FR2803748A1 - Composition d'itraconazole et procede de preparation - Google Patents

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itraconazole
copolymer
ethylene oxide
propylene oxide
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Christophe Lebon
Pascal Suplie
Emmanuel Guerin
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Ethypharm SAS
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Ethypharm SAS
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Abstract

L'invention concerne une formulation sous la forme d'une dispersion solide contenant de l'Itraconazole et un excipient polymérique hydrophile, caractérisée en ce qu'elle présente un pourcentage de dissolution in vitro supérieur à 40 %, de préférence supérieur à 60 %, après 2 heures, mesuré en cellule à flux continu à pH 1, 2 D, à un débit de 16 ml / mm. Cette formulation contient du sorbitol associé à un copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène ou un mélange de copolymère d'oxyde d'éthylène et de copolymère d'oxyde de propylène.

Description

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La présente invention concerne une formulation orale d'Itraconazole dont la solubilité est améliorée, ainsi qu'un procédé pour sa préparation basé sur une méthode par fusion du principe actif.
Un premier moyen d'améliorer la solubilité de principes actifs insolubles ou très faiblement solubles consiste à les formuler dans une dispersion ou une solution solide à l'aide d'agents hydrophiles.
Un second moyen d'améliorer la solubilité est la formation de microémulsion in-vivo au contact du liquide physiologique à l'aide d'excipients adéquats. Les excipients préférentiellement utilisés dans ce cas sont des mélanges d'acides gras polyglycosilés, commercialisés sous le nom de Gélucires. Ces excipients sont solides à température ambiante ; mais sous forme fondue, ils peuvent être mis en gélules avec une machine de remplissage adaptée.
Les formes pharmaceutiques qui utilisent des excipients thermoplastiques, solides à température ambiante, sont dites semisolides .
Le concept de dispersion solide date des années 60 (Chem.
Pharm. Bull. 1961 ; 8 ; 866). De nombreux principes actifs ont fait l'objet d'études dans la littérature (East. Pharm 1995; 38 ; 141-143). Deux procédés d'obtention de dispersions solides sont le plus souvent étudiés en parallèle, la coévaporation et la méthode par fusion puis refroidissement.
Deux procédés pour préparer une dispersion solide sont couramment décrits dans la littérature : la technique de fusion refroidissement et l'évaporation de solvant. La méthode par évaporation de solvant nécessite l'emploi de solvants organiques. Les dispersions solides sont alors obtenues le plus souvent par nébulisation. La manipulation de solvants organiques nécessite de disposer d'un matériel
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antidéflagrant, et de prendre des précautions importantes. Des brevets sont déjà déposés sur ce type d'application.
La formulation de dispersions solides est identifié comme moyen d'améliorer la solubilisation d'actifs insolubles, paramètre limitant la biodisponibilité du principe actif. L'utilisation d'agents tensioactifs ou la micronisation de particules sont des méthodes alternatives.
De nombreux excipients sont testés dans la littérature relative aux dispersions solides, l'objectif étant de favoriser les interactions entre le principe actif et l'excipient à un niveau moléculaire, impossible à atteindre en utilisant, par exemple, un simple mélange physique.
La plupart de ces excipients sont de nature hydrophile. On peut les classer en plusieurs familles : - les polyéthylènes glycol (PEG) (Pharm. Ind. 1988 ;12 ; 140-148 ; STP
Pharm. Sci. 1996; 6(3); 188-194). Du fait de nombreux grades disponibles, avec pour chacun un point de fusion et une viscosité différente, il est possible de sélectionner au mieux son grade, en fonction du principe testé. Les grades utilisés vont du PEG 3000 au
PEG 20000.
- les polyvinylspyrrolidones. La PVP K-30 est la plus décrite (Int. J.
Pharm. 1998; 164; 67-80).
- les polyols, dont le mannitol (East. Pharm 1997 ; 40 ; 129-131 ; Drug
Dev. Ind. Pharm. 1984; 10(10) ; 1709-1724), le xylitol (Int. J. Pharm.
1990 ; 66 ; 71-77 ; Int. J. Pharm. 1993 , 90 ; 105-118), le sorbitol (Drug
Dev. Ind. Pharm. 1984; 10(10) ; 1709-1724) utilisés seuls ou en mélange.
