CA1136645A - Medicaments analeptiques - Google Patents

Abstract

DE DIVULGATION La présente invention consiste en un procédé de préparation de sels intermédiaires avec l'acide hydroxy-5 alkanoique pour le préparation de composés nouveaux possédant des effets psychotoniques; ces composés sont des tétrahydro-.alpha.-pyrones. Le procédé comporte les trois étapes suivantes; (a) préparation de l'ester d'alkyle d'un acide alkanoique d'oxo-5 à partir d'un carbonitrile d'alkane oxo-4, obtenu préalablement par l'action d'un cyanure de benzyle sur l'alkénone correspondant; (b) saponification de l'ester ainsi obtenu; et (c) hydrogénation du produit saponifié ainsi obtenu, de façon à former le sel de l'acide alkanoique. Les tetrahydro-.alpha.- pyrones possédent des pro-priétés analeptiques, plus particuliérement psychotoniques, ce qui permet de les utiliser pour le traitement de cas d'apathie, et d'asthénie, de problémes de mémoire, de concentration et d'attention, de même que pour la correction de la sédation provoquée par l'administration d'antiéleptiques, de tranquillisants et de neuroleptiques.

Description

1~3!~S
La pr~sent~ lnv~ntion est lelatlv~ ~ de nollveaux m~dlca-ats analeptlque~ et plu~ partlculi~rement psychostimulants, ainsl qu'à leur proc~d~ de pr~paration.
Le Brevet Français n 75 1~491 ~pUblié! 80U8 le n

2 314 ~86) du 13 Juin ~975 au nom de la Demanderesse, a pour ob-jet un proc~d~ de pr~paration de t~trahydropyrones, et en parti-culier à un proc~d~ de pr~paration de la m~thyl-6-diphe!nyl-3,4-t~trahydro-3,4,5,6-pyrone-2~ dang lequel, au cours d'une premi~re ~tape, l'on pr~pare un oxo-4 alcane carbonltrile par action de cyanure de benzyle gur l'alc~none corre6pondante, dans un sol-vant avantageu~ement constitu~ par un m~lange ~thanol-hexane et en présence d'un catalyseur avantayeusement constitué par la po-tasse, en ce ~u'au cours d'une deuxi~me ~tape, l'on prépare l'es-ter alkylique d'un acide oxo-5 alcano~que à partir de l'oxo-4 alcane carbonitrile obtenu au cours de la première étape, en pré-sence d'un acide, et en ce qu'au cours d'une tro1sième étape, l'ester alkylique obtenu est saponifié dans un milieu appropri~, hydrog~néi et cycli~é, pour donner lieu aux O~-t~trahydropyrones recherché~es .
Touteoi~ ce procédé, gui vise à l'obtention d'o~-tétra-hydropyrones, ne 8 'int~resse pas aux éventuels produits interm~-diaires susceptihles de se former au cours des differentes éta-pes du procédé et n'a cherché ni ~ les identifier, ni à les iso-ler.
Or, la Demandere~se a trouvé à pr~sent de façon surpre-nante, gue les produits intermédiaires obtenus au cours de la troislame étape de ce proc~d~, par saponification et hydrog~-nation de l'ester alkylique obtenu au cours de la deuxieme éta-pe, aprèls isolement et purification, possèdent des propri~tés th~rapeutigues remarguables et notamment des propriétés psycho-analeptigues ~ action stimulante avec augmentation de la vigi-lance, propriétés qui permettent l'utilisation th~rapeutigue de ces substanc.es dans 1~ cag d'apathie, d'asth~nie, de troubles d~ la m~moire, de di~ficult~s de fixation de l'attention et de difficultés de fixation intellectuelle en général, ainsi guc pour la correction des états de sédation provoqués par l'admi-nistration de m~dicaments antie;pileptiques, tranquilli~ants, neuroleptiqu~s, etc...
Parmi le~ produits interm~d~aires 1801~8 conformément à
l'lnventi.on, les sels alcalins de l'acidc hydroxy-S-diphényl-, , ~13~ 5 2, 3-hexanoique se sont avérés etre des médicaments psychostimu-lants particulièrement remarquables.
La présente invention s'est egalement donne pour but de modifier le procédé objet du U.S. Patent No. 4,113,742 preci-te, pour permettre llisolement et la preparation des sels alca-lines obtenus par hydrogénation et/ou saponification de l'ester alkylique obtenu au cours de l'étape précedente, lesquels sont doués de propriétés therapeutiques.
Cette invention consiste principalement en un procéde de préparation d'un sel alcalin dlacide hydroxy-5 diphenyl-2,

3 hexanoique de formule ~ --CH--C--O`le O

H OH

où R est un alkyle a 1 ll atomes dP. carbone, et Me un metal alcalin pharmaceutiquement compatible, lequel procede comporte: (a) la préparation de l'ester d'~alkyle d'un acide alkanoique oxo-5 à
partir d'un carbonitrile d'alkane oxo-4, préalablement obtenu par l'action d'un cyanure de benzyle sur l'alkenone correspon-dant; (b) la saponification de l'ester ainsi obtenu; et (c) l'hydrogénation du produit saponifié ainsi obtenu, de fa,con à
former le sel de l'acide hydroxy-S diphenyl-2, 3 hexanoique.
Cette invention comporte egalement une variante où
le carbonitrile .
- - fH - CN

~--CII - CH2-- CO CH3 B~

.

