CA2013661A1 - Derives de benzyl-cyclanones, leur procede de preparation et compositions cosmetiques et pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Abstract

L'invention concerne des compositions cosmétiques et pharmaceutiques contenant un dérivé de benzyl-cyclanone de formule: (I) dans laquelle R1 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un reste alkyle linéaire ou ramifié en C1-C8 ou un reste alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C8; R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, étant entendu que l'un au moins des radicaux R2 et R4 représente un radical hydroxyle; R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un reste alkyle linéaire ou ramifié en C1-C18, un reste aralkyle non substitué ou substitué par un reste alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, un reste aryle non substitué ou substitué par un reste alkyle en C1-C4, les substituants R5 et R6 et/ou les substituants R7 et R8 pouvant former, avec l'atome de carbone du cycle auquel ils sont rattachés, un cycle saturé contenant de 5 à 12 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs restes alkyle linéaires ou ramifiés en C1-C8; X représente soit un atome d'oxygène, soit un radical -(CR9R10)n dans lequel n est égal à 1 ou 2 et R9 et R10 représentent un atome d'hydrogène ou un reste méthyle; dans le cas où X représente un radical -(CR9R10)n, les substituants R6 et R8 forment avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattachés un système bicyclique contenant 7 ou 8 atomes de carbone; de plus, lorsque X représente un radical -(CR9R10)n- dans lequel n est égal à 1, R9 et R10 représentant un reste méthyle, R5 représentant un atome d'hydrogène et R6 et R8 formant avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattachés un système bicyclique contenant 7 atomes de carbone, R7 peut également représenter un reste -CH2-SO3H, éventuellement sous forme de sel de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'amine. Les composés de formule (I) sont utiles en tant qu'anti-oxydants et médicaments pour le traitement des inflammations et allergies cutanées.

Description

-' 21~3~

La présente invention concerne de nouveaux déri-vés de benzyl-cyclanones, leur procédé de préparation et leur utilisation dans des compositions cosmétiques à usage quotidien ou antisolaire et dans des compositions pharma-ceutiques pour le traitement des inflammations et aller-gies cutanées.
Au cours de ses recherches, la Demanderesse vient de découvrir que les dérivés de benzyl-cyclanones ayant la .
` formule suivante: . .. .
R6 Rl R ~ (I) dans laquelle:
. Rl et R3, identiques ou différents, représentent ; un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un reste al-kyle linéaire ou ramifie en Cl-C8 ou un reste alcoxy line-aire ou ramifie en Cl-C8;
R2 et R4, identiques ou differents, representent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, etant enten-du que l'un au moins des radicaux R2 et R4 represente un . radical hydroxyle;
R5, R6, R7 et R8, identiques ou differents, re-présentent un atome d'.hydrogène, un reste alkyle lineaire ou ramifie en Cl-C18, un reste aralkyle tel que benzyle non substitue ou substitue par un reste alkyle en Cl-C4 ou alcoxy en Cl-C4, un reste aryle tel que phényle non subs- : -titue ou substitué par un reste alkyle en Cl-C4, les subs- .. :
tltuants R5 et R6 et/ou les substituants R7 et R8 pouvant former, avec l'atome de carbone du cycle auquel ils sont ~:

.... . . . .
- . .

rattaches, un cycle sature contenant de 5 à 12 atomes de carbone non substitue ou substltue par un ou plusieurs restes alkyle lineaires ou ramifies en Cl-C8;
X represente soit un atome d'oxygène, soit un radical -(CRgRlo)n dans lequel n est egal à 1 ou 2 et Rg et Rlo representent un atome d'hydrogène ou un reste me-thyle; dans le cas où X represente un radical -(CRgRlo)n, les substituants R6 et R8 forment avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattaches un système bicyclique conte-nant 7 ou 8 atomes de carbone; de plus, lorsque X repre-sente un radical -(CRgRlo)n- dans lequel n est egal à 1, R9 et Rlo representant un reste methyle, R5 representant un atome d'hydrogène et R6 et R8 formant avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattaches un système bicyclique contenant 7 atomes de carbone, R7 peut egalement represen-ter un reste -CH2-SO3H, eventuellement sous forme de sel -de metal alcalin, alcalino-terreux ou d'amine;
presentent, de manière inattendue, d'excellentes proprie-tes anti-oxydantes vis-à-vis de la peroxydation des lipi-des polyinsaturés et également vis-a-vis des substances susceptibles de subir des reactions d'oxydation thermo- ou photoinduites (telles que des proteines, des sucres, des pigments, des vitamines, des polymères...).
Or, on sait que la peroxydation des lipides im-plique la formation de radicaux libres intermediaires qui endommagent les membranes cellulaires se composant, entre autres, de phospholipides et sont responsables notamment des phenomènes de vieillissement de la peau (A.L TAPPEL
dans "Federation Proceedings" Vol. 32, ~o a, ~out 1973). ~ :

- 2 -'~

-~

`` 2~3~

Par leurs propriétés anti-oxydantes, les composés de l'invention peuvent donc permettre de mieux lutter contre le vieillissement prémature de la peau dû à la peroxydation des lipides cutanés.
Ils peuvent aussi permettre d'assurer une meil-leure conservation des compositions cosmétiques ou pharma-ceutiques comportant une phase grasse en évitant le ran-cissement des lipides insatures qui y sont contenus et qui peuvent être d'origine animale comme la lanoline, la ce-tine (blanc de baleine), la cire d'abeille, le perhydro-squalène, l'huile de tortue, ou d'origine vegétale comme l'huile d'olive, l'huile de ricin, l'huile de mais, l'hui-le d'amande douce, l'huile d'avocat, l'huile de karité, l'huile de tournesol, l'huile de soja, l'huile d'arachide, les huiles de coprah ou de palmiste, des acides gras es-sentiels comme la vitamine F et certaines huiles essen-tielles présentes dans ies parfums comme l'huile de citron ou de lavande.
Ils peuvent également permettre d'éviter la dé-gradation oxydative de composés actifs contenus dans lescompositions pharmaceutiques (vitamine A, caroténoi-des...).
La Demanderesse a également découvert de manière extrêmement surprenante que les composés de formule (I) ci-dessus pouvaient être utilisés pour le traitement des ~-inflammations et allergies cutanées.
Outre leurs bonnes propriétes anti-oxydantes, les composés selon l'invention présentent une très bonne sta-bilité thermique.

3 --~ 2~3~$.~

Ces composes presentent également l'avantage de ne pas être toxiques ou irritants et d'avoir une parfaite innocuité vis-à-vis de la peau.
Certains des composes de formule (I) ci-dessus sont nouveaux. Il s'agit des derives de benzyl-cyclanones de formule (I') suivante:

R6 Rl ~ R3 (I') dans laquelle:
Rl et R3, identiques ou differents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un reste alky-le lineaire ou ramifié en Cl-C8 ou un reste alcoxy line-aire ou ramifie en Cl-C8;
R2 et R4, identiques ou differents, representent un atome d'hydrogène ou un radi.cal hydroxyle, étant enten-du que l'un au moins des radicaux R2 et R4 représente un radical hydroxyle;
R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, re-présentent un atome d'hydrogène, un reste alkyle linéaire ou ramifie en Cl-C18, un reste aralkyle tel que benzyle non substitue ou substitue par un reste alkyle en Cl-C4 ou alcoxy en Cl-C4, un reste aryle tel que phenyle non sub-stitué ou substitué par un reste alkyle en Cl-C4, les substituants R5 et R6 et/ou les substituants R7 et R8 pouvant former, avec l'atome de carbone du cycle auquel ils sont rattachés, un cycle saturé contenant de 5 à 12 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs restes alkyle linéaires ou ramifiés en Cl-C8;

.

.
- . . . : -~3~

X represente soit un atome d'oxygène, soit un radical -(CRgRlo)n dans lequel n est egal à 1 ou 2 et Rg et Rlo representent un atome d'hydrogène ou un reste me-thyle; dans le cas ou X represente un radical -(CR9Rlo)nr les substituants R6 et R8 forment avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattaches un systeme bicyclique conte-nant 7 ou 8 atomes de carbone; de plus, lorsque X repre-sente un radical -(CRgRlo)n~ dans lequel n est egal a 1, ~Rg et Rlo representant un reste methyle, R5 representant : 10 un atome d'hydrogène et R6 et R8 formant avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattaches un système bicyclique contenant 7 atomes de carbone, R7 peut également represen-ter un reste -CH2-SO3H, eventuellement sous forme de sel de metal alcalin, alcalino-terreux ou d'amine, sous reser-ve que lorsque R5~ R6, R7 et R8 designent un radical me-thyle, X un atome d'oxygène, R2 un atome d'hydrogène et R4 un radical hydroxyle, l'un au moins des radicaux R1 et R3 désigne un radical hydroxyle, alkyle ou alcoxy.
Parmi les composés préférés de formule générale ` 20 (I'), on peut citer:
- la 3',4',5'-trihydroxy-4-benzyl-tétrahydro-2,2,5,5-té-traméthyl-furane-3-one, - la 3',5'-ditert.butyl-4'-hydroxy-4-benzyl-tétrahydro-2, 2,5,5-tétraméthyl-furane-3-one, - la 3',5'-diisopropyl-4'-hydroxy-4-benzyl-tetrahydro-2, 2,5,5-tetramethyl-furane-3-one, - le 3',5'-ditert.butyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, - le 3',5'-diméthoxy-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, - le 3',5'-diméthyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, - le 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzyl-nor-camphre, - le 3',4',5'-trihydroxy-3-benzyl-camphre, .

