CA2113186A1

CA2113186A1 - Nouveau derive de la 7-desacetoxy baccatine iv, sa preparation et son emploi

Info

Publication number: CA2113186A1
Application number: CA002113186A
Authority: CA
Inventors: Alain Ahond; Laurent Ettouati; Pierre Potier; Christiane Poupat
Original assignee: Individual
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date: 1991-07-16
Filing date: 1991-07-16
Publication date: 1993-02-04

Abstract

2113186 9302064 PCTABS00161 Nouveau dérivé de la 7-désacétoxy baccatine IV de formule (I), sa préparation à partir de la taxine B et son emploi pour préparer des produits biologiquement actifs. Dans la formule (I) R
représente un atome d'hydrogène ou le radical acétyle, R1, R2, R3 et R4 représentent des groupements protecteurs de fonction hydroxy (de préférence des acétonides).

Description

WO 93/02064 PCr/FR~l /00585 ~ ~3]1 ~ 6 NOUVE~4U DE~TVE DE LA 7-I:3ESACETOXY BACCATTNE IV.
SA PREPARATION ET SON EM~'LOI
La présente invention concerne un nouveau dérivé de la 7-désacétoxy baccatine IV de formule générale:
R 10`--~R2 HO"" ~ (I) R O - 0~ .

dans laquelle R représente Im atome d'hydrogène ou un radical acétyle et les sym-boles Rl, R2, R3 et R4 représentent des groupements protecteurs de la fonction hydroxy, sa préparation et son emploi pour la préparation de dérivés du taxane théra-peutiquement actifs.
~es dérivés du taxane de formule génerale:

R6-CO-NH o ~4~ OH

C6H~ ~' ' ' '~O

dans laquelle Rs représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et R~, repre- -sente un radical t.butoxy ou phényle presentent des propriétés antitumorales et anti-leucémiques remarquables.
15Le produit de formule genérale (II~ dans laquelle Rs represente un radical acétyle et R~ représente un radical phényle est connu sous le nom de ~col et le pro-duit de formule générale (II) dans laquelle Rs représente un atome d'hydrogène et R6 re~nte un radical t.butoxy sont dé~ts dans le brevet europeen EP 0 2S3 738.
D'après les brevets améncains US 4 924 011 -et US 4 924 012, il est connu 20 de preparer les produits de fo~mule generale (II) par e~énfication9 au moyen d'lm aside ,l~phénylglycidi~ue convenablement substitué, dans des co~ditions appropnées, de la baccatine m ou de la 10-désacétyl baccatine m de f~mule:

Wo 93~02064 Pcr/FR9l/0058~

2~131(~36 2 ~ I
H O " " <~ ~ O

~ OCoc6H5 ' .
dans laquelle Rs est défini comme précédemment.
La baccatine III, et plus particulièrement la 10-désacé~l baccatine III, peuvent être extraites des feuilles de l'if (Taxus baccata). La tenew de ces pr~uits s reste relativement faible bien que très nettement plus importante que celle du taxol;
celui-ci de plus se trouv~ essentiellement dans l'écorce du tronc.
Il est connu également qu'à partir des feuilles de diverses variétés d'ifs peu-vent ê~re extraits de nombreux alcaloides dont le constituant majoritaire e~st la taxine B de formule:
CH3COO~_ ~OH

o~ l"

HO - N(CH3)2 Les études effectuees sur le ~col et ses dérives ont permis de montrer, en particulier, que la présence du cycie oxétane en position 4,5 du squelette ~axane est un élément indispensable a la manifestation d'une a~ivite ~iologique. ~l en résulte que l'introduction d'un cycle oxétane sur la ~cine ~B en remplacement du groupement 15 méthylene exo (4,20) et celle de la fonction ester en 5 peut conduire à la formation de produits intennédiaires particulierement intéressants pour la preparation du taxol ou de ses dérivés ou de composés analogues possédant une activité biologique.
La ~sente invention a pour o~et le prodl~it de formule genérale (I) et sa preparation à partir de la taxine B.
Plus particulièrement, la presente invention a p~ur ob~et le prodl~it de fonnule générale (I) dans laquelle les fonctions alcools en 1,2, d'lsne par~, et en 9,10, d'autre part, sont protégees sous forme d'acétonides; dans ce produit de formulegenérale:

