CH438347A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés colchiciques - Google Patents

Procédé de préparation de nouveaux dérivés colchiciques

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CH438347A
CH438347A CH1229863A CH1229863A CH438347A CH 438347 A CH438347 A CH 438347A CH 1229863 A CH1229863 A CH 1229863A CH 1229863 A CH1229863 A CH 1229863A CH 438347 A CH438347 A CH 438347A
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methylene chloride
formyl
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hydroxymethyl
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CH1229863A
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Muller Georges
Bardoneschi Roland
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Roussel Uclaf
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Description


  



  Procédé de préparation de nouveaux dérivés colchiciques
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés colchiciques de formu
Se générale :
EMI1.1     
 dans laquelle Ri = H ou représente un radical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone ;   R2    = H ou un reste d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 24 atomes de carbone, comme par exemple :

   formyle, acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, undécanoyle, laurinyle, stéaryle,   oléyle,      linoléyle,    palmitoyle, ricinoléoyle, arachidonoyle, lignocéroyle, clupadonoyle, triméthylgalloyle, p-phényl-benzoyle, p-cyclohexyl-ben  zoyle,, 13-napthoyle et a-naphtoyle,    et   Z=-O-alcoyle    comportant 1 ou 2 atomes de carbone,-S-alcoyle (comportant 1 ou 2 atomes de carbone), ou
EMI1.2     
 avec   R'ou R"=    H, un radical alcoyle comportant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aryle ou aralcoyle ;   R'ou R"pouvant,    en outre, représenter ensemble une structure cyclique éventuellement oxygénée. Ces dérivés colchiciques peuvent être transformés en des dérivés fonctionnels, tels qu'ester ou carbonates mixtes.



   Le squelette fondamental des dérivés colchiciques est numéroté ici, et dans ce qui suit, d'après la   colchici-    ne, suivant la formule générale I ci-dessus ; il pourrait être numéroté aussi suivant le système RRI 3923 du
Ring Index, 2"édition 1960 :
EMI1.3     
 où les dérivés   1-CH2-OR    colchiciques sont appelés   4-CH2OR    colchiciques. R étant de l'hydrogène, un reste d'un acide organique carboxylique ou d'un acide carbonique pouvant comporter de 1-18 atomes de carbone.



   Les nouveaux composés obtenus suivant le procédé de l'invention possèdent une activité biologique interessante. Plus particulièrement, ils exercent une activité antimitotique remarquable et peuvent d'autre part être utilisés industriellement en agriculture pour les modifications de la mitose et la création de polyploides, soit par l'épandage de solutions aqueuses ou de suspensions des produits sur des sols cultivés, soit par traitement   préala-    ble des semences avec les produits purs ou dilués dans un solvant ou sur un support. Ces produits peuvent servir en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres dérivés colchiciques.



   Les composés préférés, obtenus selon le procédé de l'invention, sont les suivants : a) la   1-hydroxyméthyl-colchicine    ; b) la   1-hydroxyméthyl-thiocolchicine    ; c) le   1-hydroxyméthyl-colchicéinamide    ; d) le   1-hydroxyméthyl-N-méthyl-colchicéinamide    ; e) le   l-hydroxyméthyl-N-diméthyl-colchicéinamide    ;   f) le 14-morpholido-1-hydroxyméthyl-colchicide.   



   Le procédé de préparation des composés de formule générale   I,    objet de la présente invention, est caractérisé en ce que l'on fait réagir un agent réducteur sur un dérivé   1-formyl-colchicique    de formule générale :
EMI2.1     
   RI,    R2 et Z gardant la signification précitée, obtient le dérivé   1-hydroxy-méthylé    correspondant et le transforme, le cas échéant, en un ester.



   L'agent réducteur employé peut être un borohydrure alcalin, tel que le borohydrure de sodium ou de potassium, la réaction étant conduite dans un alcool inférieur, de préférence le méthanol, ou dans un éther, comme le   tétrahydrofuran,    et l'on opère aux environs de la température ambiante.



   Les dérivés 1-formylés de la colchicine ou de la thiocolchicine, utilisés comme matières premières dans le présent procédé ont fait l'objet du brevet suisse   No    407102. Leur préparation et celle des autres composés 1-formylés utilisés comme matières premières dans le présent procédé, sont décrites plus loin à titre purement indicatif.



