BE1005085A3

BE1005085A3 - Medicaments.

Info

Publication number: BE1005085A3
Application number: BE9101129A
Authority: BE
Inventors: Joanne Craig; Derek Leslie Crookes; Stephen John Skittrall
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1990-12-12
Filing date: 1991-12-11
Publication date: 1993-04-13
Also published as: EG20219A; CZ114093A3; ZA919750B; MX9102501A; GR3015430T3; DK0490689T3; DE69108200D1; JP2994037B2; IE914317A1; WO1992010477A1; IL100330A; IL100330A0; US5554639A; EP0490689B1; CY2005A; ATE119881T1; TW205035B; AU650706B2; ES2069836T3; MY109265A

Abstract

L'invention concerne le 3-(2-diméthylamino)-éthyl)-N-méthyl-1H-indole-5-méthanesulfonamide sous la forme d'un sulfate sel (2:1) et ses solvates pharmaceutiquement acceptables. Ce composé convient à l'utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques, plus particulièrement des compositions adaptées à l'administration intranasale, en vue du traitement d'états associés à des douleurs céphaliques ou céphalagies, plus particulièrement des migraines.

Description


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  Médicaments - La présente invention concerne un nouveau sel du 3- /'2-diméthylaminoéthyl7-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesul- fonamide, les compositions pharmaceutiques qui le contiennent, plus particulièrement les compositions qui conviennent à l'administration intranasale, et son utilisation en médecine. 



   Le   3-L2-diméthylaminoéthylJ-N-méthyl-lH-indole-5-   méthanesulfonamide, que l'on peut représenter par la formule (I) 
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 et ses solvates et sels physiologiquement acceptables, sont décrits dans le mémoire descriptif du brevet britannique n  2162522. Le composé de la formule (I) manifeste une activité vasoconstructrice sélective et convient au traitement des migraines. Les sels physiologiquement acceptables du composé de la formule (I), que l'on décrit de manière spécifique dans le mémoire descriptif du brevet britannique   n  2162522,   sont les sels du type succinate, hémisuccinate, fumarate, benzoate, méthanesulfonate et chlorhydrate. 



   La demanderesse   a   découvert, non sans surprise, qu' un sel particulier du composé de la formule (I), entrant dans le cadre de la définition des sels décrits et revendiqués dans le mémoire descriptif du brevet britannique   n  2162522,   mais non spécifiquement décrit dans 

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 celui-ci, était avantageux pour la préparation de cer-   t. eu   taines compositions pharmaceutiques, plus particulière- ment destinées à l'administration intranasale. 



   Par conséquent, la présente invention a pour objet un   3-/2- (diméthylamino) éthyl7-N-méthyl-lH-indole-5-mé-   thanesulfonamide sous forme de sulfate sel (2 : 1) et les solvates physiologiquement acceptables, y compris les hydratés, de ce sel. 



   Selon un autre de ses aspects, la présente inven- tion concerne une composition pharmaceutique qui com- prend un 3-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-méthyl-1H-indole- 5-méthanesulfonamide sous forme de sulfate sel (2 : 1) ou un solvant physiologiquement acceptable de celui-ci, à titre d'ingrédient actif, en même temps qu'un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable pour ce com- posé. 



   Selon une troisième de ses caractéristiques, la présente invention concerne aussi le   3-LL- (diméthylami-   no) éthyl7-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide sous forme de sulfate sel (2 : 1) et ses solvates physiologi- quement acceptables, pour l'utilisation dans le domaine thérapeutique, plus particulièrement en médecine hu- 
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 maine. Il faut bien comprendre que l'expression"utilisation dans le domaine thérapeutique"comprend, mais sans y être nécessairement limitée, l'utilisation du 3-   /'2- (diméthylamino) éthyl7-N-méthyl-lH-indole-5-méthane-   sulfonamide sous forme de sulfate sel (2 : 1) ou d'un solvate physiologiquement acceptable de celui-ci à titre de substance thérapeutiquement active. 