.
-.. .. . . . .
.. . . ~ - ~.

~ ~ 3~ 3 est hydrolyse directement par un alcali en un sel alcalin de l'acide oxo-5 diphényl-2, 3 hexanoique.
Cette inventioncomporte une autre variante, où
l'étape (a) se déroule en présence d'un solvant composé
d'éthanol et d'hexane.
Une autre variante est caracterisee par le fait que l'étape (a) se deroule en présence d'un catalyseur constitué
de potasse.
Cette invention possede une autre variante, où l'etape (a) comporte la preparation de l'ester d'ethyle de l'acide oxo-5 a]kanoique à partir de l'alkane oxo-4 car~onitrile correspon-dant réagissant avec un alkanol adequat en présence d'un acide.
Cette invention comporte encore une autre variante, où l'hydrogénation de ]'ester a lieu avant la saponification de l'ester.
Cette invention comporte encore une austre varian-te, où l'hydrogénation et la saponification de l'ester se font essentiellement en m~eme temps.
Cette invention comporte encore une autre variante, où la saponification et/ou l'hydrogenation se produisent dans un agent alcoolique. Dans ce cas, le procéde peut ega],ement comporter l'étape additionnelle de l'élimination de l'agent alcoolique par distillation.
Cette invention comporte également une autre variante, où l'hydrogénation se produit en présence d'un catalyseur au nickel Raney.
Cette invention comporte une autre variante, où
l~hydrogénation se fait sous pression.

- 2 a -:

. . , - , ~ ' ' '' ~ ' ~ ' ' .

~36~i~5 Cette invention comporte une autre variante ! OU
s'ajoute une étape de purification du sel de l'acide hydroxy-5 diphenyl-2, 3 hexanoique par evapora-tion, filtration et double cristallisation Cette invention possède une autre variante, comportant une étape de purification du produit ainsi obtenu par recristal-lisation dans de ltalcool absolu contenant de 0~ a 2~ de SO4H2.
Cette invention comporte encore une variante, compre-nant une étape additionnelle de cyclisation, de fa~con à provoquer la formation du tétrahydro-~-pyrone correspondant.
Dans ce cas, la cyclisation peut se produire en présence d'un acide, Cette invention possède encore une autre variante comportant un composé de formule ~ - CH-- C-OMe O
~ ~ - f - CH2 - CH Rl I
. 1~ H

ou Rl est un alkyle a 1-4 atomes de carbone et Me un metal alcalin pharmaceutiquement compatible.
Cette invention comporte egalement une autre variante, où le composé est de formule - CH - C --OMe , l O
CH2 Cl;OH--CH3 (isomère thréo~

-;~ où Me est un métal alcalin.

~ - 2 b -'~ ~

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- . . . ~ ., 1:1. 3~ ii 9~ G5 Dans ce cas, le compose peut etre un sel alcalin de l'acide hydroxy-5 diphenyl-2, 3 hexanoique, tout particulière-ment lorsque Me est du sodium.

L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de préparation du médicament conforme à l'invention alnsl qu'a un compte-rendu d'experimentations pharmacologiques et pharmacodynamiques qui mettent en relief l'efficacité du nouveau medicament conforme a la presente invention en tant que 10 psychostimulant.

Il doit etre bien entendu, toutefois, que les exemples de mise en oeuvre qui seront décrits ci-après, ainsi que le compte-rendu d'expér;mentations pharmacologiques sol1t do~ és uniquement à titre d'i]lustration de l'objet de l'inventior1.

1) EXEMPI.E DE PREPARATION DU SEI DE SODIUM DE L'ACIDE HYDROXY-5 DIPHENYL-2, 3 HEXANOIQUE.
C6H5- ~C~I-C02Na C6H5-C~-C~O~ CH3 C18.~19 3 P.M. c 306 1~re ~ta~e C6H5-CH2--CN~ C6R~--C~'CH-CO--CH3 OH dan~ EtOH
117 146 EtO~/hexane 20 C6~5-CH-C ~ -CO-CH3(97 % du d~riv~ thr~
2633 % du d~riv~ ~rythro) . ' .i ' ~!1 - 3 -1~3~6~5 263 g (1,8 mole) de phenyl-4 butène-3 one-2 trans ~ont dissou~ dan6 211 g de cyanure de benzyle (1,8 mole). On ajoute 720 cm3 du m~lange hexane-alcool ab~olu ~70-30). La ~olution est agit~e pui6 refroidie dans un baln réfrig~rant. ~or~que la temp~ra-ture est de l'ordre de -5C, on ajoute le cataly~eur (30 cm3 de Ko~
~thanoli~ue 2N). L'addition doit 8tre tr~ lente (environ 1 h) et la temp~rature ne doit pa~ d~pa~8er 0C. On note dans le ballon r~-actionnel une cri8talli~at~0n qui ~e d~vel'oppe avec le temps ~ 4 h après le début de l'addition, le ballon est mis au r~rigérateur 1o pour la nuit.

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- . . .