   Les matières premières utilisables pour le présent procédé, peuvent être préparées comme suit :
 Préparation   1    : 1-formyl-colchicine
 On dissout 1,   02 g    de colchicine dans   10 cm8    de chlorure de méthylène et on ajoute 0, 8   cm8    de chlorure stannique. On observe la formation d'un abondant précipité jaune et la température s'élève jusqu'à   500    C.



   On refroidit à la température ambiante et on ajoute 2, 5   cm3    de   1,    1-dichloro-méthyléther. Le précipité change de couleur et devient rouge.



   On abandonne pendant deux heures à température ambiante, puis ajoute de 1'eau et du chlorure de   méthy-    lène, triture pour décomposer le complexe et extrait au chlorure de méthylène. On lave à   l'eau    et évapore à sec sous vide.



   On obtient 1,   10 g    de   1-formyl-colchicine    brute qu'on cristallise dans l'acétate d'éthyle (rendement : 70-80    /o),   
F.   = 2500 C.       lIlgt.   



   Le produit se présente sous forme de cristaux incolores solubles dans le chloroforme, peu solubles dans l'acétate d'éthyle et, insolubles dans   l'eau    et   l'éther.   



     Analyse : C23H2507N    = 427, 44
Calculé   : C    = 64,   62 ouzo    H   =    5,   90 ouzo    N = 3,   28 ouzo   
Trouvé   : C    = 64, 4   O/o    H = 6, 0"/oN-3,2"/e
 Préparation 2 : 1-formyl-thiocolchicine
 On dissout 1,   19 g    de thiocolchicine dans 8 cm3 de chlorure de méthylène et on ajoute 0, 8 cm3 de chlorure stannique. Il se produit une prise en masse du mélange réactionnel qui devient rouge et la température s'élève jusqu'à   50O    C. On refroidit à la température ambiante et on ajoute 2, 5 cm3 de   1,    1-dichloro-méthyléther. On laisse réagir pendant trois heures et observe un dégagement d'acide chlorhydrique.

   On verse alors sur glace, triture avec de   l'eau    et au chlorure de méthylène, extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à   l'eau    et au bicarbonate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide.



   On obtient 1, 21 g de 1-formyl-thiocolchicine qu'on purifie par   formationdel'oxime    ou de la semi-carbazone, suivie d'hydrolyse pyruvique ou chlorhydrique.



   Préparation 3 :   1-formyl-colchiceinamide   
 On mélange 2g de   colchicéinamide,      (F. lente = 2620C),    et 20 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 4   cm8    d'éther a, a-dichlorométhylique, puis 1, 6   cm3    de chlorure stannique. On triture de temps à autre pendant quatre heures, décompose par   l'eau    et le chlorure de méthylène, extrait trois fois par le chlorure de méthylène, lave à   l'eau    et distille à sec.



   Le résidu repris par l'acétate d'éthyle fournit   1,    1 g de 1-formyl-colchicéinamide.



  (F. =   284o C),    [a]   2D      =-40     (c = 0,   5  /o,    chloroforme).



   Le produit est soluble en   éthanol,    peu soluble en chloroforme, insoluble dans   l'eau,    l'éther, l'acétone et le benzène.



     Analyse : C22H24OeN2    = 412, 42
 Calculé   : C    64,   06 O/o    H 5,   87 O/o    N 6,   79 O/o   
 Trouvé   : C    64,   0 0/o    H 6,   0 O/o    N 6,   3  /o   
 Le produit n'est pas décrit dans la littérature.



   Ce composé peut, en outre, être obtenu par traitement de la   1-formyl-colchicine    en ammoniaque aqueuse de la manière suivante :
 On dissout 1 g de   1-formyl-colchicine    dans   10cm8    de méthanol et ajoute 25   cm8    d'ammoniaque concentrée.



  On abandonne à la température ambiante pendant quarante heures et verse dans l'eau. On extrait par le chlorure de méthylène, lave à   l'eau,    sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide. On dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et chromatographie sur 30 g d'alumine. On élue par le chlorure de   mé-      thylène    à   1 O/o    de méthanol et obtient 350 mg de produit brut.



   Après purification, on obtient le   1-formyl-colchi-    céinamide pur identique au produit décrit ci-dessus.