   Selon une autre encore de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet l'utilisation du 3-L2- (diméthylamino)   êthyl7-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfo-   namide sous forme de sulfate sel (2 : 1) ou d'un solvate physiologiquement acceptable de cette substance, en vue de la préparation d'un médicament à utiliser pour le 

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 traitement de douleurs céphaliques ou de céphalalgies, - comme les céphalées (cluster headache), les migraines chroniques paroxystiques, les céphalalgies associées aux troubles vasculaires, les céphalagies associées à des substances ou à leur privation (par exemple privation d'une drogue), des céphalalgies tensionnelles et, plus particulièrement, les migraines. 



   Là demanderesse à découvert que le   3-2- (diméthyl-   amino) éthyl]-N-méthyl-1H-indole-5-méthanesulfonamide sous forme de sulfate sel (2 : 1), ou un solvate physiologiquement acceptable de celui-ci était étonnamment avantageux par administration intranasale. 



   Certains des avantages peuvent être associés à l'administration de compositions par la voie orale en vue du traitement d'états associés à une douleur céphalique. Par exemple, des conditions de ce type, en particulier les migraines, s'accompagnent fréquemment de nausées qui permettent difficilement à un patient d'ingérer la composition par voie buccale. Il est également extrêmement souhaitable, plus particulièrement dans le cas de troubles aigus, que des compositions pharmaceutiques possèdent une biodisponibilité élevée et aient une amorce d'action rapide et conséquente. On peut parvenir à une absorption rapide par administration parentérale, mais cette dernière peut ne pas être acceptable pour certains patients, en particulier lorsque la substance médicamenteuse doit être auto-administrée.

   L'administration intranasale représente un autre mode d'administration commode. 



   Par conséquent, selon une autre encore de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet un procédé de traitement d'un mammifère, y compris l'homme, comprenant l'administration intranasale d'une quantité efficace d'un   3-2- (diméthylamino) éthyl7-N-méthyl-lH-   indole-5-méthanesulfonamide sous forme de sulfate sel 

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 (2 : 1), ou d'un solvate physiologiquement acceptable de   ¯ r ^   celui-ci, en particulier pour le traitement d'états associés à des céphalagies, tout en obviant aux symp- tômes qui y sont associés. 



   Il faut bien comprendre que toute référence à un traitement doit s'entendre aussi bien dans un but prophylactique que dans le but de soulager ou de porter   remède'à   des symptômes bien établis. 



   Par conséquent, selon l'une de ses caractéristiques préférées, on fournit la composition conforme à la pré- sente invention sous une forme adaptée à l'administra- tion intranasale. 



   Les compositions intranasales peuvent généralement se fournir sous forme de liquides ou de poudres sèches. 



  Les compositions intranasales satisfaisantes doivent être d'une stabilité suffisante, tant chimique que phy- sique, que pour pouvoir être distribuées de manière conséquente en doses mesurées précises, même après con- servation prolongée, et sous des fluctuations potentiel- les de température de 0 à   40 C.   Par conséquent, l'ingré- dient actif doit être compatible avec les excipients utilisés pour la mise en composition et ne peut pas s'agréger ou s'agglomérer d'une manière qui entraînerait une perte de distribution de dose précise, par exemple, par précipitation à partir d'une composition liquide, ou par prise en blocs ou grumelage d'une composition sous forme de poudre.

   Pour maximiser la rétention d'une com- position intranasale dans les voies nasales d'un pa- tient, après son administration, plus particulièrement sous forme d'une composition liquide, il est souhaitable de débiter la dose unitaire d'ingrédient actif dans un volume d'administration relativement faible, par exemple 50-200 ul, de préférence   100 luI   et moins encore. Ceci peut exiger l'utilisation de concentrations élevées en médicament et des ingrédients actifs extrêmement solu- 

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   bles   sont par conséquent avantageux. Il est clair qu'un ingrédient actif doit également être présenté sous une forme qui soit aisément absorbée par les muqueuses nasales, sans être associée à de quelconques effets nuisibles, comme une irritation. 



   Nous avons découvert que le sel conforme à la présente invention pouvait avantageusement être administré sous la forme d'une solution en vue de l'administration intranasale. 



   Les solutions seront généralement aqueuses et, par exemple, préparées à partir d'eau seule (par exemple de l'eau stérile ou apyrogène), ou d'eau et d'un solvant conjoint physiologiquement acceptable (par exemple l'éthanol, le propylèneglycol, des   polyéthylèneglycols,   comme le PEG 400). 