.. . .
,, 2~3~6~

- le 3',5'-di-isopropyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, - le 3'-methyl-4'-hydroxy-5'-tert.-butyl-3-benzyl-camphre.
Les composes de formule (I') peuvent etre obtenus selon plusieurs procedés:
~- I. Premier procede _ Ce procéde consiste à reduire une benzylidène cyclanone de formule (II) selon le schema reactionnel ci-dessous:
R6 R'l R6 R

R8~ ~R3 R~4 O 4 (II) (I') Dans le compose de formule (II), les substituants R5, R6, R7, R8 et X ont les significations indiquees ci-dessus pour le compose de formule (I'), R'l, R'2, R'3 et ;
R'4 pouvant respectivement representer Rl, R2, R3 ou R4 ou bien un reste arylalcoxy.
La reduction peut etre realisee soit par hydroge-~ 20 nation catalytique, soit par hydrogenation en présence - d'un agent de transfert d'hydrogène dans les conditions decrites par G. Brieger et R.J. Nestrick dans CHEMICAL
REVIEWS Vol. 74 (No. 5) pages 567 à 580, par exemple, au ` moyen de cyclohexène ou d'acide formique en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, éventuelle-ment en presence d'un solvant inerte. La réaction est ~ -effectuée à une temperature comprise entre -78C et le -point d'ebullition du melange reactionnel.
Lorsque dans la formule (I'), la cyclanone repre-~30 sente un reste camphre, on obtient un melange d'isomères ;~ (endo et exo). On peut orienter la formation de l'isomère . ~ -' . :
~ ~ - 6 - --` 2~3~

le plus stable, en traitant le mélange dans l'alcool, en milieu basique de préférence avec de la potasse ou du méthylate de sodium et en chauffant éventuellement Les composés de formule (II) sont obtenus par condensation d'un aldéhyde aromatique de formule (III) ~-J ~ (III) R'4 sur une cyclanone de formule:

X ~ R5 :
R8 ~ ~ 1 (IV) O
Les aldéhydes de formule (III) et les cyclanones de formule (IV) dans lesquels les substituants R'1 à R'4, R5 à R8 et X ont les significations mentionnees ci-dessus pour le composé de formule (II), sont des composés connus.
La condensation de l'aldehyde de formule (III) sur la cyclanone de formule (IV) peut être effectuée selon l'une des deux methodes suivantes:
a) Première methode:
La condensation est effectuée en présence d'un alcoolate de metal alcalin tel que le méthylate de sodium ou le tertiobutylate de potassium, dans un solvant tel que le toluène, le 1,2-diméthoxyéthane ou le 1,2-diéthoxy-~j éthane, à une temperature comprise entre -78C et le point d'ebullition du solvant. La condensation peut egalement être effectuee en presence d'une base minérale telle qu'un hydroxyde, un amidure un un hydrure de métal alcalin, dans . , ' 2~:~3~

un solvant tel que le l,2-dimethoxyethane ou le toluène, à
une temperature comprise entre 0C et le point d'ebulli-tion du melange reactionnel.
b) Deuxième methode:

. _ La condensation de l'aldehyde de formule (III) sur la cyclanone de formule (IV) est effectuee en presence d'un borane de formule (V) suivante:

Rll ~ B - O - e R12 (v, Rll dans laquelle Rll et R12 representent un reste alkyle en Cl-C6. Ce composé est obtenu selon le mode operatoire decrit par L.H. TOPORCER and al., J. Am. Chem. Soc. 87, 1236 (1965). Son isolement et sa purification ne sont pas necessaires pour realiser la condensation de l'aldehyde de :
formule (III) sur la cyclanone de formule (IV).
La réaction de condensation est effectuee à une temperature de 150C environ, sans solvant.
II. Deuxième procede Ce procedé consiste à condenser une base de Mannich de formule (VI): Rl R113 ~ R2 (VI) R ~ N ~ ~ 3 sur une cyclanone de formule (IV) ci-dessus. Les bases de Mannich de formule (VI) dans lesquelles les substituants Rl à R4 ont les significations mentionnées ci-dessus pour -~ .
les composés de formule (I') et R13 et R14 representent un ~

: : - 8 - -. ~: :

: - . . -- . , . : : ~ . .
. . .

reste alkyle en C1-C4 ou bien R13 et R14 forment, avec l'atome d'azote auxquels ils sont rattachés, un hétéro-cycle contenant 5 ou 6 atomes, sont des composés connus.
La condensation est effectuée en présence d'un alcoolate de metal alcalin tel que le methylate de sodium ou le tert.-butylate de potassium, dans un solvant tel que l'éthylène glycol, le 1,2-dimethoxyéthane ou le 1,2-diéthoxyethane, à une température comprise entre -78C et le point d'ébullition du solvant.
Les composés de formule (I') peuvent être isoles sous forme d'isomeres optiques purs ou bien sous forme de melange racemique.
La presente invention a donc pour objet les nou-veaux composes de formule (I') ainsi que leur procede de preparation.
L'invention a egalement pour objet une composi-tion cosmetique comprenant, dans un support cosmetiquement acceptable, une quantite efficace d'au moins un derive de benzyl-cyclanone de formule (I) ci-dessus.
La composition cosmetique de l'invention peut être utilisee comme composition protectrice de l'épiderme humain ou des cheveux.
La presente invention vise egalement un procede de protection de la peau ou des cheveux naturels ou sensi-bilises, consistant à appliquer sur ceux-ci une quantite efficace d'au moins une composition cosmetique telle que definie ci-dessus.
On entend par "cheveux sensibilises", des cheveux ayant subi un traitement de permanente, de coloration ou de décoloration.

g _ . , ' ~.' ```` 2~3~$~

L'invention a également pour objet une composi-tion cosmetique colorée ou non coloree, stabilisee à
l'oxydation, comprenant une quantité efficace d'au moins un derivé de benzyl-cyclanone de formule (I) ci-dessus.
Lorsqu'elle est utilisée comme composition desti-née à proteger l'épiderme humain, la composition cosméti-que selon l'invention peut se présenter sous les formes les plus diverses habituellement utilisées pour ce type de composition. Elle peut notamment se présenter sous forme de lotions, d'émulsions telles qu'une crème ou un lait, de gels oléoalcooliques ou hydroalcooliques, de bâtonnets solides, ou être conditionnée en aérosol pour former un spray ou une mousse.
Elle peut contenir les adjuvants cosmétiques habituellement utilises dans ce type de composition tels que des epaississants, des adoucissants, des humectants, des tensio-actifs, des conservateurs, des anti-mousses, des parfums, des huiles, des cires, de la lanoline, des propulseurs, des colorants et/ou pigments ayant pour fonc-tion de colorer la composition elle-même ou la peau ou tout autre ingredient habituellement utilise en cosméti-que.
Le composé de formule (I) est présent dans des proportions comprises de préférence entre 0,1 et 8~ en poids, et plus particulièrement entre 0,1 et 5~ en poids, par rapport au poids total de la composition cosmétique ~ -protectrice de l'épiderme humain. -~
Une forme de réalisation de l'invention est une emulsion sous forme de crème ou de lait protecteurs com~ -prenant en plus du composé de formule (I), des alcools gras, des esters d'acides gras et notamment des triglycé-~ .

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- . .
.

3 ~ ~ ~

rides d'acides gras, des acides gras, de la lanoline, des huiles ou cires naturelles ou synthétiques et des émul-sionnants, en présence d'eau.
La composition cosmétique de l'invention peut également être un gel hydroalcoolique ou oléoalcoolique comprenant un ou plusieurs alcools ou polyols inférieurs tels que l'éthanol, le propylèneglycol ou la glycérine et un épaississant. Les gels oléoalcooliques contiennent en outre une huile ou une cire naturelle ou synthétique.
Les bâtonnets solides sont constitués de cires et d'huiles naturellles ou synthétiques, d'alcools gras, d'esters d'acides gras, de lanoline et autres corps gras.
La presente invention vise egalement les composi-tions cosmetiques anti-solaires contenant au moins un compose de formule (I) et des filtres UV-B et UV-A.
Dans ce cas, la quantite de compose de formule (I) ., est comprise, de preference, entre 0,1 et 8% en poids, la quantite totale de filtres présents dans la composition anti-solaire etant comprise entre 0,5 et 15% en poids, par rapport au poids total de la composition anti-solaire.
Lorsque la composition cosmétique selon l'inven-tion est destinee à protéger les cheveux naturels ou sen-sibilisés, cette composition peut se présenter sous forme de shampooing, de lotion, gel ou émulsion à rincer, à
appliquer avant ou après le shampooings, avant ou après ;coloration ou décoloration, avant ou après permanente, de lotion ou gel coiffants ou traitants, de lotion ou gel pour le brushing ou la mise en plis, de laque pour che-veux, de composition de permanente, de coloration ou deco-~ loration des cheveux. De preference, elle contient 0,25 à8% en poids de compose de formule (I).

"`"20~ 3~

La presente invention vise également les composi-: tions cosmetiques contenant au moins un composé de formule ~I) à titre d'agent anti-oxydant, constituées par des compositions capillaires telles que les laques pour che-veux, les lotions de mise en plis eventuellement traitan-tes ou demêlantes, les shampooings, les shampooings colo-rants, les compositions tinctoriales pour cheveux, par des produits de maquillage tels que les vernis à ongles, les . crèmes et huiles de traitement pour l'epiderme, les fonds - 10 de teint, les bâtons de rouge a lèvre, les compositions :
pour les soins de la peau telles que des huiles ou crèmes pour le bain, ainsi que toute autre composition cosmetique pouvant presenter du fait de ses constituants, des problè-mes de stabilite à l'oxydation au cours du stockage. De telles compositions contiennent de preference entre 0,1 et 8% en poids de compose de formule (I).
L'invention vise egalement un procede de protec-tion des compositions cosmetiques contre l'oxydation, consistant à incorporer à ces compositions une quantite efficace d'au moins un composé de formule (I).
Un autre objet de l'invention est l'utilisation en tant qu'agents anti-oxydant des composés de formule -.

