CA2407442A1 - Nouveaux medicaments a base de melanges de sesquiterpenes - Google Patents
Nouveaux medicaments a base de melanges de sesquiterpenes Download PDFInfo
- Publication number
- CA2407442A1 CA2407442A1 CA002407442A CA2407442A CA2407442A1 CA 2407442 A1 CA2407442 A1 CA 2407442A1 CA 002407442 A CA002407442 A CA 002407442A CA 2407442 A CA2407442 A CA 2407442A CA 2407442 A1 CA2407442 A1 CA 2407442A1
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- pharmaceutical compositions
- compositions according
- farnesol
- bisabolol
- alpha
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Abandoned
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont caractérisées en ce qu'elles renferment, en association avec un véhicule pharmaceutiquement inerte, une quantité thérapeutiquement efficace d'un mélange de farnésol d'.alpha.-bisabolol et/ou de géraniol et/ou de leurs dérivés, notamment de dérivés fonctionnels tels que leurs esters, par exemple avec le méthohexate, leurs éthers, en particulier avec des composés hydroxylés tels que l'adriamycine, des éthers d'alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou des dériv és glycosylés. Application notamment à la prévention et au traitement de cancer s.
Description
NOUVEAUX MEDICAMENTS A BASE DE MÉLANGES DE SESOUITERPENES
L'invention a pour objet de nouveaux médicaments à base de mélanges de sesquiterpènes etlou de dérivés de sesquiterpènes.
Les sesquiterpènes sont formés de répëtitions d'unitës s isc~prénoïdes en C, et constituent pour bon nombre d'entre eux de;~ principes actifs d'essences naturelles.
Les travaux antérieurs des inventeurs avaient montré l'existence de dérivés de tels composés, plus spécialement de géranyl-l0 farnêsyl, dans les produits d'extraction obtenus à partir de ma;~5es tumorales (source tumorale proprement dite ou source métastasique) .
Ces résultats ont été rapprochés de données expérimentales 15 montrant l' intërêt d' isoprénoïdes en C15 et C~c, dans la formation de dérivés protéiques liés à 1a cellule tumorale, telle que la protéine 21 ras. Ainsi, le blocage de la farnésylation des prütéines pourrait permettre de transformer l'activité
oncogénique de la protéine 21 ras et par suite de détruire la 2o cellule tumorale par apoptose.
Les inventeurs ont à présent constaté um effet synergique de cerU~ains mélanges de sesquiterpènes de grand intérêt en cancérologie, OL1 de dérivés de sesquiterpènes, pour des 25 inc_lications thérapeutiques spécifiques. Ces indications thcrapeutiques sont liées à l'accumulation spëcifique de ces se:~quiterpènes au niveau des masses tissulaires à renouvellement rapide, de type physiologique ou pathologique, telles les masses tLnnor ales .
âU
L'invention a donc pour but de fournir de nouveaux mêdicaments à
L'invention a pour objet de nouveaux médicaments à base de mélanges de sesquiterpènes etlou de dérivés de sesquiterpènes.
Les sesquiterpènes sont formés de répëtitions d'unitës s isc~prénoïdes en C, et constituent pour bon nombre d'entre eux de;~ principes actifs d'essences naturelles.
Les travaux antérieurs des inventeurs avaient montré l'existence de dérivés de tels composés, plus spécialement de géranyl-l0 farnêsyl, dans les produits d'extraction obtenus à partir de ma;~5es tumorales (source tumorale proprement dite ou source métastasique) .
Ces résultats ont été rapprochés de données expérimentales 15 montrant l' intërêt d' isoprénoïdes en C15 et C~c, dans la formation de dérivés protéiques liés à 1a cellule tumorale, telle que la protéine 21 ras. Ainsi, le blocage de la farnésylation des prütéines pourrait permettre de transformer l'activité
oncogénique de la protéine 21 ras et par suite de détruire la 2o cellule tumorale par apoptose.
Les inventeurs ont à présent constaté um effet synergique de cerU~ains mélanges de sesquiterpènes de grand intérêt en cancérologie, OL1 de dérivés de sesquiterpènes, pour des 25 inc_lications thérapeutiques spécifiques. Ces indications thcrapeutiques sont liées à l'accumulation spëcifique de ces se:~quiterpènes au niveau des masses tissulaires à renouvellement rapide, de type physiologique ou pathologique, telles les masses tLnnor ales .
âU
L'invention a donc pour but de fournir de nouveaux mêdicaments à
2 effet antitumoral spécificjue à base de mélanges de se,~quiterpènes: et/ou de dérivés de sesquiterpènes. Le terme sesquiterpène, tel qu'utilisé dans 1a description et les revendications, désignera indifféremment les sesquiterpènes seuls ou leurs dérivés.
Selon un autre aspect, elle vise ècJalement l'utilisation dé ces comlaositions pour l'élaboration de médicaments pour la prévention etlou le traitement de tissus épithéliaûx ou de lo tissus conjonctifs.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont caractérisées en ce qu'elles renferment, le cas échéant en association avec un vêhicule pharmaceutiquement inerte, une ii quantité thérapeutiquement efficace d'un mélange d'a-bisabolol et de farnésol et/ou de géraniol et/ou de leurs dérivés, notamment de dérïvés fonctionnels tels que leurs esters, par exemple avec le méthohexate, leurs éthers, en particulier avec de;~ composés hydroxylés tels que l'adriamycine, des éthers 20 d'alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou des dérivés glycosylés.
~n notera avec intérêt que les dérivés de sesquiterpënes avec des antimitotiques potentialïsent les effets de ces derniers. De tels dérivés des sesquiterpènes définis ci-dessus avec des arJents antimitotiques sont donc visés par l'invention.
2~
L'cc-bisabolol est un sesquiterpène cyclique de formule .
OH
H,r 3o c'~~
La farnésol est un sesquiterpène linéaire. répôndant à la formule .
Selon un autre aspect, elle vise ècJalement l'utilisation dé ces comlaositions pour l'élaboration de médicaments pour la prévention etlou le traitement de tissus épithéliaûx ou de lo tissus conjonctifs.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont caractérisées en ce qu'elles renferment, le cas échéant en association avec un vêhicule pharmaceutiquement inerte, une ii quantité thérapeutiquement efficace d'un mélange d'a-bisabolol et de farnésol et/ou de géraniol et/ou de leurs dérivés, notamment de dérïvés fonctionnels tels que leurs esters, par exemple avec le méthohexate, leurs éthers, en particulier avec de;~ composés hydroxylés tels que l'adriamycine, des éthers 20 d'alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou des dérivés glycosylés.
~n notera avec intérêt que les dérivés de sesquiterpënes avec des antimitotiques potentialïsent les effets de ces derniers. De tels dérivés des sesquiterpènes définis ci-dessus avec des arJents antimitotiques sont donc visés par l'invention.
2~
L'cc-bisabolol est un sesquiterpène cyclique de formule .
