CA2182024C - Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees - Google Patents

Abstract

L'invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et, en particu lier, à celui de la pharmacotechnie. Elle a plus particulièrement pour objet des dispersions solides d'agents médicamenteux dans un agent transporteur hydrophile, caractérisées en ce que le principe actif est dissout dans un solvant organique volatil contenant un amide cyclique très hydrophile et en ce que la solution organique est pulvérisée e t séchée en un coprécipité qui est broyé, tamisé et dilué avec un excipient ou un véhicule pharmaceutiquement-acceptable. Le coprécipité sert de matière première pour la réalisation de médicaments.< /SDOAB>

Description

x,182024 .
PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE FORMES PHARMACEUTIQUES
SÉCHÉS ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
AIiNSI RÉALISÉES
S La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et plus particulièrement à celui de la pharmacotechnie.
L'invention a pour objet un procs:dé de préparation de formes pharmaceutiques dont la résorption du principe actif par voie digestive est améliorée.
Elle a plus particulièrement pour objet, un procédé de préparation de formes pharmaceutiques sèches destinées à fadministration par la voie digestive dont la résorption est plus rapide ou plus importante.
is Elle a spécifiquement pour objet un procédé de préparation de dispersions solides d'agents médicamenteux dans un agent transporteur hydrophile assurant une meilleure solubilité dans les milieux aqueux et une meilleure résorption dans le tractus digest'rf, procédé dans lequel le ou les principes actifs sont dissous dans un solvant organique contenant un amide cyclique très hydrophile et en ce 2o que la solution organique ainsi obtenue est évaporée à sec puis broyée et tamisée ou éventuellement, utilisée telle quelle.
Lorsque la solution organique amenée à sec est broyée, le produit pulvérulent en résultant peut être dilué avec des excipients ou des véhicules pharmaceutiques z5 ou bien soumis à un enrobage par lit d'airfluidisé.
Les formes pharmaceutiques sèches ainsi réalisées peuvent ëtre conditionnées en comprimés, dragées, pilules, gélules, capsules ou sachets selon les techniques habituelles de la galénique industrielle.
II est également possible de former, par enrobage en lit d'air fluidisé, un granulé
que l'on peut briser, tamiser et comprimer ou bien garder intact et répartir en sachets étanches prëts à (administration.
On sait que, depuis quelques années, à côté de (exploration classique des propriétés pharmacologiques et toxicologiques des médicaments, on se soucie de plus en plus de (aspect quantitatif de la résorption du principe actif. Celle-ci .~i~~024 z devient de plus en plus l'objet d'études systématiques parce que l'intensité, et parfois la nature de la réponse, sont fonction de la concentration atteinte au niveau du site d'action. L'importance des études pharmacocinétiques et de biodisponibilité a mis en évidence (intérêt des modifications apportées lors de la préparation des formes galéniques, notamment celles adaptées pour l'administration par voie digestive.
Les médicaments peu solubles dans l'eau ou difficilement salifiables lors du passage dans l'estomac ne sont que partiellement résorbés. La littérature antérieure a montré que la résorption digestive pouvait étre modifiée dans un sens favorable par (étude de la dimension des particules, par l'adjonction d'agents tensioactifs non ioniques ou bien par adjonction d'un agent solubilisant.
La micronisation qui augmente la surface spécifique externe d'un produit pulvérulent constitue déjà une approche du problème, mais ne convient que pour quelques formes pharmaceutiques comme les suspensions ou les gélules. Elle ne peut âtre une solution générale à ce problème.
L'adjonction d'agents tensioactifs peut augmenter la solubilité du principe actif et par là mcme, améliorer la cinétique de résorption, mais ne permet pas nécessairement d'obtenir des taux sanguins plus importants. fl est en outre, souvent nécessaire, d'ajouter des quantités très importantes (25 à 50%) d'agent tensioactif pour obtenir un résultat certain. Cette amélioration du passage par voie digestive parait résulter d"une diminution de la tension superficielle entraïnant un accroissement de Ia perméabilité de la muqueuse digestive.
L'effet bénéfique obtenu par adjonction d'un agent émulsionnant et notamment d'un ester d'acide gras de glucide, découle d'un principe différent. Cet ester augmente la lipophilie de la molécule et rend la barrière intestinale plus aisément franchissable. Néanmoins, ce type de procédé ne donne de résultat qu'avec des molécules très lipophiles et requiert des concentrations élevées en esters d'acide gras et de glucide.
On sait aussi que, pour des substances actives dont l'absorption au niveau du tractus gastro-intestinal est limitée par leur faible solubilité dans les liquides biologiques, une des possibilités offertes aux galénistes pour l'amélioration de leur cinétique de dissolution est 1;3 préparation de dispersions solides. Ces dispersions solides (définies par CHIOU W.L et RVEGELMAN S. dans J. Pharm Sci. 60, 1281-1302, 1971) conststuent des systèmes qui, selon le procédé
utilisé
pour leur fabrication, peuvent présenter des structures diverses [voir FORD
J.L, Pharm. Acta. Helv. 61, 3, 69-88, (1986) BLOCH D.W et SPEISER P.P - Pharm.
Acta. Helv. 62, 23-27, (1987)), correspondant à des états cristallographiques différents- L'état vitreux, bien qu'étant un état solide, se rapproche par son désordre structurel de l'état liquide. C'esf un état peu ordonné, facile à
rompre et qui améliore notablement la vitesse de dissolution des composants les moins solubles.
Néanmoins, malgré le grand nombre de publications relatives à la préparation de dispersions solides, notamment dans les macrogols ou les poloxamères, cette technique n'a pas connu de développement important en raison de son manque de généralité. Dans certains cas, la vitesse de dissolution est grande. Dans i5 d'autres cas, la vitesse de dissolution est plus faible et tend vers une valeur asymptotique. Pour un méme médicament et pour une même concentration, on constate des variations très importantes dans les vitesses de solubilité en fonction de la nature de l'agent co-fondant et mëme dans certains cas, l'impossibilité d'obtenir une solubilisation complète du principe actif, mëme après un temps de contact prolongé.
Or, il se trouve que la résorption dans le tube digestif se produit pendant un temps court et sur un espace réduit. II est donc important que dans ta formulation selon l'invention, le principe actif soit amené rapidement et complètement sous une forme solubilisée- Le taux d'absorption en dépend.
II s'est avéré que les meilleures cinétiques d'absorption sont obtenues avec des dispersions dans des polymères très hydrophiles et notamment dans une poly vinylpyrrolidinone sous forme de co-précipité. On obtient un taux de dissolution 3o d'au moins 80% en moins de 10 minutes.
Les études de la Demanderesse ont montré que la vitesse de dissolution était encore augmentée ai le solvant organique contenait, en plus, un agent de surface qui améliore davantage la mouillabilité du principe actif et limite éventuellement le phénomène de croissance de cristaux qui s'opère au cours de la conservation des dispersions solides et qui aboutit à une diminution des cinétiques de dissolution en fonction du temps.

