JPH0678275B2 - ポリ置換ナフタレン化合物、その製造方法およびこれを含有する医薬および化粧料組成物 - Google Patents

ポリ置換ナフタレン化合物、その製造方法およびこれを含有する医薬および化粧料組成物

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JPH0678275B2 JP59248831A JP24883184A JPH0678275B2 JP H0678275 B2 JPH0678275 B2 JP H0678275B2 JP 59248831 A JP59248831 A JP 59248831A JP 24883184 A JP24883184 A JP 24883184A JP H0678275 B2 JPH0678275 B2 JP H0678275B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はナフタレンのポリ置換誘導体、その製造方法及
び医薬及び化粧料の分野におけるその応用に関する。
この新規ナフタレンポリ置換誘導体は“レチノイド”の
名称で公知の化合物の分類中に入る；それらの最もよく
知られた代表的なものはトランス及びシスレチノイン酸
（トレチノイン及びイソトレチノイン）及びエトレチネ
ートである。
レチノイドに比べて本発明によるナフタレンポリ置換誘
導体はその構造に由来して光及び酸素に対してより良好
な安定性を示し、また更に角化（分化−増殖）の障害と
関連した皮膚疾患また、抗炎症成分および（または）免
疫アレルギー成分を用いる皮膚その他の疾患の局所的及
び組織的処置における強化された活性ならびに抗腫瘍活
性を示す。
本発明によれば、一般式（Ｉ）： （式中、R1、R2、R3及びR4はメチル基を表わし、R14は
水素又は低級アルキル基を表わし、R6は水素又はメチル
基を表わし、R7は水素、アセトキシ基、メトキシ基、ヒ
ドロキシル基又はスルフィドリル基を表わすが、但し、
R6及びR7の両者が水素を表わす場合は除外されるものと
する）で表わされる、ポリ置換ナフタレン化合物が提供
される。
上記において、低級アルキル基という用語は炭素数１〜
６個のアルキル基、特に、メチル基、エチル基、イソプ
ロピル基、ブチル基及びtert-ブチル基を意味する。
式（１）の化合物としては例えば次のものをあげること
ができる： （１）6-（5,6,7,8-テトラヒドロ‐5,5,8,8-テトラメチ
ル‐2-ナフチル）‐4-ヒドロキシ‐2-ナフトエ酸、 （２）6-（5,6,7,8-テトラヒドロ‐5,5,8,8-テトラメチ
ル‐2-ナフチル）‐4-メトキシ‐2-ナフトエ酸、 （３）メチル6-（5,6,7,8-テトラヒドロ‐5,5,8,8-テト
ラメチル‐2-ナフチル）‐4-アセトキシ‐2-ナフトエー
ト、 （４）メチル6-（5,6,7,8-テトラヒドロ‐5,5,8,8-テト
ラメチル‐2-ナフチル）‐4-アセトキシ‐1-メチル‐2-
ナフトエート、 （５）6-（5,6,7,8-テトラヒドロ‐5,5,8,8-テトラメチ
ル‐2-ナフチル）‐4-ヒドロキシ‐1-メチル‐2-ナフト
エ酸、 （６）メチル6-（5,6,7,8-テトラヒドロ‐5,5,8,8-テト
ラメチル‐2-ナフチル）‐4-ヒドロキシ‐1-メチル‐2-
ナフトエート、 （７）6-（5,6,7,8-テトラヒドロ‐5,5,8,8-テトラメチ
ル‐2-ナフチル）‐4-メルカプト‐1-メチル‐2-ナフト
エ酸、 （８）6-（5,6,7,8-テトラヒドロ‐5,5,8,8-テトラメチ
ル‐2-ナフチル）‐1-メチル‐2-ナフトエ酸、 （９）メチル4-メトキシ‐1-メチル‐6-（5,6,7,8-テト
ラヒドロ‐5,5,8,8-テトラメチル‐2-ナフチル）‐2-ナ
フトエート及び （10）4-メトキシ‐1-メチル‐6-（5,6,7,8-テトラヒド
ロ‐5,5,8,8-テトラメチル‐2-ナフチル）‐2-ナフトエ
酸 本発明による化合物は一般式（II）で表わされるハロゲ
ン化化合物と一般式（III）で表わされるナフタレンの
ハロゲン化誘導体との間のカツプリング反応によつて製
造される： （上記式中のR1、R2、R3、R4、R6、R7及びR14は前記と
同一の意義を有し、Ｘ及びＹはCl,Br,F又はＩを表わ
す） このカツプリング反応においては一般式（II）のハロゲ
ン化化合物は文献に記載の公知の方法に従つてそのマグ
ネシウム、リチウム又は亜鉛化合物に転化し、ついで反
応触媒として遷移金属又はその錯体の１種を用いて一般
式（III）のナフタレンハロゲン化誘導体とカツプリン
グさせる。
触媒としてはとくにニツケル又はパラジウムの誘導体ま
たはとくに種々のホスフインとNiII（NiCl2）との錯体
をあげることができる。
カツプリング反応は通常−２乃至＋30℃の温度において