OH
H,r 3o c'~~
La farnésol est un sesquiterpène linéaire. répôndant à la formule .
3 ( CH.) _ - C = CH - ( CH_. ) _ - C ( CHI ) - CH - ( CH_~ ) ~ - C ( CH3 ) - CH -CH~,OH .
Le géraniol est également un sesquiterpène linéaire et répond à
la formule .
( CII 5 ) _ - C = CH - ( CH-. ) ~ - C ( CH3 ) - CH - OH
(0 Des compositions pharmaceutiques avantageuses selon l'inventïon renferment, dans leur principe actif, de 99 à 1~~ d'cc-bisabolol et, respectivement, de 1 à 99~ de farnësol et/ou de gëraniol, et notamment de 90 à 10 ô d' a-bisabolol et, respectivement, de 10 à
90'a de farnésol et/ou de géraniol, le cas échéant sous forme de leurs dérivés, tels que définis ci-dessus.
Dans les mélanges formés d'a-bisabolol et de farnésol et/ou de géraniol, l'a-bisabolol est avantageusement présent selon des proportions au moins égales à celles du farnésol, ou supérieures.
L'invention vise ainsi en particulier les compositions pharmaceutiques renfermant dans leur principe actif 99 à 50%
d'a-bïsabolol et, respectivement 1 à 50'ô de farnésol, et 2; notamment 90 à 50~ d'a-bisabolol et, respectivement, 10 à 50° de farnësol, comme avec le géraniol.
Dans les compositions renfermant, en mëlange avec l'a-bisabolol, du farnésol et du géraniol, le géraniol est généralement en proportions plus faibles, ou au plus égales à celles du fal_nêsol. Ces sesquiterpènes sont ainsi par exemple notamment dans des rapports de 35,35,30« au 40,20,40 ou 20,40,40 respectivement en farnésol, géraniol et a-bisabolol.
Le géraniol est également un sesquiterpène linéaire et répond à
la formule .
( CII 5 ) _ - C = CH - ( CH-. ) ~ - C ( CH3 ) - CH - OH
(0 Des compositions pharmaceutiques avantageuses selon l'inventïon renferment, dans leur principe actif, de 99 à 1~~ d'cc-bisabolol et, respectivement, de 1 à 99~ de farnësol et/ou de gëraniol, et notamment de 90 à 10 ô d' a-bisabolol et, respectivement, de 10 à
90'a de farnésol et/ou de géraniol, le cas échéant sous forme de leurs dérivés, tels que définis ci-dessus.
Dans les mélanges formés d'a-bisabolol et de farnésol et/ou de géraniol, l'a-bisabolol est avantageusement présent selon des proportions au moins égales à celles du farnésol, ou supérieures.
L'invention vise ainsi en particulier les compositions pharmaceutiques renfermant dans leur principe actif 99 à 50%
d'a-bïsabolol et, respectivement 1 à 50'ô de farnésol, et 2; notamment 90 à 50~ d'a-bisabolol et, respectivement, 10 à 50° de farnësol, comme avec le géraniol.
Dans les compositions renfermant, en mëlange avec l'a-bisabolol, du farnésol et du géraniol, le géraniol est généralement en proportions plus faibles, ou au plus égales à celles du fal_nêsol. Ces sesquiterpènes sont ainsi par exemple notamment dans des rapports de 35,35,30« au 40,20,40 ou 20,40,40 respectivement en farnésol, géraniol et a-bisabolol.
4 Les compositions pharmaceutiques définies ci-dessus peuvent renf_e.rmer en outre un ou plusieurs autres sesquiterpènes linéaires ou cycliques.
Il s'agit par exemple de sesquiterpènes à noyau bisabolane comme le lancéol, ou encore à noyau guaïane, avec le groupe des gLlauanolides et les dérivés à noyau patchoulane .
1t) Ces composés peuvent représenter de 1 à 5n dans les compositions définies ci-dessus, étant entendu que leur proportion est toujours inférieure à celle du farnésol du géraniol et du a-bisabolol ou de leurs dërivés.
Les formes énantiomères ou diastéréoisomères des sesquïterpénes mis en oeuvre dans les mélanges de l'invention font également partie des modes de réalisation de cette dernière.
Les formes lévogyres sont partïculièrement préférées pour les applications en thérapeutique, les autres formes étant plus spécialement utilisées comme réactifs de laboratoire.
On sait que les sesquiterpénes des mêlanges selon l'invention sont largement L1t11isés en parfumerie et sont donc aisément disponibles comme produits commerciaux. Conune évoqué plus haut, ils peuvent être également obtenus par synthèse ou par ex'trac'tion à partir de végétaux.
Par synthèse chimique, un ou plusieurs de leurs groupes -OH
peuvent être bloqués avec avantage par un groupement protecteur en opérant selon les techniques classiques. En varïante, ou le cas échéant en combinaison avec la disposition précédente, un ou pl~2sieurs de ces groupes -OH peuvent être fonctionnalisés pour conférer des propriétés particulières aux composés, et notamment pour permettre leur utilisation comme prodrogues. On citera comme exemples les esters, notamment les acétates, ou les esters avec le méthohexate et, comme indiqué plus haut les éthers, en particulier avec des composés hydroxylés tels que
Il s'agit par exemple de sesquiterpènes à noyau bisabolane comme le lancéol, ou encore à noyau guaïane, avec le groupe des gLlauanolides et les dérivés à noyau patchoulane .
1t) Ces composés peuvent représenter de 1 à 5n dans les compositions définies ci-dessus, étant entendu que leur proportion est toujours inférieure à celle du farnésol du géraniol et du a-bisabolol ou de leurs dërivés.
Les formes énantiomères ou diastéréoisomères des sesquïterpénes mis en oeuvre dans les mélanges de l'invention font également partie des modes de réalisation de cette dernière.
Les formes lévogyres sont partïculièrement préférées pour les applications en thérapeutique, les autres formes étant plus spécialement utilisées comme réactifs de laboratoire.
On sait que les sesquiterpénes des mêlanges selon l'invention sont largement L1t11isés en parfumerie et sont donc aisément disponibles comme produits commerciaux. Conune évoqué plus haut, ils peuvent être également obtenus par synthèse ou par ex'trac'tion à partir de végétaux.
Par synthèse chimique, un ou plusieurs de leurs groupes -OH
peuvent être bloqués avec avantage par un groupement protecteur en opérant selon les techniques classiques. En varïante, ou le cas échéant en combinaison avec la disposition précédente, un ou pl~2sieurs de ces groupes -OH peuvent être fonctionnalisés pour conférer des propriétés particulières aux composés, et notamment pour permettre leur utilisation comme prodrogues. On citera comme exemples les esters, notamment les acétates, ou les esters avec le méthohexate et, comme indiqué plus haut les éthers, en particulier avec des composés hydroxylés tels que
5 l'adriamycine, des éthers d'alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou des dérivés glycosylés.
