CA2442012A1 - Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase - Google Patents

Abstract

La présente invention est relative ô la thérapie du cancer et concerne de nouveaux agents anticancéreux ayant un mécanisme d'action bien particulier. Elle concerne aussi de nouveaux composés chimiques ainsi que leur applicatio n thérapeutique chez l'homme.

Description

DERIVES CHIMIQUES ET LEUR APPLICATION COMME AGENT
ANTITELOMERASE
La~présente invention est relative à la thérapie du cancer et coricérne de nouveaux agents anticancéreux ayant un mécanisme d'action bien particulier. Elle concerne aussi de nouveaux composés chimiques ainsi que leur application thérapeutique chez l'homme.
La prêsente invention concerne l'utilisation de nouveaux composés chimiques non nuclêotïdiques qui interâgissent avéc des structures spécifiques de l'acide désoxyribonucléique (ADN) ou de l'acide ribonucléïque (ARN). Ces nouveaux compdsés sont constitués d'un agent répartiteur lië à deux groupes aminoaromatiques. Ces nouveaux composés sont utiles dans le traitement des z5 cancers et agissent en particulier en tant qu'agents ïnhibiteu~rs de la télomërase. Ils sont particulièrement utiles pour stabiliser l'ADN en structure G-quadruplexe (tétrades de guanines). L'applïcation thérapeutique de l'inhibition de la télomérase via la stabilisation de ces G-quadruplexes est l' arrêt de la mitose cellulaire et la mort des cellules à division rapïde telles que les cellules cancéreuses et éventuellement l'induction de la sénescence des cellules cancéreuses.
Les composés de la présente invention présentent l'avantage du point de vue thérapeutique de bloquer la têlomérase. Du point de vue biologique, la télomérase permet l'ajout de séquences d'ADN répétées du type T T A
G G G, dites séquences télomériques, à l'extrémité du télomère, lors de la division cellulaire. Par cette action la télomêrase rend la cellule immortelle. En effet, en l'absence de cette activité enzymatique, la cellule perd à chaque division 100 à 150 bases, ce qui la rend rapidement senescente. Lors de l'apparition de cellules cancéreuses à division rapide, il est apparu que

2 ces cellules présentaient des télomères maintenus à une longueur stable au cours de la division cellulaire. Dans ces cellules cancéreuses ï1 est apparu que la télomérase était fortement actïvée et qu'elle permettait l'addition de motifs répétës de séquences télomérïques à la fin du télomère et permettait donc la conservation de la longueur du télomère dans les cellules cancéreuses. I1 est apparu depuis quelques temps que plus de 85 ~ des cellules cancéreuses présentaient des tests positifs â la présence de télomérase alors que les cellules somatiques ne présentent pas cette caractéristique.
Ainsi la télomérase est une cible très convoitée pour traiter les cellules cancéreuses. La première approche évidente pour bloquer la télomérase a été
l'utilisation de structures nucléotidiques (Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(7), 2635-239). Parmi les composés non nucléotidiques qui ont été utilisées dans l'art antérieur on peut citer les diaminoanthraquinones (Sun et al. J. Med. Chem. 40(14), 3113-6) ou les 2o diethyloxadicarbocyanines (Wheelhouse R. T. Et al. J. Am.
Chem. Soc. 1998(120) 3261-2).
Le brevet WO 99/40087 décrit l'utilisation de composés qui interagissent avec les structures G-quadruplexes qui sont des composés perylenes et des carb~cyanines contenant au moins sept cycles dont deux heterocycles.
Il est apparu de façon tout à fait surprenante que des structures simples permettaient d'obtenir un résultat au moins équivalent avec des structures beaucoup moins compliquées du point de vue chimique. Les composés de la présente invention qui répondent à l'objectif visé
c'est-à-dire qui fixent la structure G-quadruplex d'ADN
ou d'ARN et notamment la structure G-quadruplex des tél.omères et par ce fait présentent une activité

3 inhibitrice des télomérases répondent à la formule générale suivante .
cycle aromatique azoté - NR3 - répartiteur - NR'3 - cycle aromatique dans laquelle ~ le cycle aromatique azoté, représente .
0 une quinoléine ou isoquinoléine éventuellement substituée par au moins un radical choisi parmi un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, et un ou plusieurs groupes) alkoxy ou alkyle à chaîne courte en C1-C4 liés) à un atome de carbone ou d'azote du cycle quinoléine ou isoquïnoléine ou 0 une quinoléine ou isoquinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou 0 une benzamidine ou 0 une pyridine ~ le cycle aromatique représente 0 une quinoléine ou isoquinoléine éventuellement substituée par au moins un radical choisi parmi un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, et un ou plusieurs groupes) alkoxy ou alkyle à chaîne courte en C1-C4 liés) à un atome de carbone ou d'azote du cycle quinoléine ou isoquinoléine ou 0 une quinoléine ou isoquinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou 3o 0 une benzamidine ou 0 une pyridine ou

4 0 un noyau phényle éventuellement substitué
par un groupement halogène ; alkoxy en C1-C4 ; cyano ; .carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes ~ alkyle en C1-C4 ; guanyl ; alkylthio en C1-C4 ; amino, alkylamino en Cl-C4, dïalkylamino en C1-C4 pour chaque groupe alkyle et dont les parties alkyles peuvent ensemble former un cycle en C3-C8, vitro ;
1o alkylèneamino en C1-C4 ; alkënylèneamino en C2-C4 ;
0 un noyau hétérocyclique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétëroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par um ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4 ~ R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ~ le répartiteur représente .
un groupe triazine éventuellement substitué par un cycle aromatique tel que défini ci-dessùs ou par un radical XR1(R2) dans lequel X représente un atome d'azote N pour former NR1R2, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 pour former 3o alkRl.R2, un atome d' oxygène 0 pour former OR1 ou un atome de soufre S pour former SRl, avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ;

5 PCT/FR02/01005 un radical alkyle en C1-C8 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents; un cycle aromatique tel que défini ci-dessus 5 éventuellement substitué ; un radical quinuclidine ; un radical pyrrolidinyle lui-méme éventuellement substitué par un radical alkyle ou phénylalkyle avec alkyle en~ C1-C4 ; un radical pipérazinyle ou 2o homopipérazinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle, cycloalkyle ou phénylalkyle ; un radical morpholinyle ; un radical pyridyle, pipéridinyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle ou phénylalkyle avec alkyle C1-C4 ; un radical indazolyle ; un radical naphtyle ; un radical benzotriazole ; un radical benzoimidazolyle ; un radical pyrimidinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical acénaphtène ; un radical amino lui-même éventuellement substitué par un deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, phénylalkyle, alkylaminoalkyle et dialkylaminoalkyle, étant entendu que lorsque XR1R2 représente NR1R2, alors R1 et R2 identiques ne 3o représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué

6 ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radïcal monocyclique de 3 à 6 chaînons ou bicyclique de 8 à 10 chainons saturé ou insaturé renfermant éventuellement un ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N, 0 ou S, ce radical étant éventuellement substitué, - un groupe diazine éventuellement substitué par les mémes groupes que la triazine ou un de ses sels, ces composés étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.
La présente invention a pour objet les composés tels que définis ci-dessus caractérisés en ce qu'ils répondent à
la formule générale suivante .
cycle aromatique azoté - NR3 - répartiteur - NR'3 - cycle aromatique dans laquelle ~ le cycle aromatique azoté, représente .
0 une quinoléine ou isoquinoléine éventuellement substituée par au moins un radical choisi parmi un groupe N (Ra) (Rb) dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en Cl-C4, et un groupe alkoxy ou alkyle à chaîne courte en C1-C4 ou.
0 une quinoléine ou isoquinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou

7 0 une benzamidine ou 0 une pyridine ~ le cycle aromatique représente 0 une quinoléine éventuellement substituée par au moins un radical choisi parmi un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel. Ra et Rb, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en Cl-C4, et un groupe alkoxy ou alkyle à
chaîne courte en C1-C4 ou l0 0 une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou 0 une benzamidine ou 0 une .pyridine ou 0 un noyau phényle éventuellement substitué
par un groupement halogène ; alkoxy en C1-C4 ; cyano ; carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ; guanyl ; alkylthio en C1-C4 ; amino, alkylamino en C1-C4, 2o dialkylamino en C1-C4 pour chaque groupe alkyle et dont les parties alkyles peuvent ensemble former un cycle en C3-C~, nitro ;
alkylèneamino en C1-C4 ; alkénylèneamino en C2-C4 ;
0 un noyau hétérocyclique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins ûn hétéroatome soit présent dans au moins un - cycle éventuellement substitué par un ou 3o plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4

8 ~ R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ~ le répartiteur représente .
- un groupe triazine éventuellement substitué par un cycle aromatique tel que défini ci-déssus ou par un radical XR1(R2) dans lequel X représente un atome d'azote N pour former NR1R2, un radical alkyle 1o linéaire ou ramifié en C1-C6 pour former alkRlR2, un atome d'oxygène 0 pour former OR1 ou un atome de soufre S pour former SR1, avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ;
un radical alkyle en C1-C8 éventuellement substïtué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents ; un cycle aromatique tel que défini ci-dessus; un ~ ~ radical quinuclidine ; un radical pyrrolidinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle ou phénylalkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical pipérazinyle lui-même éventuel-lement substitué par un radical alkyle, cycloalkyle ou phênylalkyle ; un radical morpholinyle ; un radical pyridyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux 3o alkyle ou phénylalkyle avec alkyle C1-C.4 ;
un radical indazolyle ; un radical naphtyle ; un radïcal benzotrïazole; un radical pyrimidinyle éventuellement

9 substitué par un ou plusieurs alkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical acénaphtène, étant entendu que lorsque XR1R2 représente NR1R2, alors R1 et R2 identïques ne , représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle Cl-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué
1o ou bien lorsque X représente N ou, alkyle, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical monocyclique de 3 à 6 chaînons ou bicyclique de 8 à 10 chaînons saturé ou insaturé renfermant éventuellement un ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N, 0 ou S , .
- un groupe diazine éventuellement substitué par les mêmes groupes que la triazine ou un de ses sels, rt ces composés étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.
Parmi les composés de la présente invention, on peut citer les composés tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que lorsque l'un ou les deux de R1 et R2 représentent) un radical alkyle en C1-C8 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, ces radicaux sont choisis parmi 3o les radicaux suivants . le radical amino lui-même éventuellement substitué par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, alkylphénylalkyle, phénylalkyle, carboxyalkyle, hydroxycarboxyalkyle, acyle, naphtyle, phényle et alkylphényle ; le radical trialkylammonio ; les radïcaux h~droxy ; alcoxy en C1-C4;
thioalcoxy ; trifluorométhyle ; acyle ; carboxy libre, 5 salifié, estérïfié ou amidifïé ; imidazolyle ;
pyrrolidinyle éventuellement substïtué par alkyle en C1-C4 ; pipéridyle et pïpérazinyle éventuellement substitués) par alkyle ou phénylalkyl avec alkyl en C1-C4 ; morpholinyle ; pyridyle ; naphtyle ou phényle

10 lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisïs parmï les radicaux alcoxy en Cl-C4, halogène ou le radical amino éventuellement substitué
comme défini ci-dessus.
Parmi les composés de la présente invention, on peut citer les composés tels que défïnis ci-dessus caractérisés en ce que le répartiteur représente .
- un groupe triazïne ëventuellement substitué par un cycle aromatïque tel que défïni ci-dessus ou par un radical XR1(R2) 2o dans lequel X représente un atome d'azote N pour former NR1R2, un radical alkyle linéaire ou ramifié en Cl-C6 pour former alkRlR2, un atome d'oxygène 0 pour former OR1 ou un atome de soufre S pour former SR1, avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi L'atome d'hydrogène ;
alkyle Cl-C8 éventuellement substïtué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les 'radicaux amino, alkylamino, dialkylamino, alcoxyalkylamino, dïalcoxyalkylamino, hydroxyalkylamino, dihydroxyalkylamino, hydroxycarboxyalkylamino, trialkylamino+, naphtylamino; phénylamino, acylamino,

11 (alkyl) (phénylalkyl) amino, . (phényl)(alkyl)amino, (alkylphényl)(alkyl)amino, hydroxy, alcoxy en C1-C4, thioalcoxy en Cl-C4, trïfluorométhyle, acyle, carboxy lïbre, salifié, estérïfïé ou amidifié, imidazolyle, pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle en C1-C4, pipéridyle, pipérazïnyle et homopipérazinyle éventuel-~ lement substitués) par alkyle ou phénylalkyle. - avec alkyle en Cl-C4, morpholinyle, pyridyle, naphtyle ou phényle éventuellement substitués) par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoxy en C1-C4, halogène, amino, alkylamino et dialkylamino ; un cycle aromatique tel que défini ci-dessus ; un radical quinuclidine ; un radical pyrrolidïnyle lui-même éventuellement 2o substitué par un radical alk~le ou phénylalkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical pipérazinyle lui-même éventuel-lement substitué par un radical alkyle, cycloalkyle ou phénylalkyle ; un radical morpholinyle ; un radical pyridyle ou un radïcal pipéridyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle ou phënylalkyle avec alkyle C1-C4 ;
un radical indazolyle ; un radical naphtyle, un radical benzotrïazole; un radical pyrimidinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical acénaphtène, étant entendu que lorsque XR1R2 représente NR1R2, alors Rl et R2 identiques ne

12 représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1.-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne reprësentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle Cl-C4 non substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical choisi parmï les radicaux suivants . pipérazinyle ou 1o homopipërazinyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents; pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle ou alcoxy en Cl-C4, hydroxy, acylamino, pyrrolidinylalkyl, pyridinyle et pyridyle ~ 1,2,3,4-tétra-hydroquinoléinyle et 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléinyle ; diazëpine éventuel-lament substitué par alkyle ou pyrrolidinyl-alkyl ; pipéridyle ou 2o pipéridinyle éventuellement substituë par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle, alcoxy, alcoxyalkyle, pyrrolyl-alkyle, pipëridinyle, pipéridyle, hydroxy et cycloalkyl-alkyle ; morpholinyle ;
thiomorpholinyle ; imidazolinyle éventuel-lement substitué par alkyle, - ou un groupe diazine éventuellement substitué par les mêmes groupes que la triazine ou, un de ses sels, ces composés étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, ênantiomères et diastéréo-isomères.