無水溶媒たとえばジメチルホルムアミド又はテトラヒド
ロフラン中で行なわれる。
得られた生成物は再結晶又はシリカカラム上でのクロマ
トグラフイーによつて精製することができる。
一般式（II）のハロゲン化化合物とカツプリング反応さ
せるための一般式（III）のナフタレンハロゲン化誘導
体の選択は後の反応によつて種々のR5基を導き得るよう
にすべきことは言うまでもない。
とくに好適なナフタレンのハロゲン化誘導体としては−
４−アセトキシ−６−ブロム−２−ナフタレントエ酸メ
チルおよび４−アセトキシ−６−ブロム−１−メチル−
２−ナフトエ酸メチルが挙げられる。
一般式（II）のハロゲン化化合物は大部分が公知であ
り、米国特許第3499751号明細書には、とくにｎ＝２の
ものすなわち２−クロル−又は２−ブロム−5,67,8−テ
トラメチル−5,5,8,8−テトラヒドロ−ナフタレンが記
載されている。
本発明の化合物が塩の形である場合、上記化合物の遊離
の酸基を少なくとも１個有する場合にはこの塩はアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属との塩または有機アミン
との塩であり、また上記化合物が少なくとも一個のアミ
ノ基を有する場合には、この塩の無機酸または有機酸と
の塩、特に塩酸塩、臭化水素酸塩またはクエン酸塩であ
る。
本発明によれば、更に、前記一般式（Ｉ）の化合物及び
／又はそれらの塩からなる医薬が提供される。
本発明の化合物は裸のラツトにおれる“テープストリツ
ピング”（“tape stripping"）による誘発後のオルニ
チンデカルボキシラーゼの抑制試験において良好な活性
を示す。この試験は細胞増殖現象に及ぼすレチノイドの
作用の尺度として認められている。
本発明の化合物は、特に、胎児の奇形癌（teratocarcin
ome）F9（Cancer Research.43,5628頁、1983）の細胞分
化試験においてより大きな活性を示す。
本発明の化合物は角化（分化，増殖）障害に関連した皮
膚疾患ならびに炎症性成分による皮膚その他の疾患とく
に −尋常性、面皰性又は多形性瘡、老人性・日照性瘡及
び医薬性又は職業病性瘡 −乾癬が拡大した及び（又は）悪化した状態、角化につ
いてその他の障害とくに魚鱗癬及び魚鱗癬状症状、 −Darier氏病 −掌蹠角化症 −白色角化症（leucoplasies）及び白色角化症症状、扁
平苔癬（lichen plan）、 −重度の又は拡大した、あるいは良性又は悪性のあらゆ
る皮膚病性増殖 の治療に有用である。
更に若干のリユーマチ性疾患とくに乾癬性リユーマチに
も有効である。従つて本発明は更に上記に定義したとお
りの一般式（Ｉ）の化合物及び（又は）その塩の少なく
とも１種を含んでいる医薬組成物に関する。
従つて本発明によればとくに上記疾患の処置に使用し得
る新規の医薬組成物であつて許容し得る医薬用担体中に
一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を含んでいるこ
とを特徴とする医薬組成物が提供される。
前述のとおり、本発明によるナフタレン誘導体は従来の
レチノイドに比べて光及び酸素に対する安定性が改善さ
れているが、これは本質的には、容易に異性化される二
重結合が存在しないことに基づくものである。
更にウサギについて行なわれた刺激試験は一般式（Ｉ）
の化合物はリチノイン酸より刺激性が少ないことを示し
た。
本発明による化合物は通常、一日当り約２μg/Kg〜2mg/
Kg好ましくは10〜100μg/Kgを投与される。
医薬組成物の担体としては従来の担体のすべてを使用す
ることができ、有効化合物は担体中に溶解した状態また
は分散した状態で存在している。投薬は経口、非経口又
は局所的投与により行なわれる。経口投与する医薬は錠
剤、カプセル、糖衣錠、シロツプ、懸濁液、溶液、粉
末、夥粒又は乳濁液の形とすることができる。非経口的
に投与する組成物は潅流又は注入用溶液の形とすること
ができる。
局所に適用するための、本発明による化合物を活性成分
とする医薬組成物は軟膏、チンキ、クリーム、溶液、ロ
ーシヨン、ゲル、ポマード、粉末、貼薬（timbre）又は
含浸タンポン、スプレー或いは懸濁液の形とすることが
できる。
局所投与用組成物は、一般式（Ｉ）の化合物を0.0005〜
約５重量％含んでいることが好ましい。
これら局所投与用組成物は臨床医の指示に従つて無水の
形とするかあるいは水性の形にすることができ、他の成
分を含むこともできる。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物及び（又は）その塩
は更に化粧料分野において、とくに身体及び毛髪の衛生
の維持またとくに瘡、毛髪再生、脱毛防止、皮膚又は