Les études toxicolocJiques de ces composés ont permis de mettre en évidence leur grande inocuité. On notera à cet égard que l'a-lO bisabolol répond au système G.R.A.S aux Etats-Unis. Les mesures de toxicité aiguë chez la souris mâle et la souris femelle, ainsi que chez le rat mâle et le rat femelle (doses administrées de 600, 800 et 1 200 g de mëlange de sesquiterpénes par kg de poids vif) montrent que la DL5~ est nettement supérieure à 5g/kg.
1~
Par voie orale, la DL~~ est ainsi de 7,5g/kg chez la souris mâle, supérïeure à 9,75 g/kg chez le rat mâle ou le rat femelle, et de l2cJ/lsg chez la souris femelle.
2t) Par voie i.p., la DLSr~ mesurée est supérieure à 1g/kg (1,25 g/kg chez la souris mâle, 1,3 g/kg chez la souris femelle et 1,80 g/kg chez le rat femelle, 1,90 g/kg chez le rat mâle).
A l'autopsïe des animaux, on n'observe aucune atteinte au niveau 25 des organes.
Des études de toxicité nutritionnelles à long terme ont été
également réalisées chez des rats, avec contrôle de la prise alimentaire, et évaluation du poids des animaux.
I1 s'agit de rats ayant relu pendant une përiode de 3, 12 et 24 mois une alimentation normale avec incorporation de 0,400 g de composition à base de sesquiterpènes comme définie plus haut polar 100 g de nourriture. Les résultats des études anatomo-
Les études toxicolocJiques de ces composés ont permis de mettre en évidence leur grande inocuité. On notera à cet égard que l'a-lO bisabolol répond au système G.R.A.S aux Etats-Unis. Les mesures de toxicité aiguë chez la souris mâle et la souris femelle, ainsi que chez le rat mâle et le rat femelle (doses administrées de 600, 800 et 1 200 g de mëlange de sesquiterpénes par kg de poids vif) montrent que la DL5~ est nettement supérieure à 5g/kg.
1~
Par voie orale, la DL~~ est ainsi de 7,5g/kg chez la souris mâle, supérïeure à 9,75 g/kg chez le rat mâle ou le rat femelle, et de l2cJ/lsg chez la souris femelle.
2t) Par voie i.p., la DLSr~ mesurée est supérieure à 1g/kg (1,25 g/kg chez la souris mâle, 1,3 g/kg chez la souris femelle et 1,80 g/kg chez le rat femelle, 1,90 g/kg chez le rat mâle).
A l'autopsïe des animaux, on n'observe aucune atteinte au niveau 25 des organes.
Des études de toxicité nutritionnelles à long terme ont été
également réalisées chez des rats, avec contrôle de la prise alimentaire, et évaluation du poids des animaux.
I1 s'agit de rats ayant relu pendant une përiode de 3, 12 et 24 mois une alimentation normale avec incorporation de 0,400 g de composition à base de sesquiterpènes comme définie plus haut polar 100 g de nourriture. Les résultats des études anatomo-
6 pathologiques n'ont pas permis de relever de quelconques anomalies physiologiques ou pathologiques. En particulier, aucun développement tumoral spontané n'a été observé, permettant de conclure à l'absence de toxicité nutritionnelle à long terme.
Ces propriétés avantageuses permettent de mettre pleinement à
profit les effets synergiques, démontrés dans les exemples, des acL.ivités antitumorales des mélanges de sesquiterpènes définis ci-dessus, dans des applications antitumoral es spécifiques chez 1D l'homme et l'animal.
Dans ces applications, les compositions pharmaceutiques renferment le cas échéant des principes actifs d'autres médicaments. On citera notamment leur association avec les vitamines hydrosolubles et liposolubles, des acides aminés tels quc- 1a 0-alanine et avec des anti-tumoraux. Comme agents antirnitotiques utilisables, on citera à titre d'exemple, des alkylants, des nitrosourées, des organoplastines, des antifoliques, des antipuriques, des antipyrimidiques, des inhibiteurs topoisomérases, des agents de fuseau, et des agents cytostatiques hormonaux et non hormonaux. Ces associations peuvent également comprendre des antibiotiques comme les penicillines, les céphalosporines, les bêtalactamines, les aminosides, les lincosamides, les polymyxines, les quinolones, les nitroso-5-amidazoles, les sulfamides, les teicoplanines, la vincomycine (ou tout autre agent antitumoral actif).
On utilisera également avec avantage les compositions pharmaceutiques de l'invention en association avec des composës facilitant leur assimilation, tels que des sucres comme le r~lucose, des protéines par exemple des hydrolysats de protéines animales, notamment de poisson, ou des lipides, comme les huiles alimentaires, telle s que celles de colza, de tournesol ou d'olive.
Ces propriétés avantageuses permettent de mettre pleinement à
profit les effets synergiques, démontrés dans les exemples, des acL.ivités antitumorales des mélanges de sesquiterpènes définis ci-dessus, dans des applications antitumoral es spécifiques chez 1D l'homme et l'animal.
Dans ces applications, les compositions pharmaceutiques renferment le cas échéant des principes actifs d'autres médicaments. On citera notamment leur association avec les vitamines hydrosolubles et liposolubles, des acides aminés tels quc- 1a 0-alanine et avec des anti-tumoraux. Comme agents antirnitotiques utilisables, on citera à titre d'exemple, des alkylants, des nitrosourées, des organoplastines, des antifoliques, des antipuriques, des antipyrimidiques, des inhibiteurs topoisomérases, des agents de fuseau, et des agents cytostatiques hormonaux et non hormonaux. Ces associations peuvent également comprendre des antibiotiques comme les penicillines, les céphalosporines, les bêtalactamines, les aminosides, les lincosamides, les polymyxines, les quinolones, les nitroso-5-amidazoles, les sulfamides, les teicoplanines, la vincomycine (ou tout autre agent antitumoral actif).
On utilisera également avec avantage les compositions pharmaceutiques de l'invention en association avec des composës facilitant leur assimilation, tels que des sucres comme le r~lucose, des protéines par exemple des hydrolysats de protéines animales, notamment de poisson, ou des lipides, comme les huiles alimentaires, telle s que celles de colza, de tournesol ou d'olive.
7 I1 est également avantageux d'associer suivant la localisation de la tumeur, un traitement chirurgical et/ou une thérapeutique de chimiothérapie ou de radiothérapie au traitement avec administration de compositions selon l'invention.
L'emploi des différents mélanges a pour conséquence de diminuer les doses actives en chimiothérapie ou en radiothérapie, et par suite de diminuer les effets secondaires iatrocJénes plus ou moins toxiques.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont administrables sous diffêrentes formes. On peut ainsi les administrer par voie orale, cutanée, ou injectable, en sous-cutanêe, par voie veineuse, ou par voie intramusculaire, ou encore par voie rectale.