   Des solutions de ce genre peuvent complémentairement contenir d'autres excipients, comme des conservateurs (par exemple le chlorure de benzalconium et l'alcool phényléthylique), des tampons, des agents d'ajustement de   l'isotonicité   (par exemple chlorure de sodium), des agents d'augmentation de la viscosité, des agents améliorant l'absorption, des agents de sapidité (par exemple des agents de sapidité aromatiques, comme le menthol, l'eucalyptol, le camphre et le salicilate de méthyle, en une proportion d'environ 0,01 à 0, 5% p/p) et des agents édulcorants (par exemple la saccharine en une proportion d'environ 0,01 p/p à environ 10% p/p, de préférence dans la plage de 1 à 5% p/p). 



   De préférence, les solutions conformes à la présente invention seront stériles et exemptes de conservateurs. On peut préparer des compositions stériles par des procédés bien connus des spécialistes, par exemple par fabrication aseptique ou par stérilisation des produits en vrac. 



   On applique directement les solutions à la qualité 

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 nasale par des moyens classiques, par exemple par l'intermédiaire d'un dispositif d'administration goutte- à-goutte, d'une pipette, ou sous forme de spray. On peut fournir les compositions sous forme de dose unique ou sous forme de doses multiples. Dans le dernier cas, il est souhaitable de disposer d'un dispositif de mesure de la dose. Dans le cas d'un dispositif d'administration goutte-'à-goutte ou d'une pipette, la mesure de la dose peut être réalisée par le patient en s'administrant un volume approprié et prédéterminé de la solution. Dans le cas d'un spray, on peut y parvenir, par exemple à l'aide d'une pompe à atomisation dosante du spray. 



   L'administration intranasale peut aussi être réalisée à l'aide d'une composition d'aérosol dans laquelle le composé est fourni sous forme d'un conditionnement sous pression avec un propulseur approrié, comme un chlorofluorocarbone (CFC), par exemple le dichlorofluorométhane, le trichlorofluorométhane ou le dichlorotétrafluoréthane, d'un hydrofluorocarbone (HFC), par exemple le 1,1, 1,2-tétrafluoréthane ou le 1,1, 1,2, 3,3, 3heptafluoropropane, l'anhydride carbonique ou tout autre gaz convenable. La dose de médicament peut être réglée par l'intermédiaire d'une soupape ou valve doseuse. 



   De préférence, la composition pharmaceutique contenant le   3-2- (diméthylamino) éthyl7-N-méthyl-lH-indole-5-   méthanesulfonamide sous la forme d'un sel sulfate (2 : 1) convenant à l'administration intranasale, se présentera sous la forme d'une solution aqueuse. 



   Les solutions aqueuses du sel conforme à la présente invention, adaptées à l'administration intranasale, posséderont, de préférence, un pH qui fluctue de 4 à 8. Plus avantageusement, le pH des solutions aqueuses du sel selon la présente invention pour l'administration intranasale variera de 5 à 7, plus précisément de 5,4 à 5,6. L'ajustement du pH des solutions aqueuse de l'hémi- 

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 sulfate sel du composé de la formule (I) dans la plage rsouhaitée se réalise commodément par l'addition d'une base, comme une base inorganique, de préférence, un hydroxyde de métal alcalin, plus avantageusement l'hydroxyde de sodium.

   Par conséquent, selon un aspect tout particulièrement avantageux de la présente invention, cette dernière a pour objet une solution aqueuse de 3-   2- (dlméthylamino) éthyl7-N-méthyl-lH-indole-5-méthane-   sulfonamide sous la forme d'un sel sulfate (2 : 1), adaptée à l'administration intranasale, dans laquelle le pH fluctue de 5 à 7. 



   Il faut bien comprendre que les solutions aqueuses du sel conforme à la présente invention, peuvent se préparer en dissolvant ce sel dans de   l'eau.   Cependant, de préférence, on prépare les solutions de ce genre par 
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 mélange d'un équivalent molaire du 3-/2- (diméthylamino)- éthylJ-N-méthyl-1H-indole-5-méthanesulfonamide et de 0, 5 à 7 équivalent molaire d'acide sulfurique concentré, de préférence 0, 625 équivalent molaire d'acide sulfurique concentré, dans de l'eau. 