L'effet anti-oxydant de ces composes peut être mis en evidence par chimiluminescence d'homogenats cellu-~; laires. Cette technique est basee sur l'emission spon-tanee de lumière qui resulte de la desactivation radiative des produits de decomposition des lipides peroxydes.
L'etude cinetique s'effectue sur des broyats de cervelles de rats, dilues dans un tampon phosphate et est menee parallèlement avec une solution temoin ne contenant pas .

2i~3~

d'antioxydant et des solutions contenant l'antioxydant à
différentes concentrations, variant de 10 à 10 5 mo-laire.
Par référence au témoin, on peut déterminer les concentrations Cx en antioxydant permettant l'inhibition de x% de la peroxydation.
L'invention a également pour objet l'application à titre de produits cosmétiques des composés de formule (I).
Comme on l'a indiqué ci-dessus, la Demanderesse a en outre découvert au cours de ses recherches, que les composés de formule (I) présentaient une activité pharma-cologique intéressante dans le domaine du traitement des inflammations et allergies cutanées.
L'invention a donc pour objet le composé de for-mule (I) pour son utilisation comme médicament.
L'invention a également pour objet une composi-tion pharmaceutique contenant une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) à titre d'ingrédient ac-tif, dans un support ou un excipient non toxique.
La composition pharmaceutique conforme à l'inven-tion peut être administrée par voie orale ou par voie topique.
Pour la voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions de solutions, d'émul-sions, etc.. Pour la voie topique, la composition pharma-ceutique selon l'invention se présente sous forme d'on-guent, de crème, de pommade, de solution, de lotion, de30 gel, spray, suspension, etc.

. . .

.. .

-` 2Q~3~$~

Cette composition medicamenteuse peut contenir des additifs inertes ou pharmacodynamiquement actifs et notamment: des agents hydratants, des antibiotiques, des agents anti-inflammatoires steroïdiens ou non steroïdiens, des carotenoïdes, des agents anti-psoriasiques.
Cette composition peut egalement contenir des agents d'amelioration de la saveur, des agents conserva-teurs, des agents stabilisants, des agents regulateurs d'humidite, des agents regulateurs de pH, des agents modi-; 10 ficateurs de la pression osmotique, des agents émulsion-nants, des anesthesiques locaux, des tampons, etc.
Elle peut aussi être conditionnee sous des formes retard ou à liberation progressive connues en elles-memes.
Le compose de formule (I) conforme à l'invention est present dans les compositions pharmaceutiques dans des proportions comprises de preference entre 0,01 et 80~ en poids, par rapport au poids total de la composition, et plus particulièrement entre 0,1 et 20% en poids.
Dans l'application therapeutique, le traitement est déterminé par le médecin et peut varier selon l'âge, le poids et la réponse du patient ainsi que la gravité des symptômes.
Lorsque les composés de formule (I) sont adminis-trés par voie orale, le dosage est géneralement compris entre 0,1 et 50 mg/kg/jour et de preference entre 0,2 et 20 mg/kg/jour. La duree du traitement est variable sui-`~ vant la gravite des symptames et peut s'etaler entre 1 et 25 semaines, de façon continue ou discontinue.

Les compositions par voie topique contiennent de; 30 preference de 0,25~ à 8% en poids de compose de formule (I).

: :
. . . . .

~ d Comme support ou excipient de la composition pharmaceutique de l'invention, on peut utiliser tous sup-ports ou excipients conventionnels non toxiques.
Les exemples suivants sont destines à illustrer l'invention sans pour autant presenter un caractere limi-tatif.
EXEMPLES DE PREPARATION
. . _ _ _ .

. . . _ Pre aration du composé de formule (I) dans laquelle R =R =
P ~ 2-R3=OH, R4 H~ Rs R6 R7 R8 C 3 CH ~ I ~ OH

3 ~ ~ OH

1) PréParation de la 3',4',5'-tribenzyloxy-4-benzylidène-tétrahydro-2,2,5,5-tétramethylfurane-3-one:
A une solution de 14,2 g (0,1 mole) de tetra-hydro-2,2,5,5-tetramethyl-furane-3-one dans 20 cm3 de 1,2-diméthoxyéthane on ajoute, entre 5 et 10C, 5,4 g (0,1 mole) de méthylate de sodium, puis 39,8 g (0,094 mole) de 3,4,5-tribenzyloxy-4-benzaldéhyde dans 100 cm3 de 1,2-diméthoxyéthane. Le melange reactionnel est agite pendant 30 minutes a une temperature voisine de 0C puis on verse le melange reactionnel dans une solution diluee d'acide chlorhydrique. Le precipite est filtre, lave abondamment à l'eau puis à l'heptane chaud et seche sous pression reduite~ On obtient 35,8 g de produit attendu possedant les caractéristiques suivantes: -'.

2~3~

- Point de fusion: 73-75C
- Analyse élémentaire: C36H36O5 C% H% O%
Calcule 78,81 6,61 14,58 Trouve 78,78 6,61 14,64 - Spectre UV (CH2C12) ~ : 340 nm max . ~ : 11400 max 2) Preparatlon de la 3',4',5'-trihydroxy-4-benzyl-tetrahy-dro-2,2,5,5-tetramethylfurane-3-one On chauffe au reflux pendant une heure 5 g (0,009 mole) de 3',4',5'-tribenzyloxy-4-benzylidène-tetrahydro-2,2,5,5-tetramethylfurane-3-one obtenue ci-dessus dans cm3 d'un melange 50/50 d'ethanol et de tetrahydro-furanne contenant 5 g de formiate d'ammonium et 0,5 g d'hydroxyde de palladium. On laisse refroidir puis on filtre le mélange réactionnel sur Celite. Le gâteau de Célite est lavé par un mélange 50/50 d'éthanol et de tétrahydrofuranne. Le solvant est distillé sous pression réduite et le résidu est recristallisé dans l'éthanol à
50% .
Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 186C
- Analyse élémentaire : C15H20O
C~ H% O%
Calculé 64,27 7,19 28,54 Trouvé 64,54 6,60 28,76 $ ~

Preparation du compose de formule (I) dans laquelle . ~
R =R =tert.-butyle, R =OH, R =H, R =R =R =R =CH et X=0:

CH3 tert.-butyle 3 / --I-- fi''~ OH

~ ~ tert.-butyle 1) Préparation de la 3',5'-ditert -butyl-4'-hydroxy-4-ben-zylidène-tétrahydro-2,2,5,5-tetramethylfurane-3-one 10A 100 cm de solution lM de triethylborane dans l'hexane, on ajoute à 0 C 8,2 g (0,08 mole) d'acide piva-lique. Après 15 minutes d'agitation, on laisse revenir à
temperature ambiante, puis on ajoute 5,4 g (0,038 mole) de tétrahydro-2,2,5,5-tétraméthyl-furane-3-one et 8,9 g (0,038 mole) de 3,5-ditert.-butyl-4- hydroxy-benzaldéhyde.
L'hexane est distillé et on chauffe à 150C pendant 3 ~ -heures. On distille les produits volatils sous pression réduite (2 K.Pa puis 13 Pa). Après recristallisation du résidu dans un mélange éthanol-eau, on obtient 5,5 g de produit attendu sous forme de cristaux jaune pâle possé-dant les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 146C
- Analyse élémentaire : C23H34O3 C% H~ O%
Calculé 77,05 9,56 13,39 Trouve 76,65 9,56 13,78 - Spectre UV (CH2C12) ~ : 335 nm max . ~ max : 18170 ':

3 ~

2) Préparation de la 3',5'-ditert.butyl 4'-hydroxy-4-benzyl-tetra-hydro-2,2,5,5-tetramethylfurane-3-one:
On met en suspenslon, sous argon, 3 g (0,0083 mole) de 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-4-benzylidène-tetrahydro-2,2,5,5-tetramethyl-furane-3-one obtenue ci-dessus dans 50 cm3 d'acide formique. On ajoute 4 g de palladium sur charbon contenant 50~ d'eau (5% en poids de palladium par rapport au charbon). On agite pendant 1 heure à temperature ambiante puis on filtre sur Celite après dilution par 50 cm3 d'eau. Le gâteau de Celite est lave plusieurs fois au dichloromethane. La phase organi-que est decantee puis sechee sur sulfate de sodium. Le solvant est distille sous pression reduite. Après recris-tallisation du residu dans l'ether diisopropylique, on obtient 0,8 g de produit attendu sous forme de cristaux -blancs possedant les caracteristiques suivantes:
- Point de fusion : 104C
- Analyse elementaire : C23H36O3 C% H%O%
Calcule 76,62 10,06 13,31 Trouve 76,69 10,18 13,50 Préparation du compose de formule (I) dans laquelle R =R =tert.-butyle, R =OH, R =H, R =H, R -R =-CH -CH -, R7-cH3 et X=-C(CH3)2-tert.-butyle tert.-butyle ~ , .
:

2 ~

1) Preparation du 3'~5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-ben lidène-camphre:
Ce compose est prépare selon le mode opératoire décrit dans la première partie de l'exemple 2. La tetra-hydro-2,2,5,5-tetramethylfurane-3-one est remplacee par le d,l-camphre.
Le produit attendu est obtenu sous forme de cris-taux blancs après recristallisation dans l'ether diisopro-pylique. Il possède les caracteristiques suivantes:
10- Point de fusion : 158C
- Analyse elementaire : C25H36O2 C% H% O%
Calcule 81,47 9,84 8,60 Trouve 81,37 9,84 8,78 - Spectre UV (CHC13) max 323 nm ~ maX : 24200 2) Préparation du 3',5'-ditert.-butyl-4l-hydroxy-3-benzyl-camphre 2a) Préparation d'un melange d'isomères majoritairement ~ _ . .
e On met en suspension, sous argon, 3 g t0,008 mole) de 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzylidène-camphre obtenu ci-dessus dans 50 cm3 d'acide formique. On ajoute 4 g de palladium sur charbon contenant 50% d'eau (5~ en poids de palladium par rapport au charbon). On agite pendant 1 heure à temperature ambiante puis on fil-tre sur Célite après dilution par 50 cm3 d'eau. Le gâteau de Celite est lave plusieurs fois au dichlorométhane. la phase organique est decantee puis sechee sur sulfate de sodium. Le solvant est distille sous pression réduite.

