CA1247123A - Derives polysubstitues du naphtalene et leur procede de preparation - Google Patents
Derives polysubstitues du naphtalene et leur procede de preparationInfo
- Publication number
- CA1247123A CA1247123A CA000468730A CA468730A CA1247123A CA 1247123 A CA1247123 A CA 1247123A CA 000468730 A CA000468730 A CA 000468730A CA 468730 A CA468730 A CA 468730A CA 1247123 A CA1247123 A CA 1247123A
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- radical
- methyl
- naphthyl
- tetrahydro
- tetramethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/34—Monohydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
- C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/164—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
- C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
- C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/33—Polycyclic acids
- C07C63/49—Polycyclic acids containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
- C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
- C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
- A61Q17/02—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings containing insect repellants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/007—Preparations for dry skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/008—Preparations for oily skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
- A61Q5/02—Preparations for cleaning the hair
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Birds (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
L'invention concerne des dérivés polysubstitués du naphtalène répondant à la formule suivante: <IMG> (I) dans laquelle R1 à R4 est H ou CH3, R5 est (i) <IMG> (ii) - C?N, (iii) - ? - R10 ou (iv) le radical 2-oxazolinyle, m est 0 ou 1, R8 est H, alkyle, OR11, R11 étant H, alkyle ou -?-R13, R13 étant alkyle ou aryle, ou R8 est <IMG> lorsque m = 1, r' et r" représentant H, alkyle mono ou polyhydroxyalkyle, aryle ou un hétérocycle lorsqu'ils sont pris ensemble, R9 est H ou alkyle, R10 est H, alkyle et les acétals desdits composés, <IMG>,- OR14, R14 étant H, alkyle, mono ou poly hydroxyalkyle, aryle ou aralkyle,un reste d'un sucre ou représente <IMG> , p étant 0, 1, 2 ou 3, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et R7 représente H, alkyle, halogène, hydroxyle, sulfhydryle, alkoxy, alkylthio, acyloxy, acylthio, acylamino ou amino primaire, secondaire ou tertiaire et les sels desdits composés. L'invention concerne également un procédé pour la préparation de ces dérivés. Les dérivés de formule (I) trouvent une application dans les domaines pharmaceutique et cosmétique.
Description
1~'7~
l --La présente invention a pour objet des dérivés polysubstitués du naphtalène, leur procédé de préparation et leur utilisation dans les domaines pharmaceutique et cosmétique.
Ces nouveaux dérivés polysubstitués du naphtalène entrent dans la classe des composés connus sous la dénomination de "rétinoïdes'1 dont les représentants les plus connus sont les acides trans et cis rétinoi'ques (trétinoïne et isotrétinoïne), et l'étrétinate.
Par rapport aux rétinoïdes, 'les dérivés polysubstitués du naphta-lene selon l'invention, du fait de leur structure, présentent une meilleure stabilité a la lumière et à l~oxygène et par ailleurs une activité renforcée dans le traitement topique et systèmique des affections dermatologiques liées à un désordre de kératinisation (différentiation-Prolifération) et d'affections dermatologiques ou autres à composante anti-inflammatoire e~ou immuno-allergique ainsi qu'une activité anti-tumorale.
lS Ces nouveaux dérivés polysubstitués du naphtalène peuvent être re~résentés par la formule générale suivante :
~ R5 (CH2 ~ (1) dans laquelle :
n est 1 ou 2 Rl, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R5 représente (i) le radical ~ H)-R8 (ii) le radical : - C _ N
(iii) le radical : - ~ - Rlo ou (iv) le radical : 2 - oxazolinyle dans lesquels :
m est 0 ou 1 ~ .
7~L~3 represente : (a) un atome d'hydrogène, (b~ un radical alkyle inferieur, (c) un radical - ORll, Rll représentant un atome d'hydrogène, un rad;cal alkyle inférieur, un radical - ~ - R13, R13 representant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un radical aryle, ou (d) un radical -N~ " lorsqùe m = 1, r' et r" repré-sentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxy alkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou pris ensemble forment un hétérocycle, R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, Rlo représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle inférieur et les acétals correspondants desdits composés carbonylés ; un radical - N ~ ", r' et r" ayant les mêmes significations ~ue ci-dessus ou r' représente un atome d'hydrogène et r" représente un reste d'amino-acide ou de glucosamine ;un radical - OR14, R14 representant un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, mono ou poly hydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué (s), un reste d'un suere ou represente le radical :
~ (CH ) - N ~r p étant 0, 1, 2 ou 3 et r' et r" ayant les mêmes significations que ci-dessus, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R7 représente un atome d'hydrogène, ~m radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un hydroxyle, un radical sulfhydryle, un alkoxy inférieur, un alkyl thio inférieur, un radical acyloxy,acylthio ou acylamino inférieur, ou un radical amino primaire, secondaire ou tertiaire, et les sels desdits composés de formule (I3, à l'exclusion des composés de formule (I) dans lesquels simultanément R6 = H et R7 = ~ ou un atome d'halo~.ène.
Par radical alkyle inférieur, on doit entendre les radicaux ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
Par radical alkoxy inférieur, alkyl thio inférieur, et acyloxy acylthio ou acylamino inférieur, on doit entendre des radicaux ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Par radical mono hydroxyalkyle, on doit entendre les radicaux ayant
l --La présente invention a pour objet des dérivés polysubstitués du naphtalène, leur procédé de préparation et leur utilisation dans les domaines pharmaceutique et cosmétique.
Ces nouveaux dérivés polysubstitués du naphtalène entrent dans la classe des composés connus sous la dénomination de "rétinoïdes'1 dont les représentants les plus connus sont les acides trans et cis rétinoi'ques (trétinoïne et isotrétinoïne), et l'étrétinate.
Par rapport aux rétinoïdes, 'les dérivés polysubstitués du naphta-lene selon l'invention, du fait de leur structure, présentent une meilleure stabilité a la lumière et à l~oxygène et par ailleurs une activité renforcée dans le traitement topique et systèmique des affections dermatologiques liées à un désordre de kératinisation (différentiation-Prolifération) et d'affections dermatologiques ou autres à composante anti-inflammatoire e~ou immuno-allergique ainsi qu'une activité anti-tumorale.
lS Ces nouveaux dérivés polysubstitués du naphtalène peuvent être re~résentés par la formule générale suivante :
~ R5 (CH2 ~ (1) dans laquelle :
n est 1 ou 2 Rl, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R5 représente (i) le radical ~ H)-R8 (ii) le radical : - C _ N
(iii) le radical : - ~ - Rlo ou (iv) le radical : 2 - oxazolinyle dans lesquels :
m est 0 ou 1 ~ .
7~L~3 represente : (a) un atome d'hydrogène, (b~ un radical alkyle inferieur, (c) un radical - ORll, Rll représentant un atome d'hydrogène, un rad;cal alkyle inférieur, un radical - ~ - R13, R13 representant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un radical aryle, ou (d) un radical -N~ " lorsqùe m = 1, r' et r" repré-sentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxy alkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou pris ensemble forment un hétérocycle, R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, Rlo représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle inférieur et les acétals correspondants desdits composés carbonylés ; un radical - N ~ ", r' et r" ayant les mêmes significations ~ue ci-dessus ou r' représente un atome d'hydrogène et r" représente un reste d'amino-acide ou de glucosamine ;un radical - OR14, R14 representant un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, mono ou poly hydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué (s), un reste d'un suere ou represente le radical :
~ (CH ) - N ~r p étant 0, 1, 2 ou 3 et r' et r" ayant les mêmes significations que ci-dessus, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R7 représente un atome d'hydrogène, ~m radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un hydroxyle, un radical sulfhydryle, un alkoxy inférieur, un alkyl thio inférieur, un radical acyloxy,acylthio ou acylamino inférieur, ou un radical amino primaire, secondaire ou tertiaire, et les sels desdits composés de formule (I3, à l'exclusion des composés de formule (I) dans lesquels simultanément R6 = H et R7 = ~ ou un atome d'halo~.ène.
Par radical alkyle inférieur, on doit entendre les radicaux ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
Par radical alkoxy inférieur, alkyl thio inférieur, et acyloxy acylthio ou acylamino inférieur, on doit entendre des radicaux ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Par radical mono hydroxyalkyle, on doit entendre les radicaux ayant
2 ou 3 atomes de carbone, notamment les radicaux 2~hydroxy éthyle et 2-hydroxy~propyle.
Par radical polyhydroxyalkyle on doit entendre un radical ayant de
Par radical polyhydroxyalkyle on doit entendre un radical ayant de
3 à 6 atomes de carbone et de 2 a 5 groupes hydroxyles tels que le 2,3 - dihydroxypropyle, le 2,3,4-trihydroxybutyle et le 2,3,~,5 tétrahydro-xypentyle.
~rlr~7~ ~3 Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuelle-ment substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle ou une f~nction nitro.
Comme radical aralkyle préféré on peut mentionner le radical benzyle, ainsi que le radical phénéthyle.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci peut être ~m radical pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrrolidino.Lorsque le radical Rlo représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, les acetals sont des dialkylacetals inférieurs tels que les dimé-thyl~ ou diethylacétals.
Par l'expression "reste d'un sucre", on doit entendre un radial dérivant d'un sucre tel que le glucose, le mannitol ou le pentaérythritol.
Parmi les composés de formule (I) on peut citer :
l'acide ~-hydroxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)2-naphtoique ; l'acide 4-methoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque ; le 4-acetoxy-6(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-méthyl-2-naphtyl)-Z naphtoate de methyle ; le 4-acetoxy-1-methyle-6-(5~6~7~8-tétrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle ; l'acide
~rlr~7~ ~3 Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuelle-ment substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle ou une f~nction nitro.