WO 93/02064 211 31 8 6 PCrJFRsl/0058~

O ~O

HO~ (V) ~0 R représente un atome d'hydrogène ou le radical acétyle.
Selon l'invention, le p~oduit de formule générale (I), et plus particulièrement le produit de formule genérale (V) peuvent être obtenus à partir de la ltaxine B en --5 réalisant, après transformation selon des méthodes connues de la t~udine B en triacétylcinnamoyl taxicine I de formule:
CH3C00~ OCOCH3 ~1 'OCO CH~CH-C6H5 HO

la succession des étapes suivantes:

WO 93J02064 PCl`/FR91/OOSX5 HO~ ~OH

a) (Vl) _ o~ 'OCO CH=CH-C6H5 HO

b) (Vll) _ O~l (Vlll) ~ 'OCO-CH=CH-C6H5 \ O
0~0 c) (Vlll) O~l 'OH (IX) \ O -d) (IX) _ O~'OH

~ 0 wo 93~02064 2 ~ 1 ~, 1 8 fj pcr/FR91 /oosX5 0~ 0 e) (X) ~ O~V ~ " (Xl) H ~ o~i(R7)3 o f) (Xl) 0~ 5ilR7)3 0~0 û ) (X ll) O~ 'OS 02C H3 ::

h)(XII) DU (Xlll)_-O~ (XIV) .'' . i~ (X~V) ~ (V) Selon la presente inverltion, la tnacétylcinnamoylta~ucine I de fonnule géné-rale (VI) est obtenue a partir de l'ex~rait brut des feuilles d'if contenant essentiellesnent la ~axine B, apr~s quate~isation au moyen par exemple d'iodure de Wo 93/02064 pcr/FR9l/oo585 2~1318~ 6 méthyle et désamination en milieu basique, par acétylation suivie de séparation chromatographique.
La triacétylcinnamoyltaldcine I de formule (VI) est transformée en 5a-cin-namoyltaxicine I de formule (VII) par solvolyse en milieu basique. Généralement, on s utilise un alcoolate alcalin tel que le méthylate de sodium dans l'alcool correspondant tel que le méthanol éventuellement en présence d'un second solvant organique anhydre tel que le chlomre de méthylène. Il est particulièrement avantageux d'utiliser une solution 0,1N de méthylate de sodium dans le méthanol.
La désacétylation peut aussi être effectuée au moyen d'un cyanure alcalin tel lo que le cyanure de potassium.
- La protection des fonctions hydroxy du produit de formule (VII~ sous forme d'acéton;des afin d'obtenir le produit de formule (Vm) est de préférence effectuée au moyen d'acétone en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide sulfurique concen-tré. De bons résultats sont également obtenus en utilisant le 2,2-diméthoxypropane en 1~ présence d'acide p.toluènesulfonique.
Le produit de formule (IX) est obtenu en éliminant le groupement cinna-moyle du produit de formule (VIII) au moyen d'une base. Il est particulièrement avantageux d'utiliser une solution concentrée d'un hydroxyde alcalin, tel que la soude 20N, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne.
Le produit de formule (X) peut être obtenu par dihydroxylation du produit de formule (IX) dans les conditions dec~ites par V. Van Rheenen et al., Tetrahedron Letters, 1973-1976 (1976) en utilisant le tétrahydrofuranne à la place de l'acétone comme co-solvant et en utilisant une quantité plus élevée de tétroxyde d'osrnium et de N-oxyde de la N-méthylmorpholine~comme oxydant secondaire.
La protection de la fonction alco~l primaire du produit de formule (X) pour obtenir le produit de formule générale (XI), dans laquel3e les symboles R7, identiques ou differents, representent chacun un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de car-bone, est géneralement effectuée par ~ion d'un halogénot~ialkylsilane sur le produit de fonnule (X) en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamideen presence d'un accepteur d'acide tel que l'imidazole. Il est particulièrement avanta-gewc d'utiliser le chlon~re de dimé~ylterbutylsilyle qui permet une protection selec-tive. Pa~ ailleurs, le groupement protecteur diméthylterbutylsilyle est plus facilement éliminable par les ions fluo~res en presence d'acétonides.

