CA2094122C - Procede de preparation par compression directe de comprimes de derives de l'acide cephalosporanique - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de comprimé s dérivés de l'acide acylamino-7 céphalosporanique obtenus par compression directe d'un mélange contenant ledit acide en quanti té pondérale comprise entre 20 et 90% par rapport à la masse globale du comprimé. L'invention concerne aussi les comprimés obtenus par le présent procédé.
Description
~O 92/084ô3 1 ~ ~~ '~ '~ ~ ~ ~ PCT/FR91 /00872 PROCÉDÉ DE PRÉPARATION PAR COMPRESSION DIRECTE DE COMPRIMES
DE DÉRIVES DE L'ACIDE CEPHALOSPORANIQUE
La présente invention concerne une nouvelle forme pharmaceutique à base de céphalosporine. Elle concerne plus particulièrement une nouvelle forme pharmaceutique comprimée.
L'invention concerne tout particulièrement une nouvelle forme pharmaceutique comprimée à base d'un dérivë d'hémisynthèse de l'acide acylamino-7 céphalosporanique administrable par voie orale.
Elle concerne de préférence les dérivés de l'acide acylamino-7 l0 vinyl-3 céphalosporanique. Elle concerne surtout la mise en forme de l'acide (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(amino-2 thiazoiyl-4-) carboimethoxy iminoacetamido-2J oxo-8 vinyl-3 thia-5 ~ aza-1 bicyclo [4.2.0) octane.-2 carboxylique-2. Cette céphalosporine est plus connue sous ia dénomination commune ïnternationaie de Céfixime.
Les composés de ia classe des céphalosporines présentent une activité antibiotique importante, leur utilisation est d'ailleurs réservée à des cas relativement graves lorsqu'une autre thérapie antibiotique s'est revéiée non satisfaisante. Ces composés de part leur activité très importante ont amené certains pays à
créer une législation très sévère pour leur production. Ainsi ce genre de composés ne peut être fabriqué et mis en forme que dans des salles spécifiques ceci afin d'éviter toute contamination croisée avec tout autre médicament.
Une autre difficulté de la mise en forme de ces principes actifs est due à leur coût. En effet ces produits sont obtenus par un procédé long demandant un grand nombre d'étapes de synthèse et se présentent donc lors de leur achat à un prix matière extrêmement élevé.
I1 est donc indispensable, pour les deux raisons.
3o préalablement citées, de posséder une technique de mise en oeuvre évitant au maximum les pertes de produit.
WO ~2/0846~ ,~ ~,~ c~c~ PCTIFR9Il~'"g72 ~, ~t ~~ 2 En ce qui concerne les techniques de mise en forme pharmaceutique comprimée deux voies de préparation sont connues:
- une mise en forme par voie humide - une mise en forme par compression directe.
S Dans 1 e premi er cas c 'est à di re pour 1 a mi se en forme par voie humide de principes actifs, il fallait prévoir la succession des ëtapes suivantes:
- pesée des princïpes actifs et des excipients émottage et tamisage des divers constituants de 1o la formule finale - mélange primaire du principe actif et des excipients avec vérifiçation de l'homogénéité du mélange obtenu, - mouillage du mélange - granulation 15 - séchage - régularisation des grains - dilution - mélange final - compression.
2o La succession de ces étapes demande la présence de huit types d'appareillages différents. L'ensemble de l'opératian de mise en forme exige pour chacun de ces appareillages à cause de la toxïcité du principe actïf un nettoyage irréprochable. Le changement d'appareil augmente d'une part le coût de production 25 d'une maniére non nëgligeable, en effet les pertes ne peuvent être réduites à une valeur inférieure à 2 %, et empêche d'autre part tout automatisation du procédé. La protection de l'environnement et l'hygiène industrielle sont d'autant plus difficiles à contrôler que le nombre d'étapes de synthèse et d'appareillages est élevé. Le 30 procédé par voie humide exige en plus une étape de séchage avec un risque de détérioration du produit loin d'être négligeable.
_.._._......._...............,............., ,.~. .. _.....,.. .,~. ~ ..~.y, .. n.. , . , e. <.~...,;, ,. . ,., _i,:.M..~u'.:., . ...:~.,... ~.. .
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L'ensemble de ces contraintes techniques auxquelles s'ajoutent les contraintes législatives en ce qui concerne l'environnement ont amené les industriels à abandonner la mise en forme par voie humide.