~282Q24 ~, a Depuis 1961, date à laquelle SEKIGUCHI et OBI ont proposé pour la première fois l'utilisation de dispersions solides, environ 300 publications portant sur le mode de préparation de ces systèmes ainsi que leurs caractéristiques physico-chimiques, galéniques et pharmaceutiques ont paru dans la littérature. Cette technique pharmaceutique, largement décrite, concerne plus d'une centaine de principes actifs dispersés dans au moins un trentaine de transporteurs hydrophiles différents et a fait, par ailleurs, l'objet d'un certain nombre d'articles de synthèse.
Les dispersions solides sont des systèmes dans lesquels un ou plusieurs principes actifs sont dispersés à l'état solide (microparticulaire, voire moléculaire) dans un véhicule inerte solide. Ces dispersions solides sont à distinguer des simples mélanges de poudres désignés communément sous le nom de mélanges physiques.
Deux méthodes sont couramment employées pour la préparation des dispersions solides : la méthode par fusion-solidification qui conduit à la formation de cofondus, et la méthode par dissolution-évaporation qui conduit à la formation de z0 coprécipités. Une méthode mixte, résultant de la combinaison des 2 méthodes précédentes, est parfois citée, mais se trouve rarement employée.
Le procédé selon l'invention utilise la formation de co-précipités par dissolution-évaporation. Le polymère très hydrophile dissout dans le solvant organique est de préférence une polyvinylpyrrolidone de poids moléculaire variant de 10 000 à
50 000, une (N-méthylpyrrolidone), une (N-méthylpipéridinone-2) ou un N-méthyl caprolactames. Ces lactames cycliques choisis sont très solubles dans l'eau et réalisent des co-précipités facilement et complètement solubles dans l'eau.
Le solvant organique utilisé est un solvant qui dissout à la fois le principe actif et le polymère très hydrophile tout en ayant un degré de volatilité suffisamment grand pour pouvoir être éliminé après dissolution de l'ensemble sans avoir recours à des moyens physiques tels que chaleur ou vide, très puissants. De tels solvants sont par exemple des solvants oxygénés comme féthanol, l'isopropanol, le tétrahydrofuranne, l'éther isopropylique, l'acétone, la méthyl éthyl cétone, le tétrahydropyranne, ou bien des solvants chlorés comme le chlorure de méthylène ou bien encore des mélanges en proportions variables de ces mëmes solvants.

L'agent tensioactif ajouté éventuellement est de préférenco un agrnt tensioactif npn !
ionique. Préférentiellement, !agent tensioactif non ionique est choisi parmi lea estezs polyoxyéthyl~iquas dc sorbitanne et d'acide gras saturés ou non saturbs, ayant au moins 8 atomes do carbone, les éthers polyoxyéthylénique d'alcool gras ayant au moins ;
s 8 atomes de carbone et, les esters poIyroxyéthyléniquos d'acide stéarique.
L'agent tensioactif non ionique est choisi parmi ceux qui sont de caractère anctphiphile, mais à prédominance hydrophile, d'un HLB ? 12, comme par exemple les esttrs Polyoxyôthyléniques de sorbitanne et d'acide gras, comme los Yween 2o à $0, les ' 1o éthers polyoxydthyléniqucs d'alcool gras comme les Bxi,j. 56-58-78-96-97-98-99, G3$16 ct 3820, !33910 et 39,0 ou ET'H1'LAN* D234 Ä 257 ou RENEX* Cremophor fiL ou le labrafil ou encore des copolymZrcs en bloc, oxyde d'éthylène/oxyde de propyléne comme les PLIJkOI~IC* F68 ou F87 ou le poloxaméze 188 au les synperonics 68 et 148.
L'expérie»ot a montré que les TWEFNS" 40 et 60 et la CREMOPHOR* EL artt fourni ;
les meilleurs résultats. , Parmi les principes actifs peu solubles dans Peau dont !incorporation dans les formas , zo pharmaceutiques selon !invention pont 8trc retenue, orx citera plus particulièrement: ' -des ANTI-TNFLAMMATOIR15S et ANTAZ.C~TQUES ' salsalate ' bcnorylate ' oxametacine zs piroxicam , ninl.éSUlida floctafénine ;
ethenzamide -des I1VIM~TNO-SUPPRESSEURS
3o cyclosporine -dos ANTI-HISTAMINIQül?S
te~'énadine , *Marquc de ~oerce ' ~182U2~
brompheniramine chlorpheniramine - des ANTI-FONGIQUES et ANTI-TRICHOMONAS
métronidazole ornidazole dapsone itraconazole - des ANTI-VIRAUX
cytarabine - des ANTI-PSYCHOTIQUES
sulpiride i5 sultopride -des HORMONES
estradiol et esters estrone estriol progestérone et ses dérivés - des agents CARDIO-VASCULAIRES
dobutamine diltiazem nifédipine et analogues des agents ANTI-ULCEREUX
pirenzépine - des agents ANTIBACTERIENS
érythromycine fluméquine oxytetracycline pipéracilline céfuroxime ~182~24~
des agents ANTI-ARYTHMIOUI=S
propafénone amiodarone cordarone ftécainide gallopamil verapamil dipyridamol düsopyramide io des agents ANTI-MIGRAINEUX:
flunarizine dérivés de (ergot de seigle i5 - des ANTIDEPRESSEURS
fluvoxamine fluanisone - des ANTI-HORMONES
2o flutamide -des BRONCHO-DILATATEURS
tulobuterol talinolol 25 prénaltérof des ANXIOLYTIQUES
thiothixène trazodone 3o doxépine des VASO-DILATATEURS
ethaverine pentoxyphylline ;5 eburnamonine des DIURETIOUES
furosémide triamtérène torasémide des agents ANTI-SPASMODIQUES
flavoxate trimébutine - des agents inhibant (excrétion du calcium clodronate pamidronate - des ANTI-COAGULANTS
pindione tromexan - eUou des HYPOCHOLESTEROILEMIANTS , et en particulier, les dérivés de I°acide CHOFIBRIQUE, comme par exemple le clofibrate le clofibride le fénofibrate le gemfibrozil le bezafibrate Le procédé trouve également des applications avec le métronidazole, fitraconazole, la cyclosporine, la pipéracilline et le céfuroxime.
En principe, la teneur en principe actif dans les compositions selon (invention est du méme ordre de grandeur qri avec les compositions pharmaceutiques classiques.
t5 Un intérét tout particulier s'attache aux produits peu ou mal résorbés dans l'intestin comme la progestérone, festradiol, festrone.
On sait qû en particulier une substitution en 17a- est nécessaire pour que les agents hormonostéroidiques soient actifs par voie buccale (cyprotérone acétate, I

Demegestone, Promegestone, Noréüiynodiol diacétate, Médroxyprogestérone, éthynylestradiol), mais cette substitution a pour effet de faire apparaitre en méme , temps, des effets secondaires (action androgëne ou antiatxdrogérte, effet estrogbne..) çui zre sont pas nécessaxt'ement recherchés. 11 est donc hautement souhaitable d'utïlïser les , s produits hormonaux sous forme native ou sous forme d'un dérivé semblable (Dydrogestérone, 17a-hydroxy progestérone, ester ou éther d'estradiol par exemple) qui ne porte pas ces substituants supplémentaires en~ 17a-. , Crr facilite la résorption de telles molécules tti las incorporant sous forme de , to dispexsians solides selon l'invention, en présence ou en fabaence d'agents tensioactifs. , Dans un tel milieu, le principe actif se dissout aisément et rapidement en présence d'eau.