13 Parmi les composés de la présente invention, on peut citer les composës tels que définis cï-dessus caractérisés en ce que XRl(R~) est tel que lorsque X
représente N, soit l'un de R1 et R2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical~alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par amino, alkylamino, dialkylamino ou phényle, et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi les valeurs définies pour Rl et R2 à l'une quelconque des revendications 1 à 5 soit R1 et R2 forment ensemble avec l0 l'atome d'azote auxquels ils sont liés un~ radical cyclique choisi parmi les radicaux suivants :un radical pipérazinyle ou homopipérazinyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux choïsis parmi alkyle, aminoalkyle, alkylamïnoalkyle, dialkylaminoalkyle, phénylalkyle, alcoxyalkyle, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyle, hydroxyalcoxyalkyle avec alcoxy, imidazolylaminoalkyle, imidazolylalkylaminoalkyle, imidazolylhydroxyalkylaminoalkyle, pyridylalkyle, pyridinylalkyle, imidazopyridinylalkyle, 2o pyrrolidinylalkyle, imidazolylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou phényle, morpholinylalkyle, benzoïmidazolalkyle éventuellement substitué par alkyle ou hydroxyalkyle, cycloalkyle en C3-C8, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridyle, pipéridyle, furylcarbonyle, furfurycarbonyle, quinolyle ou isoquinolyle ; un radical pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle ou alcoxy en C1-C4,~ hydroxy, acylamino, pyrrolidinylalkyl, pyridinyle et pyridyle ; un radical 1,2,3,4-tétrahydroquinoléinyle 1,2,3,4- ou tétrahydroisoquinolëinyle ; un radical diazépine éventuellement substitué par alkyle ou pyrrolidinyl-alkyl ; un radical pipéridyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux choisis parmi .les radicaux alkyle, alcoxy, alcoxyalkyle,~ pyrrolylalkyle, pipéridinyle, hydroxy, cycloalkylalkyle et pipéridyle ;

14 un radical pipéridinyle éventuellement substitué par pipéridinyle ; un radical morpholinyle ou thio morpholinyle ; un radical imidazolinyle éventuellement substitué par alkyle.
Parmi les composés définis ci-dessus, on peut citer les composés caractérisés en ce que lorsque l'un ou les deux de R1 et R2 représentent) un radical alkyle en C1-C8 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, ces radicaux sont choisis parmi 1o le radical amïno lui-même éventuellement substitué par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, phénylalkyle, carboxyalkyle, hydroxycarboxyalkyle, acyle, naphtyle, phényle et alkylphényle ; le radical trïalkylammonio ; les radicaux hydroxy ; alcoxy en C1-C4;
thioalcoxy ; trifluorométhyle ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amïdifïé ; pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle en C1-G4 ; pipéridyle ; pipérazïnyle éventuellement substitué par alkyle ou phénylalkyl avec 2o alkyl en C1-C4 ; morpholinyle ; pyridyle ~ naphtyle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcox~ en C1-C4, ~ halogène ou le radical amino éventuellement substitué comme défini ci-dessus.
Parmi les composés définis. ci-dessus, on peut notamment citer les composés caractérisés en ce que le répartiteur représente .
- un groupe triazïne éventuellement substitué par un cycle aromatique tel que défini ci-dessus ou par un radical XR1(R2) dans lequel X représente un atome d'azote N pour former NR1R2, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 pour former alkRlR2, un atome d'oxygène 0 pour former 'I 5 OR1 ou un atome de soufre S pour former SR1, avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ;
alkyle C1-C~ ventuellement substitu par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, alkylamino, dialkylamino, dialcoxyalkylamino, dihydroxyalkylamino, alcoxyalkylamino, hydroxyalkylamino, s0 hydroxycarboxyalkylamino, trialkylamino, naphtylamino, phnylamino, acylamino, (alkyl) (phnylalkyl) amino, (phnyl) (alkyl) amino, (alkylphnyl)(alkyl)amino, hydroxy, alcoxy en C1-C4, thioalcoxy en Cl-C4, trifluoromthyle, carboxy libre, salifi, estrifi ou amidifi, pyrrolidinyle ventuellement substtu par alkyle en C1-C4, pipridyle, pipra~inyle ventuel-lement substitu par alkyle ou 2o phnylalkyle avec alkyle en C1-C4, morpholinyle, pyridyle, naphtyle ou phnyle ventuellement substitu par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoxy en C1-C4, halogne, amino, . alkylamino et dialkylamino ; un cycle aromatque tel que dfini ci-dessus un radical quinuclidine ; un radical pyrrolidinyle lui-mme ventuellement substitu par un radical alkyle ou phnylalkyle avec alkyle en C1-C4 ; un . radical pipra~inyle . lui-mme ventuel-lement substitu par un radical alkyle, cycloalkyle ou phnylalkyle ; un radical .morpholinyle ; un radical pyridyle oil un radical pipridyle ventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle ou phénylalkyle avec alkyle C1-C4 ;
un radical indazolyle ; un radical naphtyle, un radical benzotriazole ; un radical pyrimidinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical acénaphtène, étant entendu que lorsque XR1R2 représente NR1R2, alors R1 et R2 identiques ne 1o représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux suivants . pipérazinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents ; pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle ou alcoxy en Cl-C4, hydroxy, acylamino, pyrrolidinylalkyl et pyridyle : 1,2,3,4-tétrahydroiso-quinoléinyle : diazépine éventuellement substitué par alkyle ou pyrrolidinyl-alkyl ; pipéridyle éventuellement substitué par alkyle, alcoxy ou alcoxyalkyle, hydroxy et cycloalkyl-3o alkyle ; morpholinyle ; imidazolinyle éventuellement substitué par alkyle, - ou un groupe diazine éventuellement substitué par les mêmes groupes que la triazine ou un de ses sels, ces composés étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.
Parmi les composés définis ci-dessus, on peut citer les composés caractérisés en ce que XR1(R2) est tel que lorsque X représente N, soit l'un de R1 et R2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino ou phényl et l'autre de R1 et R2 1o est choisi parmi les valeurs définies pour R1 et. R2 à
1°une quelconque des revendications 1 à 8 soit R1 et R2 forment énsemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipérazinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, phénylalkyle, alcoxyalkyle, hydroxyalkyl, hydroxyalcoxy-alkyle avec alcoxy, pyrrolidinylalkyle, cycloalkyle en C3-C8, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridyle, furylcarbonyle, furfurycarbonyle, quinolyle ;
pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle ou alcoxy en C1-C4, hydroxy, acylamino, pyrrolidinylalkyl et pyridyle ; 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléinyle ; diazépine éventuellement substitué par alkyle ou pyrrolidinylalkyl ; pipéridyle éventuellement substitué
par alkyle, alcoxy ou alcoxyalkyle, hydroxy et cycloalkylalkyle ; morpholinyle ; imidazolinyle éventuellement substitué par alkyle.
La présente invention a pour objet les composés fixant la structure G-quadruplex des télomères caractérisés en ce qu' ïls répondent à la formule générale telle que définie ci-dessus.