毛髪の脂ぎつた外観の改善、日光の有害な作用に対する
保護或いはまた生理学的に乾燥した皮膚の処理などに使
用し得る。
従つて本発明によれば、更に許容し得る担体中に一般式
（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を含んでいることを特
徴とする化粧料組成物が提供される：この組成物はとく
にローション、ゲル、石鹸又はシヤンプーの形を有して
いる。
化粧料組成物中の一般式（Ｉ）の化合物の濃度は0.0005
乃至２重量％好ましくは0.1乃至１重量％である。
本発明による医薬及び化粧料組成物は不活性添加剤又は
場合により薬力学的に又は化粧科的に活性な添加剤とく
にチアモルホリノン及びその誘導体又は尿素などの水和
剤（hydrating agent）、Ｓ−カルボキシメチル−シス
テイン、Ｓ−ベンジル−システアミン及びその誘導体、
チオキソロンなどの抗脂網漏剤、エリスロマイシン、ネ
オマイシン及びテトラサイクリンなどの抗生物質、“ミ
ノキシジル”（““Minoxidil"）（2,4−ジアミノ−６
−ピペリジノ−ピリミジン−３−オキシド）及びその誘
導体などの毛髪再生促進剤；ジアゾキシド（Diazoxid
e）、フエニトイン（Phenytoin）及び沃化オキサプロパ
ニウム（oxapropanium）：ステロイド系及び非ステロイ
ド系抗炎症剤：カロテノイドとくにβ−カロテン：アン
トラリン及びその誘導体、5,8,11,14−エイコサテトラ
エン酸、及び5,8,11−エイコサトリエン酸などの抗乾癬
剤を含むことができる。
本発明による組成物はまた風味改良剤、防腐剤、安定
剤、水分調節剤、pH調節剤、滲透圧改質剤、乳化剤、Ａ
及びＢ紫外線光剤、α−トコフエロール、ブチルヒド
ロキシアニソール又はブチルヒドロキシトルエンなどの
酸化防止剤を含むことができる。
以下、本発明に従う式（Ｉ）の活性化合物の製造の代表
的な例を示すが、これらは単に例証のためのものであつ
て何等本発明を限定するものではない。
実施例１ メチル４−アセトンキシ−６−（5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−２−ナ
フトエートの製造 5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−
ブロムナフタリン4.54g（17ミリモル）をテトラヒドロ
フラン（THF）30ml中に溶解しそしてマグネシウム0.62g
（25.5ミリモル）で処理する。対応するマグネシウム化
合物が形成された後、それを20℃まで冷却しそして無水
塩化亜鉛（ZnCl2）2.3g（17ミリモル）を添加する。室
温で１時間撹拌し、ついでメチル４−アセトキシ−６−
ブロム−２−ナフトエート3.23g（10ミリモル）及び 錯体（90mg、0.17ミリモル）を添加する。１時間撹拌し
た後、水（100ml）中に注入しそしてジクロルメタン
（２×100ml）で抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウ
ムの飽和溶液で洗滌し、ついで水で中性になるまで洗滌
し、そして蒸発乾固する。かくしてメチル４−アセトキ
シ−６−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチル）−２−ナフトエート2.50g（58
％）を得る。融点201℃。
実施例２ ４−ヒドロキシ−６−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,
8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−２−ナフトエ酸
の製造 実施例１で得られた1.7g（3.95ミリモル）をメタノール
性苛性ソーダ（2M）100ml及び水50mlの混合物に添加す
る。この混合物を４時間還流に加熱し蒸発乾固し、再び
水（100ml）に溶解しそしてエーテル（300ml）で抽出す
る。水性相を回収し、濃塩酸によつてpHを１に調整す
る。沈澱物をエーテル（300ml）で抽出した後、中和す
るまで水洗し、ついで蒸発乾固する。得られる固体をア
セトニトリルから再結晶する。かくして４−ヒドロキシ
−６−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフチル）−２−ナフトエ酸1.3g（88％）を得
る。融点299℃。
実施例３ ４−メトキシ−６−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−２−ナフチル）−２−ナフトエ酸の製
造 実施例２で得られた酸0.8g（2.1ミリモル）をTHF10mlに
溶解し、この溶液をTHF10ml中の水素化ナトリウム（0.1
13g:4.7ミリモル）懸濁液に一滴ずつ添加する。室温で