.

2 ~

Après recristallisation du residu dans l'ether diisopropy-lique, on obtient 1,9 g de produit attendu sous forme de cristaux blancs, constitue d'un melange d'isomères compre-nant en majorite la forme exo, possedant les caracteristi-ques suivantes:

- Point de fusion : 166C
- Analyse elementaire C25H382 C% H% O~
- Calcule 81,03 10,348,64 Trouve 80,81 10,14 9,17 .
2b) Preparation d'un melange d'isomères majoritairement endo Le melange d'isomères ci-dessus (1,9 g) est mis en solution dans 14 cm3 d'ethanol en presence de 0,S g de methylate de sodium. Le melange est chauffe, sous argon, au reflux pendant 2 heures. Après quoi, le milieu reac-tionnel est acidifie par de l'acide chlorhydrique 2N; le produit attendu precipite; on le filtre. Après recristal-lisation du precipite dans un milieu ethanol/eau 90/10) on obtient des cristaux blancs constitues d'un melange d'iso-mères contenant majoritairement la forme endo, possedant les caracteristiques suivantes:
- Point de fusion : 166C
- Analyse elementaire: C25H38O2 C~ H% O%
Calcule 81,03 10,348,64 Trouve 81,13 10,38 8,68 Les deux formes endo et exo ont les mêmes caracteristiques physico-chimiques.

2 ~ 'L

Préparation d'un compose de formule tI) dans laquelle . . _ _ . . .
R =CH , R =OH, R =tert.-butyle, R =R =H, R -R =-CH CH -, _7 CH3 et X~-C(CH3)2-~ tert.-butyle 10 1) Préparation du 3'-tert.-bu-tyl-4'-hydroxy-5'-méthyl-3-benzylidène-camphre On chauffe au reflux pendant 30 minutes, 10,5 g (0,068 mole) de d,l-camphre et 15,2 g (0,136 mole) de tert.-butylate de potassium dans 100 ml de toluène. On ajoute à 80C 13 g (0,068 mole) de 3-tert.-butyl-4-hydroxy-5-méthyl-benzaldéhyde puls on distille 80 cm3 de solvant. Après 1 heure de chauffage, le melange réaction-nel est refroidi à température ambiante puis versé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. On extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, sechée sur sulfate de sodium, puis évaporée à sec.
Le produit est disperse dans l'heptane.
On obtient 4,1 g de produit attendu sous forme de cristaux très legèrement beige possedant les caractéristi-ques suivantes:
- Point de fuslon : 152C
- Analyse élémentaire : C22H30O2 C% H~
Calculé 80,94 9,26 Trouvé 80,97 9,26 - Spectre UV (CH2Cl2) maX = 3lg nm .~ = 23280 max 2) Préparation du 3'-tert.-butyl-4'-hydroxy-5'-méthyl-3-benzyl-camphre:
Ce compose est prepare selon le mode operatoire décrit dans la deuxième partie de l'exemple 3.
Le produit attendu est obtenu sous forme de cris-taux blancs après recris-tallisation dans l'heptane. Il lO possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 147C
- Analyse élémentaire : C25H36O2 C% H% O%
Calculé 80,44 9,82 9174 Trouvé 80,00 9,88 9,98 Préparation du composé de formule (I) dans laquelle:
Rl=R3=tert.-bUtYle~ R2=H~ R4=H~ R5 H~ R6 R3 CH-2 - 2 ' R7=H et ~=~CH2_ ~ert.-butyle tert.-butyle O

l) Preparation du 3',5'-ditert.-butxl-4'-hydroxy-3- benzy- ~-lidène-nor-camphre:

~Ce compose est prépare selon le mode opératoire :! decrit dans la premiere partie de l'exemple 2. La tetra-i hydro-2,2,5,5-tetramethyl-furane-3-one, est remplacée par 1 le nor-camphre.

, ~ :
,.
' :. .

- 2 ~ 1 3 ~

Le produit attendu est obtenu sous forme de cris-taux blancs après recristallisation dans l'heptane; il possède les caracteristiques suivantes:
- Point de fusion : 134C
- Analyse elementaire : C25H36O2 C% H% O%
Calcule 80,94 9,26 9,80 Trouve 81,07 9,34 10,06 - Spectre UV (CH2C12) 10maX : 323 nm maX : 24350 2) Preparation du 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzyl nor-camphre Ce compose est prepare selon le mode operatoire décrit dans la deuxième partie 2a) de l'exemple 3.
~e produit attendu est obtenu sous forme de cris-taux blancs, après recristallisation dans l'éther diiso-propylique. Il possède les caracteristiques suivantes:
- Point de fusion : 112-114C
- Analyse élémentaire : C22H32O2 C% H% O~ : .
Calculé 80,449,82 9,74 Trouvé 79,869,86 10,22 .
Préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle . . . _ .
R =R3=OCH , R =OH, R4=R =H, R -R =-CH -CH -, R =CH et X =

-C(CH ) -3~ OC33 O ~

.
- : .. . .: ., . : : , 2~3~

1) Preparation du 3',5'-dimethoxy-4'-hydroxy-3-benzy-lidène-camphre:
Ce compose est obtenu selon le mode operatoire decrit dans la première partie de l'exemple 4 ci-dessus dans lequel le 3-tert.-butyl-4-hydroxy-5-methyl-benzal-dehyde est remplace par le 3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzal-dehyde.
Le produit attendu est obtenu sous forme de cris-taux blancs, après recristallisation dans l'ether diiso-propylique. Il possède les caracteristiques suivantes:
- Point de fusion : 158C
- Analyse elementaire : ClgH24O4 C% H% O%
Calcule 72,13 7,65 20,23 Trouvé 72,17 7,64 20,30 - Spectre UV (dichlorométhane) . ~ : 327 nm max .~ : 21300 max 2) Pre~aration du 3',5'-diméthoxy-4'-hydroxy-3-benzyl-cam-.
phre Ce composé est preparé selon le mode opératoire décrit dans la deuxième partie 2a) de l'exemple 3.
Le produit attendu est obtenu sous forme de cris-taux blancs après recristallisation dans l'éther diisopro-pylique. Il possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 87C
- Analyse élémentaire ClgH26O4 C~ H~ O%

Calculé 71,678,2320,10 Trouvé 71,578,2320,18 .

. , .

2 ~ a 3 ~

EXEMPhE 7 1) Préparation d'un compose de formule (I) dans laquelle Rl=R3=isopropyle, R2=OH, R4=Rs=H~ R6 R8 CH2 _ 2 -R =CH et X=-C(CH ) - .
-7 3 3-2- lsopropyle lsopropyle 1) Preparation du 3',5'-diisopropyl-4'-hydroxy-3-benzyli-dène-camphre Ce compose est obtenu selon le mode operatoire decrit dans la première partie de l'exemple 4 ci-dessus dans lequel le 3-tert.-butyl-4-hydroxy-5-methyl-benzal-dehyde est remplace par le 3,5-diisopropyl-4-hydroxy-benzaldehyde.
Le produit attendu est obtenu sous forme de cris-taux blancs après recristallisation dans l'ether diisopro-pylique. Il possède les caracteristiques suivantes:
- Point de fusion : 159-160C
- Analyse elementaire : C23N32O2 C% H% O~
Calcule 81,13 9,47 9,40 Trouve 81,08 9,41 9,66 - Spectre UV (CH2C12) max 318 nm .~ max : 25300 2) Pre aration du 3',5'-diisopropyl-4'-hydroxy-3-benzyl-P
camphre Ce compose est prepare selon le mode operatoire ~-30 decrit dans la deuxième partie 2a) de l'exemple 3. ~-.

2 ~

Le produit attendu est obtenu sous forme de cris-taux blancs après recristallisation dans l'éther diisopro-pylique. Il possède les caracteristiques suivantes:
- Point de fusion : 122C
- Analyse elementaire : C23H34O2 C~ H~ O%
Calcule 80,65 10,01 9,34 Trouve 80,64 10,02 9,46 Preparation d'un compose de formule (I) dans laquelle R =R =CH R2=H~ R4=R5=H~ R6 R8 CH2- 2 7 _ 3 X=-C(CH ) -:
~ 3-2- CH3 ;; 1) Préparation du 3',5'-dimethyl-4'-hydroxy-3-benzylidène-camphre : Ce compose est obtenu selon le mode operatoire décrit dans la première partie de l'exemple 4 ci-dessus dans lequel le 3-tert.-butyl-4-hydroxy-5-méthyl-benzaldé-hyde est remplacé par le 3,5-dimethyl-4-hydroxy-benzal-déhyde.
Le produit attendu est obtenu sous forme de cris-j taux blancs après recristallisation dans l'ether diiso-: .
propylique. Il possède les caracteristiques suivantes:

- Point de fuslon : 170C

:- Analyse élémentaire : ClgH24O2 C~ H% ~ O~
: :
~ ~ Calculé 80,24 8,51 11,25 Trouvé 80,21 8,50 11,28 ~: : . : :
.: : . . -, 2~3;~6~
~.