La quantité d agent tensioactif a dchelanne do 0,5 à 20 /o rapporté à la masse totale do la ts forme pharmacoutique. Dans le cas particulier dc d6rivés progcst~éroniquos, on peut réaliser des co-précipité9 rCnftrxnant dc 10 à 60% en poids de principe actifs, Les teneurs préfcrEes s'échelonnent de 15 >~ 35°!o en~ dérivé
progestémnique ct da 1 à 10%
d'agent tensioactif rapporté à la masse totale dc la fornte pharmaceutique.
zo On obtient ainsi des co-pz$cipités de dérivé9 progestàroniques qui se dissolvent , pratiquement intégralement dans Peau ou dans un milieu aqueux en 10 à 20 minutes sous agitation selon lx teneur en dérivé progestëronique.
Les essais effcctubs par la Demanderesse ont montré; .
-que la présence d'agent tensioactif somme les palysorbates et les Crémophors ;
améliore, do façon notable, 1a vitesse de libération du dfxivé progestéronique quel que ' soit 1e co-prëcipité. Cette amélioration est d'aurarlt plus importante que la teneur ea , principe actif augmente dans l'échantillazr. C'est ainsi, par exemple, que les taux ao moyens da dissolutiota de dérivé progestéranique pour les ca-précipites à
3o et 50°!0 poids/poids avec palysorbate, sont xespoctivement de 95 et 60% en 10 minutes par rapport à 55 et 18°!0 pour ces ménaes échantillons préparés sans polyaarbate. ~ , ¿
- que la vitesse de dissolution du dérivé progestéronique est indépendante de la teneur en pofysorbate~ 80 dans les coprécipités â 2D et 30°!°
poidslpoids de principe actif, car !es cinétiques sont pratiquement superposables. En revanche, cette vitesse de dissolution est dépendante du pourcentage pondéral de ;
polysorbate 80 pour les coprécipités à SO% poidslpoids. La meilfeure cinétique eat obtenus avec (échantillon contenant 10°r6 poidslpoids de polysorbate $0 ou , de (i#(~R*EI-. Ce résultat montre qu'une quantité plus importante d'agent de surface est nécessaire pour faciliter le mouillage et la dissolution de dérivé
progestéronique lorsque sa teneur est élevée dans !e coprécipité.
>, o Toutefois, au cours de leur conservatîon, les dispersions solides quoique ausoaptibles d'évoluer vers des ëtats thermodynamiquement plus stables, par recristallisation ou grossissement de la taille des paAicules dispersses, fes facteurs temps et température ayant un retentissernent considérable sur cette ~ s transformation -ü est apparu nécessaire d'étudier le devenir des coprécipités de pra9estéroneIPVP et pro9estéroncJPVPlpolyaorbate eo aprés ~ mois de cvnseNation à différentes températures.
l.es résultats d'essais ont montré que la cinétique de dissolution du dérivé
zo progestéronique à partir de coprécipités conservés 8 trois à ~4°C, 20'C et 3TC ne présentent pas de différence significative vis-à-vis de celle établie sur les produits fraîchement préparés, quelle que soit la température de mise en conservation et quelle que soit la concentration en principe actif.
25 Les coprécipifés préparés selon (invention offrent donc tes garanties les plus compléter de Stabilitë.
Le coprécipitt3 de principe actif se solublüse dâns l'eau de manière rapide et tctafe_ Cependant, i1 s'est avéré ensuite souhaitable d'obtenir une forme 3 o galénique adminiatrable par voie orale.
Or, à cause du caractère particulièrement adhérent de la masse, il est trés difficile d'obtenir une poudre principe actif+pup suffisamment fluide, permettant de réaliser des fermes galeniques administrables per os.
C'est pourquoi, selon le procédé de l'invention, une fois obtenue, la solution de principe actif+PVP+solvanl. ü est approprié d'éliminer le solvant en pulvérisant * Marque de orne i cette solution sur des granulés neutres, dans un courant d'air chaud, afin d'obtenir des granulés enrobés de principe actif, de façon parfaitement homogène.
Les granulés selon l'invention ainsi utilisés sont des granulés neutres. Ceux-ci peuvent être, selon un mode de réalisation préféré de l'invention, constitués de saccharose et de lactose.
Afin de pulvériser cette solution sur les granulés, on utilise un système de lit d'air 1o fluidisé (GLATT) sur lequel on peut régler la température, le débit d'air et la pression.
Le GLATT sera chargé avec les granulés neutres qui se trouvent donc en suspension dans celui-ci et qui effectuent des mouvements ascendants ou descendants à l'intérieur du flux d'air. Ces mouvements leur permettent d'être enrobés sur toute leur surface par la solution de principe actif au fur et à
mesure qu'elle est injectée dans le GLATT.
Afin que chaque particule soit enrobée de façon parfaitement régulière par la 2o solution de principe actif, l'emploi d'un agent filmogène donnera à cette solution une qualité plastique permettant d'enrober parfaitement chaque granulé.
L'agent filmogène utilisé de préférence sera fhydroxy propylméthyl cellulose (HPMC).
L'HPMC étant peu soluble dans l'éthanol, on utilisera de préférence comme solvant, un mélange éthanol/chlorure de méthylène.
Les granulés ainsi enrobés seront ensuite répartis en gélules.
Selon un mode de réalisation avantageux, le coprécipité obtenu par évaporation à
sec de la solution organique contenant le principe actif médicamenteux est so dispersé. Cette dispersion de coprécipité est pulvérisée sur des microgranules neutres, qui sont ensuite pelliculées à l'aide d'un dérivé de cellulose.

11a Les exemples suivants sont fournis à titre d'illustration de l'invention sans toutefois la limiter s EXEMPLES
Les essais effectués ont donc eu pour objectif l'amélioration des cinétiques de dissolution d'un principe actif, la progestérone, en vue d'une amélioration de la biodisponibilité de cette hormone après administration par voie orale.
Dans une première partie, on a préparé un certain nombre de dispersions solides par la méthode de fusion-solidification et/ou par la méthode de dissolution.

~

' 2182û24 i2 Dans une première partie. on a préparé un certain nombre de dispersions soldes par la méthode de fusion-solidification eUou par la méthode de dissolution-évaporation, en utilisant 5 excipients hydrophiles : le disféarate de saccharose, le polyoxyéthylène glycol 4000, la polyvinylpyrrolidone, l'acide citrique et des phospholipides. Les techniques mises au point ont permis d'obtenir de manière reproductible, des produits présentant une nette amélioration des cinétiques de dissolution de la progestérone. L'excipient optimal pour la poursuite de l'étude a été la polyvinylpyrrolidone avec laquelle un coprécipité contenant 20%
poids/poids de progestérone présente un taux de dissolution de 80% en 10 minutes Dans une seconde partie, on a essayé encore d'optimiser la formulation des coprécipités de progestérone/PVP en modifiant, d'une part la concentration en principe actif dans les échantillons eUou les conditions d'évaporation du solvant, et en étudiant, d'autre part l'influence d'un agent de surface incorporé dans la formulation à différentes concentrations. On a constaté que le polysorbate 80 ou le crémophor EL améliorait, de façon très significative, la vitesse de dissolution de la progestérone. Les meilleurs résultats sont obtenus avec les coprécipités les plus fortement concentrés.
Dans une troisième partie, on a montré que les cinétiques de dissolution de la progestérone après 6 mois de conservation à 4°C, 20°C et 37°C n'étaient pas significativement modifiées par rapport à celles enregistrées sur les produits fraichement préparés lorsque les échantillons contenaient du polysorbate 80.
Toutefois, en ce qui concerne tes échantillons préparés sans polysorbate 80, (élévation de la température peut ëtre un facteur défavorable à la bonne conservation des échantillons, mëme si la modification observée a pour effet une amélioration des cinétiques de dissolution de la progestérone. On peut donc supposer que pour des températures proches de 37°C, des modifications des 3o caractéristiques physiques des coprécipités apparaissent, comme par exemple.
une transition vitreuse, qui favorise ainsi la libération du principe actif.
Compte tenu de l'ensemble de ces résultats, il apparait que le coprécipité à
30 à
50% poids/poids de progestérone contenant 5% poids/poids de polysorbate 80 dans la PVP, présente de bonnes caractéristiques galéniques. En effet, les cinétiques de dissolution de (hormone après conservation sont superposables à

