CA2112898A1 - Dispositif pour l'absorption dermique de solutes medicamenteux - Google Patents

Abstract

2112898 9300955 PCTABS00161 Selon l'invention, le dispositif comprend: a) un réservoir ou cuvette d'application (1) dont la base est munie d'un orifice de remplissage (4) pour le soluté ainsi que d'une découpe avec bouchon (5) pourvu sur sa périphérie de micro-évidements pour l'administration du soluté sur la peau; b) un moyen (2) pour pressuriser et régulariser le débit de soluté à l'intérieur du réservoir; c) un couvercle (3) pour la fermeture étanche dudit réservoir. Utilisation sous forme de bracelet, ceinture abdominale ou pastille pour l'application sur la peau des solutés du type trinitrine, estradiols... etc.

Description

2~ ~ 2~38 ....
'093/~5 PCT/FR92/~K17 "~ ~r ~ positif pour l'absorption dermique de solutés ` médic~menteux.
pr~sente invention a trait au domaine des systèmes transdermiques d'applications de médicament et concerne un dispositif perfectionné pour l'administration~ par voie cutanée, de solutés me~dicamenteux.
On connaIt et l'on a développé et commercialise depuis quelques annees des systèmes et dispositifs, présentés sous la forme de tampons ou pastilles (terme anglais courant "patch") gui sont collés sur la peau et contiennent des solutes medicamenteux à divers principes actifs, qui sont aptes à délivrer le médicament adéguat ~ de très faibles doses, par exemple 1 microgramme à
- 20 mg par jour pendant 2 à 30 jours ou plus. On peut citer par exemple, entre autres applications, l'administration de trinitrine, pour les maladies du coeur, d'estradiol pour le traitement de la ménopause, - ; etc Les sys~èmes connus sont actuel~ement de deux types, ceux à membranes et ceux dits "à matrice", et utilisent le principe de migration régi par la loi de -~ ~ PICK (ainsi que STOCK et STEIN) selon laquelle la vitesse de migration est fonction du gradient de concentration entre deux compartiments, les molecules allant du plus concentre au moins concentre. La vitesse diminue lors~ue la viscosite du milieu augmente ou quand la permeabilité est faible.
Dans le système ~ membrane, le reservoir contenant le soluté de principe actif est fermé par une membrane appliquée sur la peau et perméable uniquement au principe actif. Cette membrane est recouverte d'un adhési ~ermettant de fixer le tampon sur la peau et d'offrl une solution de continuité avec cette dernière.
Dans le système à matrice, le réservoir est remplacé par une masse absorbante, sorte d'éponge FEUILLE ~ E~ 'LAC~ NT
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-~ ~ 2112~

moléculaire, qui peut être la masse adhésive elle-même.
La face appliquée sur la peau est également adhésive et offre une surface de continuité avec la peau.
Dans de tels systèmes, la matrice ainsi que la membrane et l'adhésif jouent le rôle de barrières qui freinent considérablement la migration du principe actif vers la peau. Malgré l'effet de régulation recherché, le flux de produit actif qui migre dans la peau a toujours l'allure dans le temps, d'une exponentielle inversée. On a donc besoin, dans le système, de fortes concentrations en principe actif pour obtenir une pression locale relativement forte ; il convient ensuite de freiner la migration afin d'obtenir un flux ayant toujours llallure d'une exponentielle inversée mais fortement atténuée. Un autre moyen d'obtenir une pression locale forte est décrit dans le brevet européen EP-.~.-0113562 dans lequel la matrice est préssurisée par une plaque mobile formant piston. En effectuant des séries de mesures de taux de migration et dlabsorption, on a pu ainsi constater que, pour des pastilles a membrane et à matrice devant délivrer des quantités voulues de produit actif de 20 à
25 mg à raison de 5 mg par jour, on avait des rendements de l'ordre de 20 à 30 % environ seulement.
D'autre part, l'adhésif qui sert de solution de continuité pour la migration du produit actif demande plusieurs heures pour adhérer, du fait de l'adaptation au relief de la peau, ce qui c.éé un retard dans l'effet thérapeutique. Par ailleurs, il arrive fréquemment de constater, après adhérence de l'adhésif, un surdosage du produit pendant une à deux heures du fait de la migration, sur une très courte distance, des molécules se trouvant à proximité de la surface en contact avec la peau. L'adhésif forme sur la surface de la peau une zone à effet dit occlusif, c'est-à-dire que l'adhésif empêche r ~ .Ct` ~ ;Pl AC~M~N~