Pour l'administration par voie orale, on a recours en particulier à d.~~s~ ampoules, comprimés, pilules, tablettes, gélules, gouttes, sirop. Ces compositions renferment avantageusement de 7 à 25 g de principe actif par unité de prise, de préférence de 5 à 10 g (correspondant à des prises allant de 0,1 à 0,7 au 0,8 g/kg de poids corporel) Pour l'administration par voie cutanée, sous forme de pommades, de crême, de gel ou de toute autre forme galénique topique adaptée, les doses sont comprises entre 2 et 15 g en une ou plusieurs applications.
D'autres formes d'administration comprennent des solutions injectables par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intuamusculaire, élaborées à partir de solutions, stériles ou stérilisables, et réparties dans différents conditionnements par exemple de 10, 50, 100, 500 et 1000 ml . Il peut s' acJir également
L'emploi des différents mélanges a pour conséquence de diminuer les doses actives en chimiothérapie ou en radiothérapie, et par suite de diminuer les effets secondaires iatrocJénes plus ou moins toxiques.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont administrables sous diffêrentes formes. On peut ainsi les administrer par voie orale, cutanée, ou injectable, en sous-cutanêe, par voie veineuse, ou par voie intramusculaire, ou encore par voie rectale.
Pour l'administration par voie orale, on a recours en particulier à d.~~s~ ampoules, comprimés, pilules, tablettes, gélules, gouttes, sirop. Ces compositions renferment avantageusement de 7 à 25 g de principe actif par unité de prise, de préférence de 5 à 10 g (correspondant à des prises allant de 0,1 à 0,7 au 0,8 g/kg de poids corporel) Pour l'administration par voie cutanée, sous forme de pommades, de crême, de gel ou de toute autre forme galénique topique adaptée, les doses sont comprises entre 2 et 15 g en une ou plusieurs applications.
D'autres formes d'administration comprennent des solutions injectables par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intuamusculaire, élaborées à partir de solutions, stériles ou stérilisables, et réparties dans différents conditionnements par exemple de 10, 50, 100, 500 et 1000 ml . Il peut s' acJir également
8 PCT/FRO1/01327 de suspensions ou d'émulsions.
Ces formes injectables renferment, par unité de prise, de 10 à
50 g de principe actif, de préférence de 10 à 25 g.
Pour l'administratïon par voie rectale, on utilise des suppositoires comme formes gâléniques.
L'ëtude des effets des compositions selon l'invention chez le 1() rat normal a montré que les mélanges de sesquiterpènes des principes actifs se fixent et s'accumulent au niveau des tissus à renouvellement cellulaire rapide.
Les compositions de l'invention sont donc tout spécialement 1> appropriées pour le traitement de tout cancer . cancers digestifs, utérins, vaginaux, tumeurs du pharynx et de larynx, mélanomes de la peau, cancers du pancréas, lymphome, poumons, prostate, vessie, os, etc.
20 L'application des compositions pharmaceutiques de l'invention pour prévenir tout développement tumoral potentiel dans les cancers énumérés ci-dessus entre également dans le champ de l'invention.
25 A titre indicatif, la posologie utilisable -chez l' homme, pour le traitement de tumeurs mammaires ou de tumeurs pulmonaires, correspond aux doses suivantes . 7 à 25 g/jour (0, 1 à 0, 7 g/kg) de principe actif à base de mélanges de sesquiterpènes, en une ou plusieurs prises.
Selon un autre aspect, l'invention vise l'utilisation des mêlanges de sesquiterpènes définis plus haut pour l'élaboration de médicaments antitumoraux.
Elle vise également leur utilisation ~:omme réactifs de laboratoire servant de référence dans des études d'activités antitumorales de produits à tester.
D'autres caractérïstiques et avantages de l'invention apparaîtront dans les exemples qui suïvent, en se référant aux fissures 1 à 6, qui représentent l'effet, sur des cellules en culture, respectivement .
1o - les figures 1 à 3, d'un mélange de farnësol et d'a-bisabolol d'orne part, de ses constituants d'autre part, à 0,5mM (figure 1) et 0,lmM (figure 2, ëchelle de 0 à 14000 et figure 3, échelle de 0 à 400), 1~ - 1a figure 4, d'un mélange de farnésol et d'a-bisabolol à
différentes concentrations,par rapport au farnésol seul, - 1.a figure 5, d' un mélange de géraniol et d' oc-bisabolol à.
dif:Cérentes concentrations, par rapport au géraniol seul, et - .La figure 6, d'un mëlange farnésol / géraniol / a-bisabolol à
différentes concentrations.
Ex.~inpl~ 1 Etude comparative de l'activité sur la lignée MCF7 2S du farnêsol ( F) d' une part et d' un mélange selon l' invention de farnésol et d'a-bisabolol (F+B) d'autre part Les cellules de la lignée MCF7 sont des cellules d'adénocarcinome mammaire à croissance rapide.
Les doses testées au cours de ces essais sont de 0,1.10-~ et 0, 5. 10-'M.
Des dilutions 1/100 sont faites extemporanément dans le RPMI
seul et agité de façon à obtenir une êmulsïon homogène au moment de l'emploi.
Le nombre moyen de cellules ensemencées est de 10 millïons en~riron pour chacun des essais.
Pr~ivier essai . recherche d'un effet sur les cellules MCF7 à la doses de 0, 5 mM.
t0 Lors dull~"e repiquage des cellules, ont été ensemencées:
- une boîte de cellules MCF7 pour culture, - une boîte de cellules MCF7 témoin, - une boîte avec le même nombre de cellules +(F), 0,5mM, - une boîte avec le même nombre de cellules + (F+B), 0,5mM.
- une boîte avec le même nombre de cellules + B, 0,5mM.
Les boîtes ont été placées à l'étuve, les bouchons dévissés, les milieux changés tous les deux jours. Le huitième jour après 2c) lavage avec 5 ml de PBS, les cellules sont décollées avec du PBS-EDTA, récupérées à l'aide de 10 ml de RPMI 10'-n SVF, puis comptées à l'aide d'une cellule Malassez.
Second essai . recherche d'un effet sur les cellules MCF7 à la dose de 0,lmM.
2>
On opère comme précédemment mais en ensemençant au l2eme repiquage des cellules et en utilisant des doses de 0,1 mM de (F), (F+B) et (B).
3U Résultats Premïer essai Test à la dose de 0,5 mM (les résultats sont donnés sur la figure 1) 1l - les boîtes de cellules en culture présentent un lit adhérent homogène de cellules avec quelques cellules mortes, le milieu est de teinte orangée.
- la boîte contenant F 0,5 mM montre peu de cellules adhérentes et un grand nombre de cellules flottantes (mortes), le milieu est de teinte violine .
- la boîte contenant un mêlange F + B 0,5 mM montre des cellules 1U agglomérées, flottantes (mortes) en grand nombre, le milieu est de teinte violine. I1 n'y a que de rares cellules adhérentes.
- la boîte contenant B 0,5 mM montre peu de cellules adhérentes et un grand nombre de cellules flottantes (mortes), le milieu est de teinte violine. Cet aspect est comparable à celui de la culture avec F seul.