   Les solutions aqueuses du sel selon la présente invention, adaptées à l'administration intranasale, contiendront, de préférence, le sel en une concentration 
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 - 1 -1 de 20 mgml à 500 mgml, plus avantageusement de 25 mgml à 400 mgml Il faut comprendre que la dose thérapeutique pré- cise du sel dépend de l'âge et de l'état du patient et de la nature du trouble à traiter et, finalement, dépend de la décision du médecin consulté. 



   Cependant, en général, les doses efficaces pour le traitement d'états associés à des céphalalgies, par exemple le traitement de la migraine aiguë, fluctue dans la plage de 0,5 à 100 mg, de préférence 1 à 60 mg, plus avantageusement 2 à 40 mg d'ingrédient actif par dose unitaire, qui pourrait être administrée en une dose 

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 unique ou en doses subdivisées, par exemple 1 à 4 fois r" par jour. 



   On peut commodément présenter le sel conforme à la présente invention sous la forme d'une dose unitaire. 



  Une composition de dose unitaire convenant à l'administration intranasale contient l'ingrédient actif en une proportion de 0,5 mg à 100 mg, de préférence de 1 à 60 mg, plus avantageusement 2 à 40 mg, que l'on peut administrer dans l'une des ou dans les deux narines. Plus avantageusement, on administre de 2,5 mg à 25 mg de l'ingrédient actif sous forme de dose unitaire dans l'une des narines. 



   On peut fournir une composition de dose unitaire préférée sous forme d'une unité scellée, par exemple une fiole de verre ou en matière plastique, qui peut être remplie et scellée par des techniques de fabrication classiques. En alternative, on peut produire une fiole scellée en matière plastique par une technologie de moulage-remplissage-scellage. De préférence, la fiole et les constituants de la composition pharmaceutique que l'on y introduit sont stables à la chaleur. On peut stériliser la fiole scellée, par exemple, par passage à l'autoclave à   121oC   pendant une durée non inférieure à 15 minutes, afin d'obtenir une fiole à dose unitaire, stérile, que l'on peut associer à un dispositif d'administration commode avant l'utilisation.

   De préférence, le volume de la dose unitaire varie de 50 à 200, ul, et est, par exemple, de 100, ul. 



   Selon un mode opératoire général (A), le composé de l'invention ou le solvate de celui-ci peut se préparer par la réaction du   3-2- (diméthylamino) éthyl7-N-méthyl-     1H-indole-5-méthanesulfonamide   ou d'un sel ou d'un solvate de ce dernier avec l'acide sulfurique. On réalise avantageusement ce procédé dans un milieu aqueux, éventuellement en présence d'un solvant organique, comme un 

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 alcool (par exemple l'éthanol ou l'isopropanol). De préférence, le composé selon l'invention ou un hydrate de celui-ci se prépare par mélange de la base libre et d'acide sulfurique dans de l'eau. 



   Selon un autre procédé général (B), on peut préparer le composé selon l'invention, ou un solvate de celui-ci, par la réaction d'un sel du   3-2- (diméthylami-   no)   éthyl. 7-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide,   ou d'un solvate de ce dernier, avec un sulfate sel approprié, par exemple un sulfate de métal (comme le sulfate de sodium ou le sulfate d'argent), ou une résine échangeuse d'ions sulfatés, de préférence dans un milieu aqueux. 



   Les procédés (A) et (B) tels que décrits ci-dessus, constituent d'autres caractéristiques de la présente invention. 



   Selon encore une autre de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique qui se présente sous une forme convenant à l'administration intranasale, caractérisée en ce qu'elle 
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 comprend une solution aqueuse de 3-[2- (diméthylamino) éthy17-N-méthyl-1H-indole-5-méthanesulfonamide, ou d'un sel ou solvate physiologiquement acceptable de celui-ci, solution qui possède un pH qui varie de 5 à 7. 