- des polymères d'enrobage sont décrits dans la littérature comme agents de dispersion solide. On trouve par exemple, des dérivés cellulosiques, dont l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC). Des polymères à solubilité pH-dépendante, l'hydroxypropylméthylcellulose phtalate (HP-55), permettent d'obtenir une libération contrôlée de l'actif (Chem. Pharm. Bull. 1996 ; 44(3) ; 568-571).
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- les poloxamères sont également utilisés dans ce type d'application (J.
Pharm. Sci. 1976 ; 65 ; 1753-1758 , Pharm. Dev. Technolo. 1997 ; 2 ;
403-407). Leur action se trouve améliorée par les propriétés gélifiantes de certains grades et des interactions avec les groupements fonctionnels des molécules.
Parmi les adjuvants couramment décrits dans la préparation de dispersions solides, on peut citer les agents tensioactifs dont le laurylsulfate de sodium (Int. J. Pharm. 1996; 142; 189-198), (Int. J.
Pharm. 1996 ; 142 ; 189-198), ou les polysorbates non ioniques(J. Pharm.
Belg. 1992; 14(2) ; 141-149).
Les agents tensioactifs peuvent permettre le passage à un état de solution solide (Int. J. Pharm. 1991 ; 69 ; 53-62), dépendant en partie de la concentration micellaire critique mesurée avec chaque polymère hydrophile (Int. J. Pharm. 1996 ; 142 ; 189-198).
Selon les études et l'actif utilisé, l'addition d'adjuvants comme la silice colloïdale, ou un agent désintégrant peut avoir un effet favorable ou défavorable sur les propriétés solubilisantes des dispersions obtenues (Int. J. Pharm. 1989 ; 54 ; 161-170).
Les problèmes de stabilité rencontrés dans le cas de dispersions solides, obtenues par coprécipitation ou par fusion sont de deux natures : - stabilité physique au long cours, - stabilité de l'actif et des excipients se trouvant sous une forme métastable évoluant vers une forme plus stable et provoquant ainsi une modification des propriétés physico-chimiques du système (STP
Pharma. 1985 ; 1 (7) ; 660-665).
Des études pharmacocinétiques ont été menées, visant à évaluer une amélioration de la biodisponibilité liée à ce type de forme. Des études, chez la souris (Pharm. Dev. Technolo. 1997 ; 2 ; 403-407) ou sur le chien (Chem. Pharm. Bull. 1996 ; 44(3) ; 568-571) ont montré que ce type de composition permet d'améliorer la biodisponibilité per os en augmentant la fraction soluble des actifs testés.
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Une étude pharmacocinétique, menée chez cinq volontaires, sur plusieurs formules de dispersion solide d'hydrochlorothiazide comparées au produit de référence, a mis en évidence une amélioration de l'absorption in-vivo du principe actif (Drug Dev Ind. Pharm. 1984 ; 10(10) ; 1709-1724).
EP 806 202 concerne la réalisation de matrices lipophiles stabilisées visant à obtenir une libération contrôlée. L'invention associe deux composés distincts dont le mélange aboutit à la stabilisation de la matrice : un Gélucire et une HPMC. L'enseignement de ce document s'applique à toutes les classes d'actifs dont les antifongiques. Le procédé d'obtention comprend quatre étapes fusion de la substance grasse, incorporation d'un agent stabilisant, incorporation des actifs et excipients, mise en gélule à température contrôlée.
WO 95/08983 et EP 670 715 décrivent une composition pharmaceutique apte à former une microémulsion in-situ et comprenant en plus d'un actif les composés suivants : une phase lipidique constituée par un mélange de glycérides et d'esters d'acides gras, un agent tensioactif, un agent cotensioactif et une phase hydrophile. Les glycérides polyglycolisés de cette composition forment une microémulsion au contact du liquide physiologique. Ces formes sont appelées SMEDDS.
L'originalité de cette forme est liée à une augmentation de la biodisponibilité pour les actifs peu ou pas solubles, sous forme de microémulsion.