Après comptage, les résultats suivants sont obtenus .
- 'témoin repiquage . 12570.103 - 'témoin essai . 13500.103 - F seul 0,5 mM . 370.10' IClélange F + B 0, 5 mM (50/50) . 70.10' - B 0, 5 mM . 250. 203 2~
Ces résultats sont représentés sur la-figure 1.
Sec.:ond essai Test à la dose de 0, 1 mM
- la boîte de cellules en culture (témoin) présente un lit adhérent homogène de cellules avec quelques cellules mortes, le milieu est de teinte orangée. ..
- 1_es boîtes contenant B présentent un lit adhérent homogène de cellules avec quelques cellules mortes, le milieu est de teinte orangée. Cet aspect est comparable à celui de la boîte témoin.
- la boîte contenant F seul 0,1 mM montre peu de cellules adhérentes et un grand nombre de cellules flottantes (mortes), le milieu est de teinte violine.
- la boîte contenant un mélange F +B 0,1 mM montre peu de cellules adhérentes et un grand nombre de cellules flottantes 1U (mortes), le milieu est de teinte violine.
Après comptage, les résultats suivants sont obtenus .
- têmoin essai . 12780.10 - F' seul 0, 1 mM . 385. 10' - mélange F + B 0,1 mM (50/50) . 190,103 - B 0, 5 mM . 8930. 10~
Les résultats obtenus mettent en évidence une altération de 2~ l'adhérence des cellules NICF7 en culture par F seul, le mélange F -~- B, et B seul, à la dose de 0, 5 mM. Cette altération se retrouve lors de l'essai effectué à la dose de 0,1 mM pour F
seul et le mélange. Concernant B, l'altération est très faible.
Le comptage montre un nombre de cellules inférieur à celui des témoins, mais l'aspect macroscopique de la-boîte de culture est comparable à la boîte témoin.
Lors des deux essais, le mélange F + B montre une altération plus importante que celle obtenue avec F seul quelle que soit la dose observée.
Lo:cs des ces essais, l'activité du mélange F + B vis-à-vis des cellules MCF7 d'adénocarcinome mammaire en culture apparaît coitune étant supérieure à celle de F seul. ou de B seul à la même dose>
Oes résultats sont représentés dans les eJraphes des figures 2 et 3 avec des ëchelles, respectivement, de 0 à 14 000 et de 0 à
40G.
r~ac:~:~iTyole 2 Etude comparative de l' activitë sur des cellules RIN
5mF du farnésol ( F) ou du aéraniol (G) d' une part et de mélanges selon l'invention, respectivement, de farnésol et d'a,-bisabolol 1O (F+B) ou de géraniol et d'a-bisabolol (G + B) On opère dans les conditions rapportées dans l'exemple 1. Les résultats obtenus sont les suivants .
a - Effet de F et de F + B
produit (0,1 mM) nombres de cellules (x103) - F 0,lmM ...........................................70 . 103 - F + B (90/10) .....................................62 . 103 - T' + B (50%50) .....................................60 . 103 2U - témoin .........................................12000 . 103 On constate à l'examen de ces résultats, également illustrés par la figure 4, que le mélange selon l'invention, à différentes doses, permet de réduire le nombre de cellules d'au moins 10~
dans les conditions de l'essai par rapport au farnésol seul.
b - Effet de G et de G + B
produit (0,1 mM) nombre de cellules (x103) - C-~ .................................................6900 . 10~
3l) - î:; + B (90/10) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . 1240 . 10'~
- G -~- B (50/50) ..................................... 245 . 103 - témoin ...........................................11600 . 10'~
On observe là encore l'effet avantageux des mélanges selon 1~
l'invention en particulier aux proportions 50/50 (voir également la figure 5).
On notera avec intérêt que lors des études en culture de cellules, où des cellules tumorales pancréatiques ont été
associées à des cellules pancréatiques non-tumorales, les diverses compositions de farnésol, géraniol et a-bisabolol, n'ont détruit sélectivement que les cellules pancréatiques tumorales.
l0 c - Effet de F + G + B
produit (0,lmM) nombre de celllules (x103) - F + G + B (35/35/30) ..............................80 . 10'~
- F + G + B (40/20/40) ..,...........................30 . 10~
- F + G + B (20/40/40) .............................. 2 . 103 - 'témoin .........................................10850 . 103 Cer; résultats mettent en évidence l'effet antimitotique des mélanges de l'invention, particulièrement avantageux avec les compositions ternaires riches en a-bisabolol.
Exr-~ï~iple 3 Application des mélanges selon l' invention au ., , +- ...., ,. Y-. ~- ., .. .., .. , , ,~ ., ,. ., ~ +- .-. ; y., .~ ~ ~ ~
,~ ., r .. ~. z.... .
Traitements Chop. . (sur 1 semaine) On administre au patient les produits suivants .
- OncovinR . 0, 6 à 1, 4 mg/m2 - A.driamycine° . 50 à 300 mg/j - Endoxan° . 100 à 500 mg/m' - L~rednisone° . traitement habituel Traitement couplé ( sur 1 semaine) - L~éticéne° . 50 à 250 g/m~
1>
- Do«orubicine° . 10 à 75 mg/m~
Cycle court (3 à 4 jours) ~ophrène° . 1 ou '~ comprimé de 4 à 8 mg/j associé à .
- Iloloxan° . 0, 5 et 3 cJ/m-- 0'is-platine . 10 à 120 mg/m' - 1?ionalide° . 100 et 400mg/j Les effets bénéfiques des mélanges selon l'invention ont pu être l0 constatés dans le cadre d'essais cliniques effectués sur des malades cancéreux avec leur consentement éclairé. Ces essais ont confirmé la non toxicité des mélanges sur 6 mois de traitement et ont montré la disparition des métastases osseuses en 4 à 6 mois (analyse IRM et scanner).
On rapportera par exemple des cas de guérison en 6 mois, chez six patients atteints, respectivement, d'un cancer généralisé et soumis à une chimiothérapie pendant 1 an, d'un cancer des cordes vocales, d'un cancer du sein avec métastases osseuses (à l'issue du traitement, les analyses effectuées ont montrë l'absence de nodules et la disparition des métastases), d'un lymphome, et d'une tumeur de la vessie avec métastases au sacrum.
2~
Ces formes injectables renferment, par unité de prise, de 10 à
50 g de principe actif, de préférence de 10 à 25 g.
Pour l'administratïon par voie rectale, on utilise des suppositoires comme formes gâléniques.
L'ëtude des effets des compositions selon l'invention chez le 1() rat normal a montré que les mélanges de sesquiterpènes des principes actifs se fixent et s'accumulent au niveau des tissus à renouvellement cellulaire rapide.
Les compositions de l'invention sont donc tout spécialement 1> appropriées pour le traitement de tout cancer . cancers digestifs, utérins, vaginaux, tumeurs du pharynx et de larynx, mélanomes de la peau, cancers du pancréas, lymphome, poumons, prostate, vessie, os, etc.