２時間撹拌し、ついでジメチルホルムアミド10ml及び沃
化メチル0.90g（6.3ミリモル）を添加する。１時間撹拌
し、ついで水中に注入しそして濃塩酸でpHを１に調整す
る。エーテルで抽出した後、有機相を傾瀉し、ついで蒸
発乾固する。生成した固体をジイソプロピルエーテル
（50％）及びシクロヘキサン（50％）の混合物から再結
晶する。かくして４−メトキシ−６−（5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−
２−ナフトエ酸0.60g（74％）を得る。融点242℃。
実施例４ メチル４−アセトキシ−１−メチル−６−（5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチ
ル）−２−ナフトエートの製造 ａ）メチル４−アセトキシ−６−ブロム−１−メチル−
２−ナフトエートの製造 第３級ブタノール40ml中のｐ−ブロム−アセトフエノル
（19.9g;100ミリモル）及びコハク酸メチル（17.6;120
ミリモル）の溶液を第３級ブタノール（50ml）中の第３
級酪酸カリウム（12.4g;110ミリモルの懸濁液に一滴ず
つ添加する。この混合物を還流下に３時間加熱し、つい
で濃HClでpH4まで酸性化する。これを蒸発乾固し、つい
でエーテルで抽出する。水洗し、ついで炭酸ナトリウム
溶液で抽出し、酸性化しそしてエーテルで抽出。蒸発乾
固して固形物を得、これをシクロヘキサンから再結晶化
する。かくして５−ｐ−ブロムフエニル−３−カルボエ
トキシ−５−メチル−３−ペンテン酸21.9g（70％）を
得る。融点107℃。この酸（21.7g:69.3ミリモル）を無
水酢酸（90ml）及び酢酸ナトリウム（11g）の混合物中
で還流まで加熱する。３時間後、蒸発乾固し、ついでエ
ーテル抽出する。有機相を順次水、炭酸水素ナトリウム
溶液、ついで再び水で洗條する。乾燥、蒸発処理により
油状物を得、これをシクロヘキサンから結晶化する。か
くしてメチル４−アセトキシ−６−ブロム−１−メチル
−２−ナフトエートを得る。融点78℃。
（ｂ）メチル４−アセトキシ−１−メチル−６−（5,6,
7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフ
チル）−２−ナフトエートの製造 メチル４−アセトキシ−６−ブロム−１−メチル−２−
ナフトエート3.4g（10ミリモル）から出発し、実施例１
と同様の方法で処理してメチル４−アセトキシ−１−メ
チル−６−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ
メチル−２−ナフチル）−２−ナフトエート1.6g（36
％）を得る。融点170℃。
実施例５ ４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−２
−ナフトエ酸の製造 実施例４に述べたエステル1.3g（2.9ミリモル）から出
発し、実施例２と同様の方法で処理しし４−ヒドロキシ
−１−メチル−６−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−２−ナフチル）−２−ナフトエ酸0.70
g（64％）を得る。融点266℃。
実施例６ メチル４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチ
ル）−２−ナフトエートの製造 実施例５で得られら酸8.1g（0.0209モル）、メタノール
100ml及び硫酸0.6ml（0.0105モル）をフラスコ中に装入
し、ついで８時間還流下に加熱する。混合物を蒸発乾固
した後、それを再び水に溶解し、炭酸水素ナトリウムで
中和しそしてジクロルメタンで抽出する。有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥した後、これを蒸発させ、ついで
得られる固体をアセトニトリルから再結晶する。収量:
7.6g（90.5％）；融点:224〜225℃;R:0.5〔メルク製
シリカ板；溶離剤：エーテル−ヘキサン（50:50混合
物〕。
実施例７ ４−メルカプト−１−メチル−６−（5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−２
−ナフトエ酸の製造 メチル４−（ジメチルアミノチオカルボニルオキシ）−
１−メチル−６−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−ナフチル）−２−ナフトエートの製
造 ａ）ジメチルホルムアミド（DMF）50ml中の80％水素化
ナトリウム1.9g（0.064モル）をフラスコに装入し、こ
れにDMF50ml中の実施例６で得られたエステル21.5g（0.