WO 93/02064 ~ 1 1 3 1 8 6 PCr/FR9l /00585 Le produit de formule générale (XI), dans laquelle R7 est défini comme précédemment, est transforrné en produit mésylé de formule générale (XII) au moyen, par exemple, d'un excès de chlorure de mésyle dans la pyridin~.
Le produit de formule (XIII) est généralement obtenu par action d'un fluo-5 rure, tel que le fluorure de tétrabutylammonium sur le produit de formule générale(XII). Il est palrticulièrement avantageux d'opérer dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne à une température voisine de 20C.
Le produit de formule (XIV) peut être obtenu soit à partir du produit de formule (XIII) soit directement à partir du produit de formule générale (XII).
Généralement, la transformation du produit de formule ~XIII) en produit de formule (XIV) est effectuée au moyen d'acétate de tétrabutylammonium dans la buta-none à la température de reflux du mélange réactionnel.
La transformation du produit de formule (XII) en produit de formule (XIV) peut être effectuée au moyen de fluorure de tétrabutylammonium dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne à la température de reflux du mélange réactionnel.
Le produit de formule (XIV) dont la fonction alcool tertiaire est éventuelle-ment aoétylee peut être réduit stéréosélectivement en produit de formule générale (V). Généralement la réduction est effectuée au moyen d~ydrure de diisobutylalu-minium en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le toluène à une tempé- ~-rature voisine de 0C.
Le produit de formule générale (I), et plus particulièrement le produit de r, formule générale (Vl peatvent être transformés en precurseurs, par exemple du produit de formule générale (II) ap~ès avoir effectué un ensemble de réactions dont le résultat aura pour effet d'avoir:
- estérifié la fonction 13a-hydr~xy, - éliminé les groupements protecteurs des fonctions hydroxy en 1, 2, 9 et 10 - oxydé la fonction 9a-hydroxy - introduit une fonction 7a-hydroxy - benzoylé la fonction 2a-hydroxy.
Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en pra-tique.
E~PLE 1 - Préparation de la 2a,9a,10,1~triacétyl-5-cinnamoyltaxicine I
1) 28 kg de poudre de ti&es feuillées d'if sont ~aités par 13,5 litres d'ammo niaque puis placés dans 2 macerateurs. On ajoute ensuite du chlorure de m~ylène, WO 93/02064 PCr/FRs1/00s85 ~ei~ '3 ~ 6 Ch~q jour, pendant 10 jours, on vide les macérateurs et ajoute du chlorure de méthylène.
Le chlorure de méthylène est concentré jusqu'à un volume final de 80 litres.
Les alcaloides sont extraits sélectivement avec 175 litres d'acide chlorhydrique à 2 %
5 (p/v). La phase aqueuse acide est lavée avec 75 litres d'hexane, alcalinisée avec 3,6 litres d'ammoniaque concentrée puis extraite avec 80 litres de chlorure de méthylène.
Après séchage de la solution chlorométhylénique sur 200 g de sulfate de sodium, fil-tration et concentration à sec, on o~tient 192 g d'une poudre amorphe jaunâtre constituée par les alcaloides totaux. Le rendement est de 6,86 g d'alcaloides totaux lo par Wlogramme de plante sèche.
2) Dans un ballon de 250 cm3 muni d'une agitation, on introduit une solu-tion de 26 g d'alcaloïdes totaux dans 80 cm3 de tétrahydrofu~Me puis on ajoute - goutte à goutte 15 cm3 d'iodure de méthyle. Après 5 heures d'agitation à une température voisine de 20C, le solvant est éliminé sous pression réduite. On obtient ainsi 32,5 g d'une poudre jaunâtre.