20 L'application des compositions pharmaceutiques de l'invention pour prévenir tout développement tumoral potentiel dans les cancers énumérés ci-dessus entre également dans le champ de l'invention.
25 A titre indicatif, la posologie utilisable -chez l' homme, pour le traitement de tumeurs mammaires ou de tumeurs pulmonaires, correspond aux doses suivantes . 7 à 25 g/jour (0, 1 à 0, 7 g/kg) de principe actif à base de mélanges de sesquiterpènes, en une ou plusieurs prises.
Selon un autre aspect, l'invention vise l'utilisation des mêlanges de sesquiterpènes définis plus haut pour l'élaboration de médicaments antitumoraux.
Elle vise également leur utilisation ~:omme réactifs de laboratoire servant de référence dans des études d'activités antitumorales de produits à tester.
D'autres caractérïstiques et avantages de l'invention apparaîtront dans les exemples qui suïvent, en se référant aux fissures 1 à 6, qui représentent l'effet, sur des cellules en culture, respectivement .
1o - les figures 1 à 3, d'un mélange de farnësol et d'a-bisabolol d'orne part, de ses constituants d'autre part, à 0,5mM (figure 1) et 0,lmM (figure 2, ëchelle de 0 à 14000 et figure 3, échelle de 0 à 400), 1~ - 1a figure 4, d'un mélange de farnésol et d'a-bisabolol à
différentes concentrations,par rapport au farnésol seul, - 1.a figure 5, d' un mélange de géraniol et d' oc-bisabolol à.
dif:Cérentes concentrations, par rapport au géraniol seul, et - .La figure 6, d'un mëlange farnésol / géraniol / a-bisabolol à
différentes concentrations.
Ex.~inpl~ 1 Etude comparative de l'activité sur la lignée MCF7 2S du farnêsol ( F) d' une part et d' un mélange selon l' invention de farnésol et d'a-bisabolol (F+B) d'autre part Les cellules de la lignée MCF7 sont des cellules d'adénocarcinome mammaire à croissance rapide.
Les doses testées au cours de ces essais sont de 0,1.10-~ et 0, 5. 10-'M.
Des dilutions 1/100 sont faites extemporanément dans le RPMI
seul et agité de façon à obtenir une êmulsïon homogène au moment de l'emploi.
Le nombre moyen de cellules ensemencées est de 10 millïons en~riron pour chacun des essais.
Pr~ivier essai . recherche d'un effet sur les cellules MCF7 à la doses de 0, 5 mM.
t0 Lors dull~"e repiquage des cellules, ont été ensemencées:
- une boîte de cellules MCF7 pour culture, - une boîte de cellules MCF7 témoin, - une boîte avec le même nombre de cellules +(F), 0,5mM, - une boîte avec le même nombre de cellules + (F+B), 0,5mM.
- une boîte avec le même nombre de cellules + B, 0,5mM.
Les boîtes ont été placées à l'étuve, les bouchons dévissés, les milieux changés tous les deux jours. Le huitième jour après 2c) lavage avec 5 ml de PBS, les cellules sont décollées avec du PBS-EDTA, récupérées à l'aide de 10 ml de RPMI 10'-n SVF, puis comptées à l'aide d'une cellule Malassez.
Second essai . recherche d'un effet sur les cellules MCF7 à la dose de 0,lmM.
2>
On opère comme précédemment mais en ensemençant au l2eme repiquage des cellules et en utilisant des doses de 0,1 mM de (F), (F+B) et (B).
3U Résultats Premïer essai Test à la dose de 0,5 mM (les résultats sont donnés sur la figure 1) 1l - les boîtes de cellules en culture présentent un lit adhérent homogène de cellules avec quelques cellules mortes, le milieu est de teinte orangée.
- la boîte contenant F 0,5 mM montre peu de cellules adhérentes et un grand nombre de cellules flottantes (mortes), le milieu est de teinte violine .
- la boîte contenant un mêlange F + B 0,5 mM montre des cellules 1U agglomérées, flottantes (mortes) en grand nombre, le milieu est de teinte violine. I1 n'y a que de rares cellules adhérentes.
- la boîte contenant B 0,5 mM montre peu de cellules adhérentes et un grand nombre de cellules flottantes (mortes), le milieu est de teinte violine. Cet aspect est comparable à celui de la culture avec F seul.
Après comptage, les résultats suivants sont obtenus .
- 'témoin repiquage . 12570.103 - 'témoin essai . 13500.103 - F seul 0,5 mM . 370.10' IClélange F + B 0, 5 mM (50/50) . 70.10' - B 0, 5 mM . 250. 203 2~
Ces résultats sont représentés sur la-figure 1.
Sec.:ond essai Test à la dose de 0, 1 mM
- la boîte de cellules en culture (témoin) présente un lit adhérent homogène de cellules avec quelques cellules mortes, le milieu est de teinte orangée. ..
- 1_es boîtes contenant B présentent un lit adhérent homogène de cellules avec quelques cellules mortes, le milieu est de teinte orangée. Cet aspect est comparable à celui de la boîte témoin.
- la boîte contenant F seul 0,1 mM montre peu de cellules adhérentes et un grand nombre de cellules flottantes (mortes), le milieu est de teinte violine.
- la boîte contenant un mélange F +B 0,1 mM montre peu de cellules adhérentes et un grand nombre de cellules flottantes 1U (mortes), le milieu est de teinte violine.
Après comptage, les résultats suivants sont obtenus .
- têmoin essai . 12780.10 - F' seul 0, 1 mM . 385. 10' - mélange F + B 0,1 mM (50/50) . 190,103 - B 0, 5 mM . 8930. 10~
Les résultats obtenus mettent en évidence une altération de 2~ l'adhérence des cellules NICF7 en culture par F seul, le mélange F -~- B, et B seul, à la dose de 0, 5 mM. Cette altération se retrouve lors de l'essai effectué à la dose de 0,1 mM pour F
seul et le mélange. Concernant B, l'altération est très faible.
Le comptage montre un nombre de cellules inférieur à celui des témoins, mais l'aspect macroscopique de la-boîte de culture est comparable à la boîte témoin.
Lors des deux essais, le mélange F + B montre une altération plus importante que celle obtenue avec F seul quelle que soit la dose observée.