- Spectre UV (CH2C12) max 318 nm .~ max : 24100 : 2) Préparation du 3',5'-dimethyl-4'-hydroxy-3-benzyl-cam-. . ~
phre Ce compose est prepare selon le mode operatoire decrit dans la deuxième partie 2a) de l'exemple 3.
Le produit attendu est obtenu sous forme de cris-taux blancs, après recristallisation dans l'heptane. Il ~-:
possede les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 150C
- Analyse elementaire : ClgH26O2 C% H~ O~
; Calcule 79,68 9,15 11,17 - :
Trouve 79,61 9,09 11,34 ~-Preparation d'un compose de formule ~I) dans laquelle Rl=R =R =OH, R =R =H, R -R =-CH -CH -, R =CH et x=-C(CH3)2_ OH

O :
a) Preparation du 3',4',5'-tribenzyloxy-3-benzylidène cam-E~
Ce compose est prepare selon le mode operatoire decrit dans la première partie de l'exemple 1. La tetra-hydro-2,2,5,5-tetramethylfurane-3-one est remplace par le : d,l-camphre.

.

2~3~

Le produit attendu est obtenu sous forme de cris- -taux blancs, après recristallisation dans l'éthanol à 95.
Il possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 88C
- Analyse elementaire : C38H38O4 C% H%O%
Calcule 81,69 6,86 11,45 :~:
Trouve 81,60 6,87 11,51 b) Preparation du 3',4',5'-trihydroxy-3-benzyl-camphre Ce compose est préparé selon le mode opératoire décrit dans la deuxième partie 2a) de l'exemple 3.
Le produit attendu est obtenu sous forme de cris-taux blancs après recristallisation dans l'éther diisopro-pylique. Il possède les caractéristiques suivantes: :
- Point de fusion : 153C
- Analyse élementaire : C17H22O4 C~ H% O%
Calcule 70,32 7,64 22,04 Trouve 70,26 7,66 22,09 Preparation du compose de formule (I) dans laquelle R =OCH , R =H, R =tert.-butyle, R =OH, R =H, R -R =-CH2-CH -, R =CH -SO H et X=-C(CH )2 - 2- --7 - 2 ~3 3-bO3S ~ ert.-butyle H

$ ~

1) Preparation de l'acide 3'-tert.-butyl-2'-hydroxy-5'-methoxy-3-benzylidène-campho-10-sulfonique , On chauffe au reflux pendant 1 heure 8,8 g (0,038 mole) d'acide d,l-campho-10-sulfonique, 6,1 g (0,114 mole) de méthylate de sodium et 7,9 g (0,038 mole) de 3-tert.-butyl-2-hydroxy-5-methoxy-benzaldehyde dans 13Q cm3 de 1,2-dimethoxyethane. Après refroidissement, on ajoute, sous agitation, 2 equivalents d'acide chlorhydrique 2N.
La phase aqueuse est saturee par du chlorure de sodium.
On extrait au dichlorométhane, puis le solvant est eva-pore. Le solide jaune ainsi obtenu est disperse à chaud dans l'ether diisopropylique. On filtre puis sèche sous vide. Le sel de sodium ainsi obtenu est redissous dans l'eau et la solution est filtree sur colonne de resine échangeuse d'ions DOWEX*50. On obtient, après evaporation de l'eau sous pression reduite, à temperature ambiante, le compose attendu sous forme -d'un solide orange possedant les caracteristiques suivantes:
-Analyse elementaire : C22H30O6S
C% H% O% S% -Calcule 62,54 7,16 22,72 7,59 Trouve 62,57 7,49 22,97 6,93 - Spectre UV (sous forme de sel de sodium, dans l'eau) maxl 295 nm maxl : 11150 max2 355 nm max2 7500 *Marque de commerce.

.. . . .... . .. . . . .. - .. . . : . -. :,: . .: . - . : - -- ... .

2~

2) Preparation de l'acide 3'-tert.-butyl-2'-hydroxy-5'-methoxy-3-benzyl-campho-10-sulfonique .
Ce compose est preparé selon le mode opératoire décrit dans la deuxième partie 2a) de l'exemple 3.
Le produit attendu est obtenu sous forme de cris-taux blancs après recristallisation dans l'éther diisopro-pylique. Il possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion c 250C
- Analyse elementaire : C22H32O6S,1/2H2O
C% H~ O% S%
Calcule 60,96 7,62 24,01 7,39 Trouve 61,23 7,97 24,18 6,60 Preparation du com ose de formule (I) dans laquelle P
R =R3=isoprOPYle, R2=OH~ R4=H~ R5 R6 R7 R8 - 3 CH3 ~sopropyle CH3 / ~ OH

1 CH ~ isopropyle 1) Préparation de la 3',5'-d~ pro_yl-4'-hydroxy-4- ben-zylidène tétrahydro-2,2,_5,5-tetramethylfurane-3- one:
Ce compose est obtenu selon le mode operatoire décrit dans la premiere partie de l'exemple 1 ci-dessus dans lequel le 3,4,5-tribenzyloxy-4-benzaldehyde est rem-placé par le 3,5-diisopropyl-4-hydroxy-benzaldéhyde.
l Le produit attendu est obtenu sous forme d'un l solide blanc. Il possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 142C
- Analyse elementaire: C21H30O3 i ~ ~ - 30 -.".. . . . ., . ~ ~ . . .. . . . .

2~3~
,.~

C~ H% o~
Calcule 76,33 9,15 14,52 Trouvé 76,57 9,23 14,68 - Spectre UV (CH2C12) 335 nm max -~ : 22400 2) Pré~aration de la 3',5'-diisopropyl-4'-hydroxy-4-benzyl-tetrahydro-2,2,5,5-tetramethylfurane-3-one:
... . . _ .
Ce compose est prepare selon le mode operatoire 10 decrit dans la deuxième partie de l'exemple 3. :
Le produit attendu est obtenu sous forme de cris- -taux blancs après recristallisation dans l'heptane. Il -: -possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion: 90C
- ~nalyse élémentaire : C21H32O3 C~ H%O%
Calculé 75,86 9,70 14,44 Trouvé 75,81 9,77 14,44 Preparation du composé de formule _(I)_ dans_ laquelle R =R =tert.-butyle, R =OH, R =H, R =H, R -R =-CH -CH -, R =CH et X=-C(CH ) tert.-butyle ert.-butyle 2 ~

1) Préparation du 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzy-. . _ lidène-camphre:
Ce compose est prepare selon le mode operatoire decrit dans la première partie de l'exemple 2. La tétra-hydro-2,2,5,5-tetramethylfurane-3-one est remplacée par le d-camphre.
Le produit attendu est obtenu sous forme de cris-taux blancs après recristallisation dans l'éther dilsopro-pylique. Il possède les caracteristiques suivantes:
10- Point de fusion : 186C
- Analyse élémentaire : C25H36O2 C% H~ O~
Calculé 81,47 9,84 8,60 ; Trouvé 81,40 9,87 8,79 - Spectre UV (CH2C13) max 325 nm . ~ max : 23000 2) Préparation du 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-be~zyl-cam~hre (D) Ce compose est preparé selon le mode opératoire décrit dans la deuxième partie de l'exemple 3.
Le produit attendu est obtenu sous forme de cris-taux blancs après recristallisation dans un mélange éthanol/eau 95/5.
Il possède les caractéristiques suivantes:
- Point de fusion : 166C :
- Analyse elémentaire : C25H38O2 C~ H~ O~
Calculé 81,03 10,34 8,63 Trouvé 81,22 10,29 8,79 2 ~ $ ~

Mise en evidence des proprietés antioxydantes de ces composes par chimiluminescence d'homogenats cellulaires - Le test de chimiluminescence est executé selon la publication de E.A. LISSI, T. CACERES et L.A. VIDELA
"Visible Chemilumuninescence from rat brain homogenates undergoing autoxidation. I. Effect of additives and products accumulation" dans "Journal of Free Radicals in ~-Biology and Medicine", Vol.2, pp. 63-69 (1986). Ce test a été simplifié dans le sens où on a mesure uniquement la chimiluminescence sans mesurer l'accumulation de l'acide thiobarbiturique après 1 heure d'irradiation. Cependant, selon la publication, il y a une bonne correlation entre la chimiluninescence et la mesure de l'accumulation de l'acide thlobarbiturique.
Des cervelles de rats sont prévelées immédiate-ment après dislocation des cervicales. Elles sont lavees avec une solution tampon contenant 140 mM de NaCl et 40 mM
de phosphate de potassium, débarrassées des vaisseaux apparents et de la membrane extérieure, puis broyées avec

4 fois leur volume de solution tampon. Ce broyat est dilue 3 fois avec la solution tampon (dilution totale 12 fois par rapport aux organes de depart).
10 ml d'homogenat dilué est introduit dans des flacons de comptage contenant 200/ul de solution du pro-duit antioxydant à tester, dissous à differentesconcentra-tions dans du methanol ou du dimethylsulfoxyde.
Immediatement après agitation, les flacons sont introduits dans un compteur de scintillation (BECKMAN) et comptés periodiquement.
Parallèlement, une etude est menee sur une solu-tion témoin ne contenant pas d'antioxydant.
.