   L'invention a aussi pour objet, selon encore une de ses caractéristiques, un procédé de traitement d'un mammifère, y compris l'homme, souffrant d'une céphalalgie, ou susceptible de souffrir d'une céphalalgie, plus particulièrement d'une migraine, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration intranasale d'une composition 
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 pharmaceutique comprenant une solution aqueuse du 3-/. 2- (diméthylamino) éthyl7-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfo- namide, ou d'un sel ou solvate physiologiquement acceptable de ce dernier, où le pH de la solution fluctue de 5 à 7. 

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  Les exemples non limitatifs qui suivent illustrent r" la présente invention. 



  Exemple 1   3-2- (diméthylamino) éthyl7-N-méthyl-lH-indole-5-méthane-   sulfonamide, sous la forme d'un sulfate (2 : 1)
On a dilué une solution d'acide sulfurique (2N, 169 ml)   a l'eau   (106 ml) et on l'a rapidement ajoutée, 
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 goutte-à-goutte, à une solution agitée de 3-[2- (diméthylamino) éthYl7-N-méthyl-1H-indole-5-méthanesulfonamide (100 mg) dans de l'éthanol (2,31 g) et de l'eau (25 ml) au reflux. On a refroidi la solution ainsi obtenue jusqu'à 45 C, puis on l'a ensemencée, refroidie jusqu'à   40C   et on l'a laissé vieillir pendant une heure. On a filtré le mélange réactionnel et on a lavé le filtrat avec de l'éthanol (50 ml) et on l'a séché à   40 C   sous vide, de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (114 g) sous forme solvatée, P.

   F.   1570C   (décomposition). La chromatographie en phase gazeuse a révélé un titre de 6,16% p/p éthanolique. 



  Analyse par chromatographie en phase liquide sous pression élevée : 97,3% corrigé, teneur en eau 0, 84% p/p. 



  Analyse trouvé : C, 47, 75 ; H, 6, 82 ; N, 11, 11 ; S, 13, 00   C28H44N6O8S.O.99C2H5OH.O.35H2O   exige : C, 48, 61 ; H, 6,88 ; N, 11,35 ; S, 12, 98%. 



   Les exemples non limitatifs qui suivent illustrent des compositions pharmaceutiques convenant à l'administration intranasale, conformes à la présente invention. 

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  Exemples 2 et 3   - f-.    



   Composition stérile 
Exemple 2 Exemple 3 
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<tb> 
<tb> Composé <SEP> de <SEP> la <SEP> formule <SEP> (1) <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 400 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> sulfurique <SEP> (concentré) <SEP> BP <SEP> 4, <SEP> 23 <SEP> mg <SEP> 84,8 <SEP> mg
<tb> Hydroxyde <SEP> de <SEP> sodium <SEP> BP <SEP> jusqu'à <SEP> pH <SEP> 5, <SEP> 4-5, <SEP> 6 <SEP> jusqu'à <SEP> pH
<tb> 5, <SEP> 4-5, <SEP> 6
<tb> 
 Eau entvrac pour injections,
Ph. Eur. jusqu'à 1 ml jusqu'à 1 ml BP = pharmacopée britannique Ph. Eur. : pharmacopée européenne 
On dissout le composé de la formule (I) dans de l'acide sulfurique, préalablement dilué à l'eau. On amène la solution jusqu'à appropximativement 90% de son volume. On ajuste le pH de la solution à 5,5 à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium et on amène finalement la solution à son volume définitif.

   On remesure le pH de la solution et on l'ajuste au besoin. 



   On peut conditionner la solution en vue de son administration intranasale, par exemple, en l'introduisant dans des fioles, en scellant et stérilisant les fioles par passage à l'autoclave à   121 C   pendant une période non inférieure à 15 minutes. 

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  Exemple 4 et 5 -. 



  Composition avec conservateur Exemple 4 Exemple 5 
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<tb> 
<tb> Composé <SEP> de <SEP> la <SEP> formule <SEP> (I) <SEP> 25 <SEP> mg <SEP> 400 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> sulfurique <SEP> (concentré) <SEP> BP <SEP> 5,3 <SEP> mg <SEP> 84,8 <SEP> mg
<tb> Alcool <SEP> phényléthylique <SEP> USP <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 4 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> benzalconium <SEP> USNF <SEP> 0,2 <SEP> mg <SEP> 0,2 <SEP> mg
<tb> 
 Hydroxyde de sodium BP jusqu'à pH 5,4-5, 6 jusqu'à pH
5,4-5, 6 Eau purifiée B. P. jusqu'à 10 ml jusqu'à 1 ml USP = pharmacopée des E. U. A. 



