 compartments) written by Bolssler and Slmon (Th ~ rapie 1968, 23, 1267-1276). In rats previously entered and performing a percentage of responses condltlonn ~ es sup ~ rleur ~ 90 ~, Na AHDH at the dose 16 and 64 mg / kg per oral dose did not change conditioning cation (study in 8 animals).
b) Absence_de_p_rturbatlon of a conditlonnement of ~ vltement We used a slmple lnhlbltlon condltlonn ~ e test, savolr the 4-plate test ~ europharmacology ~ Aron et al.) 1971, 10, 459-470 ~. At doses of 4, 8, 16, ~ 2 and 64 mg / kg (10 animals per batch), no modlflcatlon of the inhlbltlon condltlonn ~ e in the 80url8. On this test, we have at contral observed a slight increase in the performance of anlmaux, mals this one seems to devolr be report ~ e ~ actlon stlmulante that we slgnalée above.
c) Absence of modiflcatlon of the effects of hy ~ notigues Administering Na AHDH at doses of 16, 32 or 64 mg / kg vo together with a hypnotic barblturic ~ pento ~ arbltal) or 60 mlnutes before this hypnotlque, did not enter ~
no modlflcatlon of the duration of falling asleep nl of the time of 60mmell as blen in Sourls as in Rat, d) Absence of effects on the 5 classl ~ ues tests of anti ~ r_sseur ~
1) Actlvit ~ antlré ~ erplne test At doses of 8, 16 and 32 mg / kg vo adminl ~ tx ~ es in sourl6 or in re-pretreated with reserplen (2.5 mg / kg lp 4 hours before Na AXD ~ I), Na AHDH resulted in no modlficat ~ on of hypothermle or palpated palposis lnduites by replication.
2) Actlvlt ~ antioxotr ~ morlne test In fiourl6 who received lp or orally dose of 8, 16 and 32 mg / kg of Na AHDH the effects of oxotremorine (0.5 mg / kg lp) have not been modlfi ~ 6, that ll 6'aglsse of hypothermia, tremors, crying, hypersallvation or defecation.
3) Anticatalptic activity test In rats rendered cataleptic by admlnlstratlon 8 mg / kg of prochlorp ~ raz ~ ne lp route, lladmlnistratlon of Na AHDH (8 or 32 mgJkg per lp or oral fly) has not entered ~

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I ~ i ~ L ~ 3 ~ S
no modlficatlon of the cataleptic state, that celul-cl solt appr ~ ci ~ by the test of the crol ~ ement of ~ homolate legs, by the Buddha test or the te ~ t of the ba ~ culant plateau.

4) Test de~ st~r~otyple~ ~ l'amph~tamlne S L'admlnlstratlon de Na AHDH (32 ou 64 mg/kg v.o.) 60 mlnu-tes avant une do~e de 2 mg/kg l.p. d'amph~tamlne n'a entraIné
aucune modl~lcatlon de6 mouvement~ st~r~otypés provoqu~s chez le rat par cette dernlare sub6tance. 4) Test of ~ st ~ r ~ otyple ~ ~ amph ~ tamlne S Admlnlstratlon of Na AHDH (32 or 64 mg / kg vo) 60 mlnu-your before a do ~ e of 2 mg / kg lp of amph ~ tamlne resulted no modl ~ lcatlon de6 movement ~ st ~ r ~ otypés prov ~ s in the rat by the latter substance.