3~

On établit ainsi, pour chaque concentration une courbe d'intensité de chimiluminescence en fonction du temps.
Par comparaison des pentes des courbes obtenues avec les solutions à différentes concentrations et la solution témoin, on détermine C50, c'est-à-dire la concen-tration en antioxydant permettant l'inhibition de 50% de la peroxydation.
Composé de l'exemple 2 = C50 = 1,10.10 M
' 3 = C50 = 2,00.10 6M
" 4 = C50 = 1,40.10 6M
~' " 5 = C50 = 1,50.10 6M
" " 6 = C50 = 1,25.10 6M
" 7 = C50 = 0,80.10 6M
~ " 9 = C50 = 0,80.10 6M
Par comparaison, la C50 du BHT (ditert.-butyl-hydroxy toluène), qui est un antioxydant classique, est 3,20.10 M.
Composltions pharmaceutiques_utilisées par voie topique:
Exemple A - Onguent apaisant (A appliquer sur une peau irritée pour calmer) - Composé de l'exemple 3 2,0 g - Huile de vaseline fluide 9,1 g - Silice vendue par la Société DEGUSSA sous la marque de commerce AEROSIL 200 9,2 g - Myristate d'isopropyle qsp 100 g Exemple B - Crème (huile-dans-l'eau) anti-inflammatoire - Composé de l'exemple 6 2,5 g - Dodécyl sulfate de sodium 0,8 g 30 - Glycérol 2,0 g - Alcool stearylique 20,0 g 2~13~

- Triglycérides d'acides caprique/capryli-que vendus par la Sociéte DYNAMIT NOBEL
sous la marque de commerce MIGLYOL 812 20,0 g - Conservateur qs - Eau demineralisee qsp 100 g Exemple C - Gel apaisant - Compose de l'exemple 7 1,5 g - Hydroxypropyl cellulose vendue par la Societe HERCULES sous la marque de com-merce KLUCEL HF 2,0 g - Ethanol 70,0 g - Eau qsp 100 g Composition cosmetique Exemple D - Gel protecteur de la peau - Composé de l'exemple 1 0,2 g - Glycérine 12,0 g , j .
' - Acide polyacrylique reticule par un agent ; polyfonctionnel vendu sous la marque de I commerce CARBOPOL 934 par la Société
GOODRICH 0,8 g .
.
i - Ethanol 15,0 g - Conservateur, parfum qs .
- Triethanolamine qs pH: 5,3 - Eau demineralisée qsp 100 g . ~ :. .
.:
, ~ .
., : : :

::: :

~ ~ , - - , , .
: - :

Claims (42)

1. Utilisation en tant qu'agent anti-oxydant d'au moins un composé de formule:

(I) dans laquelle:
R1 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un reste al-kyle linéaire ou ramifié en C1-C8 ou un reste alcoxy liné-aire ou ramifié en C1-C8;
R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, étant enten-du que l'un au moins des radicaux R2 et R4 représente un radical hydroxyle;
R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, re-présentent un atome d'hydrogène, un reste alkyle linéaire ou ramifié en C1-C18, un reste aralkyle non substitué ou substitué par un reste alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, un reste aryle non substitué ou substitué par un reste alkyle en C1-C4, les substituants R5 et R6 et/ou les sub-stituants R7 et R8 pouvant former, avec l'atome de carbone du cycle auquel ils sont rattachés, un cycle saturé conte-nant de 5 à 12 atomes de carbone non substitué ou substi-tué par un ou plusieurs restes alkyle linéaires ou rami-fiés en C1-C8;

X représente soit un atome d'oxygène, soit un radical -(CR9R10)n dans lequel n est égal à 1 ou 2 et R9 et R10 représentent un atome d'hydrogène ou un reste mé-thyle; dans le cas où X représente un radical -(CR9R10)n, les substituants R6 et R8 forment avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattachés un système bicyclique conte-nant 7 ou 8 atomes de carbone; de plus, lorsque X repré-sente un radical -(CR9R10)n- dans lequel n est égal à 1, R9 et R10 représentant un reste méthyle, R5 représentant un atome d'hydrogène et R6 et R8 formant avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattachés un système bicyclique contenant 7 atomes de carbone, R7 peut également représen-ter un reste -CH2-SO3H, éventuellement sous forme de sel de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'amine.

2. Utilisation en tant qu'agent anti-oxydant d'au moins un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, choisi dans le groupe constitué par la

3',4',5'-trihydroxy-4-benzyl-tétrahydro-2,2,5,5-tétra-méthyl-furane-3-one, la 3',5'-ditert.butyl-4'-hydroxy-4-benzyl-tétrahydro-2, 2,5,5-tétraméthyl-furane-3-one, la 3',5'-diisopropyl-4'-hydroxy-4-benzyl-tétrahydro-2,2,5,5-tétraméthyl-furane-3-one, le 3',5'-ditert.butyl-4'-hy-droxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-diméthoxy-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-diméthyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzyl-nor-camphre, le 3',4',5'-trihydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',-5'-diisopropyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3'-méthyl-

4'-hydroxy-5'-tert.-butyl-3-benzyl-camphre.

3. Utilisation à titre de produit cosmétique d'au moins un composé de formule:

(I) dans laquelle:
R1 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un reste al-kyle linéaire ou ramifié en C1-C8 ou un reste alcoxy liné-aire ou ramifié en C1-C8;
R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, étant enten-du que l'un au moins des radicaux R2 et R4 représente un radical hydroxyle;
R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, re-présentent un atome d'hydrogène, un reste alkyle linéaire ou ramifié en C1-C18, un reste aralkyle non substitué ou substitué par un reste alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, un reste aryle non substitué ou substitué par un reste alkyle en C1-C4, les substituants R5 et R6 et/ou les subs-tituants R7 et R8 pouvant former, avec l'atome de carbone du cycle auquel ils sont rattachés, un cycle saturé conte-nant de 5 à 12 atomes de carbone non substitué ou substi-tué par un ou plusieurs restes alkyle linéaires ou rami-fiés en C1-C8;
X représente soit un atome d'oxygène, soit un radical -(CR9R10)n dans lequel n est égal à 1 ou 2 et R9 et R10 représentent un atome d'hydrogène ou un reste mé-thyle; dans le cas où X représente un radical -(CR9R10)n, les substituants R6 et R8 forment avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattachés un système bicyclique conte-nant 7 ou 8 atomes de carbone; de plus, lorsque X repré-sente un radical -(CR9R10)n- dans lequel n est égal à 1, R9 et R10 représentant un reste méthyle, R5 représentant un atome d'hydrogène et R6 et R8 formant avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattachés un système bicyclique contenant 7 atomes de carbone, R7 peut également représen-ter un reste -CH2-SO3H, éventuellement sous forme de sel de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'amine.

4. Utilisation à titre de produit cosmétique d'au moins un compose de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, choisie dans le groupe constitué par la 3',4',5'-trihydroxy-4-benzyl-tétrahydro-2,2,5,5-tétra-méthyl-furane-3-one, la 3',5'-ditert.butyl-4'-hydroxy-4-benzyl-tétrahydro-2, 2,5,5-tetraméthyl-furane-3-one, la 3',5'-diisopropyl-4'-hydroxy-4-benzyl-tétrahydro-2,2,5,5-tétraméthyl-furane-3-one, le 3',5'-ditert.butyl-4'-hy-droxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-diméthoxy-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-diméthyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzyl-nor-camphre, le 3',4',5'-trihydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',-

5'-diisopropyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3'-méthyl-4'-hydroxy-5'-tert.-butyl-3-benzyl-camphre.

5. Utilisation en tant que médicament d'au moins un composé de formule:

(I) dans laquelle:
R1 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un reste al-kyle linéaire ou ramifié en C1-C8 ou un reste alcoxy liné-aire ou ramifié en C1-C8;
R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, étant enten-du que l'un au moins des radicaux R2 et R4 représente un radical hydroxyle;
R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, re-présentent un atome d'hydrogène, un reste alkyle linéaire ou ramifié en C1-C18, un reste aralkyle non substitué ou substitué par un reste alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, un reste aryle non substitué ou substitué par un reste alkyle en C1-C4, les substituants R5 et R6 et/ou les subs-tituants R7 et R8 pouvant former, avec l'atome de carbone du cycle auquel ils sont rattachés, un cycle saturé conte-nant de 5 à 12 atomes de carbone non substitué ou substi-tué par un ou plusieurs restes alkyle linéaires ou rami-fiés en C1-C8;
X représente soit un atome d'oxygène, soit un radical -(CR9R10)n dans lequel n est égal à 1 ou 2 et R9 et R10 représentent un atome d'hydrogène ou un reste mé-thyle; dans le cas où X représente un radical -(CR9R10)n, les substituants R6 et R8 forment avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattachés un système bicyclique conte-nant 7 ou 8 atomes de carbone; de plus, lorsque X repré-sente un radical -(CR9R10)n- dans lequel n est égal à 1, R9 et R10 représentant un reste méthyle, R5 représentant un atome d'hydrogène et R6 et R8 formant avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattachés un système bicyclique contenant 7 atomes de carbone, R7 peut également représen-ter un reste -CH2-SO3H, éventuellement sous forme de sel de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'amine.

6. Utilisation en tant que médicament d'au moins un composé de formule (I) telle que définie dans la revendi-cation 3, choisi dans le groupe constitué par la 3',4',-5'-trihydroxy-4-benzyl-tétrahydro-2,2,5,5-tétraméthyl-furane-3-one, la 3',5'-ditert.butyl-4'-hydroxy-4-benzyl-tétrahydro-2, 2,5,5-tétraméthyl-furane-3-one, la 3',5'-diisopropyl-4'-hydroxy-4-benzyl-tétrahydro-2,2,5,5-tétra-méthyl-furane-3-one, le 3',5'-ditert.butyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-diméthoxy-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-diméthyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzyl-nor-camphre, le 3',4',5'-trihydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-diisopro-pyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3'-méthyl-4'-hydroxy-5'-tert.-butyl-3-benzyl-camphre.

7. Utilisation en tant que médicament d'au moins un composé de formule (I) telle que définie dans la revendi-cation 5, ou 6, dans le traitement des inflammations et allergies cutanées.