0534モル）を一滴ずつ添加し、ついで室温で１時間撹拌
する。つぎにDMF50ml中のジメチルチオカルバモイルク
ロリド9.3g（0.0748モル）を添加しそして室温で２時間
撹拌する。この混合物をIN塩酸300ml中に注入し、エチ
ルエーテルで抽出し、有機相を傾瀉し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、つ
いで蒸発させる。
ヘキサン−シクロヘキサンの混合物から再結晶化後、所
望の生成物23gを得る。収率88％、融点142〜143℃、Ｂ
:0.5（メルク社製シリカ板、溶離剤：ジクロルメタ
ン）。
メチル４−（ジメチルアミノカルボニルチオ）−１−メ
チル−６−（5,6,7,8−テトラヒドロ5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチル）−２−ナフトエートの製造 （ｂ）上記（ａ）で得られたエステル23g（0.047モル）
を窒素雰囲気下にフラスコに導入しそして260℃に15分
間加熱する。ついで最少量のジクロルメタンに溶解しそ
してシリカカラム上で溶離剤としてジクロルメタを用い
てクロマトグラフ処理する。かくして所望の中間体18.2
g（79.2％）を得る。
Ｒ:0.45（メルク社製シリカ板、溶離剤：ジクロルメ
タン）。
（ｃ）上記エステル18.2g（0.0372モル）及び2Nメタノ
ール性苛性ソーダ400mlをフラスコに導入する。８時間
還流下に加熱し、ついで蒸発乾固する。残渣を水中に再
溶解し、濃HClでpHを１まで酸性化し、ついでエチルエ
ーテルで抽出する。有機相を傾瀉後、硫酸マグネシウム
上で乾燥する。蒸発しかつアセトニトリルから再結晶化
後、所望の生成物11.5g（76％）を得る。
Ｒ:0.25（メルク社製シリカ板、溶離剤：エーテ
ル）。
実施例８ １−メチル−６−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−２−ナフチル）−２−ナフトエ酸 実施例７で得られた酸11.5g（0.0284モル）及びエチル
アルコール300mlをフラスコに導入する。窒素雰囲気下
でラニーニツケル40gを添加しそして還流に２時間加熱
する。触媒を別し、アルコール相を蒸発させ、ついで
得られる固体をシリカカラム上でエーテル−ヘキサン
（80:20）混合物を用いてクロマトグラフ処理する。
アセトニトリルから再結晶化後、所望の生成物5.4g（収
率52％）を得る。融点243〜244℃、Ｒ:0.2（メルク社
製シリカ板、溶離剤：エーテル）。
実施例９ メチル４−メトキシ−１−メチル−６−（5,6,7,8−テ
トラヒドロ−5,5,,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）
−２−ナフトエート 実施例５で得られた2.9g（7.4ミリモル）の酸を75mlのD
MFに溶解した後、50mlのDMF中の水素化ナトリウムの80
％の懸濁液（468mg,15.6ミリモル）に滴下した。室温で
１時間撹拌した後、1.4ml（22.3ミリモル）の沃化メチ
ルを添加した。
１時間撹拌した後、混合物を水に注入し、濃塩酸でpH＝
１にした。エーテル抽出した後、有機相を傾瀉し、乾燥
しついで蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカカラ
ム、溶離剤40/60ジクロルメタン／ヘキサン）の後、2.2
g（71％）のエステル（融点137〜138℃）が得られた。
実施例10 ４−メトキシ−１−メチル−６−（5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）−２−
ナフトエ酸 実施例９で得られたエステル1.04g（2.5ミリモル）を50
mlのエタノールと5mlの水酸化ナトリウムの混合物に添
加した。混合物を60℃で１時間加熱し、蒸発、乾固しつ
いで100mlの水を添加した後、エーテルで抽出した。水
性相を回収し、濃塩酸でpH＝１にし、ついでエーテルで
抽出した。有機相を傾瀉し、乾燥しついで蒸発させた。
かくして、1g（100％）の４−メトキシ−１−メチル−
６−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−２−ナフトエ酸（融点258〜259℃）