      Prgparation 4 :. 1-formyl-N-mgthyl-colchicginamide   
 On dissout 3 g de   N-méthyl-colchicéinamide,      (F.      lento      = 198-2000C),    dans   25 cm3    de chlorure de méthylène, ajoute 6   cm8    d'éther a,   a-dichlorométhylique,    puis 2, 5 cm3 de chlorure stannique. On triture pendant trente minutes, abandonne pendant trois heures à la température ambiante, ajoute de   l'eau    pour décomposer le com plexe, extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'eau et distille à sec. Le résidu représente le 1-formyl
N-mÚthyl-colchicÚinamide brut.



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



      Preparation 5 : 1-forynyl-N-dimethyl-colchicinamide   
 On dissout 0, 5 g de   N-diméthyl-colchicéinamide    (F.lente = 156¯C) dans   5 cm3    de chlorure de méthylène, ajoute   1,      5 cm3 d'éther a, a-dichlorométhylique    puis 0, 4cm3 de chlorure stannique. Après trois heures, on décompose par l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'eau et distille à sec. On obtient 0,   52 g    de résidu représentant le   1-formyl-N-diméthyl-    colchicéinamide brut.



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



   Préparation 6 : 14-morpholido-1-formyl-colchicide
 On mélange 1 g de   colchioine,    4   cm8    d'Úthanol et   1,      5cm3    de morpholine, laisse au repos à   20OC    pendant quatre jours, puis distille à sec sous vide. Le 14-morpholido-colchicide brut pèse 1,   12g,    il est utilisé directement pour la formylation.



   On introduit   1,      1    g de 14-morpholido-colchicide dans 15 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute   3cm3 d'éther    a,   a-dichlorométhylique,    puis 0, 9 cm3 de chlorure stannique. On abandonne le mélange réactionnel à température ambiante pendant quatre heures, puis on décompose par l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'eau et distille à sec sous vide. Le résidu représente le   14-morpholido-l-formyl-colchicide    brut.



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



   Les exemples suivants illustrent l'invention.



  Exemple 1:
 1-hydroxymÚthyl-colchicine
 On dissout 16, 5 g de 1-formyl-colchicine dans 165 cm de méthanol et ajoute 1, 65 g de borohydrure de potassium. On agite le mélange réactionnel pendant trois heures à la température ambiante, amène le pH à 5 par addition d'acide acétique verse dans l'eau et extrait par le chlorure de méthylène. On lave les extraits à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide. Après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 3, 5 g de produit (F. =   255o    C).



   On sature les eaux mères de chlorure de sodium, extraits par le chlorure de méthylène à 15   O/o    de méthanol, lave, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide. Après cristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 6, 62 g de produit (F. =   258o C).    On obtient la 1-hydroxy-mÚthyl-colchicine pure par cristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (F. =   2600    C)   [a] =-100 2     (c = 0, 5    /o,    CHCl3).



   Le produit se présente sous forme de cristaux jaune clair, peu solubles dans l'eau, solubles dans l'alcool et l'acétone et insolubles dans l'éther et le benzène.



   Analyse : C23H27O7N   = 429,    45
 Calculé : C 64, 32% H 6,34% N 3,26%
 Trouvé   : C    64, 2    /o    H 6,   4 O/o    N 3,   5 ouzo   
 Le produit n'est pas décrit dans la littérature.



  Exemple 2 :    I-hydroxyméthyl-thiocolchicine   
 On dissout 1 g de   1-formyl-thiocolchicine    dans 10 cm3 de méthanol, refroidit la solution   à +50C et    ajoute lentement 0, 1 g de borohydrure de sodium. On maintient le mélange   réactionel    sous agitation pendant une   heure + 50    C, acidifie à   pH    = 6-7 par l'acide acétique, verse dans l'eau, et extrait par le chlorure de méthylène. On lave les extraits à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide.



   On obtient ainsi 1 g de 1-hydroxymÚthyl-thiocolchicine sous forme de poudre amorphe jaune, soluble dans   l'alcool,    l'acétone et le chloroforme, insoluble dans l'eau, l'éther et le benzène.



  -F. = 150¯C env.



     -      [a] so 1200    (c =   1  /o,    chloroforme).