La seconde voie possible de préparation d'une forme pharmaceutique comprimée d'un principe actif consiste à réaliser une compression directe d'un mélange de poudres, mélange dans le cas de la présente invention constitué de la céphalosporine et des excipients.
Cette technique semblait aussi à proscrire dans le cadre de la présente invention vu la proportion élevée du principe actif par rapport aux excipients. Le procédé de compression directe s'applique généralement à des comprimés dont la dose de principe actif est inférieure à 100 mg et dont la proportion du principe actif dans le comprimé ne dépasse pas 25 %. Au delà de ce pourcentage, il est impossible de "noyer" le principe actif dans la masse des excipients et ainsi de s'affranchir des contraintes physiques et chimiques du principe actif.
De façon tout à fait étonnante il est apparu que dans le cadre de la présente invention, l'ensemble de ces problèmes ont été
résolus en réalisant une compression directe d'un mélange contenant une céphalosporine et un ou plusieurs excipients dans une proportion pondérale du principe actif dans le comprimé
supérieure à 25~ et inférieure ou égale à 90~ et de préférence entre 30 et 70~.
La céphalosporine utilisée dans la présente invention est de préférence un dérivé de l'acide acylamino-7 vinyl-3 céphalosporanique et tout particulièrement ledit dérivé est celui qui est commercialisé sous la dénomination de Cefixime.
WO 92/0843 c~ c~ PCT/FR91 /~"" ~ 2 a ~ ~ ~ !~ 1.~ ,~
Les excipients mis en oeuvre sont choisis parmi notamment - les carbonates de calcium - les phosphates de calcium - les sulfates de calcium - ïes celluloses microcristallines - les poudres de cellulose - les fructoses - les différentes formes de lactose - les mannitols - les sorbitols - les âmidons - les amidons prégéiifiés les sucres.
~ On peut également ajouter des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarïque, le talc ou un polyéthylène glycol.
La granulomëtrïe du principe actif qui est préfërée pour ia mise en oeuvre de la compression par voie sèche de la présente invention est la suivante:
- moins de 5 % de particules supérieures à 250 um - entre 55 et 95 fo de particules comprises entre 250 et 90 um - entre 5 et 40 %a de particules inférieures à 90 um.
La densité du principe actif est de préférence comprise entre 0,6 et 0,9.
Le procédé de préparation consiste à peser les dïfférents constituants, à les émotter, à réaliser un premier mélange avec l'ensemble des constituants mais sans l'agent lubrifiant puis on ajoute l'agent lubrifiant, on réalise le mélange final et on procède à la compression. Ce procédé utilise seulement qùatre appareils ce qui apporte l'avantage de réduire les pertes en principe actif en dessous de 1 %.
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Les comprimés obtenus par le procédé préalablement décrit, qui font aussi partie de l'invention présentent une friabilité et des critères de clivage meilleurs que les mêmes comprimés fabriqués par une compression par voie humide. Ils 5 présentent une homogënéité de répartïtïan du principe actif excellente.
L'invention sera plus camplêtement décrite à l'aide des exemples suivants qui ne doivent pas étre considérés comme limitatifs de l'invention.
Exemple 1 On met en oeuvre les matières suivantes :
Céfixime trihydrate 184,60 kg Amidon prégélifié (Starch 1500 48,98 kg Phosphate dicalcique dihydrate 122,44 kg .l5 Stéarate de magnésium 2,03 kg Cellulose micracristalline (Avicel PH*102) 41,95 kg Le Cefixime trïhydrate présente la granulométrie suivante:
Dimension du tamis en u pourcentage 10 1000 0,14 710 0,23 500 0,33 355 0,4~
250 1,6 25 180 4,13 125 37,11 90 39,16 Fond 16,85 * (marques de co~nerce) On passe les différentes matières, principe actif et excipient sur un tamis de grille lmm pour réaliser un émottage.
Les matières sont pesées et chargées à l'exception du stéarate de magnésium dans un mélangeur de 1 000 lïtres. On effectue le mélange pendant 10 minutes à une vitesse de 10 tours par minute.
On ajoute le stéarate de magnésïum préalablement émotté sur un tamis de 0,680 mm. On mélange 5 minutes à nouveau.
Pour comprimer on utilise une presse FETTE P 2000*ayant un nombre de station de 43. On produit 200 000 comprimés par heure.