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2Bis l'évaporation de la sueur. Si le principe actif n'est pas soluble dans l'eau (par exemple, cas de la trinitrine et de l'estradiol), cet effet d'occlusion r~ 1 t-- L3 t~t-1'~l?L~C~~1 n~
h ;. .~
..~ 93t ~ 55 PCT/FR92/0~17 perturbe considérablement, voir même emp~che, la migration. Enfin, ce m~me effet est à 1'origine du d~collage et de la chute du tampon ou pastille, ce qui peut être dramatique pour le patient, par exemple en cas d'infarctus du myocarde.
L'invention vise à supprimer ces séries d'inconvénients et a pour but de proposer un nouveau syst~me d'application transdermique nécessitant un ensemble de qualités et avantages non atteints à ce jour dont en particulier : l'efficaci~é; la fiabilité pour un coût peu élevé; l'absence d'adhésif sur la partie de la peau recevant le produi~ actif; l'obtention d'une autorégulation de flux malgre les variations de perméabilité de la peau (dans le temps et selon les patients~ et la possibilité d'un dépot régulier de produit actif pendant une duree de 8 jours, 15 jours ou plus.
Pour résoudre ces problèmes, le dispositif selon 1'invention pour l'administration par voie transcutanée de solutés médicamenteuses est essentiellement caracterisé en ce qu 9 il comprend : a~ un réservoir ou cuvette d~application dont la base est munie d'un orifice de remplissage pour le solute ainsi que d'une découpe avec bouchon pourvu sur sa periphérie de micro-evidements pour la distribution du soluté sur la pe~u ; b) un moyen pour pressuriser et régulariser le débit de solute a l'intérieur du réservoir j c) un couvercle pour la fermeture etanche dudit reservoir.
La realisation des micro-evidements peut-être, selon l'invention, conçue de plusieurs façons non limitatives.
Conformement à un premier mode d'execution, les micro-evidements sont constitues par les rugosités obtenues lorsqu'on realise par moulage le bouchon selon 2112~!)8 WO93~K5 PCT/FR92/0~17 ~

la technique d'électro-erosion. En pratique, on peut adopter des indices de rugosit~ pouvant varier entre le n 33 et le n 21, ce qui correspond des distances maximal.es ou hauteurs entre les pics ou les creux des ~videments de 4,5 a 1,2 microns. Avantageusement, le bou~hon est de configuration g~nerale conique où peut comporter une t~te coni~ue dont le premier diamètre correspond au diam~tre du corps du bouchon.
Selon un autre mode de realisation, les micro-évidements sont constitués par une echancrure sur le bouchon constituant une mini-encoche pratiquée parallèlement à 1'axe du- bouchon et formant un canal annulaire qui se termine, du coté en contact avec la peau, par un évasement dont la forme est sensiblement triangulaire. Grâce à cette configuration, sur laquelle on reviendra plus loin, le solut~ de principe actif traverse l'échancrure, circule sur le périmetre du pourtour par capillarité puis diffuse sur l'ensemble de l'aire couverte.
Conformement à l'invention, le moyen de pression est constitué selon une premi~re variante par un ballonnet à base d'un complexe de film de matière plastique et rempli d'un mélange de fréons.
Ce ~allonet ou volume creux est avàntageusement quoique non exclusivement - constitué par un film de polyéthyl~ne collé sur un film de polyamide au moyen d'un adhésif constitué, par exemple, par une colle polyuréthanne à deux composants. Toutefois, selon une variante de réalisation, ce ballonnet peut être remplacé
3n par un film, simple ou complexe ci-dessus, en matière plastique ne constituant pas un volume. Dans ce cas, on prévoit, pour la périphérie interne du couvercle, un joint destiné à assurer à la fois.l'étanchéité et à
exercer une pression sur ledit film lors de la fermeture ~................................ ?~.1.. 2g.'.'8 093/~K5 PCT/FR92/0~17 du dispositi~.
Comme dit ci-dessu~, le ballonnet renferme un m~lange de fréons qui se trouve soit ~ tat gazeux soit a 1'etat liquide selon les conditions d'utilisation ~application de la pastille ou conservation de cette derni~xe au froid). Dans le cas de la variante précitee o~ le ballonnet est remplacé par un film, ledit mélange, liquide à température ordinaire, est déposé sur la paroi interne du réservoir. En pratique, on peut adopter, comme types de freons : le fréon 11 et le fréon 113, en proportions sensiblement égales.
Conformément à une autre caractéristique de l'invention, on prevoit d'utiliser en mélange avec les solutés médicamenteux appli~ués à l'aide du dispositif ~5 de 1'invention, une petite quantits de mélange de fréon et propanediol-1,2. Cet ajout permet d'assurer une bonne stabilisation du système de pression.
Le moyen de pression peut aussi etre constitué
selon une seconde variante interessante de l'invention par un ressort s'appuyant sur un film en matière plastique.
Ce film peut être replie sur lui-même, en forme de soufflet o~ il peut être constitue par un volume creux de type ballonnet. Dans les deux cas de figure, il vient s'appuyer, par l'action du ressort sur la face supérieure du réservoir, contenant le soluté.
D'autres caractéristiques encore ressortiront de la description ci-après d'exemples de réalisation non limitatifs illustrés par les dessins annexés qui représentent ~chématiquement :
- Fig. 1 : une vue générale, en coupe, d'un dispositif selon la première variante de réalisation ;
- Fig. 2 : un autre mode de réalisation de la partie interne du dispositif ;