  Exemple 3 :
 Préparation du formiate
 de la   1-hydroxymethyl-colchicine   
 On dissout 1 g de   1-hydroxyméthyl-colchicine    dans 2, 5 volumes d'acide formique pur et abandonne la solution pendant deux heures à   600C.    On verse dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à 1'eau avec une solution saturée de bicarbonate de so  dium    et à l'eau, puis sèche sur sulfate de sodium. On filtre et évapore à sec sous vide. Le résidu cristallise dans un mélange acétone-éther et l'on obtient avec un rendement de   60  /o    le formiate de la 1-hydroxymÚthylcolchicine, F. =   194¯C, [α]D20 = - 83¯ ¯ 2¯ (c = 0,5%    chloroforme).



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



   D'une manière analogue, on obtient le formiate de la   1-hydroxyméthyl-thiocolchicine,    F. =   160 C,   
   [a]      20      =-166  4     (c = 0,   2 ouzo    chloroforme).



   Rendement :   50  /o.   



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



  Exemple 4 :    Préparation de l'acétate   
 de la 1-hydroxymÚthyl-thiocolchicine
 On dissout 1 g de   1-hydroxyméthyl-thiocolchicine    dans 5   cms    de pyridine, ajoute 2   cm3    d'anhydride acétique et abandonne le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 18 heures. On verse dans l'eau extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'acide chlorhydrique N, à l'eau et avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, on évapore à sec sous vide et cristallise le résidu dans un mélange acétate d'éthyleéther. On obtient, avec un rendement de   90"/o, l'acétate    de la 1-hydroxy-mÚthyl-thiocolchicine, F. = 238¯ C,   [a] =-163  2     (c = 0, 4 %, chloroforme).



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



   D'une manière analogue, on prépare l'acétate de la   1-hydroxyméthyl-colchicine,    F.   =162OC    [a]   2D0 =-107        2  (c=0, 35*/o,    chloroforme), rendement   96  /o.   



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



   En opérant selon le mode opératoire décrit ci-dessus, mais en faisant intervenir, au lieu de l'anhydride acétique, l'anhydride propionique, on prépare le propionate de la   1-hydroxyméthyl-colchicine,    F.   =190 C, [a]    = -100¯       20   (c    = 0, 5 chloroforme), rendement   90  /o et lle      propionate    de la   l-hydroxyméthyl-thiocolchi-    cine, F. =   210  C, [a] =-167  4  (c    = 0, 3    /o,    chloroforme), rendement   80  /0.   



   Ces composés ne sont pas décrits dans la littérature.



  Exemple 5 :
   Prgparation    de   l'hexahydrobenzoate       de la l-hydroxyméthyl-colchicine   
 On introduit   1, 5 g    de 1-hydroxymÚthyl-colchicine dans   15 cm3    de pyridine, refroidit la solution Ó -20¯C, puis ajoute goutte à goutte 3 cm3 de chlorure d'hexahydrobenzoyle. On agite le mélange réactionnel Ó -5¯C pendant 1 heure et demie, puis on verse dans une solution de bicarbonate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. On lave les extraits successivement à l'eau, à l'acide chlorhydrique N et à l'eau, sèche et évapore à sec sous vide. Par cristallisation du résidu dans l'éther on obtient   l'hexahydrobenzoate    de la   1-hydroxyméthyl-    colchicine.



  F. = 216¯C, rendement   92%, [α]D20 = - 84,2¯ ¯    1, 5¯ (c   = 0, 5"/o,    chloroforme).



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



  Exemple 6 :
Préparation du carbonate mixte de l'hexahydrobenzyle
 et   de la l-hydroxyméthyl-colchicine   
 On dissout 1 g de   1-hydroxyméthyl-colchicine    dans   5 cm3    de pyridine, refroidit la solution   à-120    et ajoute goutte à goutte en agitant 1 cm3 de chloroformiate d'hexahydrobenzyle. On laisse remonter la température à   200C,    abandonne 3 heures, verse sur glace, acidifie avec l'acide chlorhydrique à pH 1 et extrait par le chlorure de méthylène. Après lavage à l'eau et distillation, on obtient   1,    90 g de résine qui est chromatographiée sur alumine.

   On élue au chlorure de méthylène   460 mg    de résine, puis avec du chlorure de méthylène à 0,   5 10/o    de méthanol, 60 mg d'impuretés.



   Le chlorure de méthylène à   I O/o    de méthanol   élus    1,36 g en plusieurs fractions qui cristallisent en éther.