:10 Le poids de comprimés fabriqués s'élève â 397 kg ce qui représente un rendement de production de 99,2 %.
Les comprimés ont un poids moyen de 491,5 mg avec une dispersion conforme à la Pharmacopée française. Le dosage du Cefixime effectué
sur 15 comprimés varie de 192,7mg à 200,8 mg.
La dureté des comprimés a étë mesurée de façon classique sur un appareil du type Schleunïger 4M *sur 20 comprimés la mesure donne 100 à 140 newtons.
La comprimabilité du mélange a aussi été mesurëe en fonction de la force appliquée sur le poinçon supérieur (exprimée en kilonewton) sur une chaîne d'extensométrie par un ensemble de capteurs qui mesurent la déformation des poinçons inférieurs et supérieurs et le déplacement du poinçon supérieur dans la matrice de la machine de compression.
I1 a été établi des courbes comparatives qui expriment la comprima bilité du mélange. Ces courbes résultent de la mesure de la. dureté
des comprimés sur un appareil Schleuniger*en fonction de la force appliquée en newtons sur le poinçon supérieur. Cette force est mesurée par une jauge de contrainte. Les courbes comparatives d'extensométrie ont été établies sur les comprimés obtenus par compression humide et par compression directe (voir Figure 1). La courbe obtenue montre que le simple mélange offre une meilleure réponse à la compression. Les comprimés obtenus par compression directe présentent une dureté nettement supérieure à ceux obtenus par granulométrie humide.
* (marques de commerce) La friabilité de 20 comprimés mesurée sur un appareil ERWEKA* modèle TAB*après 10 minutes à 20 tours/minute est de 0,1 %.
Par ailleurs, l'historique industrïel montre une constance des caractéristiques galéniques (dureté, friabilité, délitement, dissolution) des comprimés issus de différents lots de compression directe. Ce n'est pas le cas pour la granulation humide.
On met en oeuvre les matières suivantes Céfixime trihydrate 46,666 kg :l0 Amidon prégélifié (Starch 1500' 7,000 kg Hydrogénophosphate de calcium 3,290 kg Cellulose microcristalline 12,624 kg Stéarate de magnésium 0,420 kg Le Cefixime trihydrate présente la granulométrie suivante:
~.5 Dimension du tamis en u pourcentage 1000 0,04 710 0,03 20 355 1,06 250 1,47 180 4,52 125 20,19 90 56,1 25 Fond 14,83 Densité après tassement = 0,67 * (marques de commerce) On passe les différentes matières, principe actif et excipient sur un tamis de grille 0,8 mm d'ouverture de maille pour réaliser un émottage.
Les matières sont pesées et chargées à l'exception du stéarate de magnésium dans un mélangeur de 150 litres. On effectue le mélange pendant 10 minutes à une vitesse de 10 tours par minute. On ajoute le stéarate de magnésium préalablement émotté sur un tamis de 0,650 mm. On mélange 5 minutes à nouveau.
Pour comprimer on utilise une presse COURTOY R 100*ayant un nombre de station de 24. On produit 110 000 comprimés par heure.
Les comprimés ont un poids moyen de 596,3 mg avec une dispersion conforme à la Pharmacopée française. Le dosage du Cefixime effectué
sur 20 comprimés varie de 394,4 mg à 407,12 mg. La dureté des comprimës mesurëe avec l'appareil Schleuniger* sur 20 comprimés 1~~ varie de 100 à 140 N.
On met en oeuvre les matières suivantes:
Céfixime trihydrate x06,620 kg Amidon prégélifié (Starch 150 0 6,750 kg Phosphate dicalcique dihydrate 2,700 kg Cellulose microcristalline (Avicel PH 102' 7,868 kg On pèse les matières premières que l'on tamise et charge ensuite dans un mélangeur-grariulateur de 400 litres. On mélange à sec pendant 5 minutes. On ajoute alors 24 kg d'eau puis progressivement 8,32 kg d'eau jusqu'à l'obtention d'une masse granulée qui contient 27 ~o d'eau. La granulation dure 7 minutes.
On sèche ensuite les granulés dans un sécheur à lit d'air fluidisé
pendant 1 heure 15 mi nutes avec une température d' entrée d' ai r de 45°C et une température de sortie de 18°C - 25°C. Le granulé obtenu est ensuite passé sur un tamis de dimension de maille 1 mm. On obtient 119,938 kg de granulés.
