CA2283691A1

CA2283691A1 - Association therapeutique mineralo-vitaminique sous forme de preparation unitaire liquide buvable

Info

Publication number: CA2283691A1
Application number: CA002283691A
Authority: CA
Inventors: Catherine Meignant; Corinne Vieillard-Baron
Original assignee: Individual
Current assignee: Laboratoires Innothera SAS
Priority date: 1997-03-14
Filing date: 1998-03-04
Publication date: 1998-09-24
Also published as: FR2760639A1; JP2001521495A; EA199900830A1; EP0971719A1; WO1998041217A1; FR2760639B1; CN1250374A

Abstract

Cette association, destinée notamment à la prévention et le traitement de l'ostéoporose chez le sujet âgé, comprend comme principes actifs associés du calcium-élément et au moins une vitamine D. Selon l'invention, elle comprend: un sel de calcium dispersé dans un milieu liquide aqueux, ce sel étant essentiellement non soluble dans le milieu liquide aqueux; au moins une vitamine D; un solubilisant de la vitamine D dans le milieu aqueux; et un gélifiant, propre à augmenter la viscosité du milieu aqueux et ainsi maintenir en suspension homogène dans ce milieu le sel de calcium non soluble.

Description

Association thérapeutique minéralo-vitaminique sous forme de préparation unitaire liquide buvable La présente invention concerne les associations thérapeutiques minéralo-vitaminiques comprenant comme principes actifs associés du calcium sous forme élémentaire et au moins une vitamine D.
Chez les sujets âgés, les effets thérapeutiques liés à (administra-tion conjointe de calcium et de vitamine D sont bien connus, comme cela est relaté par exemple dans les articles de Marie C. Chapuy et coll.
- Effect of Calcium and Cholecalciferol Treatment for Three Years on Hip Fractures in Elderly Women, British Medical Journal, ,~Q$, 1081-1082 (23 avril 1994), de Marie C. Chapuy et coll. - Vitamin D3 and Calcium to Prevent Hip Fractures in Elderly Women, New England Journal of Medicine, $2_Z, 1637-1642 (3 décembre 1992) et dans farti-cle intitulé Supplementation with Vitamin D3 and Calcium Prevents Hip Fractures in Elderly Women, Nutrition Reviews, Vol. 51, ~, pp.
183-185. Ces articles montrent également la variabilité des effets thé-rapeutiques de l'association en fonction du dosage de calcium et de la vitamine D, avec une dose journalière optimale se situant, pour une in-dication dans la prévention et le traitement de l'ostéoporose, aux alen-tours de 1000 à 1200 mg de calcium élément et 800 UI de vitamine D3.
On connaît de très nombreuses formes galéniques associant cal-cium et vitamine D
Ainsi, le WO-A-96/09036 (Laboratoire Innothéra) décrit une telle association sous forme galénique unitaire de comprimés, notamment de comprimés à croquer, respectant les doses absolues et relatives de cal-cium et de vitamine D indiquées par la littérature précitée. Le com-primé à croquer décrit est dosé de manière à permettre l'apport journa-lier voulu de calcium et de vitamine D par la prise de deux comprimés par jour.
Outre les formes sèches d'associations calcium/vitamine D (compri-més pelliculés, dragéifiés, à sucer ou à croquer, granulés effervescents, sachets poudre, etc.), on a proposé également des formes liquides, par exemple conditionnées sous forme d'ampoules enfermant une solution buvable d'un sel soluble de calcium (tel que gluconate ou lactate). Une