celles obtenues sur le produit fraichemant préparé d'une part, et d'autre part fournissent un taux de dissolution supérieur à 95% en moins de 10 minutes.
Un autre avantage du procédé selon l'invention réside dans lé fait que les s copréoipités renterment une teneur slevée erg principe actif et que. de ce fait, on peut rëaliser des formulations pharmaceutiques peu volumineuses et, sn particuliBr, des gélules de petit format.
L.A PRUGESTEFtONE
I ~ PFtEPARATION DES DISPERSt~NS SOUDES SELON L'INVEN110N
A - Préparation des mélanges physiques des mélanges physiques contenant 20. 30 et 50% poids/poids de progestérone dan$ ta polyvinylpyrrolidons (xCa~.30 BASF) sont préparés par agitation, pendant 10 minutes au mérlangeur TURBUlA''. ~ Pour chaque échantlllora, ta quantité totale par lot de fabrication est de 5 grammes.
2a B - Préparation des coprécipitis de progestërOne Les mélanges physiques Gor~tertent des proportions variables de progestérone sont dissous dans une quantité suffisante d'alcool absolu. Les dispersions solides sOrtt obtenues par évaporation du solvant dans les conditions suivantes - la vitesse de rotation du ballon est de 1b0 tours/minuté
- la température du train-marie est portée à SO°C
- la pression à l'intérieur du ballon est amenée progressivement à 200 miuibars pour éviter une trop farte $bullition de l'alcool, puis, lorsque la solution présente 3o un aspect visqueux:, la pression est à nouveau descendue jusqu'â 50 millibars.
L'alcool résiduel se trouve ainsi rapidement éliminé et le Coprécipité qui présente l'aspect d'une mouise blanche très stable est facilement récupérable en grattant le fond du ballon é l'aide d'une spatule.
3 5 Les échantillons ainsi obtenus sent placés 48 heures dans un dessiccateur.
avam d'être broyés et tamisés (granulométrie ~ 100 um).
* Marge de ocmnez~oe C- Préparation des copr~rcipités de proge$térQne-potyvinytpyrrolidone -potysorbate 80 s Des mélanges physiques contenant 20, 3o et 50,°~ po~ds/poids de progestérone ont été prsparés avec la polyvinytpyrrotidone, (ico0<.x.~cxi34 BASt=) en remplacent , respectivement 1, 5 ou tü°~ poids/pvids ds PVP par une quantité
correspondante de poiysorbate 80. l.e proGëdé de fabrication de ces coprécipités est identique à
celui utilisé pour la préparation des échantillons sans agent de surface, mais te mélange physique est dissout dans une quantité suffisante d'alcpot absolu 1o contenant le polysorbate 80 en solution.
t_es conditions d'évaporation du ~tv~nt sont identiques é celles citées , préc&demment et les capréeipités présentent également l'aspect d'une mousse blanche friable et facilement récupérable.

Solution de Progestron$ Potyvinyl polysorbate Alcool ;

pyrrolidone80 absolu ' dan$ ~IcQOI

5 I , ___ aVBC % de I sorbate 1 3.95 10 ml 80 ml avec 5/4 de ol sorbate 1 3 75 5Q ml 40 ml , avec 1 d.6 de o! sorb~te 1 3,50 1b0 ml 0 1'abteau :
prpar:~tion des coprcipits 20~
poidslpoids avec polysortaate ;

, * Mangue âe a~mame Sot~tlan de ProgestronePolyvinyl polysor4ate Alcoal pyrrolldone8D absolu dans alcool ' 5 ;

avec 1 ~6 de I sorbets 1.5 3,45 10 ml 100 ml avec 5% de ;

ol Sorbets 1 5 3 25 50 ml 60 ml $0 avec 10% ;
de ol sorbets 1 5 3 00 140 ml 10 ml Tableau 2 : préparation des coprëcipilds 3D°/o poidslpoids avec Qolysorbate 80 , Solution ;
de ProgestronePolyvinyl polysorbateAlaaol ;

pyrrdlldone80 absolu dans alco8l ' avec 1 %
de ol ort~te 2,5 2,45 10 ml 1 ~0 ml avec 5~ de _ _ _ , sorbets 80 2.5 a 2 25 50 mt 70 ml avec i O~o de I sorbets 2 S 2 00 140 ml 20 ml ' Tableau 3 : préparation des coprécipités 5U96 poidslpoids avec polysorbate $0 , 11- ~TUDE DES GINETI4UES DE DISSCIl.UTION
A- Technique expérimentale La chaîne de mesure utilisée pour le contr8le galénique des dispersions Solides se Compose de 3 éléments l5 , - un 2ppareit de dissolution DISSdLUTESY DT6 ERWEKA*
- une pompe péristaltique 502 SR WAïSbN-MARL~W* , un speçtrophotom~(re GQUpIé â un automate de dissotulion SAFAS*
~ Marc3ue de oo~merne Chaque essai de dissolution est effectué dans un litre d'eau distillée dégazée à
37°C et de pH voisin de la neutralité.
Une prise d'essai correspondant à 5 mg de progestérone (soit 25 mg de cofondu ou de coprécipité) est introduite dans chacun des six réacteurs au temps To.
La vitesse d'agitation des palettes est de 100 tours/mn. Les dosages par absorption dans l'ultra-violet (à 250 nm) sont effectués en continu et en circuit fermé
par l'intermédiaire de la pompe péristalüque multicanaux reliant les béchers du Dissolutest aux cuves du spectrophotomètre. Ce dernier, couplé à un enregistreur 1o et à une imprimante, permet de mesurer à intervalBes réguliers (toutes les minutes), les variations de la densité optique, elles-mëmes proportionnelles aux variations de concentration du principe actif dans le milieu de dissolution.
B. Eiésultats B.1 çinétiaues de dissolution des coorécioités de orogestéroneIPVP
Les cinétiques de dissolution de la progestérone à partir de dispersions solides contenant 20, 30 et 50°,6 poidslpoids de principe actif sont représentées au tableau 1.
Les résultats montrent que la vitesse de libération de l'hormone est dépendante de la teneur en principe actif dans le coprécipité. On observe, en effet, un taux de dissolution voisin de 95% en 10 minutes pour le coprécipité à 20% poids/poids contre respectivement 55 et 18% pour les coprécipités à 30 et 50% poids/poids.
Ce résultat montre que les meilleurs cinétiques sont obtenues avec les dispersions solides les plus faiblement concentrées, ce qui est probablement en relation avec une plus grande dispersion du principe actif au sein du coprécipité
lorsque sa teneur est faible dans l'échantillon.
3o Par ailleurs, il est intéressant de noter que les cinétiques de dissolution des coprécipités à 20% poids/poids sont plus rapides que celles enregistrées lors de l'étude préliminaire avec les échantillons de même concentration. Ce résultat est dû aux modifications des conditions de préparation, car en diminuant la pression et en augmentant la température du bain-marie, on facilite l'évaporation du solvant et on empéche la cristallisation du principe actif qui reste mal cristallisé ou dans un état plus ou moins amorphe et donc plus soluble.

B.2 Cinétiaues de dissolution des coorécioités orooestérone/PVP/
Potvsorbate 80 Les cinétiques de dissolution de fa progestérone à partir des dispersions solides contenant 20, 30 et 50% poids/poids de principe actif avec des proportions variables (1, 5 et 10% poids/poids de polysorbate 80) sont représentés aux tableaux 11, III et IV.