La présente invention concerne ainsi des composés tels que définis ci-dessus caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale suivante .
cycle aromatique azoté - NR3 - répartiteur - NR'3 - cycle aromatique dans laquelle ~ le cycle aromatique azoté, représente .
0 une quinoléine ëventuellement substituée par au moins un groupe N ( Ra ) ( Rb ) dans lequel Ra et 1o Rb, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, (ou) un groupe alkoxy ou alkyle à chaîne courte en C1-C4 ou 0 une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou 0 une benzamidine ou 0 une pyridine ~ le cycle aromatique représente 0 une quinoléine éventuellement substituée par au moins un groupe N (Ra) (Rb) dans lequel Ra et Rb, identiquès ou différents représentent l'hydrogène ou un radïcal alkyle en C1-C4, (ou) un groupe alkoxy ou alkyle à chaîne courte en C1-C4 ou 0 une quinoléine possëdant un atome d'azote sous forme quaternaire ou 0 une benzamidine ou 0 une pyridine ou 0 un noyau phényle éventuellement substitué
3o par un groupement halogène ; alkoxy en C1-C4 ; cyano ; carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ; guanyl ; alkylthio en C1-C4 ; amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4 poux chaque groupe ~ alkyle et dont les parties alkyles peuvent ensemble former un cycle en C3-C8, nitro ;
alkylèneamino en C1-C4 ; alkénylèneamino en C2-C4, 0 un noyau hétérocyclïque mono ou bï ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome 'soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Cl-C4 ou' par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4 ~ R3 et R'3, identiques ou différents, représentént indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ~ le répartiteur représente .
- un groupe triazine éventuellement substitué par un radical XR1(R2) dans lequel X représente un atome d'azote N
pour former NR1R2, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 pour former alkRlR2, un 'atome d'oxygène 0 pour former 0R1 ou un atome de soufre S pour former SR1, avec Rl et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène alkyle C1-C8 éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl) (alkyl) amino, (alkylphényl)(alkyl)amino, alcoxy en C1-C4, thioalcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, pyrrolidïnyle, pipéridyle, pipérazïnyle, morpholinyle, pyridyle ou phényle ; un cycle aromatique tel que défini ci-dessus;
5 un radical quinuclidine, un radical pyrrolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyridyle ou un radical pipérïdyle éventuellement substitué par alkyle C1-C4 étant entendu que R1 et R2 identiques ne 1o représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical monocyclique de 3 à 6 chaînons ou bicyclique de 5 à 10 chaînons saturé ou insaturé renfermant 2o éventuellement un ou deux hétéroatomes .identiques ou dïfférents choisis parmi N, 0 ou S, - un groupe diazïne éventuellement substitué par les mêmes groupes que la 25 triazine ou un de ses sels, ces composés étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.
On~entend au sens de la formule ci-dessus par cyclé
3o aromatique azotê un hétérocycle~comportant au moins un atome d'azote ou un groupe aromatique ne comportant pas d'hétéroatome dans le cycle mais contenant au moins un atome d'azote dans une draine hydrocarbonée liée au cycle comme par exemple une chaîne guanidino ou guanyl.
Le cycle aromatique représente notamment un radical quinaldine, quinoleine, benzamidine, pyridine et phényle tels que définis ci-dessus et éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus.
Comme cycle en C3-C8 que peuvent former les parties alkyles des radicaux dialkylamino définis ci-dessus, on peut citer par~exemple les. cycles azirïridine, azétidine, l0 pyrrolidine, oxazolidine, thiazolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine, thiomorpholine ou encore azépine.
Dans les produits ci-dessus et ci-après, les radicaux chimiques ont leurs sens usuels que l'on trouve dans les documents de travail de l'homme du métier et notamment répondent aux définitions suivantes:
- ~le terme radical alkyle désigne des radicaux linéaires ou ramifiés notamment les radicaux méthyle, éthyle, ~propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme radical alcoxy désigne des radicaux linéaires ou ramifiés notamment -les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaïre ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, fluor, brome ou d'iode, et notamment de chlore et de fluor le terme radical cycloalkyle désigne les radicaux cyclohexyle, cyclopropyle, cyclobutyle et également les radicaux cycloheptyle et cyclooctyle -le terme alkylphényle dësigne un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle tels que définis ci-dessus linéaires ou ramifiés de préférence renfermant au plus 4 atomes de carbone les termes NH (alk) et N (alk) (alk) désignent un radical amino substitué respectivement par un ou deux radicaux alkyle, de tels radicaux alkyle étant linéaires ou ramifiés et renfermant de préférence au plus 4 atomes de carbone le terme acylamino désigne les radicaux -C(O)-NH2, -C (0) -NH (alk) et -C (0) -N (alk) (alk) dans lesquels les radicaux NH (alk) et N (alk) (alk) ont la signification indiquée ci-dessus -le terme acyle désigne un radical R-C(0)- dans lequel R représente un radical choisi parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 8 atomes de carbone ou un radïcal carbocyclique ou hétérocyclique saturé ou pas, choisi par exemple parmi les cycles dëfinis ci-dessus aromatiques ou non aromatiques . le terme acyle désïgne ainsi par exemple les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butanoyle, pentanoyle, hexanoyle, benzoyle, pyrrolidinyl-carbonyle, pyrazinylcarbonyle, pipérazinylcarbonyle, furylcarbonyle ou furfurylcarbonyle.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple .
- parmi les composés de salificatïon, des bases 3o minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, 1a morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux 1o alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes. d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxymëthyle, propionyl-oxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
Zes sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple,. les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléfique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple . l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, béta-éthane-disulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzênesulfonique et les acides aryldi-sulfoniques.
Les sels pharmaceutiquement . acceptables des produits de formule (I) sont en particulier des sels utilisables, non toxiques . de tels sels des produits de formule (I) telle que défine ci-dessus peuvent être obtenus par les méthodes ordinaires connues de l'homme du métier, par exemple en combinant un composé de formule (I) avec un acide organique ou inorganique ou une base dans un solvant ou un dispersant ou à partir d'un autre sel par échange de cation ou d'anion.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant les mêmes formules développées, mais dont les l0 différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationrielles possibles des dérivés de l'éthane.
Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû
aux arrangements spatiaux diffërents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomères est utilisé
2o dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés ïndiqués ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet les composés tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que le répartiteur représente - - un groupe triazine éventuellement substitué par un radical XR1(R2) dans lequel X représente un atome d'azote N
pour former NR1R2, un atome d'oxygène O
pour former OR1 ou un atome de soufre S
3o pour former SR1, avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ;
alkyle C1-C8'éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl)(alkyl)amino, (alkylphényl)(alkyl)amino, alcoxy en C1-C4, par un radical pyrrolidinyle, pyridyle ou par un radical phényle ; un cycle 5 aromatique tel que défini ci-dessus ; un radical quinuclidine, un radical pyrrolïdinyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitué par alkyle C1-C4 étant entendu que R1 et R2 identiques ne 1o représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué,