5) Test des st~x~otyples a l'apomorphlne L'admlnlstratlon de Na AHDH (16 ou 64 mg/kg v.o.) 60 mlnu-tes avant une do6e de 0,5 mg/kg s.c. d'apomorphlne, n'a entraSn~
aucune modlflcatlon des mouvements ~t~r~otyp~ provoqués chez le rat par cette dernl~re substance.
e) Absence d'efet lnhlblteur de la monoamlneoxyda6e ____________________________________________ ____ L'on a v~rlfl~ qu'aux do~es de 16 et 64 mg~kg v.o. le Na AHDH n'entraInalt aucune potentlallsatlon de~ effets d'une do~e lnfraconvul61vante de tryptamlne (3 mg/kg 1.~.) chez le ~ ;
rat.
f) Ab6ênce d'lnteractlon avec les convulslvants ____________________________________________ , Vls-~-vl6 de 1'~lectrochoc chez la sourls, le Na AHDH
admlni~r~ par v016 orale aux dose6 de 4, 16 ou 64 mg/kg 60 minu-tes avant l'électrochoc n'a modl~lé ni la durée, nl l'a6pect de~
crl~e6 convulslves et n'a pas entraIné d'augmentatlon de la motlllté aprè~ la crl6e.
Admlnl~tré a la do~e de 64 mg/kg par vole orale 30 mlnutes avant une dose convulslvante de cardlazol (160 mg/kg s.c.), le Na AHDES n'a pas entraIné de dlmlnutlon de la latence des crise~
convulslve6.
En conclu610n, 11 r~sulte de l'étude qul préc~de que les eff¢ts du NaAHDH peuvent etre ~ch~mstlsé6 aln~l :
- ~ugmentation de l'actlvlt~ et de la vigllance de~ animaux, san~ qu'll y alt apparltlon de comportements anormaux, en par-tlculler de mouvements stér~otypés caractérl6~s ~ cette aug-mentatlon a ~té mlse en évidence aussl blen chez le rat que chez la sourls, ~ l'alde de l'observation de6 anlmaux, de la mesure de l'actlvlt~ motrlce, de la mesure de l'exploratlon ~ur la planche ~ trous et de la dimlnution du temps de r~ac-tlon des sourls ~ur une plaque chauffante. Elle est nette (6e-lon les tests) ~ partlr de doses comprl~es entre 16 et 32 mg/kg par vole orale ~ elle ~e manlfeste rapidement apr~s l'admlnls--.

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1~3~5 tration et persiste envlron 2 heure~. Ces doses sont &lolgn~es de6 do~es toxlques (rapport DE 50 volsln de 15 chez la sourls).
- Cette augmentatlon de l'activlté et de la vlgllance ne B I accom-p~gne pas de perturbatlon des comportement~ condltlonn~s.
- a do6e~ nettement ~tlmulantes, le Na ~ID~ n'entraine pas d'anta-gonlsme du pentobarbltal.
- absence d'e~fets 6ur les test~ habltuels de6 antld~pre6seurs trlcycllque~.
- absence d'actlon inhlbltrice de la monoamlneoxydase (test de la tryptamine).
Ce profll permet de cla~ser ~selon la clas6lficatlon, admlse sur le plan lnternatlonal, de Jean DELAY et Plerre DENIKER) le Na AI~H parml les p6ychoanaleptlques. A l'lntérleur de ce groupe des psychoanaleptiques, le Na AHDH peut etre nettement dl~-lS tlngu~ des catégorie6 sulvantes :. nooanaleptlques (ou amph~tamlnlques) ; contrairement ~ ce6 substance~, le Na AHD~I n'entraIne en effet pas de slgnes d'excl-tation sympathlque, peu d'actlon antlsommell, pas de mouvements stér~otypé~, pas d'actlon antlr~serplne ou antlcataleptlque.
. thymoanaleptlque~ (ou antidépresseurs trlcycllques) s contra~-rement ~ ces 6ubstances, le Na AHDH exerce une actlon stlmulante chez les anlmaux normaux, mal~ est sans e~et sur le6 te6t6 d'activlté antlré6erplne, antioxotrémorlne ou antlcataleptique.
. thyméréthlques (ou inhLblteurs de la monoamlneoxydase) ; con-tralrement ~ ce~ substances, le Na AHDH n'exerce pas d'actlvlt~
~ur les test~ d'actlon antlr~erplne et antlcataleptlque et ne potentiallse pas les stéréotypies ~ l'amphétamlne. En outre, le Na AHDH ne potentiallse pa~ les effets de la tryptamlne chez le rat.
Les effets observés permettent donc de rapprocher le Na AHDH des psychostlmulant6. La substance dont le Na AHDH 6em-ble se rapprocher le plus est la cafélne.cependant/ ll exl6te deux diff~rences lmportantes s le Na AHDH n'exerce pas d'actlon antisommeil, alors que la cafélne en exerce une, et le Na AHDH
ne potentlalise pas 1'apomorphlne.
En r~sume, le Na AHDH se comporte comme un p6ychostlmulant orlglnal. Dans la me~ure où la pharmacologie prévl~lonnelle peut 8tre appliqu~e ~ de~ ~ub~tances appartenant ~ des serleE chlml-que~ orlglnale~ (cf. SIMON et BOISSIER - Confrontatlons p6ychla-triques 1972,9,107-121),on peut prévoir que le Na AHDH exercera . .