  USNF = nouveau formulaire de la pharmacopée des E. U. A. 



   On dissout le composé de la formule (I) dans l'acide sulfurique préalablement dilué à l'eau. On ajoute l'alcool phényléthylique et le chlorure de benzalconium et on amène la solution à approximativement 90% de son volume. On ajuste le pH de la solution à 5,5 avec une solution d'hydroxyde de sodium et on amène finalement la solution à son volume définitif. On remesure le pH de la solution et on l'ajuste si cela se révèle nécessaire. 



   D'une manière similaire, on peut préparer d'autres compositions avec conservateur, contenant 5,10, 50,100 et 200    mgml   du composé de la formule (I). 



   On administre les compositions sous la forme de doses volumiques unitaires de   100. ul   dans l'une quelconque ou dans les deux narines de patients souffrant d'une attaque de migraine modérée ou grave, de façon à débiter une dose de 1,5, 10,20 ou 40 mg du composé de la formule (I). 

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  Exemples 6 et 7 f. < Composition stérile Exemple 6 Exemple 7 
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<tb> 
<tb> Composé <SEP> de <SEP> la <SEP> formule <SEP> (I),
<tb> sulfate <SEP> sel <SEP> (2 <SEP> : <SEP> 1) <SEP> 23, <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> 465 <SEP> mg
<tb> Hydroxyde <SEP> de <SEP> sodium <SEP> BP <SEP> jusqu'à <SEP> pH <SEP> 5,4-5, <SEP> 6 <SEP> jusqu'à <SEP> pH
<tb> 5,4-5, <SEP> 6
<tb> 
 Eau   èrl   vrac pour injections
Ph. Eur. jusqu'a 1 ml jusqu'à 1 ml 
On dissout le composé de la formule (I), sulfate (2 : 1), dans de l'eau et on amène la solution jusqu'à approximativement 90% de son volume. On ajuste le pH de la solution à 5,5 avec une solution d'hydroxyde de sodium et on amène finalement le volume de la solution à sa valeur finale. On remesure le pH de la solution et on l'ajuste au besoin. 



   On peut conditionner la solution en vue de l'administration intranasale, par exemple, en l'introduisant dans des fioles, en scellant et stérilisant les fioles par passage à l'autoclave à   1210C   pendant une période non inférieure à 15 minutes. 



  Exemples 8 et 9 composition avec conservateur
Exemple 8 Exemple 9 
 EMI13.3 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> de <SEP> la <SEP> formule <SEP> (I),
<tb> sulfate <SEP> sel <SEP> (2 <SEP> : <SEP> 1) <SEP> 23,2 <SEP> mg <SEP> 465 <SEP> mg
<tb> Alcool <SEP> phénéthylique <SEP> USP <SEP> 4,0 <SEP> mg <SEP> 4,0 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> benzalconium <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> Hydroxyde <SEP> de <SEP> sodium <SEP> BP <SEP> jusqu'à <SEP> pH <SEP> 5, <SEP> 4-5, <SEP> 6 <SEP> jusqu'à <SEP> pH
<tb> 5, <SEP> 4-5, <SEP> 6
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> B. <SEP> P. <SEP> jusqu'à <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> jusqu'à <SEP> 1 <SEP> ml
<tb> 
 On dissout le composé de la formule (I), sulfate 

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 sel (2 : 1), dans de l'eau.

   On ajoute l'alcool phényléthylique   eel   le chlorure de benzalconium et on amène la solution à approximativement 90% de son volume. On ajuste le pH de la solution à 5,5 avec une solution d'hydroxyde de sodium et on amène finalement la solution à son volume final. On remesure le pH de la solution et on l'ajuste si cela se révèle nécessaire. 
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  - t Exemples 10 à 13 Composition stérile 
 EMI14.2 
 Exemple 10 Exemple 11 Exemple 12 Composé de la formule (I) 25 mg 50 mg 100 mg Acide sulfurique (conc.) B. P. 5, 3 mg 10, 6 mg 21, 2 mg Eau en vrac pour injections Ph. Eur. jusqu'à 5 ml jusqu'à jusqu'à 1 ml 1 ml Exemple 13 Composé de la formule (I) 200 mg Acide sulfurique (conc.) B. P. 42, 3 mg Eau en vrac pour injections Ph. Eur. jusqu'à 1 ml 
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 On dissout le composé de la formule (I) dans l'aci- de sulfurique préalablement dilué à l'eau, on amène la solution à approximativement 90% de son volume. On ajuste le pH de la solution à 5,4-5, 6 avec une solution d'hydroxyde de sodium B. P. et on amène la solution à son volume final. On remesure le pH de la solution et on l'ajuste si cela se révèle nécessaire. 