Lo:cs des ces essais, l'activité du mélange F + B vis-à-vis des cellules MCF7 d'adénocarcinome mammaire en culture apparaît coitune étant supérieure à celle de F seul. ou de B seul à la même dose>
Oes résultats sont représentés dans les eJraphes des figures 2 et 3 avec des ëchelles, respectivement, de 0 à 14 000 et de 0 à
40G.
r~ac:~:~iTyole 2 Etude comparative de l' activitë sur des cellules RIN
5mF du farnésol ( F) ou du aéraniol (G) d' une part et de mélanges selon l'invention, respectivement, de farnésol et d'a,-bisabolol 1O (F+B) ou de géraniol et d'a-bisabolol (G + B) On opère dans les conditions rapportées dans l'exemple 1. Les résultats obtenus sont les suivants .
a - Effet de F et de F + B
produit (0,1 mM) nombres de cellules (x103) - F 0,lmM ...........................................70 . 103 - F + B (90/10) .....................................62 . 103 - T' + B (50%50) .....................................60 . 103 2U - témoin .........................................12000 . 103 On constate à l'examen de ces résultats, également illustrés par la figure 4, que le mélange selon l'invention, à différentes doses, permet de réduire le nombre de cellules d'au moins 10~
dans les conditions de l'essai par rapport au farnésol seul.
b - Effet de G et de G + B
produit (0,1 mM) nombre de cellules (x103) - C-~ .................................................6900 . 10~
3l) - î:; + B (90/10) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . 1240 . 10'~
- G -~- B (50/50) ..................................... 245 . 103 - témoin ...........................................11600 . 10'~
On observe là encore l'effet avantageux des mélanges selon 1~
l'invention en particulier aux proportions 50/50 (voir également la figure 5).
On notera avec intérêt que lors des études en culture de cellules, où des cellules tumorales pancréatiques ont été
associées à des cellules pancréatiques non-tumorales, les diverses compositions de farnésol, géraniol et a-bisabolol, n'ont détruit sélectivement que les cellules pancréatiques tumorales.
l0 c - Effet de F + G + B
produit (0,lmM) nombre de celllules (x103) - F + G + B (35/35/30) ..............................80 . 10'~
- F + G + B (40/20/40) ..,...........................30 . 10~
- F + G + B (20/40/40) .............................. 2 . 103 - 'témoin .........................................10850 . 103 Cer; résultats mettent en évidence l'effet antimitotique des mélanges de l'invention, particulièrement avantageux avec les compositions ternaires riches en a-bisabolol.
Exr-~ï~iple 3 Application des mélanges selon l' invention au ., , +- ...., ,. Y-. ~- ., .. .., .. , , ,~ ., ,. ., ~ +- .-. ; y., .~ ~ ~ ~
,~ ., r .. ~. z.... .
Traitements Chop. . (sur 1 semaine) On administre au patient les produits suivants .
- OncovinR . 0, 6 à 1, 4 mg/m2 - A.driamycine° . 50 à 300 mg/j - Endoxan° . 100 à 500 mg/m' - L~rednisone° . traitement habituel Traitement couplé ( sur 1 semaine) - L~éticéne° . 50 à 250 g/m~
1>
- Do«orubicine° . 10 à 75 mg/m~
Cycle court (3 à 4 jours) ~ophrène° . 1 ou '~ comprimé de 4 à 8 mg/j associé à .
- Iloloxan° . 0, 5 et 3 cJ/m-- 0'is-platine . 10 à 120 mg/m' - 1?ionalide° . 100 et 400mg/j Les effets bénéfiques des mélanges selon l'invention ont pu être l0 constatés dans le cadre d'essais cliniques effectués sur des malades cancéreux avec leur consentement éclairé. Ces essais ont confirmé la non toxicité des mélanges sur 6 mois de traitement et ont montré la disparition des métastases osseuses en 4 à 6 mois (analyse IRM et scanner).
On rapportera par exemple des cas de guérison en 6 mois, chez six patients atteints, respectivement, d'un cancer généralisé et soumis à une chimiothérapie pendant 1 an, d'un cancer des cordes vocales, d'un cancer du sein avec métastases osseuses (à l'issue du traitement, les analyses effectuées ont montrë l'absence de nodules et la disparition des métastases), d'un lymphome, et d'une tumeur de la vessie avec métastases au sacrum.
2~
Claims (16)
1. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, le cas échéant en association avec un véhicule pharmaceutiquement inerte, une quantité thérapeutiquement efficace d'un mélange d'.alpha.-bisabolol et de farnésol et/ou de géraniol et/ou de leurs dérivés, notamment de dérivés fonctionnels tels que leurs esters, par exemple avec le méthohexate, leurs éthers, en particulier avec des composés hydroxylés tels que l'adriamycine, des éthers d'alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou des dérivés glycosylés.
2. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles renferment, dans leur principe actif, de 99 à 10 d'.alpha.-bisabolol et, respectivement, de 1 à 99%
de farnésol et/ou de géraniol, et notamment de 90 à 10% d'.alpha.-bisabolol et, respectivement, de 10 à 90% de farnésol et/ou de géraniol.
de farnésol et/ou de géraniol, et notamment de 90 à 10% d'.alpha.-bisabolol et, respectivement, de 10 à 90% de farnésol et/ou de géraniol.
3. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 2, caractérisées en ce qu'elles renferment dans leur principe actif un mélange d'.alpha.-bisabolol et de farnésol, l'.alpha.-bisabolol étant présent en proportion au moins égale à celle du farnésol ou supérieure.
4. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 3, caractérisées en ce qu'elles renferment dans leur principe actif 99 à 50% d'.alpha.-bisabolol et, respectivement 1 à 50% de farnésol, et notamment 90 à 50% d'.alpha.-bisabolol et, respectivement, 10 à 50%
de farnésol et ou de géraniol.
de farnésol et ou de géraniol.
5. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 2, caractérisées en ce que la proportion de géraniol est plus faible, ou au plus égale à celle du farnésol clans les compositions renfermant ces deux sesquiterpènes.
6. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 5, caractérisées en ce qu'elles renferment le farnésol, le géraniol, et l'.alpha.-bisabolol dans des rapports de 35/35/30, ou 40120/40, ou 20/40/40.
7. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisées en ce qu'elles renferment en outre un ou plusieurs sesquiterpènes linéaires ou cycliques.
8. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lesquelles lesdits sesquiterpènes se présentent sous forme de dérivés avec des agents antimitotiques.
9. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisées en ce que les sesquiterpènes se présentent sous leurs formes énantiomères et/ou diastéréoisomères, et en particulier sous forme lévogyre.
10. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisées en ce qu'elles sont administrables par voie orale, cutanée, injectable ou, rectale.
11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10, caractérisées en ce qu'elles sont destinées à une administration par voie orale et se présentent sous forme de tablettes, comprimés, gélules, pilules, gouttes, sirop et qu'elles renferment de 7 à 25g de principe actif par unité de prise, de préférence de 5 à 10g.
12. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10, 18~
caractérisées en ce qu'elles sont destinées à une administration par voie cutanée, et se présentent sous forme de pommades, crème, ou gel, les doses étant comprises entre 2 et 15 g, en une ou plusieurs applications.
caractérisées en ce qu'elles sont destinées à une administration par voie cutanée, et se présentent sous forme de pommades, crème, ou gel, les doses étant comprises entre 2 et 15 g, en une ou plusieurs applications.
13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10, caractérisées en ce qu'il s'agit de solutions injectables, par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, ces solutions renfermant avantageusement par unité de prise de 7 à
50 de principe actif, de préférence de 10 à 25 g.