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~136~S
chez l'l~omme, une action ~tlmulante nvec augmentation de la vlgl-lance qul devralt permettre une utllisation th~rapeutlque dans les indlcatlon~ suivante~ s - chez l'enfant : dlfflcultés de fixatlon intellectuelle, apa- :
S thle, a~th~nle, surmenage, troubles de la m~moire, dlfficulté~
de flxatlon de l'attentlon t - chez l'adulte et le vlelllard s asthénle, dlmlnutlon de l'ac-tlvlt~ lntellectuelle, apathle, correctlon de~ état~ de séda-tlon provoqu~ par l'admlnl6tration de médlcaments antl-épileptiques, tranqullll6ants, neuroleptlque~ ou autre~, apa-thie de la maladie de Parklnson.
On peut ~galement pr~volx que l'actlon stlmulante du Na ~DH possade un effet favorable chez les malades attelnts de dlmlnution de la llbldo, d'état~ dépressif6.Cette fiubstance est utillsable par toutes les voles d'admlnlstration. Les do6es efflcaces par voie orale sont comprlses entre 80 et 1 200 mg par ~our pour l'adulte, ~ Il r~sulte de ce qul pr~c~de que quelle6 ~ue solent leurs formes d'admlnistratlon,les nouveaux ~.edicaments conformes à l'in-20 vention prése~ent par rapport aux psychostlmulants ant~rleurementconnu6, de nombreux avantages et notamment celul d'une actlvlt~
de stlmulatlon accrue et d'une absence pratlquement totale d'ef-fets secondaire B .

- ~ , . 5) Test of the apomorphic st ~ x ~ otyples Admlnlstratlon of Na AHDH (16 or 64 mg / kg vo) 60 mlnu-before 0.56 mg / kg sc of apomorphine, did not result no modlflcatlon of movements ~ t ~ r ~ otyp ~ caused in the rat by the latter substance.
e) Absence of an effect of the oxidized monoamine ____________________________________________ ____ We had at 16 and 64 mg ~ kg for the do Na AHDH does not entail any potentlallsatlon of ~ effects of do ~ e lnfraconvul61vante tryptamlne (3 mg / kg 1. ~.) in ~;
rat.
f) Absence of interaction with convulsants ____________________________________________, Vls- ~ -vl6 of 1 'lectrochoc in sourls, Na AHDH
admlni ~ r ~ by oral v016 at doses6 of 4, 16 or 64 mg / kg 60 minu-your before the electroshock modl ~ lé neither the duration, nl the appearance of ~
crl ~ e6 convulslves and did not cause an increase in motlllté after ~ crl6e.
Admlnl ~ very do ~ 64 mg / kg per oral flight 30 mlnutes before a convulsant dose of cardlazol (160 mg / kg sc), Na AHDES did not cause crisis latency dlmlnutlon ~
convulslve6.
In conclusion610n, 11 results from the study that precedes that the effects of NaAHDH can be ~ ch ~ mstlsé6 aln ~ l:
- ~ increase in actlvlt ~ and vigllance of ~ animals, san ~ that there is an appearance of abnormal behavior, in part tlculler of ster ~ otyped movements characterl6 ~ s ~ this aug-mentatlon has been highlighted as soon as blen in rats that in the deaf, to the alde of the observation of 6 animals, of the measurement of actlvlt ~ motrlce, measurement of exploration ~ ur the board ~ holes and the decrease in reaction time tlon des sourls ~ ur a hot plate. It is clear (6th-according to tests) ~ partlr of doses between 16 and 32 mg / kg by oral flight ~ she ~ e manlfeste quickly after ~ s admlnls--.