* (marques de commerce) On pèse ensuite:
Cellulose microcristalline 14,394 kg Amidon prégélifïé 19,948 kg Phosphate dicalcique dihydraté 63,838 kg Stéarate de magnésium 0,885 kg On mélange les granulés obtenus précëdemment avec la cellulose, l' amidon et 1 e phosphate pui s on ajoute 1 e stéarate et on obti ent 217,550 kg de produit final. Ce mélange est comprimée dans une presse FETTE P 2000* On obtient une masse de comprimés de 215,38 kg ce qui représente 98 %n de rendement par rapport à la masse utilisée, Les comprimés présentent un poids unitaire de 490 mg et une courbe d'extensométrie telle que reportée sur le diagramme en Figure 1.
La friabilité des comprimés mesurée par la méthode TAB à 10 minutes est de 0,3 %. l_a dureté des comprimés varie de 85 à 95 N.
* (marque de commerce)
DE DÉRIVES DE L'ACIDE CEPHALOSPORANIQUE
La présente invention concerne une nouvelle forme pharmaceutique à base de céphalosporine. Elle concerne plus particulièrement une nouvelle forme pharmaceutique comprimée.
L'invention concerne tout particulièrement une nouvelle forme pharmaceutique comprimée à base d'un dérivë d'hémisynthèse de l'acide acylamino-7 céphalosporanique administrable par voie orale.
Elle concerne de préférence les dérivés de l'acide acylamino-7 l0 vinyl-3 céphalosporanique. Elle concerne surtout la mise en forme de l'acide (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(amino-2 thiazoiyl-4-) carboimethoxy iminoacetamido-2J oxo-8 vinyl-3 thia-5 ~ aza-1 bicyclo [4.2.0) octane.-2 carboxylique-2. Cette céphalosporine est plus connue sous ia dénomination commune ïnternationaie de Céfixime.
Les composés de ia classe des céphalosporines présentent une activité antibiotique importante, leur utilisation est d'ailleurs réservée à des cas relativement graves lorsqu'une autre thérapie antibiotique s'est revéiée non satisfaisante. Ces composés de part leur activité très importante ont amené certains pays à
créer une législation très sévère pour leur production. Ainsi ce genre de composés ne peut être fabriqué et mis en forme que dans des salles spécifiques ceci afin d'éviter toute contamination croisée avec tout autre médicament.
Une autre difficulté de la mise en forme de ces principes actifs est due à leur coût. En effet ces produits sont obtenus par un procédé long demandant un grand nombre d'étapes de synthèse et se présentent donc lors de leur achat à un prix matière extrêmement élevé.
I1 est donc indispensable, pour les deux raisons.
3o préalablement citées, de posséder une technique de mise en oeuvre évitant au maximum les pertes de produit.
WO ~2/0846~ ,~ ~,~ c~c~ PCTIFR9Il~'"g72 ~, ~t ~~ 2 En ce qui concerne les techniques de mise en forme pharmaceutique comprimée deux voies de préparation sont connues:
- une mise en forme par voie humide - une mise en forme par compression directe.
S Dans 1 e premi er cas c 'est à di re pour 1 a mi se en forme par voie humide de principes actifs, il fallait prévoir la succession des ëtapes suivantes:
- pesée des princïpes actifs et des excipients émottage et tamisage des divers constituants de 1o la formule finale - mélange primaire du principe actif et des excipients avec vérifiçation de l'homogénéité du mélange obtenu, - mouillage du mélange - granulation 15 - séchage - régularisation des grains - dilution - mélange final - compression.
2o La succession de ces étapes demande la présence de huit types d'appareillages différents. L'ensemble de l'opératian de mise en forme exige pour chacun de ces appareillages à cause de la toxïcité du principe actïf un nettoyage irréprochable. Le changement d'appareil augmente d'une part le coût de production 25 d'une maniére non nëgligeable, en effet les pertes ne peuvent être réduites à une valeur inférieure à 2 %, et empêche d'autre part tout automatisation du procédé. La protection de l'environnement et l'hygiène industrielle sont d'autant plus difficiles à contrôler que le nombre d'étapes de synthèse et d'appareillages est élevé. Le 30 procédé par voie humide exige en plus une étape de séchage avec un risque de détérioration du produit loin d'être négligeable.