,~ ~1820'~~ ~x TABLEAU I
Temps COPRECIPfTES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
a rs fabrication 20 ~ 30 % SO

3 77.22' 33.49 5.55 6 88.65 45.79 9.76 g 92.93 52.38 17.06 12 95.31 57.61 18.73 15 96.74 62.85 22.30 18 97.77 65.71 23.73 21 98.38 68.01 27.38 24 99.03 71.11 30.39 27 99.82 74.68 33.01 30 99.90 77.79 35.07 33 99.90 80.38 37.46 36 99.90 83.17 39.12 39 99.90 85.26 41.34 42 99.90 87.46 43.14 45 99.90 88.01 44.82 48 99.90 89.28 46.58 51 99.90 91.26 48.80 54 99.90 92.46 50.55 57 99.90 9420 51.11 60 99.90 94.92 52.06 ~18~02~~
TasLEaa II
Temps COPRECIPffES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
20%
a rs fabrication avec ol sorbate 1% 5% 10%

3 87.30 86.54 80.26 6 94.20 94.55 92.09 g 97.15 98.90 97.40 12 99.50 99.60 100 15 99.80 100 100 tg 100 100 100 30 100 ~ 100 ~ 100 TASLEAa III
Temps COPRECIPfTES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
30%
pol sorbate 80 a ms fabrication ave 1 % - 10%
5k 0 0 ~ 0 3 79.59 83_44 78.66 6 88.88 93.60 91.04 9 92.85 96.94 96.01 12 96.74 98.40 98 15 98.23 99.40 99.70 18 99.86 99.70 100 _ 100 100 100 ___ 100 100 100 30 100 100 ~ 100 ~i~~024 z~, TABLEAU IV
Temps COPRECIPfTES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
50%
a xs fabrication avec ol sorbate 20 % 30 ~6 SO

_- 0 0 0 0 3 22.38 36.82 44.91 6 37.93 51.90 60.10 g 46.42 61.50 69.70 12 54.12 67.22 74.40 15 58.65 71.98 78.90 18 62_38 76.36 83.50

2 i 65.15 80.47 89.84 24 68.49 81.66 93.96 27 70.63 83.04 95.55 30 72.38 84.52 96.79 33 74.28 86.31 98.25 36 75.39 87.49 99.49 39 77.14. 88.49 100 42 78.65 89.12 100 45 80.23 90.71 100 48 81.57 91.76 100 51 82.38 92.58 100 54 82.93 92.93 100 57 83.88 93.17 100 60 85 15 ~ 93 92 ~ 100 ~1$~U~~~
Z.
III - ETUDE DES CINETIQUES DE DISSOLUTION APRES CONSERVATION
A. Cinétiques de dissolutioin des coprécipités de progestérone-PVP
Les cinétiques de dissolution de la progestérone à partir des dispersions solides contenant 20, 30 et 50% poidslpoids de principe actif après 6 mois de conservation à 4, 20 et 37°C sont représentées sur les tableaux V, VI
et VII.
Comme précédemment, on observe que la vitesse de libération de l'hormone est dépendante de sa teneur dans le coprécipité. Toutefois, la comparaison des cinétiques de dissolution après 6 mois de conservation, par rapport à celles mesurées avec ces mémes produits fraichement préparés, montre que l'augmentation de la température de conservation semble améliorer la vitesse de dissolution de la progestérone dans les coprécipités les plus fortement concentrés. Le résultat le plus significatif est obtenu avec le coprécipité à
50%
poidslpoids conservé à 37°C pour lequel on obtient un taux de dissolution de 95°~
après une heure contre 52°.6 pour ce méme produit fraïchement préparé.
B. Cinétiques de dissolution des coprécipités de progestérone-PVP-Polysorbate 80 Les cinétiques de dissolution de la progestérone à partir des dispersions solides contenant des proportions variables de potysorbate 80 et après 6 mois de conservation à 4, 20 et 37°C sont rs:présentées sur les tableaux VIII
et IX.
Ces rësultats montrent que la cinétique de libération de l'hormone à partir des coprécipités conservés 6 mois à 4, 20 et 37°C ne prësente pas de différence significative et est pratiquement superposable à celle enregistrée sur les produits fraichement préparés. La température ne semble donc pas jouer un rble déterminant dans la conservation des échantillons contenant du polysorbate 80, 3d au cours des 6 premiers mois.

~i82~~,4 TABLEAB V
Temps COPRECIPITES
(minutes) PROGESTRONE-PVP
a rs conservation 6 mois 4C

20 % 30 % 50

3 78.87 32.22 8.01 6 86.80 42.77 15 9 89.90 48.65 20.79 12 91 52.30 25.39 t 5 92.90 56.26 29.76 18 94.60 58.49 33.33 21 96 60.71 37.14 24 97.80 63.17 40.24 27 98.80 65.28 42.93 30 t 00 68.41 46.03 33 100 70.23 47.93 36 100 71.82 51. t 1 39 100 73.96 52.14 42 100 75.07 54.20 45 100 78.88 56.35 48 100 79.93 57.62 51 100 80.95 59.84 54 100 82.06 60.95 57 100 83.09 62.54 60 100 ~ 83.80 ~ 64.20 ~~82û~4 ,~ zz TAHL~AB VI
Temps COPRECIPITES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
a rs conservation 6 mois tem rature ambiante 20! 30% 50%

p 0 0 0 3 83.33 30.87 12.40 6 90.79 42.14 22.69 9 93.25 47.62 30.47 12 95.30 53.57 37.77 15 96.90 55.95 42.85 18 97.90 60.79 47.69 21 98.80 62.30 52.22 24 99.80 64.20 55.70 27 100 67.90 58.48 30 100 70.48 61.98 33 100 71.98 64.68 36 100 75.16 66.81 39 100 76.90 69.67 42 100 78.57 71.58 45 100 80.32 72-93 48 100 81.83 75.63 51 100 82.78 77.23 54 100 83.01 78.48 57 100 83.65 79.99 60 100 85.32 ~ 81.35 y ' ~fi.$2U2~1 SABLEAD VII
Temps COPRECIPITES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
a rs conservation 6 mois 37C

20 % 30 % 50 3 82.69 43.73 18.02 6 90.55 65.63 32.30 g 96.42 71.50 42.54 12 97.69 74.92 51.67 15 98.96 77.22 58.10 18 99.44 78.09 64.21 21 100 80.01 68.33 24 100 81.77 71.91 27 100 83.09 76.03 30 100 83.96 79.13 33 100 84.28 80.79 36 100 85.58 83.89 39 100 86.22 85.72 42 100 87.34 86.75 45 100 88.65 88.76 48 100 89.20 90.86 51 100 89.84 91.26 54 100 90.46 92.26 57 100 91.19 93.56 60 100 91.98 94.66 ~1~~~29'a ZS
TABLEAU VIII
Temps COPRECIPITES
tminutes) PROGESTERONE-PVP

avec ol sorbate 80 a rs 6 mois 1 % 5 ~ t 0 ~

3 78.65 84.85 69.95 6 90.70 93.70 87.10 9 93.40 96.50 93 12 95 98.20 95.80 15 96.70 99.30 97.50 18 97.70 100 98.40 21 98.20 100 99.30 24 99.20 100 100 27 99.90 100 100 30 t00 100 ~ 100 ,~ ~ ~i~2~~4 'TABLEAO IX
Temps COPRECIPITES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
50%
avec ol sorbate 80 a rs 6 mois 1% 5% 10%