3) La poudre obtenue précédemment est mise en solution dans 250 cm3 d'éthanol absolu pl~is la solution est ajoutée, en 1 heure, goutte à goutte, à 20C, à
350 cm3 d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 2 % (p/v). Il se forme un précipité jaune qui se solubilise. Après 3 heures d'agitation, I'é~anol est éliminé
par concentration puis on extrait avec 6 fois 100 cm3 de chlorure de mé~ylène.
Après séchage des extraits organiques sur sulfate de magnésium, filtration et concen-tration à sec on obtient 23 g d'une poudre jaune.

4) La poudre ainsi obtenue est miæ en solution dans 50 cm3 de pyridine an}lydre et 30 cm3 d'anhydride acétique à 20C. Après 3 jours de reaction, on ajoute 40 cm3 d'éthanol abso3u à 0C puis on concentre à sec.
Le résidu est repris par 150 cm3 d'acétate d'é~yte. La solution est lavée avec 3 fois 100 cm3 d'acide chlorllydrique 0,25N puis avec 100 cm3 d'eau distillée. Apres séchage sur sutfate de magnésium, filtration et concentration à sec, on obtient 24 g de poudre.
On chromatographie 22 g de la poudre ainsi obtenue adsorbée sur 100 g de silice (60-200 ~mt sur une colonne de silice (40-60 ~m; diamè~re 10 cm; hauteur 17 cm) en éluant avec un mélange heptane-acétate d'é~hyle (6 4 en volumest. Apres separation de 2 g de taxinine, on obtient 11,5 g de 2a,9a,10~triacét~yl-5a-cinnamoyltaxicine I avec un rendement de 52 % dont les caractéristiques sont identiques à celles décritesparJ.N. Baxter et al.,J. Chem. Soc., 29642971 (1962).

wO 93/02064 2 1 1 3 1 8 6 P~/Fl~91/00585 EXEMPLE 2 - Preparation de la 5a-cinnamoyltaxicine I
La 5a-cinnamoyltaxicine I peut être préparée selon l'une des méthodes sui-vantes:
1) A 57 mg (0,09 mole) de 2a,9a,10~triacétyl-5a-cinnamoyltalcicine I dis-sous dans 5 cm3 de méthanol et 1 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à OC, 26 mg de méthylate de sodium dans le méthanol (0>05N). Après 6 heures 30 minutes deréaction, on neutralise par addition d'acide chlorhydrique 0,1N. Après concentration, extraction avec de l'acétate d'éthyle et lavage avec de l'eau distillée, la phase orga-nique est séchée sur sulfate de magnésium. Après concentration, le produit obtenu est l0 chromatographié sur plaque de gel de silice dans un mélange chlorure de méthylène-méthanol (95-S en volumes). On obtient ainsi 18,2 mg de 5-cinnamoyltaxicine I
dont les caractéristiques sont identiques à celles décrites par J.N. Baxter et al., J.
Chem. Soc., 2964-2971 (1962). Le rendement est de 41 %.
2) A 8 g de 2a,9a,10~t~iacétyl-Sa-cinnamoyltaxicine I dans 17,5 cm3 de chlorure de méthylène et 25 cm3 de méthanol, on ajoute 229 mg de méthylate de sodium à 0C. Après 50 heures de réaction, on neutralise avec de l'acide chlorhy-drique 0,1N. Après concentraffon sous pression réduite, extraction à l'acétate d'éthyle, lavage a l'eau distillée, séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la phase orga-nique est concen~ée à sec. Après chromatographie sur silice en éluant avec un 20 mélange heptane-acétate d'éthyle (6 4 en volumes), on obtient 4 g de 5a-cinnamoyl-taxicine I. Le rendement est de 62 ~o.
3) A 2,5 g de 2a,9a,10~triacétyl-5a~innamoyltaxicine I en solution darls 5 cm3 de méthanol et 2 cm3 de clllorure de méthylène, on aj~ute 165 mg de cyanure de potassium. Après 4 jours d'agitation à 20C, on ajoute 170 mg de cyanure de potas-- 25 sium.
Après 6 jours d'agitation, le mélange réactionnel est concentré puis e~trait par un mélange acétate d~éthyle-eau. Après décantation, la phase organique est lavée av~c de l'eau distillée puis sechée sur sulfate de magnesium. Après filtration et concen~ation, le residu est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange30 heptane-acetate d'éthyle (64 en volumes). On obtient ainsi 934 mg de 5a-cinnamoyl-taxicine I. Le rendement est de 47 %.