Il est décrit également la préparation de microgranules à libération modifiée à l'aide de ces glycérides polyglycosilés (WO 99/44589).
Des demandes de brevet décrivent la fabrication de microgranules enrobés. Le principe repose sur la pulvérisation d'une solution ou une suspension d'Itraconazole sur des neutres, ladite solution pouvant inclure un agent liant ou un composé apte à modifier la solubilité du principe actif.
WO 94/05263 décrit la préparation et la composition de microgranules d'Itraconazole en Lit d'Air Fluidisé. Le procédé comprend une phase de montage de l'actif sur des neutres (600-700 m) par
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pulvérisation d'une solution organique (chlorure de méthylène/éthanol) dans laquelle l'itraconazole est dissous avec un polymère cellulosique, de préférence l'HPMC. Les granules immédiats ainsi obtenus sont mis en gélules.
WO 98/42318 améliore le procédé de fabrication décrit dans WO 94/05263 pour obtenir des granules de tailles plus petites. Dans ce cas, le déposant utilise des neutres de plus petite taille (250 à 355 m). Le procédé, lui, reste strictement identique.
WO 97/44014 décrit la réalisation d'une dispersion solide obtenue par extrusion melt. L'intérêt de cette forme est de proposer une forme une prise jour , indépendante de la prise d'aliments. Cette forme comprend l'Itraconazole et un ou plusieurs polymères. Parmi ces polymères sont cités des dérivés cellulosiques (HPMC, méthylcellulose), la carboxyméthylcellulose et ses sels, des oxydes de polyéthylène ou polypropylène et des copolymères d'oxyde d'éthylène et oxyde de propylène (poloxamère). Le polymère préférentiellement utilisé est l'HPMC. Le mélange chauffé à une température de 120 C à 300 C est ensuite extrudé, broyé et tamisé. La forme finale est un comprimé à libération immédiate. Sous cette forme, l'itraconazole est à l'état amorphe et présente une biodisponibilité augmentée.
FR 2 569 107 et FR 2 609 391 décrivent la préparation de suppositoires bioadhésifs d'antifongique. Cette forme inclut un hydrocolloïde (HPMC ou carboxyméthylcellulose sodique) et une base de suppositoire à bas point de fusion. Le principe repose sur la formation d'une émulsion eau/huile. Au moment de la fonte du suppositoire, les deux phases se séparent, l'hydrocolloïde est libéré avec l'agent antifongique et adhère à la membrane. Un des brevets décrit une forme ayant une action longue durée.
WO 95/08993 décrit une forme orale comprenant un antifongique inclut dans une cyclodextrine soluble dans l'eau, l'hydroxypropyl-p-
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cyclodextrine (HP-p-CD), une solution acide en phase aqueuse, et un cosolvant alcoolique (propylèneglycol).
L'objectif de la présente invention est d'améliorer l'acceptabilité, le masquage, la biodisponibilité et la stabilité d'une formulation d'Itraconazole.
WO 93/19061 et WO 94/16733 proposent la préparation d'un complexe d'inclusion fortement soluble contenant une cyclodextrine, un actif et un composé acide. La cyclodextrine peut être une a, p ou ycyclodextrine, une HP-p-CD, diméthyl-ss-CD ou ss-CD méthylée.
WO 98/55148 décrit la préparation d'une composition à base d'Itraconazole présentant une biodisponibilité élevée, en ajoutant un composé acide hydrosoluble et un solvant organique soluble dans l'eau.
Un moyen d'augmenter la solubilité d'un principe actif tel que l'Itraconazole est la formation d'une dispersion solide obtenue par coprécipitation de l'actif et d'un polymère hydrophile.
WO 97/04749 décrit la préparation de dispersion solide d'agents médicamenteux dans un agent transporteur hydrophile. L'actif est dissous dans un solvant organique volatil comprenant une amide cyclique très hydrophile (PVP), puis la solution est évaporée à sec (LAF) afin d 'obtenir un coprécipité. Un tensioactif non ionique (Polysorbate 80#@ Crémophor) peut être ajouté au mélange. L'actif est présent à une concentration comprise entre 5 et 20 % (p/p). La cinétique de dissolution est fonction de la teneur de l'actif dans le coprécipité.