8. Utilisation d'au moins un compose de formule:

(I) dans laquelle:
R1 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un reste al-kyle linéaire ou ramifié en C1-C8 ou un reste alcoxy liné-aire ou ramifié en C1-C8;
R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, étant enten-du que l'un au moins des radicaux R2 et R4 représente un radical hydroxyle;
R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, re-présentent un atome d'hydrogène, un reste alkyle linéaire ou ramifie en C1-C18, un reste aralkyle non substitué ou substitué par un reste alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, un reste aryle non substitué ou substitué par un reste alkyle en C1-C4, les substituants R5 et R6 et/ou les subs-tituants R7 et R8 pouvant former, avec l'atome de carbone du cycle auquel ils sont rattachés, un cycle saturé conte-nant de 5 à 12 atomes de carbone non substitué ou substi-tué par un ou plusieurs restes alkyle linéaires ou rami-fiés en C1-C8;
X représente soit un atome d'oxygène, soit un radical -(CR9R10)n dans lequel n est égal à 1 ou 2 et R9 et R10 représentent un atome d'hydrogène ou un reste mé-thyle; dans le cas où X représente un radical -(CR9R10)n, les substituants R6 et R8 forment avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattachés un système bicyclique conte-nant 7 ou 8 atomes de carbone; de plus, lorsque X repré-sente un radical -(CR9R10)n- dans lequel n est égal à 1, R9 et R10 représentant un reste méthyle, R5 représentant un atome d'hydrogène et R6 et R8 formant avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattachés un système bicyclique contenant 7 atomes de carbone, R7 peut également représen-ter un reste -CH2-SO3H, éventuellement sous forme de sel de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'amine;
pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des inflammations et allergies cutanées.

9. Utilisation selon la revendication 8, caractéri-sée par le fait que le composé de formule (I) est choisi dans le groupe constitué par la 3',4',5'-trihydroxy-4-benzyl-tétrahydro-2,2,5,5-tétraméthyl-furane-3-one, la 3',5'-ditert.butyl-4'-hydroxy-4-benzyl-tétrahydro-2,2,-5,5-tétraméthyl-furane-3-one, la 3',5'-diisopropyl-4'-hydroxy-4-benzyl-tétrahydro-2,2,5,5-tétraméthyl-furane-3-one, le 3',5'-ditert.butyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-diméthoxy-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-diméthyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzyl-nor-camphre, le 3',4',5'-trihy-droxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-diisopropyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3'-méthyl-4'-hydroxy-5'-tert.-butyl-3-benzyl-camphre.

10. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement accepta-ble, une quantité efficace d'au moins un composé de for-mule:
(I) dans laquelle:
R1 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un reste al-kyle linéaire ou ramifié en C1-C8 ou un reste alcoxy liné-aire ou ramifié en C1-C8;
R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, étant enten-du que l'un au moins des radicaux R2 et R4 représente un radical hydroxyle;
R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, re-présentent un atome d'hydrogène, un reste alkyle linéaire ou ramifié en C1-C18, un reste aralkyle non substitué ou substitué par un reste alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, un reste aryle non substitué ou substitué par un reste alkyle en C1-C4, les substituants R5 et R6 et/ou les subs-tituants R7 et R8 pouvant former, avec l'atome de carbone du cycle auquel ils sont rattachés, un cycle saturé conte-nant de 5 à 12 atomes de carbone non substitué ou substi-tué par un ou plusieurs restes alkyle linéaires ou rami-fiés en C1-C8;
X représente soit un atome d'oxygène, soit un radical -(CR9R10)n dans lequel n est égal à 1 ou 2 et R9 et R10 représentent un atome d'hydrogène ou un reste mé-thyle; dans le cas où X représente un radical -(CR9R10)n, les substituants R6 et R8 forment avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattachés un système bicyclique conte-nant 7 ou 8 atomes de carbone; de plus, lorsque X repré-sente un radical -(CR9R10)n- dans lequel n est égal à 1, R9 et R10 représentant un reste méthyle, R5 représentant un atome d'hydrogène et R et R8 formant avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattachés un système bicyclique contenant 7 atomes de carbone, R7 peut également représen-ter un reste -CH2-SO3H, éventuellement sous forme de sel de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'amine.

11. Composition cosmétique selon la revendication 10, caractérisée par le fait que le composé (I) est choisi dans le groupe constitué par la 3',4',5'-trihydroxy-4-benzyl-tétrahydro-2,2,5,5-tétraméthyl-furane-3-one, la 3',5'-ditert.butyl-4'-hydroxy-4-benzyl- tétrahydro-2,2,-5,5-tétraméthyl-furane-3-one, la 3',5'-diisopropyl-4'-hydroxy-4-benzyl-tétrahydro-2,2,5,5-tétraméthyl-furane-3-one, le 3',5'-ditert.butyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-diméthoxy-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',5 _ diméthyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzyl-nor-camphre, le 3',4',5'-trihy-droxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-diisopropyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3'-méthyl-4'-hydroxy-5'-tert.-butyl-3-benzyl-camphre.

12. Composition cosmétique selon la revendication 10, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, émulsion, gel oléoalcoolique ou hydroalcoolique, bâtonnet solide ou aérosol.

13. Composition cosmétique selon la revendication 12, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un adjuvant cosmétiquement acceptable choisi dans le groupe constitué par les épaississants, les adoucissants, les humectants, les tensio-actifs, les conservateurs, les anti-mousses, les parfums, les huiles, les cires, la lano-line, les monoalcools et polyols inférieurs, les propul-seurs, les colorants et les pigments.

14. Composition cosmétique selon la revendication 10, 11, 12, ou 13, caractérisée par le fait qu'elle constitue une composition protectrice de l'épiderme humain et que le composé de formule (I) est présent dans une proportion de 0,1 à 8% en poids, par rapport au poids total de la compo-sition.

15. Composition cosmétique selon la revendication 10, 11, 12 ou 13, caractérisée par le fait qu'elle constitue une composition protectrice de l'épiderme humain et que le composé de formule (I) est présent dans une proportion de 0,1 à 5% en poids, par rapport au poids total de la com-position.

16. Composition cosmétique selon la revendication 10, 11, 12 ou 13, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de composition anti-solaire contenant en outre des filtres UV-A et UV-B et que le composé de formule (I) est présent dans une proportion de 0,1 à 8% en poids, par rapport au poids total de la composition, la quantité
totale de filtres présents étant comprise entre 0,5 et 15%
en poids.

17. Composition cosmétique selon la revendication 10 ou 11, se présentant sous forme d'une composition cosméti-que colorée ou non, stabilisée à l'oxydation, caractérisée par le fait qu'elle est constituée par une composition capillaire, un produit de maquillage ou une composition pour les soins ou le traitement de la peau, le composé de formule (I) étant présent dans une proportion de 0,1 à 8%
en poids, par rapport au poids total de la composition.

18. Composition cosmétique selon la revendication 10 ou 11, destinée à protéger les cheveux, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de shampooing, de lotion, gel ou émulsion à rincer, de lotion ou gel coif-fants, ou traitants, de lotion ou gel pour le brushing ou la mise en plis, de laque pour cheveux, de composition de permanente, de coloration ou de décoloration, le composé
de formule (I) étant présent dans une proportion de 0,25 à
8% en poids, par rapport au poids total de la composition.

19. Procédé de protection de la peau ou des cheveux, caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer sur ceux-ci une quantité efficace d'au moins une composition cosmétique telle que définie dans la revendication 10, 11, 12 ou 13.

20. Procédé de protection d'une composition cosméti-que contre l'oxydation, caractérisé par le fait qu'il consiste à incorporer à cette composition une quantité
efficace d'au moins un composé de formule:

(I) dans laquelle:
R1 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un reste al-kyle linéaire ou ramifié en C1-C8 ou un reste alcoxy liné-aire ou ramifié en C1-C8;
R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, étant enten-du que l'un au moins des radicaux R2 et R4 représente un radical hydroxyle;
R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, re-présentent un atome d'hydrogène, un reste alkyle linéaire ou ramifié en C1-C18, un reste aralkyle non substitué ou substitué par un reste alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, un reste aryle non substitue ou substitué par un reste alkyle en C1-C4, les substituants R5 et R6 et/ou les sub-stituants R7 et R8 pouvant former, avec l'atome de carbone du cycle auquel ils sont rattachés, un cycle saturé conte-nant de 5 à 12 atomes de carbone non substitué ou substi-tué par un ou plusieurs restes alkyle linéaires ou rami-fiés en C1-C8;
X représente soit un atome d'oxygéne, soit un radical -(CR9R10)n dans lequel n est égal à 1 ou 2 et R9 et R10 représentent un atome d'hydrogène ou un reste mé-thyle; dans le cas où X représente un radical -(CR9R10)n, les substituants R6 et R8 forment avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattaches un système bicyclique conte-nant 7 ou 8 atomes de carbone; de plus, lorsque X repré-sente un radical -(CR9R10)n- dans lequel n est égal à 1, R9 et R10 représentant un reste méthyle, R5 représentant un atome d'hydrogène et R6 et R8 formant avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattachés un système bicyclique contenant 7 atomes de carbone, R7 peut également représen-ter un reste -CH2-SO3H, éventuellement sous forme de sel de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'amine.

21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé
par le fait que le composé de formule (I) est choisi dans le groupe constitué par la 3',4',5'-trihydroxy-4-benzyl-tétrahydro-2,2,5,5-tétraméthyl-furane-3-one, la 3',5'-ditert.butyl-4'-hydroxy-4-benzyl-tétrahydro-2, 2,5,5-tétraméthyl-furane-3-one, 1a 3',5'-diisopropyl-4'-hy-droxy-4-benzyl-tétrahydro-2,2,5,5-tétraméthyl-furane-3-one, le 3',5'-ditert.butyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-diméthoxy-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-diméthyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzyl-nor-camphre, le 3',4',5'-trihy-droxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-diisopropyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3'-méthyl-4'-hydroxy-5'-tert.-butyl-3-benzyl-camphre.

22. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support ou excipient phar-maceutiquement acceptable, une quantité efficace d'au moins un composé de formule:

(I) dans laquelle:
R1 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un reste al-kyle linéaire ou ramifié en C1-C8 ou un reste alcoxy liné-aire ou ramifié en C1-C8;
R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, étant enten-du que l'un au moins des radicaux R2 et R4 représente un radical hydroxyle;
R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, re-présentent un atome d'hydrogène, un reste alkyle linéaire ou ramifié en C1-C18, un reste aralkyle non substitué ou substitué par un reste alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, un reste aryle non substitué ou substitué par un reste alkyle en C1-C4, les substituants R5 et R6 et/ou les sub-stituants R7 et R8 pouvant former, avec l'atome de carbone du cycle auquel ils sont rattachés, un cycle saturé conte-nant de 5 à 12 atomes de carbone non substitué ou substi-tué par un ou plusieurs restes alkyle linéaires ou rami-fiés en C1-C8;
X représente soit un atome d'oxygène, soit un radical -(CR9R10)n dans lequel n est égal à 1 ou 2 et R9 et R10 représentent un atome d'hydrogène ou un reste mé-thyle; dans le cas où X représente un radical -(CR9R10)n, les substituants R6 et R8 forment avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattachés un système bicyclique conte-nant 7 ou 8 atomes de carbone; de plus, lorsque X repré-sente un radical -(CR9R10)n- dans lequel n est égal à 1, R9 et R10 représentant un reste méthyle, R5 représentant un atome d'hydrogène et R6 et R8 formant avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattachés un système bicyclique contenant 7 atomes de carbone, R7 peut également représen-ter un reste -CH2-SO3H, éventuellement sous forme de sel de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'amine.

23. Composition pharmaceutique selon la revendication 22, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est choisi dans le groupe constitué par la 3',4',5'-trihy-droxy-4-benzyl-tétrahydro-2,2,5,5-tétraméthyl-furane-3-one, la 3',5'-ditert.butyl-4'-hydroxy-4-benzyl-tétra-hydro-2, 2,5,5-tétraméthyl-furane-3-one, la 3',5'-diiso-propyl-4'-hydroxy-4-benzyl-tétrahydro-2,2,5,5-tétramé-thyl-furane-3-one, le 3',5'-ditert.butyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-diméthoxy-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-diméthyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzyl-nor-camphre, le 3',4',5'-trihydroxy-3-benzyl-camphre, le 3',5'-diisopro-pyI-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre, le 3'-méthyl-4'-hydroxy-5'-tert.-butyl-3-benzyl-camphre.

24. Composition pharmaceutique selon la revendication 22 ou 23, caractérisée par le fait que le composé de for-mule (I) est présent dans une proportion comprise entre 0,1 et 20% en poids, par rapport au poids total de la composition.

25. Composition pharmaceutique selon la revendication 22 ou 23, caractérisée par le fait que le composé de for-mule (I) est présent dans une proportion comprise entre 0,1 et 20% en poids, par rapport au poids total de la composition.

26. Composition pharmaceutique selon la revendication 22 ou 23, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un additif inerte ou pharmacodynamiquement actif choisi dans le groupe constitué par les agents hy-dratants, les antibiotiques, les agents anti-inflamma-toires stéroïdiens ou non stéroïdiens, les caroténoïdes, les agents anti-psoriasiques, les agents d'amélioration de la saveur, les agents conservateurs, les agents stabili-sants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régu-lateurs de pH, les agents modificateurs de la pression osmotique, les agents émulsionnants, les anesthésiques locaux et les tampons.

27. Composition pharmaceutique selon la revendication 22 ou 23, destinée à être administrée par voie topique, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de crème, onguent, pommade, solution, gel, lotion, spray ou suspension.

28. Composition pharmaceutique selon la revendication 22 ou 23, destinée à être administrée par voie topique, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent dans une proportion comprise entre 0,25 et 8% en poids, par rapport au poids total de la composition.

29. Composition pharmaceutique selon la revendication 22 ou 23, destinée à être administrée par voie orale, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions ou d'émulsions.

30. Les dérivés de benzyl-cyclanone répondant à la formule:

(I') dans laquelle:
R1 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un reste al-kyle linéaire ou ramifié en C1-C8 ou un reste alcoxy liné-aire ou ramifié en C1-C8;
R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, étant enten-du que l'un au moins des radicaux R2 et R4 représente un radical hydroxyle;
R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, re-présentent un atome d'hydrogène, un reste alkyle linéaire ou ramifié en C1-C18, un reste aralkyle non substitué ou substitué par un reste alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, un reste aryle non substitué ou substitué par un reste alkyle en C1-C4, les substituants R5 et R6 et/ou les sub-stituants R7 et R8 pouvant former, avec l'atome de carbone du cycle auquel ils sont rattachés, un cycle saturé conte-nant de 5 à 12 atomes de carbone non substitué ou substi-tué par un ou plusieurs restes alkyle linéaires ou rami-fiés en C1-C8;
X représente soit un atome d'oxygène, soit un radical -(CR9R10)n dans lequel n est égal à 1 ou 2 et R9 et R10 représentent un atome d'hydrogène ou un reste me-thyle; dans le cas où X représente un radical -(CR9R10)n, les substituants R6 et R8 forment avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattachés un système bicyclique conte-nant 7 ou 8 atomes de carbone; de plus, lorsque X repré-sente un radical -(CR9R10)n- dans lequel n est égal à 1, R9 et R10 représentant un reste méthyle, R5 représentant un atome d'hydrogène et R6 et R8 formant avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattachés un système bicyclique contenant 7 atomes de carbone, R7 peut également représen-ter un reste -CH2-SO3H, sous réserve que lorsque R5, R6, R7 et R8 désigne un radi-cal méthyle, X un atome d'oxygène, R2 un atome d'hydrogène et R4 un radical hydroxyle, l'un au moins des radicaux R1 et R3 désigne un radical hydroxyle, alkyle ou alcoxy, éventuellement sous forme de sel de métal alcalin, alcali-no-terreux ou d'amine.

31. La 3',4',5'-trihydroxy-4-benzyl-tetrahydro-2,2,-5,5-tétraméthylfurane-3-one.

32. La 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-4-benzyl-tétra-hydro-2,2,5,5-tétramethylfurane-3-one.

33. La 3',5'-diisopropyl-4'-hydroxy-4-benzyl-tétra-hydro-2,2,5,5-tétraméthylfurane-3-one.

34. Le 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre.

35. Le 3',5'-diméthoxy-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre.

36. Le 3',5'-diméthyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre.

37. Le 3',5'-ditert.-butyl-4'-hydroxy-3-benzyl-nor-camphre.

38. Le 3',4',5'-trihydroxy-3-benzyl-camphre.

39. Le 3',5'-diisopropyl-4'-hydroxy-3-benzyl-camphre.

40. Le 3'-méthyl-4'-hydroxy-5'-tert.-butyl-3-benzyl-camphre.

41. Procédé de préparation du composé de formule (I') telle que définie dans la revendication 30, caractérisé
par le fait qu'il consiste dans une première étape à
condenser un aldéhyde aromatique de formule:

(III) dans laquelle R'1 et R'3 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un reste alkyle lineaire ou ramifié en C1-C8, un reste alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C8, ou un reste arylalcoxy, R'2 et R'4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, ou un reste arylalcoxy, étant entendu que l'un au moins des radicaux R'2 et R'4 représente un radical hydroxyle, sur une cyclanone de formule:

(IV) dans laquelle R5 à R8 et X ont les significations indi-quées dans la revendication 30, en présence d'un alcoolate de métal alcalin, dans un solvant, à une température comprise entre -78°C et le point d'ébullition du solvant, ou en présence d'une base minérale, dans un solvant, à une température comprise entre 0°C et le point d'ébullition du mélange réactionnel, ou en présence d'un borane de formule:

(V) dans laquelle R11 et R12 représentent un reste alkyle en C1-C6, à une température de 150°C environ, sans solvant, pour obtenir une benzylidène cyclanone de formule (II):

(II) dans laquelle R'1 à R'4, R5 à R8 et X ont les significa-tions précitées, qu'on soumet dans une seconde étape à une réduction par hydrogénation catalytique ou par hydrogéna-tion en présence d'un agent de transfert d'hydrogène et d'un catalyseur, en présence ou non d'un solvant inerte, à
une température comprise entre -78°C et le point d'ébulli-tion du mélange réactionnel.

42. Procédé de préparation du composé de formule (I') tel que défini dans revendication 30, caractérisé par le fait qu'il consiste à condenser une base de Mannich de formule (VI):

(VI) formule dans laquelle R1 à R4 ont les significations indi-quées dans la revendication 30 et R13 et R14 désignent un reste alkyle en C1-C4 ou bien R13 et R14 forment, avec l'atome d'azote auxquels ils sont rattachés, un hétérocy-cle contenant 5 ou 6 atomes, sur une cyclanone de formule:

(IV) dans laquelle R5 à R8 et X ont les significations indi-quées dans la revendication 30, en présence d'un alcoolate de métal alcalin, dans un solvant, à une température comprise entre -78°C et le point d'ébullition du solvant.

nant 7 ou 8 atomes de carbone; de plus, lorsque X repré-sente un radical -(CR9R10)n- dans lequel n est égal à 1, R9 et R10 représentant un reste méthyle, R5 représentant un atome d'hydrogène et R6 et R8 formant avec les atomes du cycle auxquels ils sont rattachés un système bicyclique contenant 7 atomes de carbone, R7 peut également représen-ter un reste -CH2-SO3H, éventuellement sous forme de sel de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'amine. Les compo-ses de formule (I) sont utiles en tant qu'anti-oxydants et médicaments pour le traitement des inflammations et aller-gies cutanées.