   On introduit les compositions dans des fioles en parties aliquotes de   100/ul,   on scelle les fioles et on 

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   lesjstérlise   par passage à l'autoclave à 121 C pendant une période non inférieure à 15 minutes. On associe les fioles à doses unitaires, stériles, à un dispositif débiteur commode, avant l'utilisation des médicaments. 
 EMI15.1 
 



  On administre les compositions sous la forme de doses volumiques unitaires de 100 pi dans l'une des narines ou dans les deux narines de patients qui souf- -. t frent d'une attaque de migraine modérée ou grave, de manière à débiter une dose de 2,5, 5,10 ou 20 mg du composé de la formule (I) Exemples 14 et 15 Composition stérile
Exemple 14 Exemple 15 
 EMI15.2 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> de <SEP> la <SEP> formule <SEP> (1) <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> sulfurique <SEP> (cone.) <SEP> BP <SEP> 42, <SEP> 3 <SEP> mg <SEP> 42, <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> Saccharine <SEP> sodique <SEP> BP <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> 
 Eau en vrac pour injection
Ph. Eur. jusqu'à 1 ml jusqu'à 1   ml   
On dissout le composé de la formule (I) dans l'acide sulfurique préalablement dilué à l'eau.

   On amène la solution à approximativement 90% de son volume et on y dissout la saccharine. On ajuste le pH de la solution à 5,4-5, 6 avec une solution d'hydroxyde de sodium BP et on amène la solution à son volume final. On remesure le pH de la solution et on l'ajuste au besoin. 



   On introduit les compositions dans des fioles, en fractions aliquotes de 100 ul, on scelle les fioles et on les stérilise par passage à l'autoclave à 1210C pendant une période non inférieure à 15 minutes. On associe les fioles à doses unitaires, stériles, à un dispositif débiteur commode, avant l'utilisation du médicament. 



   On administre les compositions en doses volumiques 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 unitaires de 100 ul dans l'une des narines ou dans les deux narines de patients qui souffrent d'une attaque de migraine modérée ou grave, de manière à débiter une dose de 20 mg du composé de la formule (I). 



  Exemples 16 et 17 Composition stérile   - t   Exemple 16 Exemple 17 Composé de la formule (I), 
 EMI16.1 
 
<tb> 
<tb> Succinate <SEP> sel <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 1) <SEP> 70 <SEP> mg <SEP> 70 <SEP> mg
<tb> Saccharine <SEP> sodique <SEP> BP-20 <SEP> mg
<tb> 
 Eau en vrac pour injections,
Ph. Eur. jusqu'à 1 ml jusqu'à 1 ml 
On dissout le composé de la formule I, succinate sel (1 : 1) dans de   l'eau.   On amène la solution jusqu'à approximativement 90% de son volume et on y dissout la saccharine. On ajuste le pH de la solution à 5,4-5, 6 à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium BP et on amène finalement la solution à son volume définitif. On remesure le pH de la solution et on l'ajuste si cela se révèle nécessaire. 



   On peut conditionner la solution en vue de son administration intranasale, par exemple, en l'introduisant dans des fioles que l'on scelle et stérilise par passage à l'autoclave pendant une période non inférieure à 15 minutes.