2 telle solution, du fait de la solubilisation du sel de calcium, présente ce-pendant une certaine acidité, qui peut nuire à l'absorption des princi-pes actifs et, en outre, ne pas être très bien tolérée par le patient.
Il a été également proposé des suppléments alimentaires vitamino-calciques comprenant, entre autres, du calcium et une vitamine D, par exemple par Ie WO-A-96/31130 (Abbott Laboratories), qui décrit un--concentré sous forme solide à diluer avec de l'eau ou des jus de fruits.
Mais, ici encore, le sel de calcium est toujours sous forme soluble ou solubilisée, avec pour conséquence un pH faible conduisant aux incon-vénients cités plus haut.
L'un des buts de l'invention est de proposer une association miné
ralo-vitaminique combinant calcium et vitamine D, qui soit présentée sous forme de préparation unitaire liquide buvable dépourvue de forte acidité de façon à procurer une bonne tolérance et une bonne absorp tion des principes actifs.
On notera que par "préparation unitaire liquide buvable", on en-tend une préparation liquide prête à boire, par exemple sous forme de préparation liquide buvable en sachet, en flacon ou en ampoule sans que le patient n'ait à effectuer de manipulation, comme cela serait par exemple le cas avec des granulés effervescents ou des poudres solubles.
Un autre but de l'invention est de proposer une telle préparation dans laquelle la dose unitaire correspond à une dose journalière se si tuant dans les valeurs indiquées plus haut (soit environ 1000 à
1200 mg de calcium-élément et 800 UI de vitamine D par jour), ce qui facilite encore plus l'observance du traitement car une prise unique quotidienne devient suffisante. On a en effet constaté qu'avec les for-mes sèches telles que celles décrites dans le WO-A-96/09036 précité il est difi~cile de descendre au-dessous d'une posologie de deux comprimés par jour, un comprimé homothétique pour prise unique présenterait en bouche une consistance trop pâteuse, peu rafraîchissante, etc. suscepti-ble de rebuter les patients ; tel n'est pas le cas d'une préparation liqui-de buvable, où une plus grande quantité de chacun des constituants peut être administrée sans difficulté.
Un autre but de l'invention est de proposer une telle association calcium/vitamine D sous forme liquide buvable présentant un dosage

3 relatif optimal entre calcium et vitamine D, tout particulièrement pour la prévention et le traitement de l'ostéoporose, comme expliqué au début de la description.
On constate en effet que les associations calcium/vitamine D sous forme unitaire liquide buvable qui ont déjà été proposées ne respectent pas les proportions optimales souhaitables indiquées notamment dans ia littérature précitée pour une indication dans la prévention et le traitement de l'ostéoporose. Ceci vient du fait que ces associations sont généralement prescrites soit dans d'autres indications (par exemple la prophylaxie du rachitisme, ou l'ostéomalachie, la spécialité étant alors fortement dosée en vitamine D) ou par le fait qu'il s'agit plus de sup-pléments vitamino-calciques (suppléments alimentaires ou spécialités "OTC" vendus sans prescription médicale) que de véritables spécialités pharmaceutiques à visée thérapeutique (la teneur en vitamine D est alors relativement faible pour éviter tout risque lié à la toxicité intrin-sèque de ce principe actif en cas de surdosage).
A cet effet, l'invention propose une association thérapeutique miné-ralo-vitaminique sous forme de préparation unitaire liquide buvable, notamment pour la prévention et le traitement de l'ostéoporose chez le sujet âgé, cette association comprenant comme principes actifs associés du calcium-élément et au moins une vitamine D, caractérisée en ce qû elle comprend : un sel de calcium dispersé dans un milieu liquide aqueux, ce sel étant essentiellement non soluble dans le milieu liquide aqueux ; au moins une vitamine D ; un solubilisant de la vitamine D
dans le milieu aqueux ; et un gélifiant, propre à augmenter la viscosité
du milieu aqueux et ainsi maintenir en suspension homogène dans ce milieu le sel de calcium non soluble.
Selon diverses caractéristiques avantageuses - le rapport du calcium sous forme élémentaire à la vitamine D, exprimé en mg de Ca élément par UI de vitamine D, est compris entre 1 et 1,5, de préférence entre 1,2 et 1,3 ;
- l'association est conditionnée sous forme de doses journalières uni-taires, chaque dose comprenant 800 à 1200 mg de calcium-élément pour 600 à 1000 UI de vitamine D ;
- le sel de calcium non soluble est le carbonate de calcium ;