E~k~ - ~rotection selective des fonctions hydroxy On opere selon l'une de méthodes sl~ivantes:
1) A 4 g de 5cc-cinnamoyltaxicine I dans 12 cm2 dlacétone distillée, on 3~ ajoute 12 gouttes d'acide sulfurique concentré à 0C. Après 48 heures de réaction à

WO 93/02064 PCI/FR91/OOSB~
~ 3 j~G ~o 0C, on ajoute 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.
Après extraction par le chlorure de méthylène, les phases organiques sont lavées à
l'eau puis séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et concemration à sec, le résidu est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange heptane-acétate

5 d'éthyle (9-1 en volumes). On obtient ainsi 3,2 g du produit de formule (VlI~) dont les caractéristiques sont les suivantes:
- point de fusion: 148-150C (éthanol) - pouvoir rotatoire: [a]D = +204 (c = 0,84; éthanol) ;
La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre de masse (ionisation chimique), le spectre infra-rouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton.
2) A 42 mg de 5a-cinnamoyltaxicine I dans 1 cm3 de 2,2-diméthoxypr~
pane, on ajoute une quantité catalytique d'acide p.toluènesulfonique. Après 8 jours de réaction, on dilue le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec de l'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration, le résidu est traité sur plaque de gel de silice dans le chlonlre de méthylene. On obtient ainsi 29 mg du produit de formule (VIII).
E~lPLE 4 - Hydrolyse basique du produit de formule (VIII) On dissout 751 mg du produit de formule (VIII) dans 12 cm3 de tétrahydro-furanne et 4 cm3 de soude 20N. On chauffe au refllLx pendant 4 jours. Après refroi-dissement, le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau distillée puis ex~rait avec du chlorure de méthylène. La phase organique est lavée plusieurs fois avec une solution aqueuse de chlorure de sodium puis séchee sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec, on obtient 568 mg du produit de formule (IX) dont les caracté-ristiques sont les suivantes: -- point de fusion: 254256C (éthanol) - pouvoir rotatoire: la]D = +241 (c = 1,42; chloroforme) - spectre ultra-violet: ~ max = 272 nm = 3300 (é~anol) La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre de masse ~ionisation chimique~ et les spectres de resonance magnétique nucléaire du proton et du 13C.