15 ou bien lorsque X représente N, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical pipérazinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, morpholinyle ou thiomorpholinyle, 20 ~ - un groupe diazine éventuellement substitué par les mêmes groupes que la triazine ou un de ses sels, ces composës étant sous toutes les formes isomères 25 possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-ïsomères.
La présente invention a particulièrement pour objet les composés tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que les groupes diazines sont des pyrimidines ou des quinazolines.
3o La prësente invention a plus particulièrement pour objet les composés tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que XR1(R2) est tel que lorsque X représente N, soit l'un de R1 et R2 représente l'atome d'hydrogène et l' autre de R1 et R2 est choisi parmi les valeurs définis pour R1 et R2 soit R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipérazinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle ou morpholino.
Za présente invention concerne particulièrement des composés tels que définis ci-dessus caractérisës en ce qu'ils répondent à la formule (I) ci-dessous .
A
N' \ N
- R3N N NR'3 Are Ar2 dans laquelle .
A représente un radical XR1(R2) dans lequel X représente un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou un radical alkyle en C1-C6 pour former l'un des radicaux suivants .
NR1R2 avec R1 et R2 identiques ou 2o différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogêne ; un radical alkyle en C1-C8 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents ; un cycle aromatique tel que . défini ci-dessus ; un radical quinuclidine ; un radical pyrrolidinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle ou phénylalkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical pipérazinyle ou 3o homopipérâzinyl lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle, cycloalkyle ou phénylalkyle ; un radical morpholinyle ; un radical pyridyle, pipéridinyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle ou phénylalkyle avec alkyle Cl-C4 ; un radical indazolyle ; un radical naphtyle ; un radical benzotriazole ; un radical benzimidazolyle ; un radica-1 pyrimidinyle éventuellement substitué par un ou ' plusieurs alkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical acénaphtène ; un radical amino lui-même éventuellement substitué par un deux radicaux identiques ou différents choisis pârmi alkyle, phénylalkyle, alkylaminoalkyle et dialkylaminoalkyle, étant entendu que lorsque XR1R2 représente NR1R2, alors R1 et R2 identiques ne représentent pâs tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2 2o différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué
ou bien lorsque X reprësente N ou alkyle, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical monocyclique de 3 à 6 chaînons ou bicyclique de 8 à 10 chaînons saturé ou insaturé renfermant éventuellement un ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N, 0 ou S, ~ un groupe 0R1 ou SR1 dans lequel R1 a la même sïgnification que précédemment étant entendu que R1 ne représente pas hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué, ou ~ un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone substitué par R1 R2 tels que définis ci-dessus - R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un~de l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyleén C1-C4 - Arl et Ar2 identiques ou différents représentent * quand Arl et Ar2 sont identiques .
~ un motif quinoléine ou isoquinoléine 1o éventuellement substituée par au moins un ' radïcal choisi parmi un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, et un ou l5 plusieurs groupes) alkoxy ou alkyle à
chaîne courte en Cl-C4 liés) à un atome de carbone ou d'azote du cycle quinoléine ou isoquinoléine ou ~ une quinoléine ou isoquinoléine possédant 2o un atome d'azote sous forme quaternaire ou ~ une benzâmidine ou ~ une pyridine attachée en positïon -4 ou fusionnée avec un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substituée par 25 un groupe alkyle en C1-C4 * quand Arl et Ar2 sont différents ~ Arl et Ar2 représentent tous les deux l'une des possibilités évoquées ci-dessus pour Arl et Ar2 ou 30 ~ Arl représente l'une des possibilités ci dessus et Ar2 représente un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, guanyl, alkylthio en Cl-C4, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4 pour chaque groupe alkyle, nitro, alkylèneamino en C1-C4, (ou) alkénylêne-1o amino en C2-C4, ou un radical pipérazinyle éventuellement substitué
par un radical alkyle C1-C4, un noyau hétérocyclique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellément substituë par un ou plusieurs groupes alkyle en Cl-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou 2o alkénylène en C2-C4 ou un de ses sels, ces composés de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.
On peut citer parmi les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, les composés caractérisés en ce que lorsque l'un ou les deux de R1 et R2 représentent) un radical alkyle en C1-CS éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, ces radicaux sont choisis parmi le radical amino lui-même 3o éventuellement substitué par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, phénylalkyle, carboxyalkyle, hydroxycarboxyalkyle, acyle, naphtyle, phényle et alkylphényle ; le radical trialkylammonio ;

les radicaux hydroxy ; alcoxy ; thioalcoxy ;
trifluorométhyle ; acyle ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ;~ imidazolyle ; pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle en C1-C4 ;
5 pïpérïdyle et pïpérazinyle éventuellement substitués) par alkyle ou phénylalkyle avec alkyl en Cl-C4 ;
morpholinyle ; pyridyle ; naphtyle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoxy en C1-C4, halogène ou 1o le radical amino éventuellement substitué comme défini ci-dessus.
On peut citer notamment parmi les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, les composés caractérisés en ce que XR1(R2) est tel que lorsque X représente N, soit 15 l'un de R1 et R2 représente l'atome d'hydrogène et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi les valeurs définis ci-dessus pour R1 et R2 soit R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pïpérazinyle, homopipérazïnyle, pyrrolidïnyle, 20 pipéridyle, pyridinyle, morpholinyle, thïomorpholinyle, imidazolinyle, diazépine, 1,2,3,4-tétrahydroquinoléïne ou 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux tels que définis ci-dessus.
25 On peut citer notamment,parmï les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, les composés caractérisés en ce que A représente un cycle aromatique tel que défini ci-dessus ou un radical XR1(R2) dans lequel X représente un atome d'azote N pour former NR1R2, un radical alkyle 30 linéaire ou ramifié en C1-C6 pour former alkRlR2, un atome d'oxygène 0 pour former OR1 ou un atome de soufre S
pour former SRl, avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; alkyle Cl-C8 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, alkylamino, dialkylamino, dialcoxyalkyl-amino, dihydroxyalkylamino, alcoxyalkylamino, hydroxyalkylamino, hydroxycarboxyalkylamino, trialkyl-ammonio, naphtylamino, phénylamino, acylamino, alkyl)(phénylalkyl)amino, (phényl)(alkyl)amino, alkylphényl)(alkyl)amino, hydroxy, alcoxy en C1-C4, thioalcoxy en Cl-C4, trifluorométhyle, acyle, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, ïmidazolyle, pyrrolïdinyle éventuellement substitué par alkyle en C1-C4, pipéridyle et pïpérazinyle éventuellement substitués) par alkyle ou phénylalkyle avec alkyle en C1-C4, morpholinyle, pyridyle, naphtyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoxy en C1-C4, halogène, amino, alkylamino et dialkylamino ; un cycle aromatique tel que défini ci-dessus ; un radical quinuclidine ; un radical pyrrolidinyle lui-même éventuellement substitué
par un radical alkyle ou phénylalkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical pipérazinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle, cycloalkyle ou phénylalkyle ; un radical morpholinyle ; un radical pyridyle ou un radical pipérïdyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radïcaux alkyle ou phénylalkyle avec alkyle C1-C4 ; un radical indazolyle ;
un radical naphtyle, un radical benzotriazole ; un radical pyrimidinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical acénaphtène, étant entendu que lorsque XR1R2 représente NR1R2, alors R1 et R2 identiques ne représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué

ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux suivants , pipérazinyle ou ~ homopipérazinyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents ; pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle ou alcoxy en C1-C4, hydroxy, acylamino, pyrrolidinylalkyl, 1o pyridinyle et pyridyle ; 1,2,3,4-tétrahydroquinoléinyle et 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléinyle ; diazépine éventuellement substitué par alkyle ou pyrrolidinyl-alkyl ; pipéridyle ou 25 pipéridinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle, alcoxy, alcoxyalkyle, pyrrolylalkyle, pipéridinyle, pipéridyle, hydroxy et cycloalkyl-alkyle ;
2o morpholinyle ; thiomorpholinyle ;
imidazolinyle éventuellement substitué par alkyle On peut citer particulièrement parmi les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, les composés 25 caractérisés en ce que XR1(R2) est tel que lorsque X
représente N, soit l'un de R1 et R2 représente l'atome d'hydrogëne ~ou un radical alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino ou phényle et l'autre de Rl et R2 est choisi parmi les 3o valeurs définies pour R1 et R2 à l'une quelconque des revendications 1 à 8 soit R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipérazinyle ou homopipérazinyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle, 35 aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, phénylalkyle, alcoxyalkyle, hydroxyalkyl, dïhydroxy-alkyle, hydroxyalcoxyalkyle avec alcoxy en C1-C6, ïmidazolyl-aminoalkyle, imidazolylalkylamïnoalkyle, ïmidazolyl-hydroxyalkylaminoalkyle, pyridylalkyle, pyridinylalkyle, imidazopyrïdinylalkyle, pyrrolidinyl-alkyle, ïmidazolyl-alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou phényle, morpholinylalkyle, benzoimidazolalkyle éventuellement substitué par alkyle ou hydroxyalkyle, cycloalkyle en C3-lo C8, pyrazinyle, pyrïmidinyle, pyridyle, pïpéridyle, furylcarbonyle, furfurycarbonyle, quinolyle ou isoquinolyle ; un radïcal pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle ou alcoxy en C1-C4, hydroxy, acylamino, pyrrolidinylalkyl, pyridinyle et pyridyle ; un radical 1,2,3,4-tétrahydroquinoléinyle 1,2,3,4- ou tétrahydro-isoquinoléinyle ; un radical diazépïne éventuellement substitué par alkyle ou pyrrolïdinylalkyl ; un radical pipëridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxy, alcoxyalkyle, pyrrolylalkyle, pipéridinyle, hydroxy, cycloalkylalkyle et' pipéridyle; un radical pipéridïnyle éventuellement substïtué par pipéridinyle ; u:n radical morpholinyle ou y thïo morpholinyle ; un radïcal imidazolinyle éventuellement substitué par alkyle.
La présente invention concerne particulièrement des composés de formule (I) tels que définis ci-dessus caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule suivante:
3 0 ,4 N' \ N
R N"N"NR' Are Ar2 dans laquelle .
A représente un radical XRl(R2) dans lequel X représente un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou un radical alkyle en C1-C6 pour former l'un des radicaux suivants .
NR1R~ avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; un alkyle en C1-C8 1o éventuellement substïtué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents ~ un cycle aromatique tel que défini cï-dessus; un radical quinuclidine ; un radical pyrrolidinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle ou phënylalkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical pipérazinyle lui-même éventuèllement substitué par un radical alkyle, cycloalkyle ou phénylalkyle ; un radical morpholinyle ;
un radical pyridyle ou un radical pipëridyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle ou phënylalkyle avec alkyle C1-C4 ; un radical indazolyle ; un radical naphtyle ;
un radïcal benzotriazole; un radical pyrimidinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyle avec alk~le en Cl-C4 ; un radical acénaphtène, . étant entendu que lorsque XR1R2 représente NR1R~, alors R1 et R2 identiques ne représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'àutre alkyle C1-C4 non substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel 5 ~ ils sont liés un radical monocyclique de 3 à 6 chaînons ou bicyclique de 8 à 10 chaînons saturé ou insaturé renfermant éventuellement un ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N, 10 0 ou S, ~ un groupe OR1 ou SR1 dans lequel R1 a la même signification que précédemment étant entendu que R1 ne représente pas hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué, ou 15 ~ un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de ' carbone substitué par R1 R2 tels que 'dëfinis ci-dessus - R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un 2o groupe alkyle en C1-C4 - Arl et Ar2 identiques ou différents représentent * quand Arl et Are sont identiques .
~ un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins un groupe N(Ra)(Rb) 25 dans lequel Ra et Rb identïques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, (ou) un groupe alkoxy ou al,kyle à chaine courte contenant 1 à 4 atomes de carbone ou 30 ~ une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou ~ une benzamidine ou ~ une pyridine attachée en position -4 ou fusïonnée avec un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substituée par un groupe alkyle en C1-C4 * quand Arl et Ar2 sont différents ~ Arl et Ar2 représentent tous les deux l' une des possibilités évoquées ci-dessus pour Arl et Ar2 ou ~ Arl représente l'une des possibilités 1o ci-dessus et Are représente un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, guanyl, alkylthio en Cl-C4, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4 pour chaque groupe alkyle, vitro, a.lkylèneamino en C1-C4, (ou) alkénylèneamino en C2-C4, ou un radical pipéra~inyle éventuellement substitué
par un radïcal alkyle C1-C4, un noyau hétérocyclique .mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou 3o alkénylène en C2-C4 ou un denses sels, ces composés de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.

Za présente invention concerne notamment les composés tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que lorsque l'un ou les deux de R1 et R2 représentent) un radical alkyle en C1-C8 éventuellement substïtué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, ces radicaux sont ch~isis parmi le radical amino lui-même éventuellement substitué par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, phénylalkyle, 1o carboxyalkyle, hydroxycarboxyalkyle, acyle, naphtyle, phényle et alkylphényle ; le radical trialkylammonio; les radicaux hydroxy ; alcoxy ; thioalcoxy ; trifluoro-méthyle ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ;
pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle en C1-C4 ; pipéridyle ; pipérazinyle éventuellement substitué
par alkyle ou phénylalkyle avec alkyl en C1-C4 ;
morpholinyle ; pyridyle ; naphtyle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoxy en C1-C4, halogène ou le radical amino éventuellement substitué comme défini ci-dessus.
La présente invention concerne ainsi les composés tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que XR1(R2) est tel que lorsque X reprësente N, soit l'un de R1 et R2 représente l'atome d'hydrogène et l'autxe de R1 et R2 est choisi parmi les valeurs définis pour R1 et R2 soit R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipérazinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, 3o imidazolinyle, diazépine ou 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux.
La présente invention concerne notamment les composés tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que A