21~289~3 WO93/~KS PCT/FR92/0~17 ;~

- Fig. 3 : une vue de dessus du dispositif ;
- Fig. 4 et 5 : des représentations, respectivement en perspective et en COUp~f d'un bouchon à parois rugu uses, munnies de micro ~videmment ;
- Fig. 6 : une repr~ésentation d'une echancrure pour ecoulement, faite sur un bord du bouchon ;
- Fig~ 7 : une realisation agrandie d'un évasement d'échancrure sous la forme d'un triangle équilatéral ;
Fig. 8 : une vue génerale en coupe du dispositif selon la deuxième variante de realisation.
Comme on peut le voir sur es figures 1 ~ 7, un dispositif conforme ~ à l'invention comprend essentiellement : un réservoir 1 ou cuvette d'application, dans lequel est introduit un ballonnet ou un film plastique 2, et un couvercle 3 de fermeture étanche. La paroi du réservoir est munie d'un orifice 4 de remplissage (avec opercule de bouchage, non representé) et d'un bouchon S de forme conique.
De nombreuses ~tudes, effectuées dans le cadre de 2Q la presente invention en vue de creer un bouchon à
orifice d'ecoulement du flux actif de tr~s faible section (par exemple 0,3 à 5 microns3 et de grande stabilite dimensionnelle, ont permis de sélectionner des critères ou paramètres favorisant l'obtention des meilleurs resultats. Parmi ceux-ci il convient de relever : la réalisation de bouchon en nylon, polypropylène (ou plastique équivalent) par moulage par injection ; la confection de micro-evidements sur les bords et la sur~ace externe des bouchons pour obtenir une surface rugueuse ou encore la realisation d'une echancrure reproductible, ceci gr~ce à des moules obtenus par la technique d'electro-érosion ; le choix d'une echancrure dont la base, d'o~ s'effectuera l'écoulement du fluide actif, a une forme sensiblement ; .~Og3/ ~ 55 211 % ~ 9 ~ PCT~FR92/0~17 triangulaire et, avantageusement, celle d'un triangle ~quilat~ral.
Les figures 4 et ~ illustrent une réalisation avantageuse d'un bouchon 5 muni d'une t~te conique et dont les faces externes sont pourvues de rugosités 13 obtenues lors du moulage par ~lectro-érosion et correspondant à des indices de rugosité par exemple compris entre les n 39 et 21.
La figure 6 montre un type de bouchon, toujours à
tête conique, o~ le moyen d'écoulement du flux actif est non plus constitué par les micro-evidements dus à la rugosité de surface mais par une échancrure 6 terminée par un évasement 7.
La figure 7 montre une réalisation de la base de l'échancrure sous la forme d'un triangle équilatéral.
Une telle configuration permet un réglage extrêmement fin et rigoureux, lors de la réalisation de la pièce par électroérosion, des débits souhaités pour 1'écoulement du fluide. Par exemple, on effectue tout d'abord un réglagle grossier par attaque de l'une des faces du triangle~ par exemple la face 8 (fig. 6) par usure des minitranches X puis Y puis Z. Puis, pour un réglage de plus en plus fin, on attaque le sommet 9, par exemple selon les minitranches A, B, C ... E.
Bien entendu, il convient d'ajuster la surface de l' chancrure (ou évasement3 en fonction des paramètres tels que : la viscosité du soluté actif, la pression exercée par le ballonnet (comme expliqué ci-après), la température de la peau (qui varie de 34,7 à 35,2C).
Au lieu d'un triangle équilatéral, on peut adopter un triangle dont l'angle au sommet est plus faible, par exemple de 20 degrés, ou encore une forme en demi-lune.
Selon une caractéristique fondamentale de l'invention, on utilise à l'intérieur du reservoir 1 un 211213~8 WO93/~XK~ P~T/FR92/00617 ~ ;