-':

1 ~ 3 ~ 5 tration and persists for about 2 hours ~. These doses are & lolgn ~ es of 6 toxic toxins (ratio of 50 vol. 15 of 15 in the elderly).
- This increase in activity and vlgllance does not go BI
p ~ does not disturb behavior condltlonn ~ s.
- a do6e ~ clearly ~ tlmulantes, Na ~ ID ~ does not cause anta-pentobarbltal swelling.
- absence of effects on the usual tests of antidepressants trlcycllque ~.
- absence of actlon which inhibits monoamneoxidase (test of tryptamine).
This profll allows to cla ~ ser ~ according to the clas6lficatlon, admlse on the international level, of Jean DELAY and Plerre DENIKER) Na AI ~ H per ml the p6ychoanaleptlques. To the linterter of this group of psychoanaleptics, Na AHDH can be clearly dl ~ -lS tlngu ~ of the following categories6:. nooanaleptlques (or amph ~ tamlnlques); unlike ~ ce6 substance ~, Na AHD ~ I does not in fact lead to excl.
friendly position, little antlsommell action, no movement ster ~ otypé ~, no actlon antlr ~ serplne or antlcataleptlque.
. thymoanaleptlque ~ (or trlcycllques antidepressants) s contra ~ -Rely ~ these 6ubstances, Na AHDH exerts a stimulating actlon in normal animals, mal ~ is without e ~ and on the 6th te6t6 anti-leprosy, antioxotremor or anti-cataleptic activity.
. thyméréthlques (or monoamlneoxydase inhibitors); cons tralrement ~ ce ~ substances, Na AHDH does not actlvlt ~
~ ur test ~ actlon antlr ~ erplne and antlcataleptlque and does not potentiate stereotypes ~ amphetamlne. In addition, Na AHDH does not potentiate the effects of tryptamine in the rat.
The effects observed therefore make it possible to bring the Na AHDH des psychostlmulant6. The substance including Na AHDH 6em-ble is the closest is the cafélne.cependant / ll exl6te two important differences s Na AHDH does not actlon anti-sleep, while the cafelene exerts one, and Na AHDH
does not potentiate the apomorphlne.
In summary, Na AHDH behaves like a psycho-stimulant orlglnal. In the case where prevalent pharmacology can 8applied ~ of ~ ~ ub ~ tances belonging to serleE chlml-that ~ orlglnale ~ (cf. SIMON and BOISSIER - Confrontatlons p6ychla-triques 1972,9,107-121), we can predict that Na AHDH will exert . .