représente un cycle aromatique tel que défini ci-dessus ou un radical XRl(R2) dans lequel X représente un atome d'azote N pour former NR1R~, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 pour former alkRlR2, un atome d'oxygène 0 pour former OR1 ou un atome de soufre S pour former SR1, avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; alkyle Cl-C8 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les 1o radicaux amino, alkylamïno, dialkylamino, dialcoxyalkyl-amïno, dihydroxyalkylamino, alcoxyalkylamino, hydroxyalkylamino, hydroxycarboxy-alkylamino, trialkylammonio, naphtylamino, phénylamino, acylamino, (alkyl) (phénylalkyl) amino, (phényl) (alkyl) amino, z5 (alkylphényl)(alkyl)amino, hydroxy, alcoxy en Cl-C4, thioalcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle en C1-C4, pipéridyle, pipérazinyle éventuellement substitué par alkyle ou 2o phénylalkyle avec alkyhe en C1-C4, morpholinyle, pyridyle; naphtyle ou phényle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoxy en C1-C4, halogène, amino, alkylamino et dialkylamino ; un cycle aromatique tel que défïni 25 ci-dessus ; un radical quinuclidine ; un radical pyrrolidinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle ou phénylalkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical pipérazinyle lui-même éventuellement substitué
par un radical alkyle, cycloalkyle ou phénylalkyle ; un 3o radical morpholinyle ; un radical pyridyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle ou phénylalkyle avec alkyle C1-C4 ; un radical .indazolyle ; un radical naphtyle, un radical benzotriazole ; un radical pyrimidinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical acénaphtène, étant entendu que lorsque XR1R3 représente NR1R2, alors R1 et R2 identiques ne représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical 1o choisi parmi les radicaux suivants . pipérazïnyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents; pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle ou alcoxy en Cl-C4, hydroxy, acylamino, pyrrolidinylalkyl et pyridyle ; 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléinyle ; diazépine éventuellement substitué par alkyle ou pyrrolidinylalkyl ; pipéridyle éventuellement substitué par alkyle, alcoxy ou alcoxyalkyle, hydroxy et cycloalkylalkyle ;
morpholinyle ; imidazolinyle éventuellement substitué par 2o alkyle.
La présente invention concerne ainsi les composés tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que XR1(R2) est tel que lorsque X représente N, soit l'un de R1 et R2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl-C4 éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino ou phényle et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi les valeurs définies pour R1 et R2 à
l'une quelconque des revendications 1 à 8 soit Rl et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipérazinyle ëventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, phénylalkyle, alcoxyalkyle, hydroxyalkyl, hydroxyalcoxy-alkyle avec alcoxy, pyrrolidinylalkyle, cycloalkyle en C3-C8, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridyle, furylcarbonyle, furfurycarbonyle et quinolyle ;
pyrrolidïnyle ëventuellement substitué par alkyle ou alcoxy en C1-C4, hydroxy, acylamino, pyrrolïdinylalkyl et 5 pyridyle ; 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléinyle ; diazépine éventuellement substitué par alkyle ou pyrrolidinyl alkyl ; pipéridyle éventuellement substitué par alkyle, alcoxy ou alcoxyalkyle, hydroxy et cycloalkylalkyle ;
morpholinyle ; imïdazolinyle éventuellement substitué par 1o alkyle.
La présente invention concerne ainsi les composés définis ci-dessus fixant la structure G-quadruplex des télomères caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) ci-dessous .

N' \ N.
R N"N"NR' Are Ar2 20 dans laquelle .
A représente un radical XR1(R2) dans lequel X représente un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou un radical alkyle en C1-C6 pour former l'un des radicaux 25 , suivants .
NR1R2 avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; alkyle C1-C8 éventuellement substitué par un radical amino, 3o alkylamino, ' dialkylamino, (phényl) (alkyl) - amino, (alkylphényl)(alkyl)amino, alcoxy en C1-C4, thioalcoxy en Cl-C4, trifluorométhyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipéra2inyle, morpholinyle, pyridyle ou phényle ; un cycle aromatique tel que défini à la revendication 1 ; un radical quinuclidine, un radical pyrrolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyridyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitué par alkyle C1-C4 étant entendu que R1 et R2 identiques ne représentent pas 1o tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical monocyclique de 3 à 6 chaînons ou bïcyclique de 8 à 10 chainons saturé ou insaturé renfermant éventuellement un ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N, 0 ou S, ~ un groupe OR1 ou SR1 dans lequel R1 a la 2o même signification que précédemment étant entendu que R1 ne représente pas hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué, ou ~ un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone substitué par R1 R2 tels que défïnis ci-dessus - R3 et R'3, identiques ou différents, représentent ïndépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 - Ar1 et Ar2 identiques ou différents représentent 1. quand Ar1 et Ar2 sont identiques .
~ un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, (ou) un groupe alkoxy ou alkyle à chaîne courte contenant 1 à 4 atomes de carbone ou ~ une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou ~ une benzamidine ou ~ une pyridine attachée en position -4 ou fusionnée avec un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substituée par un groupe alkyle en C1-C4 2. quand Arl et Are sont différents ~ Ar1 et Ar2 représentent tous les deux l'une des possibïlités évoquées ci-dessus pour Arl et Ar2 ou ~ Arl représente 1°une des possibilités ci-dessus et Ar2 représente * un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, 2o alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, guanyl, alkylthio en Cl-C4, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4 pour chaque groupe alkyle, vitro, alkylèneamino en C1-C4, (ou) S
- alkénylèneamino en C2-C4, ou un radical pipérazïnyle éventuellement substitué
par un radical alkyle C1-C4, 3o * un noyau hëtérocyclique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4 ou un de ses sels, ces composés de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.
La présente invention concerne également les composés nouveaux caractérïsés en ce qu'ils répondent à
la formule (L) ci-dessous .
A
N' \ N
R N' _N' _NR' Are Ar2 dans laquelle .
A représente un radical XR1(R2) dans lequel X représente un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou un radical alkyle en C1-C6 pour former l'un des radicaux suivants .
~ NR1R2 avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; alkyle C1-C8 éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl)(alkyl)amino, (alkylphényl) (alkyl)amino, alcoxy en C1-C4, thioalcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyridyle ou phényle;
un cycle aromatique tel que défini à la revendication 1 ; un radical quinuclidine, un ' radical pyrrolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle, 3o pyridyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitué par alkyle C1-C4 étant entendu que R1 et R2 identiques ne représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1 C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l' un hydrogène et l' autre alkyle C1-C4 non substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical monocyclique de 3 à 6 chaînons ou bicyclïque de 8 à 10 chaînons saturé ou insaturé
1o renfermant éventuellement un ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N, 0 ou S, ~ un groupe 0R1 ou SR1 dans lequel R1 a la même sïgnification que précédemment étant entendu que R1 ne représente pas hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué, ou ~ un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de cârbone substitué par R1 R2 tels que définis ci-dessus - R3 et R' 3, identiques ou différents, représentent 2o indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 - Arl et Arz identiques ou différents représentent * quand Arl et Ar2 sont identiques ~ un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, (ou) un groupe alkoxy ou alkyle à chaîne courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou ~ une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou ~ une benzamidine ou ~ une pyridine attachée en position -4 ou fusionnée avec un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substituée par 5 un groupe alkyle en C1-C4 * quand Arl et Ar2 sont différents ~ Arl et Ar2 représentent tous les deux l'une des possibilités évoquées ci-dessus pour Arz et Ar2 ou 10 ~ Arl représente l'une des possibilités ci-dessus et Ar2 représente un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino 15 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, guanyl, alkylthio en Cl-C4, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4 pour chaque groupe alkyle, nitro, 2o alkylèneamino en C1-C4, (ou) alkénylèneamïno en C2-C4, ou un radicla pipérazinyle éventuellement substitué
par un radical alkyle C1-C4, un noyau hétérocyclique mono ou bi ou 25 tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou 3o par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4 ou un de ses sels, ces composés de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.
La présente invention concerne notamment les composés de formule (I) telle que définie cï-dessus dans laquelle A
représente un radical XR1(R2) dans lequel X représente un atome d'azote N pour former NR1R2, un atome d'oxygène O
pour former OR1 ou un atome de soufre S pour former SR1 comme suit .
l0 ~ NR1R2 avec R1 et R2 identïques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; alkyle C1-CS éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl)(alkyl)amino, (alkylphényl) (alkyl)amino, alcoxy en C1-C4, par un radical pyrrolidinyle, pyridyle ou par un radïcal phényle;
un cycle aromatique tel que défini à la révendication 1 ; un radical quinuclidine, un radical pyrrolidinyle ou un radical pipéridyle 2o éventuellement substitué par alkyle C1-C4 étant entendu que Rl et R2 identiques ne représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1 C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué, ou bien lorsque X représente N, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical pipérazinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, morpholinyle ou thiomorpholinyle, ~ ou un groupe OR1 ou SR1 dans lequel R1 a la même signification que précédemment étant entendu que R1 ne représente pas hydrogène ou alkyle C1-C4~non substitué.