Comme radical aralkyle préféré on peut mentionner le radical benzyle, ainsi que le radical phénéthyle.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci peut être ~m radical pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrrolidino.Lorsque le radical Rlo représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, les acetals sont des dialkylacetals inférieurs tels que les dimé-thyl~ ou diethylacétals.
Par l'expression "reste d'un sucre", on doit entendre un radial dérivant d'un sucre tel que le glucose, le mannitol ou le pentaérythritol.
Parmi les composés de formule (I) on peut citer :
l'acide ~-hydroxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)2-naphtoique ; l'acide 4-methoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque ; le 4-acetoxy-6(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-méthyl-2-naphtyl)-Z naphtoate de methyle ; le 4-acetoxy-1-methyle-6-(5~6~7~8-tétrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle ; l'acide
4-hydroxy-1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2~naphtyl)-2-naphtolque ; le ~-hydroxy-l-methyl 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-methyl-2- naphtyl)--2-naphtoate de methyle, l'acide 4-mercaptorl-methyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphtyl)-2~naphtolque ; l'acide l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro -5,5,8~8-tetraméthyl-2 naphtyl)-2-naphtolque, le l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtalenemethanol le l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2-naphtal-dehyde ; 1' ~-methyl-fl-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)~ -2-naphtalène methanol ; 1' ~-ethyl- ~1-methyl-6-(5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)~ -2-naphtalène methanol ; 1' ~ -n-propyl ~-l-methyl-6- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)~ -2-naphtalène methanol ; le méthyl, l-méthyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2-naphtylmethyl ether ; l'ethyl, 1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-
5,5,8~8-tetramethyl-2-naphtyl)-2-naphtylmethyl ether ; le methyl, 1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2-naphtyl cetone ; l'ethyl, l-methyl-6-(5~6~7,8-tetrahydro-5~5~8~8-tetramethyl-2-naphtyl)-2-naphtyl cetone ;le l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2-naphtylmethylacetate ; le 1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2-naphtylmethyl propionate ; 1' ~-methyl- L l-methyl-6-(5~6~7~8-tetrahydro-5~5~8~8-tetramethyl 2-naphtyl)~ -2-naphtylmethyl acetate et 1'~ -methyl- ~1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)J -2-naphtylmethyl propionate.
12'~7~3 Les comDosés pré~érés de formule (I) seLon l'invention sont ceux correspondant à l.a formule suivante :
R
Rl R2 ~_~ ol - R14 ~ R7 dans laquelle :
Rl, R2, R3 et R4 représentent un radical méthyle, R14 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R6 représente un atome d'hydrogene ou un radical méthyle et R7 représente un radical acétoxy, méthoxy,hydroxy, sulfhydryle ou.
un atome d'hydrogène lorsque R6 représente un radical méthyle.
Parmi ces composés on peut notamment citer :
l'acide 4-hydroxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)2 -naphtoïque ; l'acide 4-mathoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napthyl)-2-naphtoïque ; le 4-acétoxy-6(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,-tétra méthyl-2-naphtyl)-2 naphtoate de méthyle ; le 4-acétoxy-1-méthyl-6~(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle ; l'acide 4-hydroxy-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque ; le 4-hydroxy-l-methyl 6-(5,6,7,8-tëtrahydro-5,5,8,8-tétra- : .
méthyl-2- naphtyl)-2-naphtoate de méthyle, l'acide 4~mercapto-1-méthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)-2-naphtoïque et l'acide l-méthyl-
12'~7~3 Les comDosés pré~érés de formule (I) seLon l'invention sont ceux correspondant à l.a formule suivante :
R
Rl R2 ~_~ ol - R14 ~ R7 dans laquelle :
Rl, R2, R3 et R4 représentent un radical méthyle, R14 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R6 représente un atome d'hydrogene ou un radical méthyle et R7 représente un radical acétoxy, méthoxy,hydroxy, sulfhydryle ou.
un atome d'hydrogène lorsque R6 représente un radical méthyle.
Parmi ces composés on peut notamment citer :
l'acide 4-hydroxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)2 -naphtoïque ; l'acide 4-mathoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napthyl)-2-naphtoïque ; le 4-acétoxy-6(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,-tétra méthyl-2-naphtyl)-2 naphtoate de méthyle ; le 4-acétoxy-1-méthyl-6~(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle ; l'acide 4-hydroxy-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque ; le 4-hydroxy-l-methyl 6-(5,6,7,8-tëtrahydro-5,5,8,8-tétra- : .
méthyl-2- naphtyl)-2-naphtoate de méthyle, l'acide 4~mercapto-1-méthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtyl)-2-naphtoïque et l'acide l-méthyl-
6-(5,6,7,8-tétrahydro -5~5~8~8-tétraméthyl-~-naphtyl)-2-naphtoïque.
Les composés selon la présente invention sont obtenus par une réaction de couplage entre un composé halogéné correspondant a la formule (II) et un dérivé halogéné du naphtalène correspondant à la formule (III).
X ~ X
(II) (III) dans lesquelles:
Rl à R7 et n ont les mêmes significations que celles données ci-dessus pour la formule (I) et X et Y représentent Cl, Br, F ou I.
Selon ce procédé de couplage, le composé halogéné
de formule (II) est transformé en son magnésien, son lithien ou son zincique selon les méthodes connues dans la littérature et est couplé avec le dérivé halogéné du naphtalène de formule (III) en utilisan~, comme catalyseur de réaction, un métal de transition ou l'un de ses complexes.
Comme catalyseur on peut en particulier mentionner ceux dérivés du nickel ou du palladium et en particulier les complexes de NiII (NiC12) avec diverses phosphines.
La réaction de couplage est généralement effectuée à une température comprise entre -20 et ~30C dans un solvant anhydre tel que par exemple le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane.
Le produit obtenu peut être purifié par recristal-lisation ou par chromatographie sur colonne de silice.
Il va de soi que le choix du dérivé halogéné du naphtalène de formule (III), pour la réaction de couplage avec le composé halogéné de formule (II), doit être tel ~4'7~
- 5a -qu'il puisse conduire, par réaction ultérieure, aux différentes significations du radical R5.
Parmi les dérivés halogénés du naphtalène de Eormule (III) par-ticulièrement app:ropriés, on peut citer le 4-acétoxy 6-bromo 2-naphtoate de méthyle et le 4-acétoxy 6-bromo l-méthyl 2-naphtoate de méthyle.
Les composés halogénés de formule (II) sont pour la plupart connus et ont été décrits dans le brevet US n 3.499.751, notamment ceux dans lesquels n = 2, à savoir le 2-chloro ou le 2-bromo-5,6,7,8 té-traméthyl-5,5,8,8 tétrahy-dronaphtalène.
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou f _ _ ~'7~Z3 d'une ~line organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide mineral ou organique notamment de chlorhydrates, de bromhydrates ou de citrates, lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
La presente invention aégalement pour objet à titre de médicaments, ]es composes de formule (I) et/ou un de leurs sels tels que définis ci-dessus.
Ces composes Presentent une excellente activité dans le testd'inhibi-tion de l'ornithine décarboxylase après induction par "tape stripping", chez le rat nu. Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoïdes sur les phénomènes de proliferation cellulaire.
Ils presentent egalement une activité renforcée dans le test de différentiation des cellules de tératocarcinome embryonnaire ~ (CancerResearch 43, pages 5268, 1983).
Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affectionsdermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différen-ciation, proliferation) ainsi que les affections dermatologiques ou autres à
composante inflammatoire notamment :
- les acnes vulgaires, comedoniennes ou polymorphes, les acnes seniles solaires, et les acnes medicamenteuses ou professionnelles, - les formes etendues et/ou sevères de psoriasis, et les autres troubles de la keratinisation, et notamment l&s ichtyases et etats ichtyosiformes, - la maladie de ~arier, - les keratodermies palmo-plantaires, - les leucoplasies et etats leucoplasiformes, le lichen plan - toutes proliferations dermatologiques benignes ou malignes, sevères ou étendues.
Ils sont egalement actifs pour certaines affections rhumatismales notamment le rhumatisme psoriasique.
La presente invention a donc egalement pour objet des compositions medicamenteuses contenant au moins un compose de formule (I) et/ou un de ses sels tel que defini ci-dessus.
La presente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition medicamenteuse, destinee notamment au traitement des affections susmentionnees, caracterisee par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique accep-table, au moins un compose de formule (I).
Comme ceci a ete precedemment indique, les derives selon l'invention presentent, par rapport aux retinoïdes classiques, une meilleure stabilite à la lumière et à l'oxygène, ceci etant essentiellement dû au fait qu'ils ne possèdent pas de double liaison facilement isomerisable.
Par ailleurs, le test d'~ ation e~fectué chez le lapin a montré
que les composes de formule (I) etaient moins irritants que l'acide retinoique.
Les composes selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 2 ll /Kg à 2mg/Kg et de preférence de 10 à 100 l~g/Xg.
Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conven-tionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissout soit à l'état dis-persé dans le véhicule.
L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale ou topique. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés ou d'émulsions. Par voie parentéraLe, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de solutions, ce lotions, de gels, de pom~ades, de poudres, de timbres ou de tampons imbibés, de sprays ou encore de suspensions.
Les compositions par voie topique contiennent de préférence de 0,0005 à environ 5 % en poids du composé de formule (I).