4 - la vitamine D est choisie parmi la vitamine D2 ou ergocalciférol, la vitamine D3 ou cholécalciférol ou un mélange de celles-ci ;
- le solubilisant de la vitamine D est choisi parmi les polyoxyéthy lène glycols et leurs esters, les propylène glycols, l'alcool éthylique, les éthers de diéthylène glycols, le glycérol et les glycérides polygly colysés saturés et insaturés, les saccharides de type fructose liqui- w de, le maltitol liquide, les esters de sorbitanne polyhydroxyéthylé, l'huile de ricin polyoxyéthylénée hydrogénée et non hydrogénée et les maltodextrines, de préférence parmi un ester de sorbitanne po-lyhydroxyéthylé ;
- le gélifiant est choisi parmi les gommes type gomme guar, gomme xanthane, gomme adragante et gomme arabique, l'agar-agar, le carboxyméthyl amidon sodique, la silice colloïdale anhydre, les dérivés cellulosiques type hydroxypropylcellulose, hydroxyéthylcel-I5 lulose et carboxyméthylcellulose sodique, les polymères de l'acide acrylique et les silicates d'aluminium et magnésium, de préférence la gomme xanthane ;
- l'association comprend en outre un conservateur, choisi parmi (aci-de parahydroxybenzoïque, ses esters méthyliques et propyliques et les dérivés sodiques de ces esters, l'acide benzoïque et ses sels, l'acide sorbique et ses sels, les bisulfites et les métabisulfites ;
- l'association comprend en outre un édulcorant, choisi parmi l'as-partame, le saccharose, l'acésulfame de potassium, le saccharinate de sodium, le cyclamaie de sodium et Ie fructose ;
- l'association présente Ia formule centésimale suivante : carbonate de calcium 16,67 g (quantité correspondant à calcium-élément 6,67 g) ; cholécalciférol, quantité correspondant à 5333,33 UI ; ester de sorbitanne polyhydroxyéthylé (Polysorbate 80) 0,05 g ; gomme xanthane 0,75 g ; fructose 8,67 g ; conservateur q.s. ; arôme q.s. ;
eau purifiée q.s.100 ml, le pH final étant compris entre 7 et 9.

On va décrire un exemple préférentiel, mais non limitatif, de mise en oeuvre de l'invention.

WO 9$/41217 PCT/FR98/00425 On va tout d'abord détailler chacun des constituants de la formu-lation, à savoir : vitamine D, sel insoluble de calcium, solubilisant de la vitamine D, agent gélifiant, édulcorant, conservateur et arôme.
1 °) Vitamine D : Cette vitamine est du cholécalciférol (vitamine D3

5 Roche), soit sous forme de solution huileuse (huile végétale) titrée à
1 million d'UI/g, soit sous forme granulée, par exemple de type--100 CWS~ de Roche titrée à 100 000 LTI/g. Dans les deux cas, la présen-ce de dl-a-tocophérol leur confere une grande stabilité et empêche leur oxydation.
2°) Sel de calcium : Comme on fa indiqué, ce sel doit être un sel es-sentiellement insoluble (ni solubilisable) dans cette formulation, de ma-nière à être toujours présent dans le milieu liquide à l'état dispersé, et sans qu'il y ait déplacement de l'équilibre du sel : ainsi le sel ne change pas de nature (d'où une bonne absorption) et la solution ne s'acidifie pas. Le pH final est compris entre 7 et 9.
Ce sel insoluble de calcium est de préférence le carbonate de cal-cium, du type Scoralite~ 1B de Scora ; il s'agit d'une poudre blanche de granulométrie très fine de diamètre moyen de 12 ~m environ et de densité élevée (d =1,3 g/cm3 environ).
3°) So1_ubilisant : Il s'agit de rendre compatible une vitamine lipo-phile (la vitamine D3) avec un environnement aqueux hydrophile c'est-à-dire, en d'autres termes, de trouver un solvant ou un co-solvant de la vitamine D3 qui soit compatible avec cette dernière (c'est-à-dire que la vitamine doit rester soluble et stable dans le solvant) et qui soit compa-tible avec l'eau.
Le solubilisant doit en outre présenter un goût acceptable et ne doit pas déstabiliser le gélifiant choisi (voir plus bas), ni attaquer les compo-sants du conditionnement de la préparation liquide.
Parmi divers solubilisants répondant à ces divers critères, on peut citer notamment - les polyoxyéthylène glycols (PEG) type PEG 400 et leurs esters type laurate de PEG 200 ou stéarate de PEG 40, - les propylène glycols et les éthers du diéthylène glycol type diéthy-lène glycol monoéthyléther (Transcutol~), - l'alcool éthylique,