50 de principe actif, de préférence de 10 à 25 g.
14. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10, caractérisées en ce qu'elles sont destinées à une administration par voie rectale et se présentent sous forme de suppositoires.
15. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, utilisées comme médicaments antitumoraux pour traiter tout type de cancers épithéliaux et de tissus conjonctifs.
16 . Utilisation de mélanges de sesquiterpènes définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 9, pour l'élaboration de médicaments pour traiter tout type de cancers épithéliaux et de tissus conjonctifs.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR00/05403 | 2000-04-27 | ||
| FR0005403A FR2808196A1 (fr) | 2000-04-27 | 2000-04-27 | Nouveaux medicaments a base de melanges de sesquiterpenes |
| PCT/FR2001/001327 WO2001080868A1 (fr) | 2000-04-27 | 2001-04-27 | Nouveaux medicaments a base de melanges de sesquiterpenes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA2407442A1 true CA2407442A1 (fr) | 2001-11-01 |
Family
ID=8849673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA002407442A Abandoned CA2407442A1 (fr) | 2000-04-27 | 2001-04-27 | Nouveaux medicaments a base de melanges de sesquiterpenes |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040072915A1 (fr) |
| EP (1) | EP1276489A1 (fr) |
| AU (1) | AU2001256445A1 (fr) |
| CA (1) | CA2407442A1 (fr) |
| FR (1) | FR2808196A1 (fr) |
| WO (1) | WO2001080868A1 (fr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2342403A1 (fr) * | 2001-03-28 | 2002-09-28 | Jean Legault | Derives de sesquiterpene comme agents anticancereux |
| US20070190191A1 (en) * | 2003-04-15 | 2007-08-16 | Francis Raul | Use of geraniol in antitumoral therapy |
| GB0326518D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Compton Developments Ltd | Anti-cancer compounds |
| US20080113042A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-05-15 | Chu Kee Hung | Pharmaceutical composition and method for cancer treatment based on combinational use of conventional anticancer agents and geranium oil or compounds thereof |
| CA3026108A1 (fr) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Clarity Cosmetics Inc. | Formulations non comedogenes de soin des cheveux et du cuir chevelu et methode d'utilisation |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5731303A (en) * | 1985-12-04 | 1998-03-24 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery compositions |
| FR2697133B1 (fr) * | 1992-10-28 | 1995-01-13 | Transbiotech | Composition biocide et/ou biostatique et ses applications. |
| US5602184A (en) * | 1993-03-03 | 1997-02-11 | The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services | Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy |
| US5484597A (en) * | 1993-07-30 | 1996-01-16 | Chesebrough-Pond's Usa Co. | Clear hydroalcholic cosmetic microemulsions |
| US5747022A (en) * | 1993-07-30 | 1998-05-05 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Cosmetic mask |
| DE29610074U1 (de) * | 1996-06-07 | 1996-09-26 | Hakle-Werke Hans Klenk GmbH & Co, 55120 Mainz | Trockenes Toilettenpapier |
| US6303654B1 (en) * | 1998-03-12 | 2001-10-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Acyclic monoterpenoid derivatives |
| AT407821B (de) * | 1998-03-24 | 2001-06-25 | Franz Dr Stueckler | Mittel auf der basis von naturstoffen |
| US6319958B1 (en) * | 1998-06-22 | 2001-11-20 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of sensitizing microbial cells to antimicrobial compound |
| JP2002542179A (ja) * | 1999-04-19 | 2002-12-10 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | スキンケア活性物質の組合せを含有するスキンケア組成物 |
-
2000
- 2000-04-27 FR FR0005403A patent/FR2808196A1/fr not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-04-27 CA CA002407442A patent/CA2407442A1/fr not_active Abandoned
- 2001-04-27 WO PCT/FR2001/001327 patent/WO2001080868A1/fr not_active Ceased
- 2001-04-27 US US10/258,667 patent/US20040072915A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-27 AU AU2001256445A patent/AU2001256445A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-27 EP EP01929759A patent/EP1276489A1/fr not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1276489A1 (fr) | 2003-01-22 |
| FR2808196A1 (fr) | 2001-11-02 |
| AU2001256445A1 (en) | 2001-11-07 |
| WO2001080868A1 (fr) | 2001-11-01 |
| US20040072915A1 (en) | 2004-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210238131A1 (en) | Topical compositions for the treatment of dermatological disorders | |
| JPH01501794A (ja) | カテコールブタン及び亜鉛を含む組成物 | |
| US20110117210A1 (en) | Therapeutic treatment of human cancers using simple salts of zinc | |
| EP2846873B1 (fr) | Thiosulfate de sodium pour le traitement des calcifications ectopiques | |
| JP5941951B2 (ja) | 抗真菌医薬組成物 | |
| Gonzalez et al. | New insights on vitamin C and cancer | |
| Tang et al. | Zinc carnosine: Frontiers advances of supplement for cancer therapy | |
| US20210008088A1 (en) | Composition for preventing or treating non-alcoholic liver disease or insulin resistance comprising ginsenoside f2 | |
| CN1564796A (zh) | 还原型辅酶q水溶液的稳定组合物 | |
| JP2019006696A (ja) | 活性酸素消去剤 | |
| EA015168B1 (ru) | Противоопухолевая фармацевтическая композиция и ее применение | |
| CN1265580A (zh) | 含巯基葡聚糖的皮肤增白组合物 | |
| JP2020068774A (ja) | インプラント周囲炎の予防、及び／又は治療に使用する物質のスクリーニング方法、及びインプラント周囲炎の予防用、及び／又は治療用組成物 | |
| FR2904554A1 (fr) | Lipides moleculaires heterogenes cytotropes (lmhc), procede de preparation, et methodes de traitement de patients proteurs de cancers multiples | |
| CA2407442A1 (fr) | Nouveaux medicaments a base de melanges de sesquiterpenes | |
| US20240225985A1 (en) | Brightening compositions and methods of use | |
| ES2905407T3 (es) | Composiciones que contienen curcumina con biodisponibilidad mejorada | |
| CN116036290A (zh) | 用于治疗皮肤病的联合疗法 | |
| EP2362772B1 (fr) | Association pharmaceutique contenant l'acide lipoïque et l'acide hydroxycitrique a titre de principes actifs | |
| KR20240070841A (ko) | 톱니모자반으로부터 분리된 플라스토퀴논 나노에멀젼을 포함하는 치주염 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| EP1317922B1 (fr) | Preparation antipyretique renfermant du xylitol | |
| JP2017186329A (ja) | 皮膚色素沈着抑制剤 | |
| EP2440195B1 (fr) | Utilisation d'alkylglycerols pour la preparation de medicaments | |
| EP3946405B1 (fr) | Composition de desmodium et de chrome trivalent et utilisation à visee oculaire | |
| EP3427740B1 (fr) | Nouveau traitement du cancer par une combinaison d'un dérivé phosphorique d'inositol et de chlorure de magnésium |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FZDE | Discontinued |