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique et peuvent contenir d'autres ingrédients.
Ies composés de formule (I) et/ou leurs sels selon l'invention trouvsnt également une application dans le domaine cosmétique en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour l'acné, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux ou dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou encore pour lutter contre les peaux physiologiquement sèches.
La présente invention vise donc egalement une composition cosmëtique contenant, dans un support cosmetique acceptable, au moins un compose de formule (I), cette composition se presentant notamment sous forme de lotion?
gel, savon ou shampooing.
La concentration en compose (s) de formule (I), dans les compositions cosmetiques est comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et de preference entre 0,01 et 1 % en poids.
Les compositions medicamenteuses et cosmetiques selon l'invention peuven-contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmetiquement actifs et notamment : des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses derives ou l'uree, des agents antiseborrheiques, tels que la S-carboxymethyl-cystéine, la S-benzyl-cysteamine et leurs derives, la tioxolone, des antibio-tiques, comme l'erythromycine, la neomycine et les tetracyclines : des agents ~Z4'~ 3 favorisanc la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2, 4 pipé-ridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés ; l'anthraline et ses dérivés ; le Dia~oxide, le Phénytoin et l'iodure d'oxapropanium ; des agents anti-inflam-matoires stéroidiens et non stéroïdiens ; des caroténoïdes et, notamment, le ~ -carotène ; des a~ents antipsoriasiques tels que l'anthraline et ses dérives, les acides eicosatetraynoique 5,8, ll, 14 et -triynoïque 5, 8, 11.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents regulateurs d'humidité, des agents régulateurs de p~, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres ~V-A et UV--B, des anti-oxydants tels que 1' ~-tocophérol, le butylhy-droxyanisole ou le butylhydroxy toluène.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun carac-tère limitatif plusieurs exemples de préparation des composes actifs de formule (I)selon l'invention :
E~E~LE 1 : 4-acetoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naPhtyl) -2-naphtoate de methyle On dissout 4,54 g (17mnoles) de 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-methyl-2-bromo naphtalène dans 30 ml de tetrahydrofurane (THF) et on traite par 0,62 g (25,5mnoles) de magnesium. Une fois le magnesien forme, on reEroidit à 20C etajoute 2,3 g (17~moles) de chlorure de zinc (ZnC12) anhydre. On agite une heure à temperature ambiante, puis ajoute 3,23 g (lOmmoles) de 4-acetoxy-6-bromo-2-naphtoate de methyle et le complexe NiC12/02P P~2 (90 mg, 0,17~mole). On agite une heure puis verse dans 1'eau (100 ml) et extrait avec du dichioromethane (2 x 100 ml). On lave la phase organique avec une solution saturee de bicarbonate de sodium,puis avec de l'eau jusqu'a neutralite,sèche et evapore. On obtient ainsi 2,50 g (58 %) de 4-acetoxy-6-(5,6,7,8 tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de methyle qui fond à 201C.
EXEMPLE 2 : Acide-4-hydroxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtvl~2-naphtoique 1,7 g (3,95m~oles) d'ester obtenu à l'exemple 1 sont ajoutes à
un melange de 100 ml de soude methanolique (2M) et 50 ml d'eau. On chauffe 4 H à reflux, évapore a sec, reprend par de l'eau (100 ml) et extrait à
l'ether (300 ml). La phase aqueuse est recupéree, portee à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Après avoir extrait le precipité à l'éther (300 ml), on lave à l'eau jusqu'à neutralite puis sèche et evapore. Le solide obtenu est recristallise dans l'acetonitrile. On obtient ainsi 1~3 g (88 %) 4 d'acide-4-hydroxy-~6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2-naphtoique qui fond à 299C.
4L'7~
g ~XEMPLE 3 : Acide-4-méthoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-_ _ _ _ _ _ naphtyl)-2-naphtoique 0,8 g (2,1 mmoles)de l'acide obtenu à l'exemple 2, dissous dans 10 ml de THF, sont ajoutes goutte à goutte à une suspension d'hydrure de sodium (0,113 g ; 4,7 mmoles) dans 10 ml de THF. On agite deux heures à
temperature ambiante puis ajoute 10 ml de dimethylformamide et 0,90 g (6,3 m~oles) d'iodure de methyle. On agite une heure puis verse dans l'eau et l'on amène à pH 1 (acide chlorhydrique concentre). Après extraction à l'éther, on décante la phase organique puis sèche et évapore. Le sollde formé est recristallise dans un melange d'ether diisopropylique t50 7.~ et de cyclohéxane (50 %). On obtient ainsi 0,60 g (74 ~) d'acide-4-méthoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque qui fond à 242C.
E~EMPLE 4 : 4- acétoxy-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtvl)-2-naDhtoate de methyle a) Preparation du 4-acétoxy-6-bromo-1-methyl-2-naDhtoate de méthyle.
On ajoute goutte à goutte une solution de p-bromo- acétophénone (19,9 g ; lOO mmoles) et de succinate de méthyle (17,6 g ; 120 mmoles) dans 40 ml de tertbutanol à une suspension de tert-butylate de potassium (12,4 g, llO mmoles) dans le tertbutanol (50 ml). On chauffe trois heures à reflux, puis acidifie à pH 4 avec HCl concentre. On evapore à sec et extrait à l'ether.
On lave à l'eau, puis on extrait avec une solution de carbonate de sodium, on acidifie et extrait à l'ether. On sèche et evapore. On obtient un solide qui est recristallise dans le cyclohexane. On obtient ainsi 21,9 g (70 ~) d'acide 5-p-bromophenyl-3-carbethoxy-5-methyl-3-penténoique qui fond à 107C. Cet acide (21,7 g ; 69,3 mmoles) est chauffé à reflux dans un mélange d'anhydride acétique(90 ml) et d'acetate de sodium (11 g). Après 3 heures, on évapore à sec puis extrait à l'éther. La phase organique est lavee successivement avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium, puis encore avec de l'eau. On sèche et évapore. On obtient une huile qui cristallise à partir de cyclohexane.
On obtient ainsi le 4-acetoxy-6-bromo-l-methYl-2-naphtoate de methyle qui fond à 78C.
b) 4-acetoxy-1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de methyle De manière analogue à l'exemple 1, en partant de 3~4 g (10 mmoles) de 4-acetoxy-6-bromo- 1-methyl-2-naphtoate de methyle, on obtient 1,6 g (36 ~) de 4-acetoxy 1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de methyle qui fond à 170 C.
7i~
EXEMPLE 5 : Acide-4-hydroxy-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)-2-naphtoïcllle De maniere analogue a l'exemple 2, en partant de 1,3 g (2,9 mmoles) de l'ester decrit ~ l'exemple 4, on obtient 0,70 g (64 ~) d'acide-4-hydroxy-1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8-8-tetramethyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque, qui fond à 266C.
E~EMPLE 6 : 4 hydroxy-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8 8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 8,1 g (0,0209 mole) de l'acide obtenu a l'exemple 5, 100 ml de methanol et 076 ml (0,0105 mole) d'acide sulfurique concentre,puis chauffe a reflux durant B heures~ ~près évaporation à sec, on reprend par de l'eau, neutralise avec du bicarbonate de sodium puis extrait au dichlorométhane. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magné-sium, on évapore puis recristallise le solide obtenu dans l'acétonitrile.
Rendement : 7,6 g (90,5 %), point de fusion : (224-225C).
RF : 0,5 rplaques de silice Merck, l'éluant étant un mélan~e d'éther-hexane(50:50 EXE~LE 7 : Acide 4-mercapto-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl~-2-naphtoique.
Préparation du 4-(dimethylamino thiocarbonyloxy)-1-méthyl-6-(596,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)-2 naphtoate de methyle.
a) Dans un ballon on introduit L9 g (0,064 mole) d'hydrure de sodium a 80 % dans 50 ml de dimethylformamide (DMF). On ajoute goutte a goutte 21,5 g (0,0534 mole) de l'ester obtenu a l'exemple 6 dans 50 ml de DMF puis agite une heure à temperature ambiante. On ajoute ensuite 9,3g(0,0748 mole) du chlorure dediméthyl thiocarbamoyle dans 50 ml de DMF et agite deux heures a temperature ambiante. On verse dans 300 ml d'HCl lN, extrait à l'éther ethylique , decante la phase organique, lave à l'eau bicarbonatee, sèche sur sulfate de magnesium puis evapore.
Apres recristallisation dans le melange hexane-cyclohexane, on obtient 23 g du produit attendu (88 %) de point de fusion : 142-143C.
RF : 0,5 (plaques de silice MERCK, ]'eluant etant le dichloromethane) Preparation du 4-(dimethylamino carbonylthio)-1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2 naphtoate de methyle.
b) Dans un ballon sous a~ote, on introduit 23 ~ (0,047 mole) de l'ester obtenu ci-dessus et chauffe a 260C pendant 15 minutes. On dissout ensuite dans le minimum de dichloromethane et chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme eluant du dichloromethane. On obtient ainsi 18,2 g de l'intermediaire attendu (79,2 %).
RF : 0,45 (~laques de silice MERCK, l'eluant etant le dichloromethane).
c) Dans un ~allon, on introcluit 18,2 g (0,0372 mole) de l'ester precedent et 400 ml de soude methanolique 2 N. On chauffe à reflux 8 heures puis evapore à sec. On reprend le residu par de l'eau, acidifie à pU 1 avec HCl concentre puis extrait a l'ether ethylique. Après decantation de la phase orga-nique, on sèche sur sulfate de magnésium. Après evaporation et recristallisationdans l'acetonitrile on obtient 11,5 g ( 76 ~) du produit attendu.