WO 99/33467 décrit selon le même mode opératoire, la réalisation d'une dispersion solide d'Itraconazole et d'un polymère hydrophile.
EP 422 290 est relatif à une forme orale semi-solide ayant la consistance de pudding . La formule comprend un liquide non aqueux (huile de sésame, paraffine liquide, huile de soja), un agent épaississant compris entre 1 et 20 % (silice colloïdale, PEG, cires, graisses) et des édulcorants.
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US 5 346 746 décrit un comprimé osmotique comprenant une membrane externe hémiperméable et une membrane interne qui sous l'action de gonflement d'un hydrogel, provoque l'expulsion de l'actif par un trou percé dans la membrane externe.
WO 96/39835 porte sur la fabrication de microsphères d'Itraconazole permettant d'augmenter sa biodisponibilité. Les solvants utilisés sont des acides organiques volatils. WO 96/39835 décrit également la préparation de microsphères.
WO 98/52547 décrit la préparation de microsphères utilisant un polymère insoluble dans l'eau. De plus, la couche externe de ces microsphères est composé d'un polymère cationique.
WO 98/57967 porte sur un procédé de fabrication permettant d'obtenir l'itraconazole sous une forme amorphe, avec une solubilité augmentée. L'actif se trouve sous forme de particules de taille comprise entre 0,1 et 10 m. Le mode de préparation inclut la mise en solution de l'actif dans un solvant organique, puis sa nébulisation dans un granulateur ou un sécheur adapté. L'actif est ensuite inclus dans une composition pharmaceutique.
EP 625 899 décrit la préparation de liposomes d'Itraconazole.
La formulation faisant l'objet de la présente invention est une dispersion solide d'Itraconazole et d'un excipient polymérique hydrophile, caractérisée en ce qu'elle présente un pourcentage de dissolution in vitro supérieur à 40 %, de préférence supérieur à 60 %, après 2 heures, mesuré en cellule à flux continu à pH 1,2 D, à un débit de 16 ml / mim.
L'excipient polymérique hydrophile est avantageusement un copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène, par exemple le Poloxamère 188, ou un mélange de copolymère d'oxyde d'éthylène et de copolymère d'oxyde de propylène.
Les poloxamères sont un groupe de substances dotées de propriétés d'agents de surfaces dont l'utilisation permet d'augmenter la solubilité et la biodisponibilité de principes actifs insolubles, ou
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l'augmentation de temps de contacts entre la préparation et un site d'absorption spécifique à la molécule sélectionnée.
Dans la Pharmacopée Européenne 3eme éd. addendum 2000, les poloxamères sont définis comme des copolymères synthétiques d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène, représentés par la formule suivante : HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH. Chaque type de poloxamère est caractérisé par son nombre d'unité d'oxyde d'éthylène (a), son nombre d'unité d'oxyde de propylène (b), et par la teneur en unité d'oxydes éthylène (a) exprimé en pourcentage. Le poloxamère utilisé préférentiellement est le Poloxamère 188, défini dans la Pharmacopée Eur. 3ème éd. Ad. 2000 comme ayant un nombre d'unité d'oxyde d'éthylène (a) compris entre 75 et 85, un nombre d'unité d'oxyde de propylène (b) compris entre 25 et 30, et une teneur en unité d'oxydes éthylène (a) comprise entre 79,9 % et 83,7 %. Sa masse moléculaire est comprise entre 7680 et 9510.
Le principe actif est de préférence sous forme amorphe.
Le rapport massique copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène / Itraconazole ou du mélange de copolymère d'oxyde d'éthylène et de copolymère d'oxyde de propylène /Itraconazole peut être compris entre 1/18 et 18/1, de préférence entre 5/1 et 1/1, de préférence encore égale à 3/1 environ.
L'Itraconazole représente entre 5 et 95 % (p/p), de préférence entre 10 et 40 % (p/p), de préférence encore 20 % (p/p) de la composition.
La formulation de l'invention peut contenir un second excipient non polymérique choisi parmi le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le lactitol, le maltitol et leurs mélanges. Le sorbitol est préféré.