Le contenu du ballon qui e~t partiellement pris en masse est filtr~. LeY cristaux ~ont lav~s avec : 100, 100 et 200 cm3 ~'hexane froi~ is 2 foi~ par 100 cm3 de m~thanol froid (pour ~liminer la potasse).
Rendement : 94-95 % F : 97C
L'analyse en CPV indique une teneur de 97 % en produit (thréo) et 3 % en produit (érythro). Il n'y a plu~ de produit de d~part.
Si l'on d~ire, on peut proc~der ~ une recristallisation dans une fiolutlon d'alcool absolu contenant l ~ en masse d'aclde sulfurlque pour obtenlr un prodult ayant une tencur de lOO ~ en d~rivé thréo. En l'absence d'aclde sulfurlque, on observe une éplmérlsation due probablement ~ la potasse qul n'a pas ét~ com-pl~tement éllmln~e par le m~thanol frold.
Rendement 80 ~ F : 100C
AnalY6e : C18H170 N C H N
Calc. ~ 82,10 6,51 5,32 Tr. ~2,04 6,53 5,39 CCM s Ad~orbant : Alumlne Pf~euger (s~pare les lsom~res) Eluant s benzane R~vélateur : lode ~rythro : ~ ~ 0,8 : thréo : ~ ~ 0,7 CPV : Apparell Carlo Erba Fractovap.
Colonne (2,50 m ~ lnox1 de fluoroslllcone (1,5 ~) sur Chromosorb HMDS 80-100 Mesh (98,5 ~) t ln~ectlon ~ 260C, t colonne :lBOC.
Déblt de gaz vecteur (N2)sl~8 l/h, solvant : alcool absolu.
Temps de r~tentlon de l'lsomère e : 28 mn Temps de r~tentlon de l'lsomère ~35 mn. Sauf pr~cislon contralre, ces condltlon~ ~eront reprises pour les autres CP~.
S~ECTROSCOPIE
. ~
C6~5-CH-CN

(2)(3) (4)(5) IR : ~ C-N 2 2220 cm 1 ~ ~ C~O : 1705 cm 1 35 RMN : ~ ~ 7,17 ~ignal pour 10 protons (phényle) 8 4,10 doublet pour H(l) JH(l)H(2) ~CDC13)~ 3,72 multlplet pour H(2) - 3,01 multiplet pour 2H(3) 2,0 3ingu1et pour CH3 .

.
:
' , ' .

1~36i~5 2~me ~ta~e _ __ _ _ _ _ _ _ ~6H5--CH-CN~ C ~I OH ~I2So4 C6~5-CH-~02-CH2 CH3 C6~I5 ~H-CI~2 CO C~3 465- - ~ C6~5-CI~-CH2-Co-CH3 5 Rendement : 80 ~ brut Rendement prodult pur : (C~V) 65 ~
30 g (0,114 mole) d'oxo-4 dlph~nyl-1,2 pentane carho-nitrile brut ~98 % t) ~ont dis~ous ~ chaud dan~ 270 cm3 d'alcool ~ 95 % GL. On coule ensulte 9o cm3 d'acide sulfurique concentr~.
La solutlon est chauffee a reflux 6 h. Apr~s refroldls-6ement, on extralt avec : 200-100-100-100 cm3 du melange CH2C12 - ether (50-50) ~usqu'a décoloration quasl complète de la pha6e aqueuse).
La phase organique récup~rée est lav~e 2 fois avec 100 cm3 d'une solution ~ 10 % de Na2C03, pul~ 3 fols avec 100 cm3 s de ~aumure et en f in s~ch~e sur ~ulfate de sodlum.
Apras ~vaporation des 601vants, le produit est dlstillé
sous vlde. Il pa~se ~ 166-167C (P ~ 0,6 mm d'I~g) 7 Rende-ment ~ environ 80 % (état vitreux). L'analyse en CPV lndique 20 une teneur de 97 % en ester.
Une recxistallisatlon dan6 l'alcool absolu donne un pro-dult pur en CPV.
Recri6talli6atlon : Rendement : 80 % F ~ 95C
~ e point de fuRion du prodult recrlstalll~é ~ polnt de fusion constant (5 recrlstalll6atlons) est de 110C (pas de dlf-férence IR et CPV avec F 95C).
Il faut noter que fil l'on part du nitrlle thréo ~ 100 %, on obtient apr~s di6tillation un prodult pratlquement pur en CPV.
; 30 Anal~se C20H2203 C H
calc. % 77,39 7,14 tr. 77,14 7,12 CCM s Adsorbant : 611ice (plaques plastlques préendulte6 Merck) I, Eluant s hexane-ac~tate d'~thyle 1-1 r 35 R~vélateur : lode ~ ~ 0,4 ; CPV : ~a colonne et le~ conditlons sont les mêmes que pour l'ana-ly~e effectu~e dans l'~tape 1.
Solvant s méthyl-éthyl-c~tone (temps de r~tentlon de l'e6ter :
22 =~).

, ' ,. : .