RF : 0,25 (Plaques de silice MERCK, l'éluant étar.t l'ether).
EXEMPLE 8 : Acide l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2 naphtoïque Dans un ballon, on introduit 11,5 g (0,0284 mole) de l'acide obtenu à l'exemple 7 et 300 ml d'alcool ethylique. Sous azote, on ajoute 40 g de Ni de Raney et chauffe deux heures à reflux. On filtre le catalyseur, évapore la phase alcoolique puis chromatograDhie le solide obtenu sur colonne de silice en utilisant un melange Ether-Hexane (80:20).
Après recristallisation dans l'acetonitrile , on obtient 5,4 gr. du produit attendu ~ui presente un point de ~usion de : 243-244C (Rendement 52 %) -RF : 0,2 (plaques de silice MERCK, l'eluant etant de l'ether).
EXEMPLES DE COMPOSITIONS
~0 Exemple 1 Comprime de 0,2 g Compose de l'exemple 2 0,001 g Amidon 0,114 g Phosphate bicalcique 0,020 g Silice 0,020 g Lactose 0,030 g Talc 0,010 g Stearate de magnesium 0,005 g Dans cet exemple on peut remplacer le compose de l'exemple 2 par la même quantite du compose de l'exemple 8.
~- Exemple 2 Celule de 0,5 g - Formule de la poudr_ Compose de l'exemple 2 0,001 g Amidon de maïs 0,150 g Stearate de magnesium 0,250 g Saccharose QSP 0,500 g La poudre est conditionnée dans une gelule composee de gelatine et de dioxyde de titane.
>7~3 Exemple 3 Onguent Composé de l'exemple 5 0,001 g Alcool stéarylique3,000 g Lanoline 5,000 g Vaseline* 15,000 g Eau distillée QSPlOO,OOO g Dans cet exemple, on peut remplacer le composé de l'exemple 5 par la même quantite du compose de l'exemple 8.
iO Exemple 4 G
Compose de ].'exemple 5 0,005 g Hydroxy-propyl cellulose vendue par la Société
Hercules sous le nom de "Klucel H~" 2 000 g Eau : ethanol (50 : 50) OSP lOO,OOO g Exemple 5 Crème huile-dans-l'eau non ionique Compose de l'exemple 5 0,050 g Alcool cetylique3,000 g Alcool stearylique3,400 g Alcool cetylique oxyethylene (20 moles) 0,630 g Alcool stearylique oxyethyléné
(20 moles) l,470 g ~onostearate de glycérol 2,000 g Huile de vaseline15,000 g Glycé~ine lO,OOO g Conservateurs qs Eau distillee QSP lOO,OOO g Exemple 6 nnguent Compose de l'exemple 5 0,020 g ~yristate d'isopropyle 81,700 g Huile de vaseline f].uide 9,lOO g Silice vendue par la Societe Degussa sous le nom de "AEROSIL 200" 9,180 g * (marques de co ~ erce) ~A
'.
Les composés selon la présente invention sont obtenus par une réaction de couplage entre un composé halogéné correspondant a la formule (II) et un dérivé halogéné du naphtalène correspondant à la formule (III).
X ~ X
(II) (III) dans lesquelles:
Rl à R7 et n ont les mêmes significations que celles données ci-dessus pour la formule (I) et X et Y représentent Cl, Br, F ou I.
Selon ce procédé de couplage, le composé halogéné
de formule (II) est transformé en son magnésien, son lithien ou son zincique selon les méthodes connues dans la littérature et est couplé avec le dérivé halogéné du naphtalène de formule (III) en utilisan~, comme catalyseur de réaction, un métal de transition ou l'un de ses complexes.
Comme catalyseur on peut en particulier mentionner ceux dérivés du nickel ou du palladium et en particulier les complexes de NiII (NiC12) avec diverses phosphines.
La réaction de couplage est généralement effectuée à une température comprise entre -20 et ~30C dans un solvant anhydre tel que par exemple le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane.
Le produit obtenu peut être purifié par recristal-lisation ou par chromatographie sur colonne de silice.
Il va de soi que le choix du dérivé halogéné du naphtalène de formule (III), pour la réaction de couplage avec le composé halogéné de formule (II), doit être tel ~4'7~
- 5a -qu'il puisse conduire, par réaction ultérieure, aux différentes significations du radical R5.
Parmi les dérivés halogénés du naphtalène de Eormule (III) par-ticulièrement app:ropriés, on peut citer le 4-acétoxy 6-bromo 2-naphtoate de méthyle et le 4-acétoxy 6-bromo l-méthyl 2-naphtoate de méthyle.
Les composés halogénés de formule (II) sont pour la plupart connus et ont été décrits dans le brevet US n 3.499.751, notamment ceux dans lesquels n = 2, à savoir le 2-chloro ou le 2-bromo-5,6,7,8 té-traméthyl-5,5,8,8 tétrahy-dronaphtalène.
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou f _ _ ~'7~Z3 d'une ~line organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide mineral ou organique notamment de chlorhydrates, de bromhydrates ou de citrates, lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
La presente invention aégalement pour objet à titre de médicaments, ]es composes de formule (I) et/ou un de leurs sels tels que définis ci-dessus.
Ces composes Presentent une excellente activité dans le testd'inhibi-tion de l'ornithine décarboxylase après induction par "tape stripping", chez le rat nu. Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoïdes sur les phénomènes de proliferation cellulaire.
Ils presentent egalement une activité renforcée dans le test de différentiation des cellules de tératocarcinome embryonnaire ~ (CancerResearch 43, pages 5268, 1983).
Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affectionsdermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différen-ciation, proliferation) ainsi que les affections dermatologiques ou autres à
composante inflammatoire notamment :
- les acnes vulgaires, comedoniennes ou polymorphes, les acnes seniles solaires, et les acnes medicamenteuses ou professionnelles, - les formes etendues et/ou sevères de psoriasis, et les autres troubles de la keratinisation, et notamment l&s ichtyases et etats ichtyosiformes, - la maladie de ~arier, - les keratodermies palmo-plantaires, - les leucoplasies et etats leucoplasiformes, le lichen plan - toutes proliferations dermatologiques benignes ou malignes, sevères ou étendues.
Ils sont egalement actifs pour certaines affections rhumatismales notamment le rhumatisme psoriasique.
La presente invention a donc egalement pour objet des compositions medicamenteuses contenant au moins un compose de formule (I) et/ou un de ses sels tel que defini ci-dessus.
La presente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition medicamenteuse, destinee notamment au traitement des affections susmentionnees, caracterisee par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique accep-table, au moins un compose de formule (I).
Comme ceci a ete precedemment indique, les derives selon l'invention presentent, par rapport aux retinoïdes classiques, une meilleure stabilite à la lumière et à l'oxygène, ceci etant essentiellement dû au fait qu'ils ne possèdent pas de double liaison facilement isomerisable.
Par ailleurs, le test d'~ ation e~fectué chez le lapin a montré
que les composes de formule (I) etaient moins irritants que l'acide retinoique.
Les composes selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 2 ll /Kg à 2mg/Kg et de preférence de 10 à 100 l~g/Xg.
Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conven-tionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissout soit à l'état dis-persé dans le véhicule.
L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale ou topique. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés ou d'émulsions. Par voie parentéraLe, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de solutions, ce lotions, de gels, de pom~ades, de poudres, de timbres ou de tampons imbibés, de sprays ou encore de suspensions.
Les compositions par voie topique contiennent de préférence de 0,0005 à environ 5 % en poids du composé de formule (I).
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique et peuvent contenir d'autres ingrédients.
Ies composés de formule (I) et/ou leurs sels selon l'invention trouvsnt également une application dans le domaine cosmétique en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour l'acné, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux ou dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou encore pour lutter contre les peaux physiologiquement sèches.
La présente invention vise donc egalement une composition cosmëtique contenant, dans un support cosmetique acceptable, au moins un compose de formule (I), cette composition se presentant notamment sous forme de lotion?
gel, savon ou shampooing.
La concentration en compose (s) de formule (I), dans les compositions cosmetiques est comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et de preference entre 0,01 et 1 % en poids.
Les compositions medicamenteuses et cosmetiques selon l'invention peuven-contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmetiquement actifs et notamment : des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses derives ou l'uree, des agents antiseborrheiques, tels que la S-carboxymethyl-cystéine, la S-benzyl-cysteamine et leurs derives, la tioxolone, des antibio-tiques, comme l'erythromycine, la neomycine et les tetracyclines : des agents ~Z4'~ 3 favorisanc la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2, 4 pipé-ridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés ; l'anthraline et ses dérivés ; le Dia~oxide, le Phénytoin et l'iodure d'oxapropanium ; des agents anti-inflam-matoires stéroidiens et non stéroïdiens ; des caroténoïdes et, notamment, le ~ -carotène ; des a~ents antipsoriasiques tels que l'anthraline et ses dérives, les acides eicosatetraynoique 5,8, ll, 14 et -triynoïque 5, 8, 11.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents regulateurs d'humidité, des agents régulateurs de p~, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres ~V-A et UV--B, des anti-oxydants tels que 1' ~-tocophérol, le butylhy-droxyanisole ou le butylhydroxy toluène.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun carac-tère limitatif plusieurs exemples de préparation des composes actifs de formule (I)selon l'invention :
E~E~LE 1 : 4-acetoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naPhtyl) -2-naphtoate de methyle On dissout 4,54 g (17mnoles) de 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-methyl-2-bromo naphtalène dans 30 ml de tetrahydrofurane (THF) et on traite par 0,62 g (25,5mnoles) de magnesium. Une fois le magnesien forme, on reEroidit à 20C etajoute 2,3 g (17~moles) de chlorure de zinc (ZnC12) anhydre. On agite une heure à temperature ambiante, puis ajoute 3,23 g (lOmmoles) de 4-acetoxy-6-bromo-2-naphtoate de methyle et le complexe NiC12/02P P~2 (90 mg, 0,17~mole). On agite une heure puis verse dans 1'eau (100 ml) et extrait avec du dichioromethane (2 x 100 ml). On lave la phase organique avec une solution saturee de bicarbonate de sodium,puis avec de l'eau jusqu'a neutralite,sèche et evapore. On obtient ainsi 2,50 g (58 %) de 4-acetoxy-6-(5,6,7,8 tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de methyle qui fond à 201C.