  On sépare   800 mg,    F. =   154-156 C. Après recristallisa-    tion au chlorure de méthylène + éther avec concentration, on obtient 674 mg (F. =   1600 C)    de carbonate mixte de hexahydrobenzyle et de   1-hydroxyméthyl-colchi-    cine.



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



  Exemple 7 :
 Préparation du    1-hydroxymethyl-colchiceinamide   
 Ó partir du 1-formyl-colchicÚinamide
 On traite 1 g de 1-formyl-colchicÚinamide dans   20cm3 de méthanol à + 10 C avec 100mg    de borohydrure de potassium pendant vingt minutes, laisse encore agiter deux heures à la température ambiante, ajoute de l'acide acétique à pH = 5, verse dans l'eau, extrait par le chlorure de méthylène, lave à l'eau et distille à sec.



   Le résidu cristallise dans le mélange méthanol-éther.



  Rendement 520 mg = 52    /0.    F. = 238 - 240¯ C C ;   (u]    D20 = - 157¯ ¯ 7 (c   =    0,   15 O/o,    chloroforme).



   Le produit se présente sous forme de cristaux jaune clair peu solubles dans l'acétone, solubles dans   l'eau,    l'alcool et le chloroforme et insolubles dans l'éther et le benzène.



   Analyse: C22H26O6N2 = 414, 44
 Calculé   C 63, 75 O/o H 6, 32 O/o N 6, 76 O/o   
 Trouvé   : C    63,   6 ouzo    H 6, 3    /o    N 6,   6 ouzo   
 Le produit n'est pas décrit dans la littérature.



     Exemple 8 :   
 Préparation
 du 1-hydroxymÚthyl-N-mÚthyl-colchicÚinamide
 Ó partir du 1-formyl-N-mÚthyl-colchicÚinamide
 On réduit directement le produit obtenu suivant le mode opératoire décrit dans la préparation 4, le   1-for-      myl-N-méthyl-colchicéinamide    brut, par 300 mg de borohydrure de potassium en 60 cm3 de méthanol à 20 C pendant deux heures. On neutralise par l'acide acétique, verse sur glace, extrait par le chlorure de mé  thylène    à   20'0/o    de méthanol, distille à sec et reprend le résidu par un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène. Par cristallisation, on obtient le   1-hydroxyméthyl-N-méthyl-colchicéinamide.   



  (F. =   2500    C),   [α]D20 = - 192¯ ¯    5 (c = 0,   5  /o éthanol).   



   Le produit se prÚsente sous forme de cristaux jaunes peu solubles dans l'eau, les acides et les alcalis dilués et le benzène, solubles dans   l'alcool,    l'acétone et le chloroforme et insolubles dans l'éther.



   Analyse : C23H28O6N2 = 428, 47
 Calculé   : C    64, 47% H 6,59% N 6,54%
 Trouvé   : C    64,   4 O/o    H 6,   4 O/o    N 6,   3  /o   
 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



  Exemple 9 :
 Préparation
 du 1-hydroxymÚthyl-N-dimÚthyl-colchicÚinamide
 Ó partir du 1-formyl-N-dimÚthyl-colchicÚinamide
 On dissout 0, 52 g de   1-formyl-N-diméthyl-colchicéi-    namide brut, obtenu selon la préparation 5, dans 10 cm3 de méthanol. On ajoute 55 mg de borohydrure de potassium et agite à 20 C pendant deux heures. On neutralise par l'acide acétique, verse dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, distille à sec et cristallise dans le mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle, le 1-hy  droxyméthyl-N-diméthyl-colchicéinamide    obtenu.



  F. =   170  C, ja] = + 301     4 (c = 0,   3  /o,    chloroforme).



   Le produit se prÚsente sous forme de cristaux jaune vif, peu solubles dans l'eau et les alcalis diluÚs, solubles dans les acides dilués,   l'alcool,    l'acétone et le chloroforme, et insolubles dans l'éther.