Claims

EMI17.1

Revendications r- 1. 3-2- (diméthylamino) éthyl7-N-méthyl-lH-indole-5- méthanesulfonamide sous la forme d'un sulfate sel (2 : 1) et ses solvates physiologiquement acceptables.
2. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend le 3-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-méthyl- IH-indole-5-méthanesulfonamide sous la forme d'un sulfate sel (2 : 1) ou un solvate physiologiquement acceptable de celui-ci, à titre d'ingrédient actif, en association avec un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
3. Composition pharmaceutique suivant la revendication 2, adaptée à l'administration intranasale.
4. Composition pharmaceutique suivant la revendication 2 ou la revendication 3, caractérisée en ce que le sel se présente sous la forme d'une solution aqueuse.
5. Composition pharmaceutique suivant la revendication 4, caractérisée en ce que le pH varie de 5 à 7.
6. Composition suivant la revendication 4 ou la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle contient le sel en une concentration de 20 mgml à 500 mgml
7. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une dose unitaire qui comprend de 0,5 à 100 mg d'ingrédient actif.
8. Composition pharmaceutique, adaptée à l'administration intranasale, caractérisée en ce qu'elle comprend EMI17.2 une solution aqueuse, stérile, de 3-2- (diméthylamino)- éthyl7-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide sous la forme d'un sulfate sel (2 : 1), ou d'un solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en une concentration de 20 mgml à 500 mgml', solution dont le pH fluctue de 5 à 7.
9. 3-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-méthyl-1H-indole-5- <Desc/Clms Page number 18> méthanesulfonamide sous la forme d'un sulfate sel (2 : 1), ou un solvate physiologiquement acceptable de celui-ci, pour l'administration dans le domaine thérapeutique.
10. Utilisation du 3-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-méthyl- 1H-indole-5-méthanesulfonamide sous la forme d'un sulfate sel (2 : 1), ou d'un solvate physiologiquement acceptable de celui-ci, en vue de la préparation d'un médica- ment-à utiliser pour le traitement d'états associés à une douleur céphalique ou céphalalgie, plus particulièrement les migraines.
11. Procédé de traitement d'un être humain souffrant d'une douleur céphalique ou céphalalgie, ou susceptible d'en souffrir, plus particulièrement une migraine, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration intrana- EMI18.1 sale d'une dose efficace du 3-L2- (diméthylamino) éthyN-méthyl-1H-indole-5-méthanesulfonamide sous la forme d'un sulfate sel (2 : 1), ou d'un solvate physiologiquement acceptable de celui-ci, à un être humain qui en a besoin.
12. Procédé de préparation du 3-2- (diméthylamino)- éthyl]-N-méthyl-1H-indole-5-méthanesulfonamide sous la forme d'un sulfate sel (2 : 1) et de ses solvates physiologiquement acceptables, caractérisé en ce que (A) on fait réagir le 3-[2-(diméthylamino)éthyl]-N- méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide, ou un sel ou solvate de celui-ci, avec l'acide sulfurique ou (B) on fait réagir un sel du 3-2- (diméthylamino)- éthyl]-N-méthyl-1H-indole-5-méthanesulfonamide, ou un solvate de celui-ci, avec un sulfate sel convenable.
13. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisé en ce que l'on mélange le 3-L2- (diméthylami- <Desc/Clms Page number 19> no) êthyl/-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide sous la forme d'un sulfate sel (2 : 1), ou un solvate physiologiquement acceptable de celui-ci, et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
14. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisé en ce que l'on mélange un équivalent molaire de-3'-/2- (diméthylamino) éthyl7-N-méthyl-lH-indole-5-mé- thanesulfonamide et 0,5 à 0,7 équivalent molaire d'acide sulfurique concentré dans de l'eau.
15. Composition pharmaceutique qui se présente sous une forme adaptée à l'administration intranasale, caractéri- EMI19.1 sé en ce qu'elle comprend une solution aqueuse de 3-t2- (diméthylamino) éthyl7-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide ou d'un solvante ou sel physiologiquement accep- table de celui-ci, solution qui possède un pH dont la valeur varie de 5 à 7.
16. Procédé de traitement d'un mamifère, y compris l'homme, souffrant d'une douleur céphalique ou céphalalgie, plus particulièrement une migraine, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration intranasale d'une composition pharmaceutique comprenant une solution aqueuse de 3-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-méthyl-1H-indole- 5-méthanesulfonamide ou d'un sel ou solvate physiologiquement acceptable de celui-ci, le pH de la solution fluctuant de 5 à 7.