SPECTROSCOPIE (4) (2) (1) c6~l5-CH-C2-C112 C~ :~
¦ (3) F ~ llO~C
C6H5-CH-C~ -CO-CH
~(5)(6~ (7? (83) IR s~ C~O tr~ importante entre 1700 et 1740~cm 1 /C ~ O et - C02 C2H5 _ s ~ ~ 7,30 signal pour 10 protons aromatlques 10 (CDC13) ~ 3,80 mas~lf pour 4 proton~ _ = 2,45 masslf pour 2 proton~
1,69 ~lngulet pour CH3(8) ~ ~ 0,85 trlplet pour CH3(1) CH3,CH2 7 Bz 3èm~ ~ta~e ___ ___ _ _ _ 15 C6H5-CH-Co2-cEi2 C 3 C6H5-C~I-C02Na N OH ~ ¦
C6H5-C~I-CH2-CO-CH3 C6ll5-CH-CH2 CO CH3 20 H2~Ni Raney C6H5-C~I-C02Na p D~ 10 bars t ~ 100C

31 g tO,10 mole) d'ester ~thyllque de l'acide oxo-5 diph~nyl-2,3 hexanolque sont chauff~s ~ reflux pendant 15 h, ~ous agitation avec 100 cm3 de souda N (exactement la th~orle).
Apr~s refroidissement, la solutlon est lav~e avec lOO cm3 d'~ther pour ~llmlner les lnsaponlflables. Apr~s évapo-ration de l'~ther r~stant dan~ l'eau, la phase aqueuse est pla-30 cee dans un autoclave. On a~oute ensuite le nickel Raney avec50 cm3 d'eau. Ce nlckel est obtenu ~ partir de 10 g d'alllage Raney.
L'hydrog~nation est reall~ee en 14 h à 100C
sous P = 10 bars.
35 4ame-~ta~e A la fln de l'op~ration d'hydrog~nation, le nic~el e~t s~par~ par filtration, puls on ~vapore l'eau sou~ pres~ion r~-dulte. Le r~sldu (sol~de blanc) e~t repri~ ~ chaud par 30 ml d'eau d~min~rall6~e~ ~iltr~ ~ chaud et refroidl ~usqu'~ crlfitalli6a-40 tion. On obtient 24,2 g(R~ndement ~ 79 %) de crlstaux tr~6 blancs 113~S
de F ~ 297C. On recrlstalll~e en~ult~ dan~ l'alcool ~ 95 GL.
Rendement : 85 ~ F : 299~300~ ¦
Anal~6e ~ ClB~I1903Na C H Na Calc. 70,57 6,25 7,50 Tr. 70,66 6,29 7,70 L'analys~ en C.C.M. montre une sq~le tdche:
- Adsorbant ~ sllice (plaques ~r~endulte~ Merck) R~v~lateur : ~.V. et l'lode a) Eluant ~thanol : R. F. = 0,75 b) Eluant acétate d'~thyle : R.F. = 0,30 S PECTROSCOPIE
C6H5-CH-CO2-Na C ¦(2)(1) F = 298-299C
C H -CH-CH -CH~CH
156 5 (3)(4~ (5)'(6) IR ~ C02e : 1370 et 1570 cm 1 ; ~ OH : 3400 cm 1 bande large.
RMN : ~ = 7,0 signal pour 10 protons aromatiques (CD30D~ ~ - 4,90 signal de l'OH
~ = 3,5 massif pour H(2)~ H(3~ H(5) 5- 2,10 doublets d~doublés (3 pic~) pour CH
couplé à H
et H(5) J
~ = 1,2 doublet pour CH3(6), pour un isomère 1,05 doublet pour CH3(6), po3ur 5~utre i L hydrogénation catalytique crée u~5)troisi d'asym~trie. Le spectre RMN indique ( ~1,05, CH3) la pr~sence de deux diast~réoisomères dans le rapport 90-10.
2) EXEMPLE DE PREPARATION DU SEL DE LITHIUM DE L'ACIDE
HYDROXY-5 ~IPHENYL-2,3 HEXANOIQUE.
En ce qui concerne les deux premi~res étapes,. on proc~de exactement comme décrit dans 1'Exemple 1. Au cours de la troi~i~me étape, on remplace la soude par la lithine LiOH en quantité stoé-chiométrique. L'on obtiqnt les cristaux de C6H5 CH CH2 CHOH C 3avec un rendement de l'ordre de 75 h.
Point de fusion : 255C
Analyse : C18H1903Li ' ' ' ;

, ,: :