6 - le glycérol et les glycérides polyglycolysés saturés (type PEG-8 gly-céryl caprylate/caprate (Labrasol~)) et insaturés (type PEG-6 gly-céryl monooléate (Labraf L~ M 1944 CS), - les saccharides type fructose liquide, maltitol liquide (Lycasin~
80/55), - les esters de sorbitanne polyhydroxyéthylés type polysorbate 80 =
il s'agit du solubilisant actuellement préféré, le polysorbate 80 pouvant être utilisé avec une teneur de 0,03 % à 0,5 % en poids de la préparation finale, de préférence environ 0,05 %, - l'huile de ricin polyoxyéthylénée hydrogénée (type Croduret~ 50 spécial), Crémophor~ RH 40) et non hydrogénée (type Etocczs~
35 HV), - la maltodextrine (type Glucidex~).
4°) Gélifiant : Le rôle de ce gélifiant est de maintenir le sel de cal-cium en suspension homogène dans le milieu aqueux sans le solubiliser ni déplacer le sel. Pour ce faire, on viscose le milieu aqueux par apport d'un polymère, ce polymère devant présenter une bonne texture pour disperser le carbonate de calcium et le maintenir en dispersion et, éga-lement, présenter en bouche un goût et une texture agréable.
Parmi les gélifiant qui conviennent, on peut citer - les gommes type guar, type xanthane, type adragante et type ara-bique - le choix de gélifiant actuellement préféré étant la gomme xanthane en proportion de 0,1 à 1 % en poids, de préférence envi-ron 0,75 %, - l'agar-agar, - le carboxyméthylamidon sodique (type Explotab~, - la silice colloïdale anhydre (type Aérosil~ 200), - les dérivés cellulosiques de type hydroxypropylcellulose (Klucel~'), hydroxyéthylcellulose (Nactrosol~), carboxyméthylcellulose sodique (Blanose~), - les polymères de l'acide acrylique (type Carbopol~ 974P), - le silicate d'aluminium et magnésium (type veegum~ HV).
5°) Édulcorant : Divers types d'édulcorants peuvent être choisis, ce choix n'étant pas critique pour la mise en oeuvre de l'invention.
On peut citer notamment : l'aspartame, le saccharose, l'acésulfame

7 PCT/FR98/00425 de potassium (Suret~), le saccharinate de sodium, le cyclamate de so-dium ou le fructose (Fructofin~ C type A121). Avantageusement, on choisit le fructose, qui est un édulcorant naturel ayant pour avantage de ne pas apporter de saccharose et de ne pas être contre-indiqué chez les sujets diabétiques non insulino-dépendants.
6°) Conservateur : Divers conservateurs peuvent être choisis, qui w ici encore ne sont pas critiques pour la mise en oeuvre de l'invention, tel que l'acide parahydroxybenzoïque, ses esters méthyliques et propyli-ques et les dérivés sodiques de ces esters, l'acide benzoïque et ses sels, l'acide sorbique et ses seis (notamment le sorbate de potassium), les bisulfites et les métabisulfites.
7°) Arôme : Il est choisi parmi des additifs classiques en fonction du goût (citron, orange, etc.) que l'on souhaite donner à la préparation.
Pour la fabrication, le protocole opératoire est le suivant - solubiliser la vitamine D3 dans le solubilisant, - transvaser cette solution dans l'eau, et mélanger sous agitation, - dissoudre le conservateur sous agitation, - dissoudre l'édulcorant sous agitation, - ajouter l'arôme (liquide) sous agitation, - disperser le carbonate de calcium sous agitation, - disperser l'agent gélifiant sous agitation, - conditionner.
Une formule générale préférentielle est la suivante (formule cen-tésimale) Carbonate de calcium 16,67 g (Quantité correspondant à calcium-élément : 6,67 g) Cholécalciférol, quantité correspondant à 5333,33 UI
Ester de sorbitanne polyhydroxyéthylé (polysorbate 80) 0,05 g Gomme xanthane 0,75 g Fructose 8,67 g ' Conservateur q~s~
Arôme q~s~
Eau purifiée q.s.100 ml

8 La préparation obtenue présente un pH de 7 à 9 (donc sans aucun caractère acide) et une viscosité ~ = 2000 mPa.s ~ 20 %.
En variante, les 0,05 g de polysorbate 80 peuvent être remplacés par : PEG 400 (1 g), propylène glycol (1 g), Trunscutol~ (0,5 g), alcool éthylique (10 g), glycérol (3 g), maltitol liquide (1 g) ou huile de ricin po lyoxyéthylénée hydrogénée (1 g). w De même, les 0,75 g de gomme xanthane peuvent être remplacés par : gomme guar (1 g), hydroxypropylcellulose (1 g), hydroxyéthylcel lulose (1 g), Veegum~ HV (5 g), carboxyméthylcellulose sodique (1 g), Carbopol~ 974 P (0,3 g) ou agar-agar (0,5 g).