wO 93/02064 2 1 1 ~1 8 6 Pcr/FR9l/005x~

EXF,MPLE :) - Dihydroxylation du produit de forrnule (IX) On dissout 608 mg du produit de formule ~IX) dans 8 cm3 de tétrahydrofu-ranne et 4 cm3 d'eau. On ajoute ensuite 2,39 g de N-oxyde de N-méthylmorpholine et 1,15 cm3 d'une solution à 2 5rO (p/v) de tétroxyde d'osmium dans 1~ t.butanol. La solution devient rougeâtre. Après 19 heures de réaction, on ajoute 400 mg de Florisil, 5 cm3 d'eau et 50 mg d'hydrosulfite de sodium. Après 10 minutes d'agitation, on filtre sur verre fritté puis neutralise le filtrat par addition d'acide chlorhydrique 0,1N
Après concentration sous pression réduite, le mélange est acidifié à pH=4, saturé de chlorure de sodium puis extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage de la phase orga-lo nique et concentration à sec, le résidu est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange heptane-acétate d'éthyle t64 en volumes). On obtient, avec un rendement de 81 ~o, 530 mg de produit de formule (X~ dont les caractéristiques sont les suivantes:
- point de fusion: 102-104C (éther-heptane) l~ - pouvoir rotatoire: [a]D = +8,5 (c = 1,62; chloroforme) La ~ructure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre de masse (ionisation chimique) et le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton.
EX~PLE 6 - Protection de la fon~tion alcool primaire du produit de formule (X) On dissout 644 mg d'imidazole et 586 mg de chlorure de diméthylterbutylsi-lyle dans 5 cm3 de diméthylformamide. Après 15 minutes, on ajoute 336 mg du pr~
duit de formule (X). Après 16 heures de réaction, le mélange réactionnel est versé sur de la glace pilée. Le précipité formé est sépare, lavé avec de l'eau distillée puis repris par de l'acétate d'éthyle. La phas~, organique est sechee sur sulfate de magnésium.
2~ Apres filtration et concentration à sec, on obtient 422 mg de produit de formule (XI~
dans laquelle deux des syrnboles R7 représentent un radical méthyle et le troisième un radical terbutyle, dont les caracteristiques sont les suivantes:
- point de fusion: 178-180~C (éthanol) - pouvoir rotatoire: [a]D = ~188 (c = 0,47; chloroforme) La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre de masse (impact élec~tronique) e~ le spec~e de resonance magnétique nucleaire du p~oton.
Le rendement est voisin de 100 %.