_.._._......._...............,............., ,.~. .. _.....,.. .,~. ~ ..~.y, .. n.. , . , e. <.~...,;, ,. . ,., _i,:.M..~u'.:., . ...:~.,... ~.. .
...!y~~~. ,.. ' .".
L'ensemble de ces contraintes techniques auxquelles s'ajoutent les contraintes législatives en ce qui concerne l'environnement ont amené les industriels à abandonner la mise en forme par voie humide.
La seconde voie possible de préparation d'une forme pharmaceutique comprimée d'un principe actif consiste à réaliser une compression directe d'un mélange de poudres, mélange dans le cas de la présente invention constitué de la céphalosporine et des excipients.
Cette technique semblait aussi à proscrire dans le cadre de la présente invention vu la proportion élevée du principe actif par rapport aux excipients. Le procédé de compression directe s'applique généralement à des comprimés dont la dose de principe actif est inférieure à 100 mg et dont la proportion du principe actif dans le comprimé ne dépasse pas 25 %. Au delà de ce pourcentage, il est impossible de "noyer" le principe actif dans la masse des excipients et ainsi de s'affranchir des contraintes physiques et chimiques du principe actif.
De façon tout à fait étonnante il est apparu que dans le cadre de la présente invention, l'ensemble de ces problèmes ont été
résolus en réalisant une compression directe d'un mélange contenant une céphalosporine et un ou plusieurs excipients dans une proportion pondérale du principe actif dans le comprimé
supérieure à 25~ et inférieure ou égale à 90~ et de préférence entre 30 et 70~.
La céphalosporine utilisée dans la présente invention est de préférence un dérivé de l'acide acylamino-7 vinyl-3 céphalosporanique et tout particulièrement ledit dérivé est celui qui est commercialisé sous la dénomination de Cefixime.
WO 92/0843 c~ c~ PCT/FR91 /~"" ~ 2 a ~ ~ ~ !~ 1.~ ,~
Les excipients mis en oeuvre sont choisis parmi notamment - les carbonates de calcium - les phosphates de calcium - les sulfates de calcium - ïes celluloses microcristallines - les poudres de cellulose - les fructoses - les différentes formes de lactose - les mannitols - les sorbitols - les âmidons - les amidons prégéiifiés les sucres.
~ On peut également ajouter des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarïque, le talc ou un polyéthylène glycol.
La granulomëtrïe du principe actif qui est préfërée pour ia mise en oeuvre de la compression par voie sèche de la présente invention est la suivante:
- moins de 5 % de particules supérieures à 250 um - entre 55 et 95 fo de particules comprises entre 250 et 90 um - entre 5 et 40 %a de particules inférieures à 90 um.
La densité du principe actif est de préférence comprise entre 0,6 et 0,9.
Le procédé de préparation consiste à peser les dïfférents constituants, à les émotter, à réaliser un premier mélange avec l'ensemble des constituants mais sans l'agent lubrifiant puis on ajoute l'agent lubrifiant, on réalise le mélange final et on procède à la compression. Ce procédé utilise seulement qùatre appareils ce qui apporte l'avantage de réduire les pertes en principe actif en dessous de 1 %.
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Les comprimés obtenus par le procédé préalablement décrit, qui font aussi partie de l'invention présentent une friabilité et des critères de clivage meilleurs que les mêmes comprimés fabriqués par une compression par voie humide. Ils 5 présentent une homogënéité de répartïtïan du principe actif excellente.
L'invention sera plus camplêtement décrite à l'aide des exemples suivants qui ne doivent pas étre considérés comme limitatifs de l'invention.
Exemple 1 On met en oeuvre les matières suivantes :
Céfixime trihydrate 184,60 kg Amidon prégélifié (Starch 1500 48,98 kg Phosphate dicalcique dihydrate 122,44 kg .l5 Stéarate de magnésium 2,03 kg Cellulose micracristalline (Avicel PH*102) 41,95 kg Le Cefixime trïhydrate présente la granulométrie suivante:
Dimension du tamis en u pourcentage 10 1000 0,14 710 0,23 500 0,33 355 0,4~
250 1,6 25 180 4,13 125 37,11 90 39,16 Fond 16,85 * (marques de co~nerce) On passe les différentes matières, principe actif et excipient sur un tamis de grille lmm pour réaliser un émottage.
Les matières sont pesées et chargées à l'exception du stéarate de magnésium dans un mélangeur de 1 000 lïtres. On effectue le mélange pendant 10 minutes à une vitesse de 10 tours par minute.