~3~
C ~ Li Calculé ~ : 74,48 6,60 2,39 Trouvé : 74,40 6,44 2,20 L'analyse en C.C.M. montre une ~eule tache :
Absorbant : silice (plaques pr~enduite~ Merck) Révélateur : U.V~ et l'iode.
a) Eluant ~thanol à 95 GL : R.F. ~ 0,~0 b) Eluant éthanol absolu l~.F. = 0,70 SP~CTi~OSCOPIE :
C6l15~ 02Li C ~ -Ci~-Cf~-CHOH-CH F = 255C
6 5 (3)(4~ (5) (6)3 IR : ~ Co2Q : 1390 et 1550 cm 1 ~ 0~ _ 3420 cm 1 RM~ : ~ = 6, 9 Signâl pour 10 protons aromatique~
(CD30D) ~ = 4,95 signal de l'OH
= 3,80 massif pour H (2), H (3) et H (5) = 2,10 doublets d~doublés (3 piC5) pour CH2 (4) couplé
H (3) et H (5) J = 7 ~
~ = 1,15 doublet pour CH3(6), un isomère JCH H (5) = 6 Hz = 1,05 doublet pour CH3 (6), l'autre isomare CH3, H (5) r Les proportions des i60m~res sont de gO-10 t/e COMPTE-RENDU PE~ ~MACOLOGIQUE
Toutes les expériences rel~tées ci-après ont ~te ef-lectuées a l'aide de rats mâles d'un poids compris entre 170 et 220 g (souche ~istar AE) et de souris mâles d'un poids compris entre 18 et 23 ~ (souche Swl6s Nl~RI), sauf indications contraires.
L'ensemble des expériences a ~té réalisé dan8 un labo-ratoire à temp~rature maintenue constante (22 + 1C).
Toutes les expériences ont éte effectuées en aveugle (l'exp~rimentateur ignorant, lors de la réalisation des tests, guel6 animaux avaient roçu ~a substance présum~e active).
Sauf indication contraire, on a toujours utilisé 10 animaux par lot.
Détermination de la toxicité aiquë chez la souris La ~L50 (détermin~e par la méthode de Behrens et Karber) du sel de Na de l'acide hydroxy-5 aiphényl-2,3 hexanoique (ou ~a~H~) administr~ par voie orale a ét~ de 998 mg/kq : par voie intrapéritonéale, cette ~L50 a ét~ de 175 m~/kg.

.
.

1~3Çi6~
Oh~ervation des animaux Chez le rat comme c~-ez la souri6, aux aose6 inf~rieures aux doses toxiques (et ~ partir ~e 4 my/kg p~r voie orale ou i.p.), on observe une l~gère excitation avec augmentation ~e la réacti-vité au toucher ou aux stimuli sonores. Cette stimulation ne s'accompagne pas d'incoordination motrice ou de mQuvements anor-maux ou stér~otypes. On n'observe en outre, dans ces conditions, pas de modification du diamètre pupillaire, mai~ une di~cr~te hyperthermie.
C'est seulement aux dose~ tres proches des doses mor-telles ~ue l'on ob~erve : des tren~lements, une hyper~éactivité
aux stimuli très intense, une interagressivit~ et dcs phénom~nes convulsifs avec extension de~ pattes post~rieurcs. Dans ces con-ditions, on observe eyalement un hypertllermie d'environ 2C.
En outre, chez le l~at, on a observé une au~mentation du comportement ~exuel.
Activit~ motrice chez la souris - L'activité motrice a été d~termin~e à l'aide d'acti-m~tres ~ celluleq photoélectriques (Boissier et Simon, Arch. int.
Pharmacodyn. 1965, 158, 212-221). On a toujours utilis~ au mini-mum 12 animaux par lot' Administr~ par voie intrap~riton~ale i~m~diatement avant la mise en actimètre, le NaA~ aux do~es de 32 et 64 mg/kg entraine une augmentation ~e l'activit~ motrlce chez la Gouris, signi~icative durant le~ 30 premieres minutes apr~s la mise en actim~tre. Si l'on détaille toutes les 5 minutes le nombre de rayons traver~s penaant les 30 minutes qui suivent, on o~serve que cette augmentation est r~g~lière et con~tante jus~u'à la 60eme minute apres l'administration au NaA~H (Tableau 13.

. . . .

.
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1~36~
T ~3LE7~U I
NOMBRE DE R~Y~5 TR~V~RSES
T~mDs 0 NaA~D~~0 nln.T~t 30~5 30+10 30+15 30+20 30+25 30+30 T~t mg/kg lp t mln. min. mln. mln. mln. ~ln. t S ~ __________ _______ _____ _______ ______ ______ ______ ________ _________ TEM.393 + 34 31 71 109 14~ 176 199+36 16 376 + 31 44 90 133 163 195 214+28 32 450 + 39 1,540 65 118 183 242 285 325+26 ~ 2,395 64 580 + 47 3,311 90 195 297 396 479 558+56 5,7~8 ______ __________ ______ _____ _____ ______ _____ _____ ______ ________ ~ diff~rence significative au seull de 0,05 0~ dlfférence ~i~nificative au seuil de 0,001 Actlvlté motrice chez le rat -L'actlvit~ motrice a eté d~terminée chez des rats m~les d'un polds compris entre 90 et 110 g, ~ l'aide de l'actlmètre le meme que celui cit~ ~ propo~ de l'activlté motrlce chez la 60urls.
Les adminlstratlons de NaA~DH sont effectu~es immédlate-ment avant la mise en actimètre.
Les résultats sont indiqués ~ur le Ta~leau II. Il~ met-tent en ~vldence une augmentation de 1'activlté motrice chez le Rat ~ 16 et 32 mg/kg par vole lntrap~rlton~ale et ~ 32 et 64 mg/kg par voie orale.

.