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~ 136 ~ S
in man, a tlmulating action with an increase in blood pressure launches that should allow th ~ rapeutlque use in indlcatlon ~ next ~ s - in children: dlfflcultés of intellectual fixatlon, apa-:
S thle, a ~ th ~ nle, overwork, memory problems ~ dlfficulté ~
of the attlon t flxatlon - in adults and vlelllard s asthenia, dlmlnutlon of ac-tlvlt ~ lntellectuelle, apathle, correctlon of ~ state ~ of seda-tlon caused by the addition of antl-epileptics, tranqullll6ants, neuroleptlque ~ or other ~, apa-thie of Parklnson's disease.
We can also pr ~ volx that the actl stlmulante of Na ~ DH has a favorable effect in patients suffering from dlmlnution of llbldo, of state ~ depressive.6This fiubstance is can be used by all types of administration. The do6es orally effective are between 80 and 1,200 mg by ~ our for adults, ~ It follows from what precedes that they solved their forms of administration, new ~ .edicaments conform to the in-20 vention presents ~ ent compared to psychostlmulants ant ~ rleurementconnu6, many advantages and in particular that of an actlvlt ~
increased stlmulatlon and an almost complete absence of eff-secondary fets B.

- ~, .

Claims

The characteristics of the invention for which claims exclusive ownership or privilege of exclusivity are defined below:

1. A process for the preparation of an alkaline salt of the acid of formula where R1 is an alkyl having 1-4 carbon atoms and Me is an alkali metal pharmaceutically compatible, which process comprises:
(a) the preparation of the alkyl ester of an oxo-5 alkanoi-than from an oxo-4 carbonitrile alkane, obtained in a pre-first step by the action of a benzyl cyanide on the alkenone corresponding;
(b) saponification of the anisi ester obtained;
and (c) hydrogenation of the saponified product thus obtained, so as to form the said acid salt.

2. Method according to claim 1 characterized in that that the salt is a sodium salt and that the salt is separated by evaporation, filtration and double crystallization.

3. Method according to Claim 1, characterized in that that in step (a) carbonitrile is directly hydrolyzed by an alkali to an alkaline salt of 5-oxo-alkanoic acid.

4. Method according to Claim 1, characterized in that that step (a) takes place in the presence of a compound solvent a mixture of ethanol and hexane.

5. Method according to Claim 1, characterized in that that step (a) takes place in the presence of potash acting as catalyst.

6. Process for the preparation of a compound of formula (threo isomer) or Me is an alkali metal, characterized in that step (a) includes preparation of ethyl ester of oxo-5 acid alkanoic from alkane oxo-4 carbonitrile by reaction with a suitable alkanol produced in the presence of an acid.

7. Method according to Claim 1, characterized in that that the said hydrogenation of the said ester occurs before the saponification of said ester.

8. Method according to Claim 1, characterized in that that said hydrogenation and said saponification of said ester occur substantially at the same time.

9, Method according to Claim 1, characterized in that that said saponification or said hydrogenation or said sapification and the so-called hydrogenation occur in a alcoholic agent.

10. Method according to Claim 9, characterized in that that it includes the additional step of eliminating the agent alcoholic by distillation.

11. Method according to Claim 1, characterized in that that said hydrogenation occurs in the presence of the catalyst nickel Raney.

12. Method according to Claim 1, characterized in that that said hydrogenation occurs under pressure.

13. Method according to Claim 2, characterized by the step of purifying said salt by recrystallization in an absolute alcohol containing from 0% to 2% of SO4H2.

14. Method according to Claim 1, characterized in that that R1 is methyl, and that the product is an alkaline salt of hydroxy-5-diphenyl-2,3-hexanoic acid.

15. A compound of formula or R1 is an alkyl having 1-4 carbon atoms and Me an alkali metal pharmaceutically compatible flax, whenever obtained by the process of Claim 1 or its chemical equivalent manifest.

16. A compound according to Claim 15, of formula (threo isomer) where Me is an alkali metal, whenever it is obtained by the the process of Claim 6 or its chemical equivalent manifest.

17. A compound according to Claim 15, an alkaline salt 5-hydroxy-2,3-diphenyl hexanoic acid, whenever it is obtained by the process of Claim 13 or its equivalent manifest chemical.

18. A compound according to Claim 15 where Me is sodium, whenever it is obtained by the process of the Res-indication 2 or its manifest chemical equivalent.