EXEMPLE 2 : Acide-4-hydroxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtvl~2-naphtoique 1,7 g (3,95m~oles) d'ester obtenu à l'exemple 1 sont ajoutes à
un melange de 100 ml de soude methanolique (2M) et 50 ml d'eau. On chauffe 4 H à reflux, évapore a sec, reprend par de l'eau (100 ml) et extrait à
l'ether (300 ml). La phase aqueuse est recupéree, portee à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Après avoir extrait le precipité à l'éther (300 ml), on lave à l'eau jusqu'à neutralite puis sèche et evapore. Le solide obtenu est recristallise dans l'acetonitrile. On obtient ainsi 1~3 g (88 %) 4 d'acide-4-hydroxy-~6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2-naphtoique qui fond à 299C.
4L'7~
g ~XEMPLE 3 : Acide-4-méthoxy-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-_ _ _ _ _ _ naphtyl)-2-naphtoique 0,8 g (2,1 mmoles)de l'acide obtenu à l'exemple 2, dissous dans 10 ml de THF, sont ajoutes goutte à goutte à une suspension d'hydrure de sodium (0,113 g ; 4,7 mmoles) dans 10 ml de THF. On agite deux heures à
temperature ambiante puis ajoute 10 ml de dimethylformamide et 0,90 g (6,3 m~oles) d'iodure de methyle. On agite une heure puis verse dans l'eau et l'on amène à pH 1 (acide chlorhydrique concentre). Après extraction à l'éther, on décante la phase organique puis sèche et évapore. Le sollde formé est recristallise dans un melange d'ether diisopropylique t50 7.~ et de cyclohéxane (50 %). On obtient ainsi 0,60 g (74 ~) d'acide-4-méthoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque qui fond à 242C.
E~EMPLE 4 : 4- acétoxy-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtvl)-2-naDhtoate de methyle a) Preparation du 4-acétoxy-6-bromo-1-methyl-2-naDhtoate de méthyle.
On ajoute goutte à goutte une solution de p-bromo- acétophénone (19,9 g ; lOO mmoles) et de succinate de méthyle (17,6 g ; 120 mmoles) dans 40 ml de tertbutanol à une suspension de tert-butylate de potassium (12,4 g, llO mmoles) dans le tertbutanol (50 ml). On chauffe trois heures à reflux, puis acidifie à pH 4 avec HCl concentre. On evapore à sec et extrait à l'ether.
On lave à l'eau, puis on extrait avec une solution de carbonate de sodium, on acidifie et extrait à l'ether. On sèche et evapore. On obtient un solide qui est recristallise dans le cyclohexane. On obtient ainsi 21,9 g (70 ~) d'acide 5-p-bromophenyl-3-carbethoxy-5-methyl-3-penténoique qui fond à 107C. Cet acide (21,7 g ; 69,3 mmoles) est chauffé à reflux dans un mélange d'anhydride acétique(90 ml) et d'acetate de sodium (11 g). Après 3 heures, on évapore à sec puis extrait à l'éther. La phase organique est lavee successivement avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium, puis encore avec de l'eau. On sèche et évapore. On obtient une huile qui cristallise à partir de cyclohexane.
On obtient ainsi le 4-acetoxy-6-bromo-l-methYl-2-naphtoate de methyle qui fond à 78C.
b) 4-acetoxy-1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de methyle De manière analogue à l'exemple 1, en partant de 3~4 g (10 mmoles) de 4-acetoxy-6-bromo- 1-methyl-2-naphtoate de methyle, on obtient 1,6 g (36 ~) de 4-acetoxy 1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de methyle qui fond à 170 C.
7i~
EXEMPLE 5 : Acide-4-hydroxy-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)-2-naphtoïcllle De maniere analogue a l'exemple 2, en partant de 1,3 g (2,9 mmoles) de l'ester decrit ~ l'exemple 4, on obtient 0,70 g (64 ~) d'acide-4-hydroxy-1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8-8-tetramethyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque, qui fond à 266C.
E~EMPLE 6 : 4 hydroxy-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8 8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 8,1 g (0,0209 mole) de l'acide obtenu a l'exemple 5, 100 ml de methanol et 076 ml (0,0105 mole) d'acide sulfurique concentre,puis chauffe a reflux durant B heures~ ~près évaporation à sec, on reprend par de l'eau, neutralise avec du bicarbonate de sodium puis extrait au dichlorométhane. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magné-sium, on évapore puis recristallise le solide obtenu dans l'acétonitrile.
Rendement : 7,6 g (90,5 %), point de fusion : (224-225C).
RF : 0,5 rplaques de silice Merck, l'éluant étant un mélan~e d'éther-hexane(50:50 EXE~LE 7 : Acide 4-mercapto-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl~-2-naphtoique.
Préparation du 4-(dimethylamino thiocarbonyloxy)-1-méthyl-6-(596,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)-2 naphtoate de methyle.
a) Dans un ballon on introduit L9 g (0,064 mole) d'hydrure de sodium a 80 % dans 50 ml de dimethylformamide (DMF). On ajoute goutte a goutte 21,5 g (0,0534 mole) de l'ester obtenu a l'exemple 6 dans 50 ml de DMF puis agite une heure à temperature ambiante. On ajoute ensuite 9,3g(0,0748 mole) du chlorure dediméthyl thiocarbamoyle dans 50 ml de DMF et agite deux heures a temperature ambiante. On verse dans 300 ml d'HCl lN, extrait à l'éther ethylique , decante la phase organique, lave à l'eau bicarbonatee, sèche sur sulfate de magnesium puis evapore.
Apres recristallisation dans le melange hexane-cyclohexane, on obtient 23 g du produit attendu (88 %) de point de fusion : 142-143C.
RF : 0,5 (plaques de silice MERCK, ]'eluant etant le dichloromethane) Preparation du 4-(dimethylamino carbonylthio)-1-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2 naphtoate de methyle.
b) Dans un ballon sous a~ote, on introduit 23 ~ (0,047 mole) de l'ester obtenu ci-dessus et chauffe a 260C pendant 15 minutes. On dissout ensuite dans le minimum de dichloromethane et chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme eluant du dichloromethane. On obtient ainsi 18,2 g de l'intermediaire attendu (79,2 %).
RF : 0,45 (~laques de silice MERCK, l'eluant etant le dichloromethane).
c) Dans un ~allon, on introcluit 18,2 g (0,0372 mole) de l'ester precedent et 400 ml de soude methanolique 2 N. On chauffe à reflux 8 heures puis evapore à sec. On reprend le residu par de l'eau, acidifie à pU 1 avec HCl concentre puis extrait a l'ether ethylique. Après decantation de la phase orga-nique, on sèche sur sulfate de magnésium. Après evaporation et recristallisationdans l'acetonitrile on obtient 11,5 g ( 76 ~) du produit attendu.
RF : 0,25 (Plaques de silice MERCK, l'éluant étar.t l'ether).
EXEMPLE 8 : Acide l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)-2 naphtoïque Dans un ballon, on introduit 11,5 g (0,0284 mole) de l'acide obtenu à l'exemple 7 et 300 ml d'alcool ethylique. Sous azote, on ajoute 40 g de Ni de Raney et chauffe deux heures à reflux. On filtre le catalyseur, évapore la phase alcoolique puis chromatograDhie le solide obtenu sur colonne de silice en utilisant un melange Ether-Hexane (80:20).
Après recristallisation dans l'acetonitrile , on obtient 5,4 gr. du produit attendu ~ui presente un point de ~usion de : 243-244C (Rendement 52 %) -RF : 0,2 (plaques de silice MERCK, l'eluant etant de l'ether).
EXEMPLES DE COMPOSITIONS
~0 Exemple 1 Comprime de 0,2 g Compose de l'exemple 2 0,001 g Amidon 0,114 g Phosphate bicalcique 0,020 g Silice 0,020 g Lactose 0,030 g Talc 0,010 g Stearate de magnesium 0,005 g Dans cet exemple on peut remplacer le compose de l'exemple 2 par la même quantite du compose de l'exemple 8.
~- Exemple 2 Celule de 0,5 g - Formule de la poudr_ Compose de l'exemple 2 0,001 g Amidon de maïs 0,150 g Stearate de magnesium 0,250 g Saccharose QSP 0,500 g La poudre est conditionnée dans une gelule composee de gelatine et de dioxyde de titane.