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11366~5 Test de la ~lanche ~ trou~
On a Utlllfi~ la technique et 1' Apparell d~crlt~ par ~oi~sler et Slmon (Physiol.~eh~v. 1967, 2, 444-448). Au c~urs de ceB eXp~rienceB on a utllis~ 15 anlmaux par lot ~sauf 30 pour les t~molns et 30 ~our la dose de 32 mg/kg). Les r~ultat6 lndiqu~s ~ur le Tahleau III mettent en ~vldence une augmentatlon nette des d~placement3~ ce ~ui confirme l'augmentation de motlllt~ ~ue l'on a ol~serv~e en actographle et ~galement une augmentatlon lmportante de~ trou~ explor~ igniflcatlve d~ la do~e de 10 16 mg/kg de Na ~IDH. t T~BLEAU III
POUROE NT~GE DES TEMOINS
-Na AHDH mg/kg trous explorés D~placements effec~
v.orale 60 min. en tu~s en 15 avant le test 5 min. 5 min.
_______________~___ _____________________ ~______________________ I

~32 140 159 ----_______ ___________________ ______________________ ~ Test de la pla~ue chauffante chez la sourls ,.
On a utillsé ce test ~our mesurer le tem~ de r~action dcs anlmaux 3 un stlmulus douloureux. On a utllis~ 12 animaux par polnt. 15 minute~ apr~s l'admlnistratlon orale Na AHDH
(32 mq/ks), le temps de reactlon (l~c~age des pattes anterieures) des sourls exposees sur la plaque chauffante était de 5,8 secon-des, alors que celul de-~ t~molns ~tait de 7,3 secondes (dlff~-rence ~lgnlficatlve au seuil de 0,05).
~ar contre, le Na AHDH a la même dose n'a modlfl~, nl dans le sens d'une auqmentatlon nl dans le 6en~ d'une dimlnutlon, les effets d'une dose analg~slque de morphlne sur ce test.
D'autres te5ts ont ét~ mls en oeuvre ; lls ont montr~ une absence d'effetfi du Na ~iD~. Ils ~ont lmportants dans la mesure o~ permettent de cerner le profil d'ef1caclt~ de cette subs-tance ct do le comparer a celui des autres substancespsychotropes connues. Ils sont également lmportant~ car lls perme~tent de montrer l'absence de modlflcation d'un certaln nombre de compor-1~ tements normaux.

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a) Absence de ~erturbatlons d'un conditlonnement d'évitement On a ~tudl~ ce condltionnement d'~vitement chez le rat plac~ en "shuttle-box" (bo~te ~ navettes ~ 2 compartlments) dé-crit par Bolssler et Slmon (Th~rapie 1968, 23, 1267-1276). Chez des rats pr~alablement entra~n~s et effectuant un pourcentage de réponses condltlonn~es sup~rleur ~ 90 ~,le Na AHDH a la dose de 16 et de 64 mg/kg par vole orale n'a pas entralné de modifi-cation du condltlonnement (étude chez 8 animaux).
b) Absence_de_p_rturbatlon d'un conditlonnement d'~vltement On a utili8~ un test slmple d'lnhlbltlon condltlonn~e, à
savolr le test-des 4 plaques ~europharmacology ~Aron et coll.) 1971, 10, 459-470~. Aux do6es de 4, 8, 16, ~2 et 64 mg/kg (10 anlmaux par lot), on n'a pas observé de modlflcatlon de l'inhlbltlon condltlonn~e chez la 80url8 . Sur ce test, on a au contralre observé une lég~re augmentatlon de la performance des anlmaux, mals celle-ci semble devolr être rapport~e ~ l'actlon stlmulante que l'on a slgnalée plus haut.
c) Absence de modiflcatlon des effet des hy~notigues L'adminlstratlon de Na AHDH aux doses de 16, 32 ou 64 mg/kg v.o. en même temps qu'un hypnotlque barblturique ~pento~arbltal) ou 60 mlnutes avant cet hypnotlque, n'a entraln~
aucune modlflcatlon de la dur~e d'endormissement nl du temps de 60mmell aussl blen chez la Sourls que chez le Rat, d) Absence d'efets sur le5 tests classl~ues des antid~r_sseur~
1) Test d'actlvit~ antlré~erplne Aux doses de 8, 16 et 32 mg/kg v.o. adminl~tx~es chez des sourl6 ou chez des r~t~ pr~tralt~s par la réserplne (2,5 mg/kg l.p. 4 heures avant le Na AXD~I), le Na AHDH n'a entraIn~ aucune modlficat~on de l'hypothermle ou de la ptose palp~rale lnduites par la r~erplne.
2) Test d'actlvlt~ antioxotr~morlne Chez des fiourl6 ayant reçu par voie l.p. ou orale des dose~ de 8, 16 et 32 mg/kg de Na AHDH les effets de l'oxotrémorlne (0,5 mg/kg l.p.) n'ont pas été modlfi~6, qu'll 6'aglsse de l'hypothermle, des tremblements, des pleurs, de l'hypersallvation ou de la défécation.
3) Test d'actlvlté antlcataleptique Chez des rats rendus cataleptlques par l'admlnlstratlon de 8 mg/kg de prochlorp~raz~ne par voie l.p., lladmlnistratlon de Na AHDH (8 ou 32 mgJkg par vole l.p. ou orale) n'a entraln~

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I ~i ~L~3~S
aucune modlficatlon de l'état cataleptlque, que celul-cl solt appr~ci~ par le test du crol~ement de~ pattes homolat~rales, par le test du bouddha ou par le te~t du plateau ba~culant.

4) Test de~ st~r~otyple~ ~ l'amph~tamlne S L'admlnlstratlon de Na AHDH (32 ou 64 mg/kg v.o.) 60 mlnu-tes avant une do~e de 2 mg/kg l.p. d'amph~tamlne n'a entraIné
aucune modl~lcatlon de6 mouvement~ st~r~otypés provoqu~s chez le rat par cette dernlare sub6tance.