Wo 93/02064 Pcr/FR9l/0058~
3~86 12 EXEMPLE 7 - Mésylation du produit de formule (XI) A une solution de 422 mg du produit de forrnule (XI) obtenu à l'exemple 6 dans 10 cm3 de pyridine, on ajoute goutte à goutte, à 0C, 0,25 cm3~e chlorure de méthanesulfonyle puis on laisse revenir la température au voisinage de 20C. Après 5 17 heures de réaction, on ajoute 70 cm3 de ~hlorure de méthylène. L~ phase orga-nique, séparée par décantation, est lavée avec une solution d'acide chlorhydrique 0,01N puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, on obtient, a-~ec un rendement de 88 %, 421 mg du produit de formule (XII), dans laquelle R7 est défini lo comme dans l'exemple 6, dont les caractéristiques sont les suivantes:
- poudre amorphe - pouvoir rotatoire: [a]D = +186~ (c = 1,48: chloroforme) La structure du prodwt obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre de masse (impact électronique) et le spectre de resonance magnétique 1~ nucléaire du proton.
3~- Déprotection du produit de formule (X~) A une solution de 421 mg du produit de fonnule (XII) dans 5 cm3 de tétra-hydrofuranne, on ajoute 237 mg de fluomre de tétrabutylamrnonium trihydraté à une temperature de 20C. Après 1 heure de réaction, on dilue avec de l'acétate d'éthyle, 20 puis lave avec une sol~tio~ saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est sécllée sur sulfate de magnésium. Après filtration et evapoMtion du so1vant, le residu est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange heptane-acétate d'éthyle (5-5 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 88 ~o, 308 mg de produit de formule (XIII) dont les caractéristi~es sont les suivantes:
2s - poudre amorphe - pou~oir rotatoire: la]D = +243 (c = 1,08; chloroforme~
La struch~re du produit obtenu est confinnée par le spectre infra-rouge, le speche de masse (ionisation chimique) et le spec~e de résonance magnétique nucleaire du proton.
30 ~ - Préparation du produit de formule (XIV) à partir du produit de for-mule (XIII) A une solution de 29 mg du produit de formule (XIII) dans 1 cm3 de buta-none, on ajoute 158 mg d'acétate de té~abutylammoqlium. Après 19 heures de reac-tion, on ajoute de l'acétate d'éthyle. La solution o~ganique est lavée avec une solution WO 93/02064 13 2 1 1 3 1 8 ~ Pcr/FR91/00585 d'acide chlorhydrique 0,1N puis avec une solution saturée de chlorure de sodium et enfin séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec, on obtient, avec un rendement de 80 %~ 19,3 mg de produit de formule (~V) dont les caractéristiques sont les suivantes:
5 - poudre amorphe - pouvoir rotatoire: []D ~ +213 (c = 0,76; chloroforme) `~
La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre de masse (ionisation chimique, impact électronique) et les spectres de réso-nance magnétique nucléaire du proton et du 13C.
~o EXE~PLE 10 - Préparation du produit de formule (XIV) à partir du produit de - formule (XII) On dissout 10,6 mg du produit de formule (XII) dans 1 cm3 de tétrahydrofu-ranne puis on ajoute, au reflux, 20 mg de fluorure de tétrabutylammonium. Après lS
heures de réaction, on ajoute de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, le résidu est traité sur plaque preparative de gel de silice dans le mélange hexane-acétate d'éthyle (6-4 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de æ
%, 1,6 mg de produit de formule (XIV) dont les caractéristiques sont identiques à
celles du produit obtenu à l'exemple 9.
E~EMPLE 11 - Réduction sélective du produit de formule (X~V) A 36,5 mg de produit de fo~nule (XIV) en solution dans 1 cm3 de toluène, on ajoute, sous atmosphère d'argon, 0,4 cm3 d'une solution lM d'hydrure de diisobu-tylaluminium dans le toluène à 0C. Après 1 heure, on ajoute goutte à gou~e du méthanol puis agite pendant 15 minutes. Apres filtration et évaporation du solvant, le résidu est traité par chromatographie sur plaque préparative de gel de silice dans le mélange heptane-ac~tate d'~yle (~4 en volumes). On obtient ainsi, avec un rende- ~
ment de 39 %, 14,3 mg de produit de formule (V) dont les caractéristiques sont les - -suivantes:
- poudre amotphe - pouvoir rotatoire: 1CC]D = +88 (C = 0,1; chlorofor ne~ ~
- spectre infra-rouge: bandes carac~jques à 3444, 1381, 1375, 1237 et 1050 cm~l - s~ec~e de masse (ionisation chimique) (T = lsnoc, m/z): 447 (MH+-H2O), 407 (hqH+-acétone), 389 (447-acétone), 371 (389-H20), 331 (389-acétone), 313 (331- -H2O) WO 93/02064 pcr/FR9l/oo585 2 ~ ~- 3 ~