   Analyse   @ C24H30O@N2    = 442, 50
 Calculé   : C 65, 14 /o    H 6,   83 O/o    N 6,   33 O/o   
 Trouvé : C 65,   1 10/o    H 6,   9 ouzo    N 6,   0 O/o   
 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



  Exemple 10 :
 Préparation
 du 14-morpholido-1-hydroxymÚthyl-colchicide
 On reprend le 14-morpholido-1-formyl-colchicide brut, obtenu comme dÚcrit dans la prÚparation 6, par 20 cm3 de mÚthanol, on ajoute 120 mg de borohydrure de potassium à   200C, agite    deux heures, neutralise par l'acide acétique et extrait le 14-morpholido-1-hydroxy  méthyl-colchicide    au chloroforme.



   Le produit n'est pas décrit dans la littérature.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation de dérivés colchiciques de formule générale : EMI5.1 dans laquelle R, = H ou représente un radical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, R2 = H ou un reste d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 24 atomes de carbone ; et Z=-O-alcoyle compor- tant 1 ou 2 atomes de carbone,-S-alcoyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone ; ou EMI5.2 avec R'et R"= H, un radical alcoyle comportant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aryle ou aral coyle ;
    R'et R"pouvant, en outre représenter ensemble une structure homocyclique ou hétérocyclique oxygénée, caractérisé en ce que l'on fait réagir un agent réducteur sur un dérivé 1-formyl-colchicique de formule générale : EMI5.3 Ri R2 et Z gardant la signification précitée, et obtient le dérivé 1-hydroxyméthylé correspondant.
    SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le dérivé 1-hydroxyméthylé obtenu, est transformé en un ester.
    2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'agent réducteur employé est un borohydrure alcalin, tel que le borohydrure de sodium ou de potassium, la réaction étant conduite dans un alcool inférieur tel que le méthanol, ou dans un éther, comme le tétrahydrofuran, et l'on opère aux environs de la température ambiante.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL122491C (fr) * 1963-06-19
US5409574A (en) * 1994-02-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Inc. Propoxylated fatty amine ethoxylate surfactants as glass fiber dispersants for the manufacture of uniform glass fiber mats
US5407536A (en) * 1994-02-10 1995-04-18 Rhone-Poulenc Inc. Amphoteric surfactants as glass fiber dispersants for the manufacture of uniform glass fiber mats
US7119229B2 (en) * 2001-05-28 2006-10-10 Chemtech Research Incorporation Alkaloid derivative and a pharmaceutical composition containing the same

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734014A (en) * 1956-02-07 Glucoside colchicoside and a method of
US1915334A (en) * 1930-10-16 1933-06-27 Du Pont Fluosilicate of organic heterocyclic bases and process of making it
US2075359A (en) * 1930-10-16 1937-03-30 Du Pont Insecticide
US2141687A (en) * 1933-08-23 1938-12-27 Firm Soc Of Chemical Ind In Ba Hydroxyphenylamino-anthracene and process of making same
US2128100A (en) * 1936-06-05 1938-08-23 Du Pont Preparation of 4, 4'-dialkoxy diphenylamines
US2436063A (en) * 1945-06-20 1948-02-17 American Cyanamid Co Scarlet fever toxin
US2742464A (en) * 1951-04-25 1956-04-17 Koebner Adolf Production of capillary active amine-amides
US2857422A (en) * 1956-07-16 1958-10-21 Shell Dev Production of carbonyl-substituted ethanol esters
US2941002A (en) * 1956-11-06 1960-06-14 Hoechst Ag Beta-hydroxy carboxylic acid amides substituted at the nitrogen atom
US2957022A (en) * 1957-04-30 1960-10-18 Exxon Research Engineering Co Esters of cyclopentane-1, 3-dicarboxylic acid
US2952585A (en) * 1957-06-19 1960-09-13 New England Inst For Medical R Immunizing against and treatment of diseases
FR1344157A (fr) * 1959-05-22 1963-11-29 Roussel Uclaf Nouvelles colchicines et leur procédé d'obtention
US3006812A (en) * 1960-09-21 1961-10-31 Lab Francais Chimiotherapie N-desacetyl colchiceine for the treatment of gout
US3106514A (en) * 1961-08-15 1963-10-08 Philips Roxane Measles virus immunization with gamma globulin administered simultaneously with measles virus vaccine
US3105012A (en) * 1961-10-19 1963-09-24 Parke Davis & Co Antigen products and means for producing the same
FR1359639A (fr) * 1962-05-18 1964-08-07 Roussel Uclaf Dérivés de la colchicine et de la thiocolchicine et procédé de préparation

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