Claims

REVENDICATIONS

1. Une association thérapeutique minéralo-vitaminique sous forme de préparation unitaire liquide buvable, notamment pour la prévention et le traitement de l'ostéoporose chez le sujet âgé, cette association comprenant comme principes actifs associés du calcium-élément et au moins une vitamine D, caractérisée en ce qu'elle comprend:
- un sel de calcium dispersé dans un milieu liquide aqueux, ce sel étant essentiellement non soluble dans le milieu liquide aqueux, - au moins une vitamine D, - un solubilisant de la vitamine D dans le milieu aqueux, - un gélifiant, propre à augmenter la viscosité du milieu aqueux et ainsi maintenir en suspension homogène dans ce milieu le sel de calcium non soluble.

2. L'association de la revendication 1, où le rapport du calcium sous forme élémentaire à la vitamine D, exprimé en mg de Ca élément par UI de vitamine D, est compris entre 1 et 1,5.

3. L'association de la revendication 2, où le rapport du calcium sous forme élémentaire à la vitamine D, exprimé en mg de Ca élément par UI de vitamine D, est compris entre 1,2 et 1,3.

4. L'association de la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée sous forme de doses journalières unitaires, chaque dose comprenant 800 à 1200 mg de calcium-élément pour 600 à 1000 UI de vitamine D.

5. L'association de la revendication 1, où le sel de calcium non soluble est le carbonate de calcium.

6. L'association de la revendication 1, où la vitamine D est choisie parmi la vitamine D2 ou ergocalciférol, la vitamine D3 ou cholécalciférol ou un mélange de celles-ci.

7. L'association de la revendication 1, où le solubilisant de la vitamine D est choisi parmi les polyoxyéthylène glycols et leurs esters, les propylène glycols, l'alcool éthylique, les éthers de diéthylène glycols, le glycérol et les glycérides polyglycolysés saturés et insaturés, les saccharides de type fructose liquide, le maltitol liquide, les esters de sorbitanne polyhydroxyéthylé, l'huile de ricin polyoxyéthylénée hydrogénée et non hydrogénée et les maltodextrines, de préférence un ester de sorbitanne polyhydroxyéthylé.

8. L'association de la revendication 1, où le gélifiant est choisi parmi les gommes type gomme guar, gomme xanthane, gomme adragante et gomme arabique, l'agar-agar, le carboxyméthyl amidon sodique, la silice colloïdale anhydre, les dérivés cellulosiques type hydroxypropyl-cellulose, hydroxyéthylcellulose et carboxyméthylcellulose sodique, les polymères de l'acide acrylique et les silicates d'aluminium et magnésium, de préférence la gomme xanthane.

9. L'association de la revendication 1, comprenant en outre un conservateur, choisi parmi l'acide parahydroxybenzoïque, ses esters méthyliques et propyliques et les dérivés sodiques de ces esters, l'acide benzoïque et ses sels, l'acide sorbique et ses sels, les bisulfites et les métabisulfites.

10. L'association de la revendication 1, comprenant en outre un édulcorant, choisi parmi l'aspartame, le saccharose, l'acésulfame de potassium, le saccharinate de sodium, le cyclamate de sodium et le fructose.

11. L'association de la revendication 1, de formule centésimale Carbonate de calcium 16,67 g (Quantité correspondant à calcium-élément: 6,67 g) Cholécalciférol, quantité correspondant à 5333,33 UI
Ester de sorbitanne polyhydroxyéthylé (polysorbate 80) 0,05 g Gomme xanthane 0,75 g Fructose ~~~8,67 g Conservateur ~~~ q.s.
Arôme ~~~ q.s.
Eau purifiée ~~~q.s.100 ml, le pH final étant compris entre 7 et 9.