3 31.78 33.41 29.10 6 49.18 47.39 48.29 9 55.12 56.66 57.80 12 62.27 62.35 65.36 15 65.20 68.12 71.13 18 68.53 70.64 75.12 21 71.05 75.36 79.34 24 72.52 78.12 81.13 27 75.12 80.23 82.50 30 76.42 81.86 84.14 33 77.31 83.57 85.77 36 78.29 84.46 86.Oi 39 79.75 86.74 87.43 42 80.73 88.53 88.86 _ 82.27 89.42 90.08 48 82.60 89.67 90.80 _ 83.08 91.29 91.38 54 85.04 91.70 92.35 57 85.12 92.35 92.84 60 85.60 93.81 93.41 -~' Etude comparative de la progestéronémie plasmatique (mesure par dosage radioimmunologique après extraction de la progestérone par chromatographie) après absorbtion orale à jeun chez huit volontaires saines ménauposées.
(Etude croisée chez des volontaires hospitalisées et à jeun depuis Ia veille au soir, repas pris après le prélèvement effectué à la quatrième heure suivant l'ingestion du produit).
ession dts Cmax (nglml)Trrtax SSC (ng.nrf'.L)Rapport dt E (h) ntvy.

produit tudit xpr gomfriquc du rsultats SSC vs Utrogestan 100 m 46 0,69 144,71 5,66 F.F 487 2x 100 moyenne, , 0,09 34,28 mg 73 SEM , 0,50 1,0018,62 338,98 x 80 231,58 i 7 n - ma , 0 38 0 69 m 0 68 CV 25 0,75 73.99 3,90 EF 487 2x70 moyenne. , 0,09 22 46 mg 20 SEM , 0,50 1,0015,36 209,95 ax 39 167,62 i 6 n- m , 0 36 0,90 m 0 9l CV 10 82 0,69 13,39 0.56 EF 487 2x35 moyenne, 24 0,09 3.80 mg 5 S~ , 0,50 1,005 47 40,07 i 82 n - max , 0 38 0,84 m , l 40 CV 8 2,06 23,51 Utrogestan 2x100moyenne, , 0,58 4,91 mg 3 SEM . 1 6 7,13 51,90 ~ 57 27,14 ~ 0 n_ , 0 80 0,65 CV

L'esTRAOioL
i - PREPARAT1GN DES DISPERSIONS SfJI.II~ES SELON L'iNVENTiON .
i A ~ Matières premières Les matiëres premières utilisées sont - I'hémihydrate d'Esbadial. Art Nr 680025. Charge 24056446. Schering AG, Berlin. t - la polyvinyl pirrolidana(~~.~moia* 30, N~r 56_0902) , (BA$F Aktierlgesellschaft, 67058 Ludwigshafen, Germeny).
- le 80 (polyoxyethylène sorbitan monooleate, AB 39~
(ICi Chemicels, Niederlaasung der Deutsche ICI Gmbh, Goldschmidtstr 100 t~
4300 Essen 1 ).
- l'alcool ethylique absolu (Na CEE 603-002-d0-5) (Distillerie Hauguel, 76700 Gonfreville L'Grcher).
R- Le matériel Le matëriel uülis6 pour la préparation des dispersions solides se ccxnpoae d' - une balance électronique. A 120 s~rt~Ii..I~S* (bsi. 141 zue de Javels ..
75415 Pari.s).
- un évaporateur rotatif RE 140~* (Rauoaite, ~0 Av. de l'Europe' 78143 .
Velezy).
C- préparation des dispersions solides par dlssolutlon-évaporatlan Les mélanges physiques contenant 1~J°/b poidslpoids d'estradiol ont la composlttarr suivante 0,5 g esiradiol

4,25 g PVP
0.25 g x!'80, soit 50 ml d'ura~ solution à 5 glf dans l'alcool absolu 20 ml d'alcool zbsolu sut'fisant pour dissoudre l'astrediol et la PVh_ , Ces mëlanges sont dissouts dans urge quantifié suffisante d'alcool absolu (il faut environ 50 ml d'alcool par gramme d'estradiol, 10 ml d'alcool par gramme de , hVP). .
Les dispersions solides sont obtenues par évaporation du solvant sous vlde (P=200 millibars) durant 15 minutes puis la pression e9t diminue â son minimum * Marque de va~erve ( environ 40 millibars) pendant 1 S rninutes_ La température du bain-marie est de 8D°C et la vitesse de rotation du ballon est de 100 tours I minute.
Les échantillons recupérés sont places dans un dessicateur pendant 48 heure9 puis sont broyés et tamisés. Les essais galéniques sont effectués sur des échantillons de granulométrie infërieure à 100 micromèfires.
II - ETUDE DES GINETIQUES DE DISSOLUTlQN
A- Technique expérimentale l-a draine de mesure utilisée pour le contr8le galénique des dispersions solides se compose de trois cléments - un appareil de dissolution DISSOLUTEST DTS ERWEKA* (Euraf, 55 rue Deschanel, 92400 CaurtyevQie).
- une pompe péristaltique 502 SR WATSON-MARL~W (Frolabo).
- un spectrophotomëtre coupl6 â un automate da dissoiutic~n SA~AS~'(Prolabo).
Chaque essai de dissolution est effectué dans un litre d'eau distillée dégazés à
3i °C st de pH voisin de ta neutralité.
Une prise d'essai correspondant â 4 mg d'estredtol (soit 25 mg de copr8cipité) est introduite dans Ghacxrn des six reacteurs au temps t=0. t~ vitesse d'agitation des palettes est de 100 tourslmin. Les dosages par absobtion dans l'ultra-violet ( à
278 nm) sont effectués en continu et en circuit fermé par fintermédieire de la pompe péristaltique multicanaux reliant les bédl~rs du dissoli,ttest aux a.wes du spectrophotomètres. Ce dernier, couplé à un enregistreur et â une Imprimante, permet de mesurer à intervalles réguliers (toutes les trais minutes) les variations de la densité optique, elles - m8mes proportiannellas aux variations de la concentration du principe actif dans le milieu de dissolution.
B- Rëaultats Les cinétiques de dissolution de featradiol à partir des dispersions solides à
10°!0 poidslpoids sont représentées figure 1.
* Marque de aammeme PROGESTERONE + ESTRADIOL J
1 - PREPARATION DES DISPERSIONS SOLIDES SELON L'INVENTION
A- Matières premières Les matières premières employées sont les mémes que que celles utilisées dans le cas de festardiol ajoutées à la progetérone (USP D=P, lot 347 JA), UPJOHN
Company, Fine chemical division, Kalamazoo, Michigan 49001 USA.
B- Le matériel Le matériel est égalemement le mène que celui utilisé dans le cas de festradiol.
C- Préparation des dispersions solides par dissolution~vaporation Les coprécipités réalisés ont la coimposition suivante 2,5 g de progestérone 0,05 g d'estradiol 2,2 g de PVP
0,25 g soit 50 ml d'une solution à 5g/l de Tween 80 dans de l'alcool absolu 103 ml d'alcool absolu nécessaire pour la dissolution totale des différents composés (50 ml d'alcool absolu pour 1 g de progestérone, 10 ml pour 1 g d'estradiol).
Les dispersions solides sont obtenues par évaporation du solvant sous vide (P
=
200 millibars) durant 25 minutes puis la pression est diminuée à son minimum (environ 40 millibars) pendant 35 minutes. La température du bain-marie est de 60°C et la vitesse de rotation du ballon est de 100 tours I minute.
Les échantillons ainsi récupérés sont placés dans un dessicateur pendant 48 heures puis sont broyés et tamisés. Les essais galéniques sont effectués sur des échantillons de granulométrie inférieure à 100 micromètres.