moyen de pression destiné à comprimer l~g~r~ment, sous une pression pouvant varier par exemple de 5.103 à
5.104 Pascals (Pa), le soluté médicamenteux sur le bouchon 5 et forcer ce dernier à s'ecouler par- les rugosites 13 ou à s'engager dans l'~chancrure 6.
Conformement à la figure 1, ce moyen est constitue par le ballonnet 2 realise en film plastique soude ~ur les bords et d~coupe en cercle. Le film plastique est avantageusement constitué par un complexe à base de polyethylène colle sur film du polyamide pax un adhesif de polyurethane. Selon la variante de la figure 2, le pourtour interne du couvercle 3 est muni d'un joint 10, par exemple en silicone, destiné à assurer l'étanchéité
et à coincer un film plastique 11 jouant le r~le de - 15 ballonnet. Le couvercle fait alors office ici d'une des parois du ballonnet.
Le ballonnet est rempli d'un mélange de fréons et, dans le cas de la variante, fig. ~, le melange en cause - est deposé sur la paroi du cou~ercle. Un tel mélange, par exemple selon des proportions sensiblement égales de fréon 11 et de fréon 113, permet d'obtenir de très faibles pressions de l'ordre de 2.104 Pa et ne donne lieu à aucune fuite mesurable, meme après une année.
Ceci est également d~ au fait que le soluté de médicament contient également, avantageusement, en plus des fréons, du propylèneglycol : on obtient ainsi un parfait équilibre des pressions de vapeur ainsi que de migration du soluté lorsque le tampon ou pastille se trouve à température ordinaire.
La figure 8 illustre un mode de réalisation particulièrement avantageux du moyen de pression et régularisation du débit du soluté.
Sur cette vue en éclate, le reservoir à solute 1, muni d'un bouchon conique 5, et d'une ouverture de ` 211~ ~ ~ 8 PCT/FR92/0~17 remplissage (situ~e ~ 1'arri~re dudit bouchon et non repr~sent~e sur la figure), constitue la surface d'appui d'un soufflet (15), en film repli~ de mati~re plastique (ou ~ventuellement en forme de ~allonnet).
La libération progressive du soluté se fait par 1'appui permanent du ressort (14) sur le soufflet (15).
Entre le ressort (14) et le couvercle (3) du dispositif, on a perçu un film plastique mince ~16) dont les extremites (17) sont revetus d'un adhésif destine à
coller le dispositif sur la peau.
En pratique, chaque elément constitutif du dispositif selon l'invention re~êt une forme similaire, extra plate et peut être réali e en matière plastique par moulage par compression, avec utilisation de la tech~ique d'electro-erosion, comme dit ci-dessus, pour les empreintes du bouchon et les rugosites superficielles ou, selon la variante, l'echancrure.
Comme illustre sur les figures 3 et 8, le dispositif est souvent muni de parties adhesives 12 et 17 pour la fixation sur la peau. Mais il peut être utilise sous d'autres formes comme par exemple sous forme de bracelet ou même de ceinture pour application sur l'abdomen (notamment pour les solutés de trinitrine utilisés comme coronarodilatateurs dans l' infarctus du myocarde).
on peut bien entendu realiser le dispositif de l'invention selon diverses dimensions. A titre d'exemple non limitatif, on a expérimenté selon le premier mode de réalisation des figures 1 à 7 avantageusement des dispositifs de diamètre d'envirorl 40 mm, d'épaisseur 2,8 mm en position de fermeture, avec un diamètre de bouchon de 5 mm environ pour une épaisseur de bouchon de 0,8 mm. Le volume du réservoir etait d'environ 1,2 ml.
En utilisant la rugosité d'indice 27~ correspondant à
une distancP maximale entre pics et creux de 2,24 ~ il2~
WO93/~KS PCT/FR92/0~17 microns, l'emmanchement du bouchon dans la cuvette ~tant particuli~rement serr~, on a obtenu un d~bit d'écoulement du solut~ m~dicamenteux d'environ 1,2 ml sur un total de 8 jours~ -A titre d'exemple confirmé ou mode de réalisation illustr~ selon la figure 8, on a proposé u~ dispositif de forme oblongue, de 41 mm sur 46 mm, d'epai seur 3,2 mm et dont le volume du réservoir était de 1,4 ml.
Le ressort extra plat (14) 5 'appliquait avec une ~o force de llordre de 0,~ Kg sur le soufflet ~15) et donc s~r le soluté.
Ce dernier s'échappe par le bouchon doseur et diffuseur (5), pour dé~oucher sur la surface au contact de la peau.
Lors de la mise en place du dispositif sur la peau, on détache l'opercule de mise en service (18).
Les systèmes selon llinvention sont autorégulables.
En particulier, la surface de la peau qui absorbera le soluté era d'autant plus petite, gue la perméabilité
de la peau au principe actif est plus élevée.
Du fait la libération mecanique du soluté avec une grande précision, le dosage de ce d~rnier est extrêmement précis.
Outre les cas d'application susvisés de l'invention, on peut avantageusement signaler encore l'utilisation du dispositif pour l~administration de nicotine ou autres produits dans des cures de désintoxication.