をを得た。
以下に組成物の例を示す。
組成例１ 0.2g錠剤 実施例２の化合物 0.001g 澱粉 0.114g 燐酸二カルシウム 0.020g シリカ 0.020g ラクトース 0.030g タルク 0.010g ステアリン酸マグネシウム 0.005g 組成例２ 0.5gのカプセル−粉末の処方 実施例２の化合物 0.001g とうもろこし澱粉 0.150g ステアリン酸マグネシウム 0.250g サツカロースを加えて 0.500g この粉末をゼラチンと二酸化チタンとからなるカプセル
に収容する。
組成例３ 軟膏 実施例５の化合物 0.001g ステアリルアルコール 3.000g ラノリン 5.000g ワセリン 15.000g 蒸溜水を加えて 100.000g この実施例においては実施例５の化合物の代りに同量の
実施例８の化合物を使用することができる。
組成例４ ゲル 実施例５の化合物 0.005g ハーキュレス社から“クルセル（Klucel）HF"の名称で
市販のヒドロキシプロピルセルロース 2.000g 水／エタノール（50:50）を加えて 100.000g 組成例５ 非イオン系水中油型クリーム 実施例５の化合物 0.050g セチルアルコール 3.000g ステアリルアルコール 3.400g オキシエチレン（20モル）付加セチルアルコール0.630g オキシエチレン（20モル）付加ステアリルアルコール1.
470g グリセリンモノステアレート 2.000g ワセリン油 15.000g グリセリン 10.000g 防腐剤 必要量 蒸溜水を加えて 100.000g 組成例６ 軟膏 実施例５の化合物 0.020g ミリスチン酸イソプロピル 81.700g 流動ワセリン油 9.100g デグサ（DEGUSSA）社から“エーロシル（Aerosil）200"
の名称で市販のシリカ 9.180g 薬理学的試験 F9試験（F9 Test） F9試験は、“Cancer Research",Vol.43,5628頁（1983）
に記載されている試験方法であって、本発明のナフタレ
ン誘導体のごときレチノイド型化合物の薬理学的効力を
評価するための試験として承認されかつ許容されている
試験方法である。
ある種のレチノイド型化合物は、前記文献においてStri
ckland等によって示されているごとく、F9細胞を特定の
細胞型に分化させる。
この試験により、単離しかつ培養することができ、多能
性であり（pluripotent）かつ凝集した形で生長する、
マウス胎児癌（embryo carcinomata）から発生する上皮
細胞に対するレチノイド型化合物の制癌活性が証明され
る。
F9細胞は肝臓における細胞と同様に、内皮細胞に分化す
る；その変化は １）凝集物（aggregate）の分散； ２）プロテアーゼ（プラスミノーゲン活性化因子）を分
泌する、散在する偽足的（pseudopodic）三角形細胞（t
riangular cell）の形成（これは測定し得る）； ３）胎児ケラケン（embryonic keratin）の形成；を伴
う。
試験方法 ３つの本発明による化合物、即ち、実施例２、５及び８
の化合物について２種の試験を行った。
試験１（形態学的試験） この試験においては、胎児F9癌細胞の内皮への分化に伴
う形態学的変化（morphological change）を評価するこ
とにより、供試化合物の分化に対する影響を測定する。
この実験においては、形態学的変化を生じる最小活性成
分濃度を測定するために、供試化合物の濃度を減少させ
た場合の、該供試化合物の効果を調べた。
供試化合物の黄色光の下でDMSO中に溶解させて10-1Mの
原料溶液を調製した。10-2M,10-3M,10-4M及び10-5Mの濃
度の一連の稀釈液を調製した。
各稀釈液の１μを,100Uのペニシリン、100μｇのスト
レプトマイシン及び15％の牛胎児血清をを含有するDMEM
（Gibco）中で調製した、7x103細胞/mlのF9細胞1mlに黄
色光の下で添加した。細胞質延長（cytoplasmic extens
ion）を有する三角形細胞の出現は、形態学的変化の陽
性の表示である。かかる効果を生ずる最低濃度を記録し
た。
試験２プラスミノーゲン活性化因子評価試験 F9細胞が分化の際に放出するプラスミノーゲン活性化因
子（PA）の量を測定することにより、F9細胞の分化を測