>7~3 Exemple 3 Onguent Composé de l'exemple 5 0,001 g Alcool stéarylique3,000 g Lanoline 5,000 g Vaseline* 15,000 g Eau distillée QSPlOO,OOO g Dans cet exemple, on peut remplacer le composé de l'exemple 5 par la même quantite du compose de l'exemple 8.
iO Exemple 4 G
Compose de ].'exemple 5 0,005 g Hydroxy-propyl cellulose vendue par la Société
Hercules sous le nom de "Klucel H~" 2 000 g Eau : ethanol (50 : 50) OSP lOO,OOO g Exemple 5 Crème huile-dans-l'eau non ionique Compose de l'exemple 5 0,050 g Alcool cetylique3,000 g Alcool stearylique3,400 g Alcool cetylique oxyethylene (20 moles) 0,630 g Alcool stearylique oxyethyléné
(20 moles) l,470 g ~onostearate de glycérol 2,000 g Huile de vaseline15,000 g Glycé~ine lO,OOO g Conservateurs qs Eau distillee QSP lOO,OOO g Exemple 6 nnguent Compose de l'exemple 5 0,020 g ~yristate d'isopropyle 81,700 g Huile de vaseline f].uide 9,lOO g Silice vendue par la Societe Degussa sous le nom de "AEROSIL 200" 9,180 g * (marques de co ~ erce) ~A
'.
Claims (23)
1. Procédé pour l'obtention de composés poly-substitués du naphtalène répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
n est 1 ou 2 R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représen-tent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R5 représente (i) le radical : (ii) le radical : - C - N
(iii) le radical : - ? - R10 ou (iv) le radical : 2 - oxazolinyle dans lesquels :
m est 0 ou 1 R8 représente : (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle inférieur, (c) un radical -OR11, R11 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical - ? - R13, R13 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un radical aryle, ou (d) un radical lorsque m = 1, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxy alkyle, un radical aryle non-substitué ou substitué, ou pris ensemble forment un hétérocycle, R9 représente un atome d'hydrogène-ou un radical alkyle inférieur, R10 représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle inférieur et les acétals correspondants desdits composés carbonylés; un radical , r' et r" ayant les mêmes significations que ci-dessus ou r' représente un atome d'hydrogène et r" représente un reste d'un aminoacide ou de glucosamine; un radical - O R14, R14 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, mono ou poly hydroxyalkyle, aryle ou aralkyle non-substitué(s) ou substitué(s), un reste d'un sucre ou représente le radical : p étant 0, 1, 2 ou 3 et r' et r" ayant les mêmes significations que ci-dessus, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un hydroxyle, un radical sulfhydryle, un alkoxy inférieur, un alkyl thio inférieur, un radical acyloxy, acylthio ou acylamino inférieur, ou un radical amino primaire, secondaire ou tertiaire, et les sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutique-ment ou cosmétiquement acceptables desdits composés de formule (I), à l'exclusion des composés de formule (I) dans lesquels simultanément R6 = H et R7 = H ou un atome d'halogène, et étant entendu que les radicaux alkyle inférieur renferment de 1 à 6 atomes de carbone, caractérisé
en ce que l'on fait réagir, par couplage, en milieu solvant anhydre et en présence comme catalyseur de réaction, d'un métal de transition ou de l'un de ses complexes, le magnésien, le lithien ou le zincique d'un composé de formule II:
(II) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode et n, R1, R2, R3 et R4 ont les significations précédentes, avec un composé halogéné du naphtalène de formule (III):
(III) dans laquelle R5, R6 et R7 ont les significations précédentes et Y représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, et isole les composés cherchés que l'on transforme, si désiré, en leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables.
(I) dans laquelle:
n est 1 ou 2 R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représen-tent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R5 représente (i) le radical : (ii) le radical : - C - N
(iii) le radical : - ? - R10 ou (iv) le radical : 2 - oxazolinyle dans lesquels :
m est 0 ou 1 R8 représente : (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle inférieur, (c) un radical -OR11, R11 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical - ? - R13, R13 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un radical aryle, ou (d) un radical lorsque m = 1, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxy alkyle, un radical aryle non-substitué ou substitué, ou pris ensemble forment un hétérocycle, R9 représente un atome d'hydrogène-ou un radical alkyle inférieur, R10 représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle inférieur et les acétals correspondants desdits composés carbonylés; un radical , r' et r" ayant les mêmes significations que ci-dessus ou r' représente un atome d'hydrogène et r" représente un reste d'un aminoacide ou de glucosamine; un radical - O R14, R14 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, mono ou poly hydroxyalkyle, aryle ou aralkyle non-substitué(s) ou substitué(s), un reste d'un sucre ou représente le radical : p étant 0, 1, 2 ou 3 et r' et r" ayant les mêmes significations que ci-dessus, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un hydroxyle, un radical sulfhydryle, un alkoxy inférieur, un alkyl thio inférieur, un radical acyloxy, acylthio ou acylamino inférieur, ou un radical amino primaire, secondaire ou tertiaire, et les sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutique-ment ou cosmétiquement acceptables desdits composés de formule (I), à l'exclusion des composés de formule (I) dans lesquels simultanément R6 = H et R7 = H ou un atome d'halogène, et étant entendu que les radicaux alkyle inférieur renferment de 1 à 6 atomes de carbone, caractérisé
en ce que l'on fait réagir, par couplage, en milieu solvant anhydre et en présence comme catalyseur de réaction, d'un métal de transition ou de l'un de ses complexes, le magnésien, le lithien ou le zincique d'un composé de formule II:
(II) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode et n, R1, R2, R3 et R4 ont les significations précédentes, avec un composé halogéné du naphtalène de formule (III):
(III) dans laquelle R5, R6 et R7 ont les significations précédentes et Y représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, et isole les composés cherchés que l'on transforme, si désiré, en leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables.
2. Procédé selon la revendication 1 pour l'obtention de composés de formule:
dans laquelle:
R14 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R7 représente un radical acétoxy, méthoxy, hydroxy ou sulfhydrile ou encore un atome d'hydrogène lorsque R6 représente un radical méthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir, par couplage, en milieu solvant anhydre et en présence comme catalyseur de réaction, d'un métal de transition ou de l'un de ses complexes, le magnésien, le lithien ou le zincique d'un composé de formule:
dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, avec un composé halogéné du naphtalène de formule:
dans laquelle R6, R7 et R14 ont les significations précédentes et Y représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, et isole les composés cherchés.
dans laquelle:
R14 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R7 représente un radical acétoxy, méthoxy, hydroxy ou sulfhydrile ou encore un atome d'hydrogène lorsque R6 représente un radical méthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir, par couplage, en milieu solvant anhydre et en présence comme catalyseur de réaction, d'un métal de transition ou de l'un de ses complexes, le magnésien, le lithien ou le zincique d'un composé de formule:
dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, avec un composé halogéné du naphtalène de formule:
dans laquelle R6, R7 et R14 ont les significations précédentes et Y représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, et isole les composés cherchés.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que la réaction de couplage est effectuée entre - 20 et + 30°C.
en ce que la réaction de couplage est effectuée entre - 20 et + 30°C.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que dans le composé de formule (III),le radical alkyle inférieur est choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertio-butyle.
en ce que dans le composé de formule (III),le radical alkyle inférieur est choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertio-butyle.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que dans le composé de formule (III), le radical monohydroxy alkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux 2-hydroxy éthyle et 2-hydroxy propyle.
en ce que dans le composé de formule (III), le radical monohydroxy alkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux 2-hydroxy éthyle et 2-hydroxy propyle.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que dans le composé de formule (III), le radical poly-hydroxyalkyle a de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles.
en ce que dans le composé de formule (III), le radical poly-hydroxyalkyle a de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que dans le composé de formule (III), le radical poly-hydroxyalkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux 2,3 - dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle et 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle.
en ce que dans le composé de formule (III), le radical poly-hydroxyalkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux 2,3 - dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle et 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle.
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que dans le composé de formule (III), le radical aryle est le radical phényle non-substitué ou substitué par un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical nitro.
en ce que dans le composé de formule (III), le radical aryle est le radical phényle non-substitué ou substitué par un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical nitro.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que dans le composé de formule (III), le radical aralkyle est le radical benzyle ou phénéthyle.
en ce que dans le composé de formule (III), le radical aralkyle est le radical benzyle ou phénéthyle.
10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que dans le composé de formule (III), les radicaux r' et r" pris ensemble forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattaches, un hétérocycle choisi dans le groupe constitué
par les radicaux pipéridino, pipérazino, morpholino et pyrrolidino.
en ce que dans le composé de formule (III), les radicaux r' et r" pris ensemble forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattaches, un hétérocycle choisi dans le groupe constitué
par les radicaux pipéridino, pipérazino, morpholino et pyrrolidino.
11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que dans le composé de formule (III), lorsque R10 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, les acétals sont des diméthyl ou diéthyacétals.
en ce que dans le composé de formule (III), lorsque R10 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, les acétals sont des diméthyl ou diéthyacétals.