On ajoute le stéarate de magnésïum préalablement émotté sur un tamis de 0,680 mm. On mélange 5 minutes à nouveau.
Pour comprimer on utilise une presse FETTE P 2000*ayant un nombre de station de 43. On produit 200 000 comprimés par heure.
:10 Le poids de comprimés fabriqués s'élève â 397 kg ce qui représente un rendement de production de 99,2 %.
Les comprimés ont un poids moyen de 491,5 mg avec une dispersion conforme à la Pharmacopée française. Le dosage du Cefixime effectué
sur 15 comprimés varie de 192,7mg à 200,8 mg.
La dureté des comprimés a étë mesurée de façon classique sur un appareil du type Schleunïger 4M *sur 20 comprimés la mesure donne 100 à 140 newtons.
La comprimabilité du mélange a aussi été mesurëe en fonction de la force appliquée sur le poinçon supérieur (exprimée en kilonewton) sur une chaîne d'extensométrie par un ensemble de capteurs qui mesurent la déformation des poinçons inférieurs et supérieurs et le déplacement du poinçon supérieur dans la matrice de la machine de compression.
I1 a été établi des courbes comparatives qui expriment la comprima bilité du mélange. Ces courbes résultent de la mesure de la. dureté
des comprimés sur un appareil Schleuniger*en fonction de la force appliquée en newtons sur le poinçon supérieur. Cette force est mesurée par une jauge de contrainte. Les courbes comparatives d'extensométrie ont été établies sur les comprimés obtenus par compression humide et par compression directe (voir Figure 1). La courbe obtenue montre que le simple mélange offre une meilleure réponse à la compression. Les comprimés obtenus par compression directe présentent une dureté nettement supérieure à ceux obtenus par granulométrie humide.
* (marques de commerce) La friabilité de 20 comprimés mesurée sur un appareil ERWEKA* modèle TAB*après 10 minutes à 20 tours/minute est de 0,1 %.
Par ailleurs, l'historique industrïel montre une constance des caractéristiques galéniques (dureté, friabilité, délitement, dissolution) des comprimés issus de différents lots de compression directe. Ce n'est pas le cas pour la granulation humide.
On met en oeuvre les matières suivantes Céfixime trihydrate 46,666 kg :l0 Amidon prégélifié (Starch 1500' 7,000 kg Hydrogénophosphate de calcium 3,290 kg Cellulose microcristalline 12,624 kg Stéarate de magnésium 0,420 kg Le Cefixime trihydrate présente la granulométrie suivante:
~.5 Dimension du tamis en u pourcentage 1000 0,04 710 0,03 20 355 1,06 250 1,47 180 4,52 125 20,19 90 56,1 25 Fond 14,83 Densité après tassement = 0,67 * (marques de commerce) On passe les différentes matières, principe actif et excipient sur un tamis de grille 0,8 mm d'ouverture de maille pour réaliser un émottage.
Les matières sont pesées et chargées à l'exception du stéarate de magnésium dans un mélangeur de 150 litres. On effectue le mélange pendant 10 minutes à une vitesse de 10 tours par minute. On ajoute le stéarate de magnésium préalablement émotté sur un tamis de 0,650 mm. On mélange 5 minutes à nouveau.
Pour comprimer on utilise une presse COURTOY R 100*ayant un nombre de station de 24. On produit 110 000 comprimés par heure.
Les comprimés ont un poids moyen de 596,3 mg avec une dispersion conforme à la Pharmacopée française. Le dosage du Cefixime effectué
sur 20 comprimés varie de 394,4 mg à 407,12 mg. La dureté des comprimës mesurëe avec l'appareil Schleuniger* sur 20 comprimés 1~~ varie de 100 à 140 N.
On met en oeuvre les matières suivantes:
Céfixime trihydrate x06,620 kg Amidon prégélifié (Starch 150 0 6,750 kg Phosphate dicalcique dihydrate 2,700 kg Cellulose microcristalline (Avicel PH 102' 7,868 kg On pèse les matières premières que l'on tamise et charge ensuite dans un mélangeur-grariulateur de 400 litres. On mélange à sec pendant 5 minutes. On ajoute alors 24 kg d'eau puis progressivement 8,32 kg d'eau jusqu'à l'obtention d'une masse granulée qui contient 27 ~o d'eau. La granulation dure 7 minutes.