定した。標準はPA合成を50％だけ増大させるのに必要な
活性化合物の量である。従って、活性化合物の濃度が低
ければ低いほど、この化合物は活性が大きいことにな
る。各供試化合物の一連の稀釈液を前記と同様にして調
製し、各稀釈液の1mlを前記と同様の方法で1mlのF9細胞
に添加した。PAは色素原性カビビトラム基質（chromoge
nic Kabivitrum substrate）と組合わせた、カゼイン中
のプラスミノーゲン（カビビトラム）を使用して視覚化
（visualization）により評価した。
PAの存在量の増加により、405nmにおける光学濃度（O
D）に変化が生じ従ってPA合成における50％の増加に相
当するODを予め測定した。従って、試験結果はこのODを
得るのに必要な供試化合物の最小濃度を示す。
これらの結果は３種の供試化合物はF9細胞に対して分化
誘導効果を有することを明らかに示している。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 51/353 63/49 69/76 69/84 321/26 (72)発明者 マルテイーヌ・ブークリエ フランス国．アンテイベ．アヴニユ・ラマ ルテイーヌ．２ (56)参考文献 特開 昭60−500815（ＪＰ，Ａ)

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： （式中、R1、R2、R3及びR4はメチル基を表わし、R14は
    水素又は低級アルキル基を表わし、R6は水素又はメチル
    基を表わし、R7は水素、アセトキシ基、メトキシ基、ヒ
    ドロキシル基又はスルフィドリル基を表わすが、但し、
    R6及びR7の両者が水素を表わす場合は除外されるものと
    する）で表わされる、ポリ置換ナフタレン化合物。
  2. 【請求項２】低級アルキル基は１〜６個の炭素原子を有
    しておりそして、好ましくは、メチル基、エチル基、イ
    ソプロピル基、ブチル基及びtert−ブチル基から選ばれ
    る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】（１）6-（5,6,7,8-テトラヒドロ‐5,5,8,
    8-テトラメチル‐2-ナフチル）‐4-ヒドロキシ‐2-ナフ
    トエ酸、 （２）6-（5,6,7,8-テトラヒドロ‐5,5,8,8-テトラメチ
    ル‐2-ナフチル）‐4-メトキシ‐2-ナフトエ酸、 （３）メチル6-（5,6,7,8-テトラヒドロ‐5,5,8,8-テト
    ラメチル‐2-ナフチル）‐4-アセトキシ‐2-ナフトエー
    ト、 （４）メチル6-（5,6,7,8-テトラヒドロ‐5,5,8,8-テト
    ラメチル‐2-ナフチル）‐4-アセトキシ‐1-メチル‐2-
    ナフトエート、 （５）6-（5,6,7,8-テトラヒドロ‐5,5,8,8-テトラメチ
    ル‐2-ナフチル）‐4-ヒドロキシ‐1-メチル2-ナフトエ
    酸、 （６）メチル6-（5,6,7,8-テトラヒドロ‐5,5,8,8-テト
    ラメチル‐2-ナフチル）‐4-ヒドロキシ‐1-メチル‐2-
    ナフトエート、 （７）6-（5,6,7,8-テトラヒドロ‐5,5,8,8-テトラメチ
    ル‐2-ナフチル）‐4-メルカプト‐1-メチル‐2-ナフト
    エ酸、 （８）6-（5,6,7,8-テトラヒドロ‐5,5,8,8-テトラメチ
    ル‐2-ナフチル）‐1-メチル‐2-ナフトエ酸、 （９）メチル4-メトキシ‐1-メチル‐6-（5,6,7,8-テト
    ラヒドロ‐5,5,8,8-テトラメチル‐2-ナフチル）‐2-ナ
    フトエート及び （10）4-メトキシ‐1-メチル‐6-（5,6,7,8-テトラヒド
    ロ‐5,5,8,8-テトラメチル‐2-ナフチル）‐2-ナフトエ
    酸 からなる群から選ばれた、特許請求の範囲第１項又は第
    ２項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】一般式（II）： の化合物のマグネシウム、リチウム又は亜鉛化合物と、
    一般式（III）： のハロゲン化化合物（上記式中のR1、R2、R3、R4、R6、
    R7及びR14は後記と同一の意義を有し、Ｘ及びＹはCl、B