12. Procédé selon la revendication 1, pour l'obtention de composés de formule (I) choisis dans le groupe constitué par l'acide 4-hydroxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)2-naphtoïque;
l'acide 4-méthoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoîque; le 4-acétoxy-6(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtoate de méthyle; le 4-acétoxy-1-méthyle-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle; l'acide 4-hydroxy-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoîque; le 4-hydroxy-1-méthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle;
l'acide 4-mercapto-1-méthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoîque; l'acide 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtyl)-2-naphtoîque, le 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtalèneméthanol;le 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naph-taldéhyde; l'.alpha.-méthyl- [1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naphtalène méthanol; l'.alpha.-éthyl-[1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naphtalène méthanol; l'.alpha.-n-propyl[ 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naphtalène méthanol; le méthyl, 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtylméthyl éther; l'éthyl, 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtylméthyl éther; le méthyl, 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtyl cétone; l'éthyl, 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtyl cétone; le 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtylméthyl acétate; le 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtylméthyl propionate;
l'.alpha.-méthyl-[1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)]-2-naphtylméthyl acétate et l'.alpha.-méthyl-[1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naphtylméthyl propionate,caractérisé en ce que l'on fait réagir, par couplage, en milieu anhydre et en présence comme catalyseur de réaction, d'un métal de transi-tion ou de l'un de ses complexes, le magnésien, le lithien ou le zincique d'un composé de formule:
(II) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode et n, R1, R2, R3 et R4 ont les significations correspondantes des composés de formule I ci-dessus mentionnés, avec un composé halogéné du naphtalène de formule:
dans laquelle Y représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode et R5, R6 et R7 ont les significations correspondantes des composés de formule (I) ci-dessus mentionnés, et isole les composés cherchés.
l'acide 4-méthoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoîque; le 4-acétoxy-6(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtoate de méthyle; le 4-acétoxy-1-méthyle-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle; l'acide 4-hydroxy-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoîque; le 4-hydroxy-1-méthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle;
l'acide 4-mercapto-1-méthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoîque; l'acide 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtyl)-2-naphtoîque, le 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtalèneméthanol;le 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naph-taldéhyde; l'.alpha.-méthyl- [1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naphtalène méthanol; l'.alpha.-éthyl-[1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naphtalène méthanol; l'.alpha.-n-propyl[ 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naphtalène méthanol; le méthyl, 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtylméthyl éther; l'éthyl, 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtylméthyl éther; le méthyl, 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtyl cétone; l'éthyl, 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtyl cétone; le 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtylméthyl acétate; le 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtylméthyl propionate;
l'.alpha.-méthyl-[1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)]-2-naphtylméthyl acétate et l'.alpha.-méthyl-[1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naphtylméthyl propionate,caractérisé en ce que l'on fait réagir, par couplage, en milieu anhydre et en présence comme catalyseur de réaction, d'un métal de transi-tion ou de l'un de ses complexes, le magnésien, le lithien ou le zincique d'un composé de formule:
(II) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode et n, R1, R2, R3 et R4 ont les significations correspondantes des composés de formule I ci-dessus mentionnés, avec un composé halogéné du naphtalène de formule:
dans laquelle Y représente un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode et R5, R6 et R7 ont les significations correspondantes des composés de formule (I) ci-dessus mentionnés, et isole les composés cherchés.
13. Composés polysubstitués du naphtalène répondant à la formule générale (I):
(I) caractérisé en ce que:
n est 1 ou 2 R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représen-tent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R5 représente (i) le radical : (ii) le radical : - C - N
(iii) le radical : - ? - R10 ou (iv) le radical : 2 - oxazolinyle dans lesquels :
m est 0 ou 1 R8 représente : (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle inférieur, (c) un radical -OR11, R11 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical - ? - R13, R13 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un radical aryle, ou (d) un radical lorsque m = 1, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxy alkyle, un radical aryle non-substitué ou substitué ,ou pris ensemble forment un hétérocycle, R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R10 représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle inférieur et les acétals correspondants desdits composés carbonylés; un radical r' et r" ayant les mêmes significations que ci-dessus ou r' représente un atome d'hydrogène et r" représente un reste d'un aminoacide ou de glucosamine; un radical - O R14, R14 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, mono ou poly hydroxyalkyle, aryle ou aralkyle non-substitué(s) ou substitué(s), un reste d'un sucre ou représente le radical : p étant 0, 1, 2 ou 3 et r' et r" ayant les mêmes significations que ci-dessus, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un hydroxyle, un radical sulfhydryle, un alkoxy inférieur, un alkyl thio inférieur, un radical acyloxy, acylthio ou acylamino inférieur, ou un radical amino primaire, secondaire ou tertiaire, et les sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutique-ment ou cosmétiquement acceptables desdits composés de formule (I), à l'exclusion des composés de formule (I) dans lesquels simultanément R6 = H et R7 = H ou un atome d'halogène, et étant entendu que les radicaux alkyle inférieur renferment de 1 à 6 atomes de carbone.
(I) caractérisé en ce que:
n est 1 ou 2 R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représen-tent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R5 représente (i) le radical : (ii) le radical : - C - N
(iii) le radical : - ? - R10 ou (iv) le radical : 2 - oxazolinyle dans lesquels :
m est 0 ou 1 R8 représente : (a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle inférieur, (c) un radical -OR11, R11 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical - ? - R13, R13 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un radical aryle, ou (d) un radical lorsque m = 1, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxy alkyle, un radical aryle non-substitué ou substitué ,ou pris ensemble forment un hétérocycle, R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R10 représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle inférieur et les acétals correspondants desdits composés carbonylés; un radical r' et r" ayant les mêmes significations que ci-dessus ou r' représente un atome d'hydrogène et r" représente un reste d'un aminoacide ou de glucosamine; un radical - O R14, R14 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, mono ou poly hydroxyalkyle, aryle ou aralkyle non-substitué(s) ou substitué(s), un reste d'un sucre ou représente le radical : p étant 0, 1, 2 ou 3 et r' et r" ayant les mêmes significations que ci-dessus, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un hydroxyle, un radical sulfhydryle, un alkoxy inférieur, un alkyl thio inférieur, un radical acyloxy, acylthio ou acylamino inférieur, ou un radical amino primaire, secondaire ou tertiaire, et les sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutique-ment ou cosmétiquement acceptables desdits composés de formule (I), à l'exclusion des composés de formule (I) dans lesquels simultanément R6 = H et R7 = H ou un atome d'halogène, et étant entendu que les radicaux alkyle inférieur renferment de 1 à 6 atomes de carbone.
14. Composés selon la revendication 13 et répondant à la formule:
dans laquelle:
R14 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R7 représente un radical acétoxy, méthoxy, hydroxy ou sulfhydrile ou encore un atome d'hydrogène lorsque R6 représente un radical méthyle.
dans laquelle:
R14 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R7 représente un radical acétoxy, méthoxy, hydroxy ou sulfhydrile ou encore un atome d'hydrogène lorsque R6 représente un radical méthyle.
15. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que le radical alkyle inférieur est choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
16. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que le radical monohydroxy alkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux 2-hydroxy éthyle et 2-hydroxy propyle.
17. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que le radical polyhydroxyalkyle a de 3 à
6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles.
6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles.
18. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que le radical polyhydroxyalkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux 2,3-dihy-droxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle et 2,3,4,5-tétrahydro-xypentyle.
19. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que le radical aryle est le radical phényle non-substitué ou substitué par un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical nitro.
20. Composés selon la revendicatlon 13, caractérisés en ce que le radical aralkyle est le radical benzyle ou phénéthyle.
21. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que les radicaux r' et r" pris ensemble forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés,un hétérocyle choisi dans le groupe constitué par les radicaux pipéridino, pipérazino, morpholino et pyrrolidino.
22. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que lorsque R10 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, les acétals sont des diméthyl ou diéthyacétals,
23. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce qu'ils sont pris dans le groupe constitué
par l'acide 4-hydroxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)2-naphtoîque; l'acide 4-méthoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoîque; le 4-acétoxy-6(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtoate de méthyle; le 4-acétoxy-1-méthyle-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle; l'acide 4-hydroxy-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoîque; le 4-hydroxy-1-méthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle; l'acide 4-mercap-to-1-méthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque; l'acide 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtyl)-2-naphtoîque; le 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthy1-2-naphtyl)-2-naphtalèneméthanol; le 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtaldéhyde; l'.alpha.-méthyl- [1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naphtalène méthanol; l'.alpha.-éthyl-[1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naphtalène méthanol; l'.alpha.-n-propyl] 1-méthyl-6-(5,6,7,8-té-trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naphtalène métha-nol; le méthyl, 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-té-tramethyl-2-naphtyl)-2-naphtylméthyl éther; l'éthyl, 1-mé-thyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtylméthyl éther; le méthyl, 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahy-dro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtyl cétone; l'é-thyl, 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtyl cétone; le 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahy-dro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtylméthyl acétate;
le 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtylméthyl propionate; l'.alpha.-méthyl-[1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naphtylméthyl acétate et l'.alpha.-méthyl-[1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naphtylméthyl propionate.