Les coprécipités obtenus avant le passagé du dessicateur, sont sous forme de bloc cristallin, jaune pâle ou blanc et l'on récupère également des petits «
amas ~
cristallisés II - ETUDE DES CINETIQUES DE DISSOLUTION
Ces essais de dissolution ont été réalisés dans Peau.
Les coprécipités utilisés contiennent 50% de progestérone et 1% d'estradiol.
Deux essais ont été réalisés : fun à 200 mg de poudre / litre d'eau et (autre à 20 mg de poudre par litre d'eau. La réalisation de ces deux essais s'e~liquent par le fait que festradiol n'est pas détectable pour une prise d'essai de 20 mg de poudre I litre d'eau et qu'il a donc été nécessaire de réaliser une prise d'essai à
200 mg de poudre / litre d'eau afin de pouvoir détecter l'estradiol.
RESULTATS
1. Essai 1 (200 mg de poudre / litre d'eau) Teaearm Tenear eslradiol eu pxogestfrone Temps P~fage Pauxcm(~ge Paaroenge Pamoentage ~I( pyr ppaxt Par rappaxt mgJE par rsppazE par caypozf 1a h >s Ix b~thforiqae nc~armame benemtfiociqueKnearmescac 3 < 0,3 < 15 < 25 0,78 0,8 1,0 6 < 0,3 < 75 < 75 4,56 4b 6,0 9 0,4b 23 38.3 6,33 6.3 8,3 72 0.76 38 63,3 6,58 6,6 8.6 15 0,82 4I 68,3 6.30 6,3 8~

18 0,86 S3 7I,7 6,43 6,4 8,4 2. Essai 2 (20 ma de poudre I litre d'eau) Tcacar cn Tcacur m idiot poogc~.rooc Ccmps Ponrrmt~gc Paurnrt~gc Pom~pE<
Paurccntxgc Pu nPP't mbll ~ pu ~appottpu npport i Ir pu i la ~ [i nppoK i It Crncat tfioriqoc tcnc~ tizoriqnctracer mec trucar mc~xxfc a Dro - - o,v z7 as 6 Hp - - z49 29.9 39A

9 Np - - 3,87 38.7 50~

f1 t~ID - - 4t?8 42,8 55.9 - - 4, 44.9 58.6 t9 (d ND - - 4.54 4~4 59.3 ND : Non détectable 3. Profils de dissolution Les courbes de dissolution en fonction du temps sont présentées ci-après.

LE FENOFIBRATE I
i - PREPARATION DES DISPER$10NS SOLIDES SELON L'INVENTION
A- Matières premiëres - te fénvfibrate (Iot FOD9~(iD0) ;
(Schweïzefiall France Deshors, 57 bd de Montmorency, 75018 Paris)_ la polyvinylplrrolidone (~30, rtrr 56.0902 (BASF Aktlengesellachaft, 87066 Ludwigshafen. Germany).
- Bb (polyaxyethylene sorbitan monooleate) ~ lot AB 397 (IGI Chemicals, Niederlassuny dsr Deutsche ICI Gmbh, Goldschmidtsfr 100 D .
4300 Essen 1 ), falcoal absolu (Distillerie HAUGUE~ 76700 Gonfraville fOrcher). I , B- Matériel Le matériel est exactement le mème que celui qui a servi à faire les coprécipités , précédents. , C- Préparation des dispersions solides par dissolution-&vaporation ;
Cinq sëriea de caprécipités sont réalisées, chaque série compora~t s .
échantillons. .
Les di9persior~s soudes sont obtonues par êvaporation sous vide (P=~ds millibar) durant 24 minutes puis la pression est diminuëe à sen minimum (4D
millibars) pendant 25 minutes. La température du bain marie est de 60°C
et la vitesse de rotation du bellvn est de 100 tourslminute.
* Marque ae~~ ~mexc~e Les temps d'évaporation sont adaptés suivant la quantité d'alcool absolu ajoutée pour dissoudre les produits, donc suivant la série de coprécipités.
Les échantillons à 2,5 g de fénofibrate ont un aspect jaunâtre et forment une boule plus ou moins visqueuse après une heure d'évaporation à pression minimum.
Plus la teneur en fénofibrate diminue (la quantôté d'alcool absolu ajoutée diminuant de par ce fait), plus les échantillons récupérées sont friables, sous forme de poudre fine ou de granules. La couleur est blanche et brillante et les coprécipités semblent très secs.
Les échantillons ainsi récupérés sont placés dans un dessicateur pendant 48 heures puis sont broyés et tamisés. Les essais galéniques sont effectués sur des échantillons de granulométrie inférieure à 100 micromètres.
II - ÉTUDE DES CINÉTIQUES DE DISSOLUTION
A-Technique expérimentale Celle-ci est identique à celle utilisée pour l'étude de la cinétique de dissolution des coprécipités d'estradiol.
B- Résultats Nous avons mesuré précédemment la solubilité maximale du fenofibrate dans Peau. Celle-ci est inférieure à 3 mgll.
Les coprécipités fabriqués ci-dessus sont successivement à 50 %, 40 %, 30 %, 20 °!o et 10 % en poids de fenofibrate. Si fon veut introduire dans les éracteurs une quantité de fenofibrate permettant sa solubilisation totale dans 1 litre d'eau, il faudraif pouvoir peser respectivement 6 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, et 30 mg de coprécipités.
Cette précision dans la mesure liée aux pertes infimes mais inévitables par manipulation ne peut être obtenue.
C'est pourquoi nous choisissons de faire une gamme étalon à 5 mgll comme pour la progestérone et effectuons les cinétiques de dissolution en introduisant une quantité équivalente en coprécipités. Cette étude va nous permettre de quantifier la qualité du fénofibrate solubilisée et nous observerons une recristallisation du fénofibrate au cours de l'essai.
Sont représentées figure 3 et 4 respectivement , la gamme étalon et la cinétique de dissolution du fénofibrate dans les coprécipités à 10 % poidslpoids (série ,~ ~i82~29~
choisie au hasard et représentataive d'un phénomène commun aux autres coprécipités).
' TempsGnmmc (miaules)talon FEnofibcf:l;S~mpJl _ ____ _ .
GLvc i Llrc .
Clvf3.' -...4-.~.
.(~K

Glve 3 95.26 95.26 98.96 93_6E 94.21 93.t5 6 9LI 92.1 95.78 91.05 92.1 90.52 9 87.89 87.89 91.05 E6.31 E7.E9 85.78 12 83.68 83.68 86.31 E2.1 E3.15 80.52 IS 80.52 80.52 83.15 TE.42 EO 76.86 I8 77.89 77.36 80 15.26 71.36 74.21 21 76.73 76.73 76.84 71.57 73.68 71.05 Zt 72.1 72.1 73.68 6E.94 11.05 68.42 27 70 70 71.57 66.84 68.94 66.31 30 68.12 67.89 69.47 64.73 67.36 64.73 La décroissance de cette cinétique de dissolution est exclusivement due à la sensibilité de la formulation à la lumière et au fait que le dosage est réalisé par spectrophotométrie UV à 278 nm, ce qui entraine une dégradation de la formulation. Cette dégradation n'est donc absolument pas due à la technique de coprécipité mais à la technique de lecture.