- spectre de resonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz; chloroforme deutéré):
dd (J =8 et4 Hz) lH 4,80 C5-H
d ~J = 9 Hz) lH 4,63 Clo-H
d (J = 8Hz) lH 4,60 C~o-H
d ép. ~J = lO Hz) lH 4'47 C13-H
d ~J = 8 Hz) lH 4,35 C20-H
d ~I=9Hz) lH 4,12 Cg-H
d ~J - 5 Hz) lH 4,10 C2-H
dd ~J = 16 et 10 Hz) lH 2,50 C14-H
dd ~J = 16 et 3 Hz) lH 2>17 C14-H 5;
d a - 5 Hz) lH 2,12 C3-H :
m 2H 2,00 C6-H et C7-H ~:
d ~J = 1 Hz) 3H 1,93 C18-H(3) lS s 6H 1,50 2CH3 s 3H 1,47 C1g-H
s 6H 1,42 2CH3 s 3H 1,35 C16-H(3) m lH 1,30 C7-H
s 3H 1,13 Cl7-H(3) E~LE~- Acétylation du produit de folmule (XIV~
Dans les conditions classiques d'acétylation (anhydride acétique pyridine; 4-dimé~ylaminopyridine), le produ;t de formule (XIV) est acé~ylé en position 4 avec un rendement de 58 %.
Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes:
- poudre amorphe - pouvoir rotatoire: [a]D = +229 (c = 0,38; chloroforme) La structure du pr~uit obtenu est confirmée par le ~pectre infra-rouge, le spec~e de masse (io~sation chimique) et le ~pe~re de résonanee ma~étique nucléaire du proton.
~k~ - Estérification du p20duit de fonnule (V) A wle solution de 7,1 mg de p~oduit de fonnule (V) dans 0,5 cm3 de chl~
~ure de méthylène, on ajoute 9 mg d'acide cinnamique, 12,6 mg de dicyclohexylcar-WO 93/02064 21 1 31 ~ l~ PCl'/FR91/0058~ , bodiimide et 2 mg de 4-diméthylaminopyridine. Après 2 heures de réaction, le mélange r,éactionnel est filtré. Le filtrat est lavé par une solution d'acide chlorhy-drique 0,01N puis par de la soude 0,5N. La phase organique est séch~e sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, le résidu est ~aité sur plaque 5 préparative de gel de silice dans le mélange heptane-acétate d'éthyle (7-3 en volumes). On obtient ainsi 5,2 mg du dérivé 13a-cinnamoylé du produit de formule(V) avec un rendement de 57 %. Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes:
- poudre amorphe - pouvoir rotatoire: la]D +342'' (c = 0,45; chloroforme) L,a s~ucture du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre de masse (ionisation chimique) et le spectre de résonance magnétique nucleaire du proton.

Claims

REVENDICATIONS

1 - Un nouveau dérivé de la 7-désacétoxy baccatine IV de formule générale:

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le radical acétyle et R1, R2, R3 et R4 représentent un groupement protecteur de la fonction alcool.

2 - Un nouveau dérivé de la 7-désacétoxy baccatine IV de formule générale:

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle.

3 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caracté-risé en ce que l'on réduit sélectivement un produit de formule:

dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1.

4 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 2 caracté-risé en ce que l'on réduit sélectivement un produit de formule:

dans laquelle R est défini comme dans la revendication 2.

5 - Un procédé de préparation du produit de formule générale:

dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1 carac-térisé en ce que:
- on transforme, selon des méthodes connues, la taxine B en 5.alpha.-cinnamoyltaxicine I, - on protège les fonctions, 1.beta. , 2.alpha.- et 10.beta.-hydroxy de la 5.alpha.-cinnamoyltaxi-cine I, - on effectue une dihydroxylation en 4,20 sur le produit ainsi obtenu, - on protège la fonction alcool primaire sous forme d'un dérivé silylé, - on traite le produit obtenu par le chlorure de méthanesulfonyle pour obtenir le 5.alpha.-mésylate, - puis on forme un cycle oxétane sur le produit obtenu par action de l'acétate ou du fluorure de tétrabutylammonium, et - on isole le produit obtenu.

6 - Le produit de formule générale:

dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1.

7 - Un procédé de préparation du produit de formule:

dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 caractérise en ce que:
- on transforme, selon des méthodes connues, la taxine B en 5.alpha.-cinnamoyltaxicine I, - on protège sous forme d'acétonides les fonctions 1.beta. , 9.alpha.- et 10.beta.-hydroxy de la 5.alpha.-cinnamoyltaxicine I, - on effectue une dihydroxylation en 4,20 sur le produit obtenu, - on protège la fonction alcool primaire sous forme d'un dérivé silylé, - on traite le produit obtenu par le chlorure de méthanesulfonyle pour obtenir le 5.alpha.-mésylate, - puis on forme un cycle oxétane sur le produit obtenu par action de l'acétate ou du fluorure de tétrabutylammonium, et - on isole le produit obtenu.

8 - Le produit de formule:

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le radical acétyle.

9 - Un procédé de préparation de dérivés du taxane thérapeutiquement actifs caractérisé en ce que l'on met en oeuvre un produit selon l'une des revendications 1 ou 2, et dérivés du taxane ainsi obtenus.