Selon un mode de réalisation préférée, la formulation contient à la fois du sorbitol et un copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène ou un mélange de copolymère d'oxyde d'éthylène et de copolymère d'oxyde de propylène.
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Le sorbitol et les copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène sont aptes à former des dispersions solides avec des principes actifs insolubles.
La combinaison du sorbitol et d'un copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène permet d'obtenir une dispersion solide d'Itraconazole présentant une vitesse de dissolution améliorée.
La combinaison des deux excipients sous forme de dispersion solide permet d'obtenir une vitesse de solubilisation supérieure à la somme des vitesses de dispersions solides à base de chaque excipient pris séparément. Il ne s'agit pas d'une addition des effets des excipients, mais d'un effet synergique de l'association des deux pour améliorer la solubilité de l'Itraconazole.
Le sorbitol représente 5 à 50 % (p/p), de préférence 10 à 30 % (p/p), de préférence encore environ 20 % (p/p) de la composition.
La formulation peut également contenir un adjuvant choisi parmi un agent tensioactif, un agent acidifiant, un agent antioxydant ou leurs mélanges.
Elle contient de préférence un agent tensioactif, comme le laurylsulfate de sodium, un agent acidifiant, comme l'acide citrique et un agent antioxydant.
La forme finale est une gélule contenant la dispersion solide sous forme multiparticulaire ou monolithique, de préférence monolithique.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de la formulation décrite précédemment.
Ce procédé de préparation comprend une étape de fusion de l'Itraconazole.
La fusion du principe actif permet le passage de l'état cristallin à l'état amorphe du principe actif.
Selon un mode de réalisation préféré, le principe actif et les excipients sont fondus et la solution obtenue est maintenue sous agitation dans une trémie d'alimentation. On procède ensuite au remplissage direct
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par gravité de gélules et à la prise en masse de la dispersion par refroidissement à température contrôlée.
Dans ce cas, la forme finale est une gélule contenant la dispersion solide sous forme monolithique.
Selon ce procédé, la forme finale est obtenue sans étape supplémentaire de mise en forme, à la différence de l'extrusion Melt ou la nébulisation qui nécessitent de formuler un comprimé.
Ce procédé de préparation ne nécessite pas l'emploi de solvants organiques.
Selon un autre mode de réalisation, le principe actif et les excipients en fusion sont refroidis. La masse obtenue est broyée et la poudre est versée dans des gélules.
Dans ce cas, la forme finale est une gélule contenant la dispersion solide sous forme multiparticulaire.
- La figure 1 représente les profils de dissolution de la formulation de l'exemple 1 (courbe 1) et de la spécialité de l'art antérieur Sporanox (courbe 2).
- La figure 2 représente les profils de dissolution des formulations de l'exemple 1, de l'exemple 2 et de la spécialité Sporanox (respectivement courbes 1 à 4).
- La figure 3 représente les profils de dissolution de la formulation de l'exemple 3 et de la spécialité Sporanox (respectivement courbes 1 et
2).
La présente invention est illustrée par les exemples suivants en référence aux figures.
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Exemple 1
Une dispersion d'Itraconazole est préparée en associant le sorbitol et le poloxamère comme agents hydrophiles selon un rapport poloxamère/sorbitol/ltraconazole de 3/1/1.
LOT ~~~~~~~~~~Rapport massique
Itraconazole 20
Sorbitol 20
Poloxamère 60
Les analyses réalisées en cellules de dissolution à flux continu donnent les profils de la figure 1.
Les courbes 1 et 2 de la figure 1 représentent respectivement les profils de dissolution de la formulation de l'exemple 1 et de l'art antérieur commercialisé par Janssen sous le nom de marque Sporanox 100 mg.
Conditions d'analyse en cellules de dissolution à flux continu : - débit 16 ml/min, - temps d'analyse : 2 heures, - milieu : tampon pH 1,2D (2,0 g NaCl, 86 ml HCI 0,1 N), eau osmosée q.s 1000 ml, - cuves :10 mm.
Exemple 2
Le laurylsulfate de sodium (LSNa) et l'acide citrique sont testés comme adjuvants dans la dispersion solide sorbitol/poloxamère/ltraconazole de l'exemple 1.