par l'acide 4-hydroxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)2-naphtoîque; l'acide 4-méthoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoîque; le 4-acétoxy-6(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2 naphtoate de méthyle; le 4-acétoxy-1-méthyle-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle; l'acide 4-hydroxy-1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoîque; le 4-hydroxy-1-méthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle; l'acide 4-mercap-to-1-méthyl 6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque; l'acide 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtyl)-2-naphtoîque; le 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthy1-2-naphtyl)-2-naphtalèneméthanol; le 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtaldéhyde; l'.alpha.-méthyl- [1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naphtalène méthanol; l'.alpha.-éthyl-[1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naphtalène méthanol; l'.alpha.-n-propyl] 1-méthyl-6-(5,6,7,8-té-trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naphtalène métha-nol; le méthyl, 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-té-tramethyl-2-naphtyl)-2-naphtylméthyl éther; l'éthyl, 1-mé-thyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtylméthyl éther; le méthyl, 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahy-dro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtyl cétone; l'é-thyl, 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtyl cétone; le 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahy-dro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtylméthyl acétate;
le 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtylméthyl propionate; l'.alpha.-méthyl-[1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naphtylméthyl acétate et l'.alpha.-méthyl-[1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naphtylméthyl propionate.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8507871A FR2573755B1 (fr) | 1984-11-27 | 1985-05-24 | Derives polysubstitues du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8318917A FR2555571B1 (fr) | 1983-11-28 | 1983-11-28 | Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique |
| FR8318917 | 1983-11-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1247123A true CA1247123A (fr) | 1988-12-20 |
Family
ID=9294579
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000468730A Expired CA1247123A (fr) | 1983-11-28 | 1984-11-27 | Derives polysubstitues du naphtalene et leur procede de preparation |
| CA000468729A Expired CA1247132A (fr) | 1983-11-28 | 1984-11-27 | Derives 2,6 disubstitues du naphtalene et leur procede de preparation |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000468729A Expired CA1247132A (fr) | 1983-11-28 | 1984-11-27 | Derives 2,6 disubstitues du naphtalene et leur procede de preparation |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4581380A (fr) |
| JP (2) | JPS60155140A (fr) |
| AT (2) | AT394362B (fr) |
| AU (2) | AU573652B2 (fr) |
| BE (2) | BE901139A (fr) |
| CA (2) | CA1247123A (fr) |
| CH (2) | CH662559A5 (fr) |
| DE (2) | DE3443231C2 (fr) |
| FR (1) | FR2555571B1 (fr) |
| GB (2) | GB2150564B (fr) |
| IT (2) | IT1177330B (fr) |
| NL (2) | NL193819C (fr) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2492373A1 (fr) * | 1980-10-21 | 1982-04-23 | Cird | Adducts de dihydroxy-1,8 anthrone-9 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
| FR2555571B1 (fr) * | 1983-11-28 | 1986-11-28 | Interna Rech Dermatolo Centre | Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique |
| DE3434946A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
| LU85562A1 (fr) * | 1984-10-01 | 1986-06-11 | Oreal | Nouveaux derives 1-substitutes du methoxy-4 trimethyl-2, 3, 6 benzene,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant |
| FR2573755B1 (fr) * | 1984-11-27 | 1988-04-22 | Cird | Derives polysubstitues du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique |
| LU85849A1 (fr) * | 1985-04-11 | 1986-11-05 | Cird | Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques |
| FR2601359B1 (fr) * | 1986-07-09 | 1988-10-28 | Cird | Nouveaux derives bicycliques naphtaleniques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique. |
| IL80270A0 (en) * | 1985-10-11 | 1987-01-30 | Cird | Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3602473A1 (de) * | 1986-01-28 | 1987-07-30 | Basf Ag | Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4795629A (en) * | 1987-07-06 | 1989-01-03 | Chesebrough-Pond's Inc. | Crosslinking of hair thiols using cystamine |
| AU618590B2 (en) * | 1988-04-11 | 1992-01-02 | Allergan, Inc. | Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity |
| MY105521A (en) * | 1989-04-17 | 1994-10-31 | Healthpoint Ltd | Moisturizing vehicle for topical application of vitamin a acid. |
| FR2670482A1 (fr) * | 1990-12-14 | 1992-06-19 | Atochem | Derives des acides naphtyloxy benzouiques et naphtouiques leur procede de synthese. |
| DE4329379C1 (de) * | 1993-09-01 | 1995-02-16 | Beiersdorf Ag | Gegen unreine Haut und milde Formen der Akne wirksame Zubereitungen mit einem Gehalt an Wollwachssäuren |
| FR2767525B1 (fr) | 1997-08-21 | 1999-11-12 | Cird Galderma | Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| US6608212B1 (en) * | 2002-06-04 | 2003-08-19 | Pfizer, Inc. | Process for preparing vinylaromatic compounds |
| US20040259744A1 (en) * | 2003-12-19 | 2004-12-23 | Meidong Yang | Skin and hair cleansers containing sulfur |
| FR2910321B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-07-10 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
| FR2910320B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-02-13 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
| FR2931661B1 (fr) | 2008-05-30 | 2010-07-30 | Galderma Res & Dev | Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide. |
| EP2364089B1 (fr) * | 2008-10-30 | 2016-12-07 | Biogen MA Inc. | Analogues hétérobicycliques de la sphingosine 1-phosphate |
| ES2466695T3 (es) * | 2008-10-30 | 2014-06-11 | Biogen Idec Ma Inc. | Análogos de esfingosina 1-fosfato de arilo bicíclico |
| US9181191B2 (en) | 2008-10-30 | 2015-11-10 | Biogen Ma Inc. | Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs |
| UA107360C2 (en) | 2009-08-05 | 2014-12-25 | Biogen Idec Inc | Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs |
| CN106278999B (zh) | 2011-02-07 | 2019-10-25 | 比奥根Ma公司 | S1p调节剂 |
| EP3152190B1 (fr) | 2014-06-04 | 2024-07-31 | Haro Pharmaceutical Inc. | Composés bi-polycycliques de 18 à 20 éléments |
| JP6298022B2 (ja) | 2015-08-05 | 2018-03-20 | 信越化学工業株式会社 | 高分子化合物、ポジ型レジスト組成物、積層体、及びレジストパターン形成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3499751A (en) * | 1966-07-05 | 1970-03-10 | Givaudan Corp | Method and composition for controlling weeds with acylated tetrahydronaphthalene |
| US4326055A (en) * | 1977-12-22 | 1982-04-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stilbene derivatives |
| DK159967C (da) * | 1977-12-22 | 1991-06-03 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater |
| US4454341A (en) * | 1983-03-03 | 1984-06-12 | Sri International | Naphthyl or tetrahydronaphthyl-substituted naphthoic acid and derivatives |
| FR2555571B1 (fr) * | 1983-11-28 | 1986-11-28 | Interna Rech Dermatolo Centre | Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique |
-
1983
- 1983-11-28 FR FR8318917A patent/FR2555571B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-11-27 AU AU35934/84A patent/AU573652B2/en not_active Ceased
- 1984-11-27 BE BE0/214062A patent/BE901139A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 JP JP59248830A patent/JPS60155140A/ja active Granted
- 1984-11-27 CH CH5658/84A patent/CH662559A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 CA CA000468730A patent/CA1247123A/fr not_active Expired
- 1984-11-27 GB GB08429901A patent/GB2150564B/en not_active Expired
- 1984-11-27 AT AT0376284A patent/AT394362B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 NL NL8403607A patent/NL193819C/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 CH CH5657/84A patent/CH663952A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 JP JP59248831A patent/JPH0678275B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-27 AU AU35935/84A patent/AU582556B2/en not_active Ceased
- 1984-11-27 AT AT0376184A patent/AT395583B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 CA CA000468729A patent/CA1247132A/fr not_active Expired
- 1984-11-27 DE DE3443231A patent/DE3443231C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-27 IT IT23748/84A patent/IT1177330B/it active
- 1984-11-27 DE DE3443230A patent/DE3443230C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-27 GB GB08429900A patent/GB2150563B/en not_active Expired
- 1984-11-27 IT IT8423747A patent/IT1209603B/it active
- 1984-11-27 BE BE0/214063A patent/BE901140A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 NL NL8403608A patent/NL193855C/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-11-28 US US06/675,701 patent/US4581380A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-28 US US06/675,700 patent/US4666941A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-04-17 US US07/039,463 patent/US4886907A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-09-15 US US07/407,739 patent/US5041639A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1247132A (fr) | Derives 2,6 disubstitues du naphtalene et leur procede de preparation | |
| CA1256378A (fr) | Composition medicamenteuse contenant a titre de principe actif au moins un derive naphtalenique | |
| CA1266646A (fr) | Derives benzonaphtaleniques, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique | |
| CA2147806C (fr) | Composes polyeniques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations | |
| CA1272448A (fr) | Composition medicamenteuse contenant a titre de principe actif au moins un derive du benzonorbornene | |
| FR2580277A1 (fr) | Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique, le ur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant | |
| EP0661258A1 (fr) | Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations | |
| LU86258A1 (fr) | Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique | |
| FR2600064A1 (fr) | Composes benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoiques, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire | |
| EP0514269A1 (fr) | Nouveaux composés aromatiques dérivés d'imine, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire ainsi qu'en cosmétique | |
| EP0776881B1 (fr) | Composés biaromatiques portant un groupement adamantyl en para, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations | |
| CA1294971C (fr) | Derives benzofuranniques, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant | |
| EP0661260B1 (fr) | Nouveaux composés bi-aromatiques dérivés d'amide, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations | |
| FR2746101A1 (fr) | Composes bicycliques-aromatiques | |
| FR2744452A1 (fr) | Composes biaryles heterocycliques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations | |
| EP0816352B1 (fr) | Nouveaux composés biaryles hétérocycliques et leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire ainsi qu'en cosmétique | |
| EP0977749B1 (fr) | Composes bi-aromatiques et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant | |
| EP0708100A1 (fr) | Nouveaux composés dérivés du dibenzofuranne, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant | |
| FR2756561A1 (fr) | Composes heteroaryles, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations | |
| EP0179697B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide rétinoique, leur procédé de préparation et compositions médicamenteuse et cosmétique les contenant | |
| CA1255599A (fr) | Composition pharmaceutiques renfermant, a titre de produit actif, un derive substitue en 1 du methoxy- 4-trimethyl-2,3,6 benzene | |
| CA1247122A (fr) | Derives insatures du camphre et leurs procedes de preparation | |
| CA2274638A1 (fr) | Composes biaryles heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations | |
| FR2573755A1 (fr) | Derives polysubstitues du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique | |
| LU85777A1 (fr) | Derives insatures cycloaliphatiques,leurs procedes de preparation et leur utilisation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MKEX | Expiry |