CA1152103A - Procede de purification et d'obtention d'itanoxone de qualite pharmaceutique - Google Patents

Abstract

L'invention concerne un procédé industriel d'obtention du composé chimique: l'acide (ortho chloro phényl-4' phényl)-4, oxo-4, méthylène-2 butyrique (itanoxone). Il comprend une acylation du chloro 2 biphényl par l'anhydride itaconique en présence de chlorure d'aluminium et se caractérise en ce que le solvant réactionnel est le dichloro-1-2 éthane, que la cristallisation est effectuée par addition d'acétone ou d'alcool facilitant la filtration et que la recristallisation dans le dioxanne ou le diméthyl formamide-eau est suivie d'un traitement permettant l'élimination des solvants organiques résiduaires. Le produit ainsi obtenu est utile dans le domaine thérapeutique.

Description

~15Z~ 133 La presente invention concerne un nouveau procede industriel d'obtention d'Itanoxone. `~
ETAT DE LA TECHNIQUE
L'Itanoxone est la denomination commune inter-nationale de l'acide (ortho chloro phenyl-4' phenyl)-4, oxo-4, methylene-2 butyrique de formule:

2 ~ COOH
Cl Ce compose chimique, ses applications therapeu-tiques et un procedé d'obtention ont fait l'objet des brevets n 74 10196 et 75 04912 deposes au nom de la demanderesse, publies sous les Nos. 2,265,409 et 2,300,551.
Selon le procedé antérieur, ce composé etait preparé par réaction de Friedel et Crafts dans le S-tetra-chloroethane ou le nitrobenæene en presence d'un cataly-seur acide de Lewis selon le schéma:

~3 2 ~C_ C~ 3C--CH -C~ 2 \=< H 2C~C~ \~< COOH
Cl o Cl Anhydride itaconique Itanoxone Au stade industriel, ce procede presentait quelques inconvenients. La filtration de l'Itanoxone etait peu commode et il demeurait du solvant reactionnel.
De plus, au cours de la reaction il se formait un isomere en quantite variable de l a 5~ de formule:

~C -- C -- CH - COOII

Isomere l '!. ~, ~52~;03 Ce produit correspond a la deuxieme possibilite d'ouverture de l'anhydride dissymetrique. En outre, comme precise dans le brevet n 75 04912 il se produit une isomerisation en milieu alcalin avec basculement irrever~
sible de la double liaison ethylenique:

C - CH = C ~ 3 Isomere 2 RESUME DE LA PRESENTE INVENTION
L'objet de la présente invention est un nouveau procédé adapté a une application aisée au stade indus-triel. Il comprend une acylation du chloro-2 biphényl par l'anhydride itaconique en présence de chlorure d'aluminium et se caractérise en ce que le solvant réactionnel est le dichloro-1-2 éthane, que la cristallisation est effectuée par addition d'acétone ou d'alcool facilitant la filtra-tion et que la recristallisation dans le dioxane ou le diméthyl formamide-eau est suivie d'un traitement permet-tant l'élimination des solvants organiques r~siduaires.
Il est connu ~ue les réactions de Friedel et Crafts sont habituellement effectuées dans des solvants tels que nitrobenzene (difficile ~ eliminer) sulfure de carbone (toxique, inflammable et nauseabond). Or, selon l'inven-tion, il a eté observé qu'un certain solvant permet la réalisation de ce type de réaction dans des conditions plus favorables, assurant l'obtention d'un milieu réac-tionnel homogene et la possibilité de chauffer a une température suffisante pour que la réaction soit terminée en 4 heures environ.
Le solvant choisi est le dichloro-1-2 éthane.
Il est a noter que les solvants chlorés de point d'ébulli-tion plus bas, tels que chlorure de méthylene ne per-mettent pas des rendements aussi élevés que ceux obtenus avec le dichloro-1-2 ethane, et surtout entraînent une 1~5Z~)3 immobilisation plus prolongee des appareils (24 h au lieu de 4 h environ).
Après hydrolyse et decantation, l'addition d'acetone ou d'alcool (1 à 4 volumes) à la phase organique emulsionnee permet une bonne cristallisation de l'Ita-noxone et augmente la rapidite de filtration.
Il est à noter de plus que les isomères conco-mitants 1 et 2, très solubles, sont éliminés dans le filtrat, ce qui est un avantage appréciable du nouveau procédé.
Mode opératoire Selon la présente invention 100 moles de chloro-2 biphenyle (188~6 kg) sont mis en solution dans 500 litres de dichloro-1-2 ethane en chauffant ~ 80C
environ.
Après avoir ramene la temperature à 20C, ajou-ter 210 moles de chlorure d'aluminium (275 kg). A cette solution bien agitée dans un reacteur de-1500 litres, ajouter en une heure 95 moles d'anhydride itaconique en solution dans le dichloro-1-2 éthane.
L'évolution de la réaction est suivie par le dégagement d'acide chlorhydrique. Après 2 heures d'agi-tation à temperature ambiante, chauffer progressivement 1 heure à 50 environ et 1 heure à environ 80C (reflux du solvant); le dégagement gazeux est aspiré et neutralisé
par une solution de soude.
Lorsque le dégagement gazeux est terminé le milieu reactionnel est transvase dans un réacteur conte-nant de la glace et de llacide chlorhydrique concentré, et après isolement, la phase organique est traitee par 500 et 1000 litres d'acétone sous agitation. Les cristaux formes sont facilement collectes sur filtre presse, lavés et séchés.
Le rendement ainsi obtenu en produit brut fondant à 208C est de 80 à 85~ par rapport à l'anhydride itaconique.