~i82~24 Temps Copreaprt (minutes)Fnofibrate 10%
- PVP

- Polysorbate 80.5 % plp ' Cure t Cwe 2 Cwe 3 Cwe 4 Cuve S Cuve 3 60.52 31.21 S9.t7 51.36 55.26 61.05 6 aS.26 t3.i5 tls7 12.63 23.15 3t.OS

9 36.31 SO.S2 31.21 36.Et 10.52 t3.15 12 33.tS 9.17 3137 34.73 9.a7 11.57 IS 30 8.91 Z8_9tt 32_1 9.<7 St.57 18' 28.91 8.91 3052 31.05 8.9a to 2 t 2 7.89 8.12 2736 29.aT E.9a 10 2t 28.9a 8 <2 27.36 29.x7 E.9<T t0 27 26.Sa 8.12 25.26 30.52 E.9< 10 30 25.78 8.12 26.31 2T.E9 E.9t 9 d7 33 25.26 8.42 2631 26.84 8.a2 9.47 36 25.26 8.42 24.73 27.89 8.42 9 a7 39 25.26 8.a2 13.68 29.47 8.42 9.47 a2 25.26 8.42 T3.68 2736 8.42 9.a7 a5 25.26 8.a2 12.63 2736 8.az 9.a7 as za.73 s.az 73.68 z736 s.a2 9.a7 ~

St 2x.73 8.42 24.73 26.8d 8 4t 9.47 Sa z6.31 8.a2 12_63 26.8a 8 a2 9.a7 51 23.68 8.9a 13.15 26.84 8 42 9.47 60 23.68 8.9a 13.15 1736 8.42 9.47 Ici aussi, la spectrophotométrie UV est entièrement responsable de la décroissance de la cinétique de dissolution.

V - DISPERSIONS SOLIDES CONTENANT DE L'ACETATE DE
1 - Production des dispersions solides selon l'invention Cinq séries de co-précipités ont été réalisées chacune étant formée de six échantillons.
La quantité d'acétate de médroxyprogestérone dans chacune d'entre elles était de 0,5 g et celle de polyvinylpyrrolidone s'échelonnait de 2 à 5 g. Les dispersions solides ont été préparées selon le mode opératoire décrit à l'exemple IV. La solubilité de l'acétate de médroxyprogestérone dans l'eau est très faible. Le dosage de la concentration en acétate de médroxyprogestérone ainsi dissoute dans Peau a été effectué par spectrophotométrie en UV à 241 nm.
Le pourcentage de composé dis:>out a été à peu près total en 30 minutes à
température ordinaire.

z~gz~~~
1. BLOCH D.W - SPEISER P.P
Solid dispersions. Fundamentalls and examples Pharm. Acta Helv. 62, 1, 1, 23-:?7 (1987) 2. CHIOU C.I - RIEGELMAN S.
Pharmaceutical applications of solid dispersion systems J. Pharm. Sci. 60, 9, 1281-1302 (1971) 3. DUCHENE D.
io Les dispersions solides. Stabilité et conservation STP Pharma. 1. (11) 1064-1073 (1985) 4. DUCHENE D.
Les dispersions solides : intérët et limites i5 Les entretiens du Carla, Tome VII, 99-107 (1986)

5. DUCLOS R.
Amélioration de la biodisponibilité de la progestérone naturelle par utilisation de dispersions solides dans le polyoxyéthylène glycol 6000. Thèse de doctorat zo d'Etat es Sciences Pharmaceutiques, Université de ROUEN (1989)

6. FORD J.L
The current status of solid dispersions Pharm. Acta. Helv. 6, 3, 69-88 (1986)

7. PUISIEUX F - HENRY S.
Les dispersions solides Labo. Pharma Prob. etTech. 305. 11-20 (1981) ,

8. SEKIGUCHI K. -OBI N.
Studies on absorption of eutectic mixtures. A comparison of the behavior of eutectic mixture of sulfathiazole and that of ordinary sulfathiazole in man.
Chem. Pharm. Bull. 9, 866-872 (1961)

Claims (26)

Les modes de réalisation de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme suit:

1. Procédé d'obtention de dispersions solides d'agents médicamenteux dans un agent transporteur hydrophile assurant une meilleure solubilité dans un milieu aqueux et une meilleure résorption dans le tube digestif d'un patient, caractérisé en ce que:
a) on dissout dans un solvant organique volatil un principe actif médicamenteux choisi dans le groupe constitué par la progestérone, l'estradiol et ses sels, les mélanges progestérone/estradiol et ses sels, et le fénofibrate, le solvant organique volatil contenant un polymère d'amide cyclique très hydrophile et un agent tensioactif;
b) on pulvérise la solution organique obtenue à l'étape (a) sur des granules neutres dans un courant d'air chaud de façon à obtenir un coprécipité; ou b') on évapore à sec la solution organique obtenue à l'étape (a) de façon à former un coprécipité;
c) on broie le coprécipité obtenu à l'étape (b) ou (b'); et d) on tamise le coprécipité broyé obtenu à l'étape (c).

2. Procédé selon la revendication l, caractérisé en ce que le coprécipité broyé et tamisé, obtenu à l'étape (d), est dilué avec un excipient ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'étape (b') est effectuée par lit d'air fluidisé.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendication 1 à 3, caractérisé en ce que le solvant organique volatil est un solvant oxygéné ou un solvant chloré, ou un mélange de plusieurs solvants oxygénés ou chlorés.

5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le solvant organique volatil est un alcanol.

6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le solvant organique volatil est le chlorure de méthylène.

7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le solvant volatil est l'éthanol, ou l'isopropanol.

8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le polymère d'amide cyclique très hydrophile est choisi dans le groupe constitué par les polyvinylpyrrolidones ayant un poids moléculaire de 10 000 à 50 000, la N-méthylpyrrolidone, le N-méthyl caprolactame et la N-méthyl pipéridinone-2.

9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent tensioactif est un agent tensioactif non ionique.

10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'agent tensioactif non ionique est choisi parmi les esters polyoxyéthyléniques de sorbitanne et d'acides gras, saturés ou non saturés, ayant au moins 8 atomes de carbone, les éthers polyoxyéthyléniques d'alcool gras ayant au moins 8 atomes de carbone et les esters polyoxyéthyléniques d'acide stéarique.

11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent tensioactif est choisi dans le groupe constitué par les polysorbates et les cremophors.

12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'agent tensioactif est utilisé dans une proportion de 0,5 à 20% en poids.

13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le principe actif est la progestérone.

14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le principe actif est l'estradiol.

15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le principe actif est un mélange de progestérone et d'estradiol.

16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le principe actif est le fénofibrate.

17. Dispersion solide obtenue par un procédé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe constitué par la progestérone, l'estradiol et ses sels, les mélanges progestérone/estradiol et ses sels, et le fénofibrate.

18. Dispersion solide selon la revendication 17, caractérisée en ce que le principe actif est la progestérone.

19. Dispersion solide selon la revendication 18, caractérisée en ce que la progestérone est présente en une concentration de 20 à 60% en poids, par rapport au poids total de la dispersion.

20. Dispersion solide selon la revendication 17, caractérisée en ce que le principe actif est l'estradiol.

21. Dispersion solide selon la revendication 17, caractérisée en ce que le principe actif est un mélange de progestérone et d'estradiol.

22. Dispersion solide selon la revendication 17, caractérisée en ce que le principe actif est le fénofibrate.

23. Dispersion solide selon la revendication 22, caractérisée en ce que le fénofibrate est présent en une concentration de 10 à 50% en poids, par rapport au poids total de la dispersion.

24. Dispersion solide selon l'une quelconque des revendications 17 à 23, caractérisée en ce l'agent tensioactif est présent en une concentration de 0,5 à 20% en poids, par rapport au poids total de la dispersion.

25. Composition pharmaceutique renfermant une dispersion solide telle que définie dans l'une quelconque des revendications 17 à 24, caractérisée en ce que la dispersion solide de principe actif est mélangée à un excipient ou un diluant inerte, non toxique pharmaceutiquement acceptable.

26. Composition pharmaceutique selon la revendication 25, caractérisée en ce que la dispersion de coprécipité obtenu à l'étape (b') est pulvérisée sur des microgranules neutres qui sont ensuite pelliculés à l'aide d'un dérivé de cellulose.