5) Test des st~x~otyples a l'apomorphlne L'admlnlstratlon de Na AHDH (16 ou 64 mg/kg v.o.) 60 mlnu-tes avant une do6e de 0,5 mg/kg s.c. d'apomorphlne, n'a entraSn~
aucune modlflcatlon des mouvements ~t~r~otyp~ provoqués chez le rat par cette dernl~re substance.
e) Absence d'efet lnhlblteur de la monoamlneoxyda6e ____________________________________________ ____ L'on a v~rlfl~ qu'aux do~es de 16 et 64 mg~kg v.o. le Na AHDH n'entraInalt aucune potentlallsatlon de~ effets d'une do~e lnfraconvul61vante de tryptamlne (3 mg/kg 1.~.) chez le ~ ;
rat.
f) Ab6ênce d'lnteractlon avec les convulslvants ____________________________________________ , Vls-~-vl6 de 1'~lectrochoc chez la sourls, le Na AHDH
admlni~r~ par v016 orale aux dose6 de 4, 16 ou 64 mg/kg 60 minu-tes avant l'électrochoc n'a modl~lé ni la durée, nl l'a6pect de~
crl~e6 convulslves et n'a pas entraIné d'augmentatlon de la motlllté aprè~ la crl6e.
Admlnl~tré a la do~e de 64 mg/kg par vole orale 30 mlnutes avant une dose convulslvante de cardlazol (160 mg/kg s.c.), le Na AHDES n'a pas entraIné de dlmlnutlon de la latence des crise~
convulslve6.
En conclu610n, 11 r~sulte de l'étude qul préc~de que les eff¢ts du NaAHDH peuvent etre ~ch~mstlsé6 aln~l :
- ~ugmentation de l'actlvlt~ et de la vigllance de~ animaux, san~ qu'll y alt apparltlon de comportements anormaux, en par-tlculler de mouvements stér~otypés caractérl6~s ~ cette aug-mentatlon a ~té mlse en évidence aussl blen chez le rat que chez la sourls, ~ l'alde de l'observation de6 anlmaux, de la mesure de l'actlvlt~ motrlce, de la mesure de l'exploratlon ~ur la planche ~ trous et de la dimlnution du temps de r~ac-tlon des sourls ~ur une plaque chauffante. Elle est nette (6e-lon les tests) ~ partlr de doses comprl~es entre 16 et 32 mg/kg par vole orale ~ elle ~e manlfeste rapidement apr~s l'admlnls--.

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1~3~5 tration et persiste envlron 2 heure~. Ces doses sont &lolgn~es de6 do~es toxlques (rapport DE 50 volsln de 15 chez la sourls).
- Cette augmentatlon de l'activlté et de la vlgllance ne B I accom-p~gne pas de perturbatlon des comportement~ condltlonn~s.
- a do6e~ nettement ~tlmulantes, le Na ~ID~ n'entraine pas d'anta-gonlsme du pentobarbltal.
- absence d'e~fets 6ur les test~ habltuels de6 antld~pre6seurs trlcycllque~.
- absence d'actlon inhlbltrice de la monoamlneoxydase (test de la tryptamine).
Ce profll permet de cla~ser ~selon la clas6lficatlon, admlse sur le plan lnternatlonal, de Jean DELAY et Plerre DENIKER) le Na AI~H parml les p6ychoanaleptlques. A l'lntérleur de ce groupe des psychoanaleptiques, le Na AHDH peut etre nettement dl~-lS tlngu~ des catégorie6 sulvantes :. nooanaleptlques (ou amph~tamlnlques) ; contrairement ~ ce6 substance~, le Na AHD~I n'entraIne en effet pas de slgnes d'excl-tation sympathlque, peu d'actlon antlsommell, pas de mouvements stér~otypé~, pas d'actlon antlr~serplne ou antlcataleptlque.
. thymoanaleptlque~ (ou antidépresseurs trlcycllques) s contra~-rement ~ ces 6ubstances, le Na AHDH exerce une actlon stlmulante chez les anlmaux normaux, mal~ est sans e~et sur le6 te6t6 d'activlté antlré6erplne, antioxotrémorlne ou antlcataleptique.
. thyméréthlques (ou inhLblteurs de la monoamlneoxydase) ; con-tralrement ~ ce~ substances, le Na AHDH n'exerce pas d'actlvlt~
~ur les test~ d'actlon antlr~erplne et antlcataleptlque et ne potentiallse pas les stéréotypies ~ l'amphétamlne. En outre, le Na AHDH ne potentiallse pa~ les effets de la tryptamlne chez le rat.
Les effets observés permettent donc de rapprocher le Na AHDH des psychostlmulant6. La substance dont le Na AHDH 6em-ble se rapprocher le plus est la cafélne.cependant/ ll exl6te deux diff~rences lmportantes s le Na AHDH n'exerce pas d'actlon antisommeil, alors que la cafélne en exerce une, et le Na AHDH
ne potentlalise pas 1'apomorphlne.
En r~sume, le Na AHDH se comporte comme un p6ychostlmulant orlglnal. Dans la me~ure où la pharmacologie prévl~lonnelle peut 8tre appliqu~e ~ de~ ~ub~tances appartenant ~ des serleE chlml-que~ orlglnale~ (cf. SIMON et BOISSIER - Confrontatlons p6ychla-triques 1972,9,107-121),on peut prévoir que le Na AHDH exercera . .