l~Z~03 -- aS --Procedé de purification:
Le produit brut ainsi obtenu contient:
- du solvant réactionnel - les isomères 1 et 2.
Selon la présente invention les isomères sont eliminés par recristallisation dans un solvant tel que le diméthyl formamide-eau ou le dioxanne. Après filtration et séchage, il n'est pas possible d'eliminer le solvant residuaire au dessous de 5000 ppm même par lavage à l'ace-tone par exemple. Selon la presente invention, le solvantintegre aux cristaux est elimine par mise en solution de l'Itanoxone dans l'eau sous forme de sel de sodium suivie d'une precipitation en milieu acide.
Afin d'eviter le basculement de la double liaison, à une suspension d'Itanoxone dans l'eau, ajouter en refroidissant en 1 heure un leger defaut d'une solution de soude; l'Itanoxone se dissout au fur et à mesure de la formation du sel de sodium.
En operant ainsi la solution du sel de sodium reste à un pH <9.5 et la reaction d'isomerisation est negligeable.
L'Itanoxone en leger excès servant de tampon est eliminee par filtration (elle peut être recyclee). Le filtrat est refroidi dans une cuve et acidifie par addi-tion d'une solution d'acide chlorhydrique. En milieu acide, le sel est neutralise et l'Itanoxone (F = 212) précipite exempte de solvants organiques et d'isomères.
Caractéristi~ues du produit obtenu:
Caractéristiques analytiques:
____________ ________ __ ___.
. Organoleptiques: inodore, insipide, coleur blanc cassé
. Point de fusion instantane: 213 ~ 1 . Analyse centésimale: calculé C : 67.89; ~ : 4.36;
Cl : 11.79 trouvé C : 67.80; H : 4.30;
Cl : 11.69 correspondant à la formule : C17 H13 Cl O3.

l~S2I~3 . Insoluble dans l'eau, soluble à 0.8% dans l'acétone, 0.5% dans l'alcool, 3.9% dans le dioxanne, 28% dans le DMF et 38.4% dans le DMSO.
Caractéristi~ues ~h~sicochimi~ues:
_____~______ ____ _ _________ ___ . Spectrographie:
IR (KBr) : 1690 (COOH); 1675 (C=O); 1610 (C=C aroma-tiques) cm 1 UV : ~max (95% ethanol) 267 ~log ~ 4.24) nm.
RMN (DMSO d6 + TMS) ~ 4.1 (s, 2H, CO-CH2); 5.85 (d, lH, J = 1.2 Hz trans HC = C-COOH); 6.3 (d, lH, J = 1.2 Hz, cis HC = C - COOH; 7.3~7.9 (m, 7H, COOH + protons aroma-tiques); 8.1 (d, 2H, J = 8 Hz protons aromatiques en ortho du carbonyle) ppm.
. Chromatographie:
- gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : methanol-chloroforme 15/85 - hauteur de migration : 15 cm - révélation W , iode - Rf : 0.41 Controle de ~urete:
. Recherche du DMF par CPV
- Colonne Poropak~Q, 2 m, 1/8", inox - Temperature colonne : 230C - détecteur et injecteur :

- Gaz vecteur : azote pression 1.5 bar .- Détecteur à ionisation de flamme - Atténuation : 8 - Injection de 1 1~1 de solution de 1 g d'Itanoxone, 2 ml de soude à 20%, 0.2 ml de butanol (etalon interne) completes à 10 ml avec l'acétone - Concentration très inferieure à 500 ppm.

. Recherche des isomères 1 et 2 par CCM
- Gel de silice 60 F 254 Merck~
- Solvant : methanol - chloroforme 15/85 - Depôt ~ ~1 d'une solution à 1% d'Itanoxone dans le THF
- Hauteur de migration : 15 cm ,. . .

~15Z~03 - Révélation : UV, iode.
La gamme étalon montre que l'on peut détecter 0.1% des autres isomeres dans l'Itanoxone:
isomere 1 Rf : 0.37 isomere 2 Rf : 0.26 Selon l'invention les concentrations en isomère 1 et 2 sont inférieures à 0.3~.

Claims (5)

Les réalisations de l'invention au sujet des-quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé industriel d'obtention d'Itanoxone comprenant l'acylation du chloro-2 biphényl par l'anhy-dride itaconique en présence de chlorure d'aluminium et se caractérisant en ce que le solvant réactionnel est le dichloro-1-2 éthane, que la cristallisation est effectuée par addition d'acétone ou d'alcool facilitant la filtra-tion et que la recristallisation dans le dioxanne ou le diméthyl formamide-eau est suivie d'un traitement per-mettant l'élimination des solvants organiques résiduaires.

2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé
en ce que le solvant organique résiduaire, non séparable thermiquement, ou par lavage, est éliminé par mise en solution de l'Itanoxone dans l'eau sous forme de sel.

3. Procédé selon la revendication 2 caractérisé
en ce que la mise en solution est réalisée à froid à pH
inférieur à 9.5 par addition d'une solution de base orga-nique ou minérale.

4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé
en ce que la base minérale est la soude.

5. Procédé selon les revendications 3 ou 4 caractérisé en ce que la solution aqueuse obtenue est neutralisée par une solution d'acide concentré pour obtenir l'Itanoxone de qualité pharmaceutique.