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L'acide citrique est ajouté à la dispersion en tant qu'agent acidifiant.
Le pKa de l'Itraconazole est bas si bien qu'il est ionisé à pH acide. La solubilité de l'Itraconazole est un peu plus élevée en pH acide.
L'Itraconazole se trouve à une teneur de 20 % (p/p).
Figure img00120001
<tb>
<tb>
LOT <SEP> 2A <SEP> LOT <SEP> 2B
<tb> Rapport <SEP> massique <SEP> Rapport <SEP> massique
<tb> Itraconazole <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Sorbitol <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP>
<tb> Poloxamère <SEP> 30 <SEP> 30 <SEP>
<tb> Acide <SEP> citrique- <SEP> 5
<tb> LSNa <SEP> 0,012 <SEP> Eau <SEP> purifiée <SEP> 2-
<tb>
Ces lots sont comparés au lot de l'exemple 1 sans adjuvant.
Les trois lots présentent un profil de dissolution plus rapide que le produit de référence Sporanox (voir figure 2) La figure 2 représente les profils de dissolution des lots 1,2A et 2B et celui de la spécialité Sporanox (respectivement courbes 1 à 4).
Le lot de l'exemple 1 présente une vitesse de dissolution plus élevée que les lots de l'exemple 2 incluant un adjuvant.
Exemple 3 : Essais de mise en gélule.
On prépare une forme semi-solide en gélule, par remplissage direct de la préparation.
Figure img00120002
<tb>
<tb>
LOTS
<tb> Rapport <SEP> massique
<tb> Itraconazole <SEP> 10
<tb> Sorbitol <SEP> 8,5 <SEP>
<tb> Poloxamère <SEP> 48,5
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
Les résultats obtenus sont présentés figure 3. Les courbes 1 et 2 représentent respectivement les profils de dissolution du lot 3 et de la spécialité Sporanox.
Il n'y a pas de différence significative entre les profils obtenus pour la dispersion broyée et la gélule semi-solide. La forme gélule est équivalente in-vitro à la dispersion solide broyée.

Claims (12)

  1. REVENDICATION 1.Formulation sous la forme d'une dispersion solide contenant de l'Itraconazole et un excipient polymérique hydrophile, caractérisée en ce qu'elle présente un pourcentage de dissolution in vitro supérieur à
    40 %, de préférence supérieur à 60 %, après 2 heures, mesuré en cellule à flux continu à pH 1,2 D, à un débit de 16 ml / mim.
  2. 2. Formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'excipient polymérique hydrophile est un copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène ou un mélange de copolymère d'oxyde d'éthylène et de copolymère d'oxyde de propylène.
    Poloxamère 188#.
  3. 3. Formulation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène est le
  4. 4. Formulation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le principe actif est sous forme amorphe
  5. 5. Formulation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le rapport massique copolymère d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène / Itraconazole ou du mélange de copolymère d'oxyde d'éthylène et de copolymère d'oxyde de propylène / Itraconazole est compris entre 1/18 et 18/1 , de préférence entre 5/1 et 1/1, de préférence encore égale à 3/1 environ.
  6. 6. Formulation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'Itraconazole représente entre 5 et 95 % (p/p), de préférence entre 10 et 40 % (p/p), de préférence encore 20 % (p/p) de la composition
    <Desc/Clms Page number 15>
  7. 7. Formulation selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend un second excipient non polymérique, choisi parmi le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le lactitol, le maltitol et leurs mélanges.
  8. 8 Formulation selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend du sorbitol.
  9. 9. Formulation selon la revendication 8, caractérisée en ce que le sorbitol représente 5 à 50 % (p/p), de préférence 10 à 30 % (p/p), de préférence encore environ 20 % (p/p) de la composition.
  10. 10. Formulation selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle contient un adjuvant choisi parmi un agent tensioactif, un agent acidifiant, un agent antioxydant ou leurs mélanges
  11. 11. Formulation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la forme finale est une gélule contenant la dispersion solide sous forme multiparticulaire ou monolithique, de préférence monolithique.
  12. 12. Procédé de préparation de la formulation selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de fusion de l'Itraconazole.
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