    r、Ｆ又はＩを表わす）とを、無水溶剤媒体中で、反応
    触媒としての遷移金属又はその錯体の存在下でカップリ
    ング反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）： （式中、R1、R2、R3及びR4はメチル基を表わし、R14は
    水素又は低級アルキル基を表わし、R6は水素又はメチル
    基を表わし、R7は水素、アセトキシ基、メトキシ基、ヒ
    ドロキシル基又はスルフィドリル基を表わすが、但し、
    R6及びR7の両者が水素を表わす場合は除外されるものと
    する）で表わされる、ポリ置換ナフタレン化合物の製造
    方法。
  5. 【請求項５】カップリング反応は−20〜＋30℃の範囲の
    温度で行う、特許請求の範囲第４項に記載の方法。
  6. 【請求項６】一般式（Ｉ）： （式中、R1、R2、R3及びR4はメチル基を表わし、R14は
    水素又は低級アルキル基を表わし、R6は水素又はメチル
    基を表わし、R7は水素、アセトキシ基、メトキシ基、ヒ
    ドロキシル基又はスルフィドリル基を表わすが、但し、
    R6及びR7の両者が水素を表わす場合は除外されるものと
    する）で表わされる、ポリ置換ナフタレン化合物の少な
    くとも１種を、経腸的に、経口的に又は局所的に投与し
    得る、薬学的に許容される担体中に含有させてなる、皮
    膚疾患又は乾癬性リュウマチの処置に使用される医薬組
    成物。
  7. 【請求項７】前記ナフタレン誘導体を一日に２μg/kg〜
    2mg/kgの割合で投与する、特許請求の範囲第６項に記載
    の組成物。
  8. 【請求項８】局所投与し得る形を有しておりかつ前記一
    般式（Ｉ）のナフタレン誘導体を0.0005〜５重量％含有
    している、特許請求の範囲第６項に記載の組成物。
  9. 【請求項９】水和剤、抗脂漏剤、抗生物質、毛髪再生助
    剤、抗炎症剤、カロチノイド、抗乾癬剤、風味剤、防腐
    剤、安定剤、水分調節剤、pH調節剤、浸透圧改質剤、乳
    化剤、Ａ及びＢ紫外線フィルター及び酸化防止剤からな
    る群から選ばれた添加剤の少なくとも１種を含有する、
    特許請求の範囲第６項〜第８項のいずれかにに記載の組
    成物。
  10. 【請求項１０】一般式（Ｉ）： （式中、R1、R2、R3及びR4はメチル基を表わし、R14は
    水素又は低級アルキル基を表わし、R6は水素又はメチル
    基を表わし、R7は水素、アセトキシ基、メトキシ基、ヒ
    ドロキシル基又はスルフィドリル基を表わすが、但し、
    R6及びR7の両者が水素を表わす場合は除外されるものと
    する）で表わされる、ポリ置換ナフタレン化合物の少な
    くとも１種を、化粧料として許容される担体中に含有さ
    せてなる、化粧料組成物。
  11. 【請求項１１】前記ナフタレン誘導体を組成物の重量の
    基づいて0.0005〜２重量％の量で存在させる、特許請求
    の範囲第10項に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】ローション、ゲル、クリーム、石鹸又は
    シャンプーの形を有している、特許請求の範囲第10項又
    は第11項に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】水和剤、抗脂漏剤、抗生物質、毛髪再生
    助剤、抗炎症剤、カロチノイド、抗乾癬剤、風味剤、防
    腐剤、安定剤、水分調節剤、pH調節剤、浸透圧改質剤、
    乳化剤、Ａ及びＢ紫外線フィルター及び酸化防止剤から
    なる群から選ばれた添加剤の少なくとも１種を含有す
    る、特許請求の範囲第10項〜第12項のいずれかにに記載
    の組成物。
JP59248831A 1983-11-28 1984-11-27 ポリ置換ナフタレン化合物、その製造方法およびこれを含有する医薬および化粧料組成物 Expired - Fee Related JPH0678275B2 (ja)

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