On sèche ensuite les granulés dans un sécheur à lit d'air fluidisé
pendant 1 heure 15 mi nutes avec une température d' entrée d' ai r de 45°C et une température de sortie de 18°C - 25°C. Le granulé obtenu est ensuite passé sur un tamis de dimension de maille 1 mm. On obtient 119,938 kg de granulés.
* (marques de commerce) On pèse ensuite:
Cellulose microcristalline 14,394 kg Amidon prégélifïé 19,948 kg Phosphate dicalcique dihydraté 63,838 kg Stéarate de magnésium 0,885 kg On mélange les granulés obtenus précëdemment avec la cellulose, l' amidon et 1 e phosphate pui s on ajoute 1 e stéarate et on obti ent 217,550 kg de produit final. Ce mélange est comprimée dans une presse FETTE P 2000* On obtient une masse de comprimés de 215,38 kg ce qui représente 98 %n de rendement par rapport à la masse utilisée, Les comprimés présentent un poids unitaire de 490 mg et une courbe d'extensométrie telle que reportée sur le diagramme en Figure 1.
La friabilité des comprimés mesurée par la méthode TAB à 10 minutes est de 0,3 %. l_a dureté des comprimés varie de 85 à 95 N.
* (marque de commerce)
Claims (8)
1. Procédé de préparation d'un comprimé d'un dérivé de l'acide acylamino-7 céphalosporanique caractérisé
en ce qu'on réalise une compression directe d'un mélange contenant ledit dérivé de l'acide avec un ou des excipients pharmaceutiquement acceptables, ledit dérivé de l'acide étant présent en une quantité pondérale supérieure à 25% et inférieure ou égale à 90% par rapport à la masse du comprimé.
en ce qu'on réalise une compression directe d'un mélange contenant ledit dérivé de l'acide avec un ou des excipients pharmaceutiquement acceptables, ledit dérivé de l'acide étant présent en une quantité pondérale supérieure à 25% et inférieure ou égale à 90% par rapport à la masse du comprimé.
2. Procédé de préparation selon la revendica-tion 1, caractérisé en ce que le mélange utilisé pour la compression directe contient de 30 à 70% en poids dudit dérivé de l'acide par rapport au poids du comprimé final.
3. Procédé de préparation selon la revendica-tion 1 ou 2, caractérisé en ce que le dérivé de l'acide acylamino-7 céphalosporanique présente une granulométrie telle que:
- moins de 5% de particules ont un diamètre supérieur à 250 µ;
- entre 55 et 95% des particules ont un diamètre compris entre 250 et 90 µ;
- entre 5 et 40% des particules ont un diamètre inférieur à 90 µ.
- moins de 5% de particules ont un diamètre supérieur à 250 µ;
- entre 55 et 95% des particules ont un diamètre compris entre 250 et 90 µ;
- entre 5 et 40% des particules ont un diamètre inférieur à 90 µ.
4. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que le dérivé de l'acide acylamino-7 céphalosporanique a une densité comprise entre 0,6 et 0,9.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendi-cations 1 à 4, caractérisé en ce que le dérivé de l'acide acylamino-7 céphalosporanique est un dérivé de l'acide acylamino-7 vinyl-3 céphalosporanique.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendi-cations 1 à 5, caractérisé en ce que les excipients sont choisis parmi:
- les carbonates de calcium - les phosphates de calcium - les sulfates de calcium - les celluloses microcristallines - les poudres de cellulose - les fructoses - les différentes formes de lactose - les mannitols - les sorbitols - les amidons - les amidons prégélifiés et - les sucres.
- les carbonates de calcium - les phosphates de calcium - les sulfates de calcium - les celluloses microcristallines - les poudres de cellulose - les fructoses - les différentes formes de lactose - les mannitols - les sorbitols - les amidons - les amidons prégélifiés et - les sucres.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendi-cations 1 à 6, caractérisé en ce que l'on ajoute au mélange un agent lubrifiant choisi parmi le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc et un polyéthylène glycol.
8. Comprimé obtenu selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.
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| FR9014210 | 1990-11-15 | ||
| FR9014210A FR2669221B1 (fr) | 1990-11-15 | 1990-11-15 | Procede de preparation par compression directe de comprimes de derives de l'acide cephalosporanique. |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| CA2094122A1 CA2094122A1 (fr) | 1992-05-16 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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Country Status (11)
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