Claims (13)

REVENDICATIONS

1. Dispositif pour l'administration par voie transcutanée de médicaments comprenant : a) un réservoir ou cuvette d'application (1) dont la base est munie d'un orifice (4) pour le remplissage ; b) un moyen (2) pour pressuriser ledit réservoir ; c) un couvercle (3) pour la fermeture étanche dudit réservoir ; et caractérisé en ce que la base dudit réservoir est de plus munie d'une découpe avec bouchon (5)- pourvu sur sa périphérie de micro-évidements qui coopèrent avec la découpe afin de créer un bouchon à au moins un orifice d'écoulement du médicament de très faible section, et permettre l'administration à débit régularisé desdits médicaments.

2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé
en ce que le moyen de pression est constitué par un ballonnet (2) à base d'un complexe du film de matière plastique rempli d'un mélange de fréons.

3. Dispositif selon la revendication 2, caractérisé
en ce que le ballonnet (2) est constitué par un film de polyéthylène collé sur un film de polyamide par un adhésif du type polyuréthanne à deux composants.

4. Dispositif selon l'un quelconque des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que le mélange de remplissage du ballonnet comporte approximativement la même quantité de fréon 11 et de fréon 113.

5. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé
en ce que le moyen de pression est constitué par un ressort (14) s'appuyant sur un film (15) en matière plastique.

6. Dispositif selon la revendication 5, caractérisé
en ce que ledit film (15) prend la forme d'un soufflet ou d'un ballonnet qui vient s'appuyer sur la face supérieure de réservoir (1).

7. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le bouchon (5) a une configuration générale conique.

8. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que les micro-évidements du bouchon sont constitués par des ruyosités (13) de surface obtenues lors du moulage du bouchon (5) par électro-érosion.

9. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que les micro-évidements sont constitués par une échancrure (6) sur le bord du bouchon.

10. Dispositif selon la revendication 9, caractérisé en ce que ladite échancrure (6) sur le bord du bouchon est constituée par une mini-encoche pratiquée parallèlement à l'axe du bouchon et formant un canal annulaire qui se termine, du côté en contact avec la peau, par un évasement de forme triangulaire (7).

11. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'ensemble et chacun des éléments constitutifs ont une forme circulaire, extra-plate, et sont réalisés en matière plastique moulée par injection, ledit bouchon avec échancrure étant obtenus par la technique d'électro-érosion.

12. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il est adapté sur un bracelet ou une ceinture abdominale ou encore utilisé sous forme de pastille avec fixation par pièces adhésives latérales (12), pour application sur la peau en vue de la délivrance transcutanée du soluté
médicamenteux.

13. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que les micro-évidements permettent une application à
l'absorption dermique de solutés médicamenteux à base de produits actifs choisis dans le groupe : trinitrine, estradiols, nicotine... lesdits solutés contenant également une petite proportion de mélange de fréon et propanediol-1,2.