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~136~S
chez l'l~omme, une action ~tlmulante nvec augmentation de la vlgl-lance qul devralt permettre une utllisation th~rapeutlque dans les indlcatlon~ suivante~ s - chez l'enfant : dlfflcultés de fixatlon intellectuelle, apa- :
S thle, a~th~nle, surmenage, troubles de la m~moire, dlfficulté~
de flxatlon de l'attentlon t - chez l'adulte et le vlelllard s asthénle, dlmlnutlon de l'ac-tlvlt~ lntellectuelle, apathle, correctlon de~ état~ de séda-tlon provoqu~ par l'admlnl6tration de médlcaments antl-épileptiques, tranqullll6ants, neuroleptlque~ ou autre~, apa-thie de la maladie de Parklnson.
On peut ~galement pr~volx que l'actlon stlmulante du Na ~DH possade un effet favorable chez les malades attelnts de dlmlnution de la llbldo, d'état~ dépressif6.Cette fiubstance est utillsable par toutes les voles d'admlnlstration. Les do6es efflcaces par voie orale sont comprlses entre 80 et 1 200 mg par ~our pour l'adulte, ~ Il r~sulte de ce qul pr~c~de que quelle6 ~ue solent leurs formes d'admlnistratlon,les nouveaux ~.edicaments conformes à l'in-20 vention prése~ent par rapport aux psychostlmulants ant~rleurementconnu6, de nombreux avantages et notamment celul d'une actlvlt~
de stlmulatlon accrue et d'une absence pratlquement totale d'ef-fets secondaire B .

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Claims (18)

Les caractéristiques de l'invention pour laquelle on revendique la propriété exclusive ou le privilège d'exclusivité
se trouvent ci-après définies:

1. Un procédé de préparation d'un sel alcalin de l'acide de formule où R1 est un alkyle à 1-4 atomes de carbone et Me est un métal alcalin pharmaceutiquement compatible, lequel procédé comprend:
(a) la préparation de l'ester d'alkyle d'un acide oxo-5 alkanoi-que à partir d'un alkane oxo-4 carbonitrile, obtenu dans une pre-mière étape par l'action d'un cyanure de benzyle sur l'alkénone correspondant;
(b) la saponification de l'ester anisi obtenu;
et (c) l'hydrogénation du produit saponifié ainsi obtenu, de façon à former le dit sel de l'acide.

2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le sel est un sel de sodium et en ce que le sel est sépare par evaporation, filtration et double cristallisation.

3. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que en l'étape (a) le carbonitrile est directement hydrolysé par un alcali en un sel alcalin de l'acide oxo-5 alkanoique.

4. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'étape (a) se déroule en présence d'un solvant composé
un melarge d'ethanol et d'hexane.

5. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'étape (a) se déroule en présence de potasse agissant comme catalyseur.

6. Procédé de préparation d'un compose de formule (isomère thréo) ou Me est un métal alcalin, caractérisé en ce que l'étape (a) inclut la préparation de l'ester d'éthyle de l'acide oxo-5 alkanoique à partir du carbonitrile oxo-4 d'alkane par réaction avec un alkanol adéquat produit en présence d'un acide.

7. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que la dite hydrogénation du dit ester se produit avant la saponification du dit ester.

8. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que la dite hydrogénation et la dite saponification du dit ester se produisent substantiellement en même temps.

9, Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que la dite saponification ou la dite hydrogénation ou la dite sapification et la dite hydrogénation se produisent dans un agent alcoolique.

10. Procédé selon la Revendication 9, caractérisé en ce qu'il inclut l'étape additionnelle de l'élimination de l'agent alcoolique par distillation.

11. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que la dite hydrogénation se produit en présence du catalyseur au nickel Raney.

12. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que la dite hydrogénation se produit sous pression.

13. Procédé selon la Revendication 2, caractérisé par l'étape de purification du dit sel par recristallisation dans un alcool absolu contenant de 0% à 2% de SO4H2.

14. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que R1 est methyl, et en ce que la produit est un sel alcalin de l'acide hydroxy-5-diphényl-2,3-hexanoique.

15. Un composé de formule ou R1 est un alkyle à 1-4 atomes de carbone et Me un métal alca-lin pharmaceutiquement compatible, chaque fois qu'il est obtenu par la procédé de la Revendication 1 ou son equivalent chimique manifeste.

16. Un composé conforme à la Revendication 15, de formule (isomère thréo) où Me est un métal alcalin, chaque fois qu'il est obtenu par la procédé de la Revendication 6 ou son equivalent chimique manifeste.

17. Un composé selon la Revendication 15, un sel alcalin de l'acide hydroxy-5 diphényl-2,3 hexanoique, chaque fois qu'il est obtenu par la procédé de la Revendication 13 ou son equivalent chimique manifeste.

18. Un composé selon la Revendication 15 où Me est de sodium, chaque fois qu'il est obtenu par la procédé de la Reven-dication 2 ou son equivalent chimique manifeste.