Comme indiqué ci-dessus, R1 ou R2 peut également représenter un radical alkyle substitué par un radical imidazolyle.
Comme indiqué ci-dessus, R1 et R2 peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipérazinyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, pipérid~le ou morpholinyle éventuellement substitués, par exemple par alkyle ou pipéridyle.
Za présente invention concerne plus précisément les 1o composés de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle lorsque A représente NR1R2 soit l'un de Rl et R2 représente l'atome d'hydrogène et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi les valeurs définis pour R1 et R2 soit R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipérazinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle ou morpholinyle.
La présente invention a également pour objet les composés définis ci-dessus caractérisés en ce que Arl et Ar2 représentent un groupe choisi parmi les groupes suivants . 4-amino- ou 4-méthylamino- ou 4-dïméthylamino-quinolyl, -isoquïnolyl, quïnolïnium ou isoquinolinium dont le noyau quinolyle, ïsoquinolyl, quinolïnium ou isoquinolinïum est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe ( s ) méthyle lié ( s ) à un atome de carbone ou d'azote du cycle ; ou phényle éventuellement substitué
par un ou plusieurs atomes d'halogêne.
La présente invention a ainsi pour objet les composés définis ci-dessus caractérisés en ce que le groupe A
représente .
3o soit un radical amino substitué par un radical choisi parmi les groupes suivants . 4-amino- ou 4-méthylamino-ou 4-diméthylamïno- quinolyl, -isoquinolyl, quïnolïnium ou isoquinolinium dont le noyau quinolyle, isoquinolyl, quinolinium ou isoquïnolinium est éventuellement substïtué par un ou plusieurs groupes) méthyle liés) à
un atome de carbone ou d'azote du cycle ; pyridyle ;
phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radïcal pipérazinyle ou alkylpipérazinyle ; alkyle en C1-C4 substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino, (phényl)(alkyl) amino, (alkylphényl) (alkyl)amino, alcoxy 1o en C2-C4, par un radical alkylpipérazinylcarbonyle, imidazolyle, pyrrolidinyle ou par un radical phényle, radicaux dans lesquels les groupes alkyle possèdent 1 à 4 atomes de carbone ; un radical pyrrolidinyle ; un radical pipéridyle éventuellement substïtué par un radical alkyle en C1-C4 ; ou un radical quinuclidine soit un radical pyrrolidinyle, un radical morpholino ou un radical pipérazïnyle éventuellement substitué par un radical alkyl C1-C4 ou pipéridyle, soït un radical 0-phényle, O-pyridyle, ou O-alkyle substïtué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino La présente invention a ainsi pour objet les composés définis ci-dessus caractérisés en ce quand Arl et Ar2 sont identiques, Arl et Ar2 représentent un groupe choisi parmi les groupes 4-amino- ou 4-méthylamino- ou 4-diméthylamino- quinolyl, -isoquinolyl, quinolinium ou isoquinolinium dont le noyau quinolyle, isoquinolyl, quinolinium ou isoquinolinium est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes) méthyle liés) à
3o un atome~de carbone ou d'azote du cycle.
La présente invention concerne encore plus précisément les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle le~groupe A représente .

soit un radical amino substitué par un radical choisi parmi les groupes suivants . 4-amino- ou 4-méthylamino-ou 4-diméthylamino- quinolyl ou quinolinium dont le noyau quinolinium est éventuellement substitué par un groupe méthyle ; pyridyle ; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical pipérazinyle ou alkylpipérazinyle ; alkyle en C1-C4 substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino, (phényl)(alkyl)amino, (alkylphényl)(alkyl) l0 amino, alcoxy en C2-C4, par un radical pyrrolidinyle ou par un radical phényle, radicaux dans lesquels les groupes alkyle possèdent 1 à 4 atomes de carbone ; un radïcal pyrrolidinyle ; un radïcal pipéridyle éventuellement substitué par un radical alkyle en Cl-C4 ;
ou un radical quïnuclidine soit un radical pyrrolidinyle, un radical morpholino ou un radical pipérazinyle éventuellement substitué par un radical alkyl C1-C4 soit un, radical 0-phényle, 0-pyridyle, ou 0-alkyle 2o substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino Parmi les composés définis ci-dessus, on cite particulièrement les composés caractérisés en ce que Ar1 et Ar2 représentent un groupe choisi parmi les groupes suivant s . 4-amino- ou 4-mëthylamino- ou 4-diméthylamino-quinolyl ou quinolinium dont le noyau quinolinium est éventuellement substitué par un groupe méthyle ; ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
3o Parmi les composés définis ci-dessus, on cite également particulièrement les composés caractérisés en ce que le groupe A représente .

soit un radical amino substitué par un radical choisi parmi les groupes suivants . 4-amino- ou 4-méthylamino-ou 4-diméthylamino- quinolyl ou quinolinium dont le noyau quinolinium est éventuellement substitué par un groupe 5 méthyle ; pyridyle : phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical pïpérazinyle ou alkylpipérazinyle ; alkyle en Cl-C4 substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino, (phényl)(alkyl)amino, (alkylphényl) (alkyl) Zo amino, alcoxy en C2-C4, par un radical pyrrolidinyle ou par un radical phényle, radicaux dans lesquels les groupes alkyle possèdent 1 à 4 atomes de carbone ; un radïcal pyrrolidinyle ; un radical pipéridyle éventuellement substitué par un radical alkyle en C1-C4 ;
15 ou un radical quinuclidine soit un radical pyrrolidinyle, un radical morpholino ou un radical pipérazinyle éventuellement substitué par un radical alkyl C1-C4 soit un~ radical 0-phényle, O-pyridyle, ou 0-alkyle 2o substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino.
Parmi les composés définis ci-dessus, on cite encore particulièrement les composés caractérisés en ce que quand Arz et Ar2 sont identiques, Arl et Ar2 représentent 25 un groupe choisi parmi les groupes 4-amino- ou 4-méthylamino- ou 4-diméthylamino- quinolyl ou quinolinium dont le noyau quinolinium est éventuellement substitué par un gouge méthyle.
Parmi les composés définis ci-dessus, on cite 3o particulièrement les composés caractérisés en ce que quand Arl et Ar2 sont différents 1. Arl représente .

~ un motif quinoléïne substitué par au moins un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou un groupe alkoxy ou alkyle à chaîne courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou ~ une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou ~ une benzami-dine sauf dans le cas où A
1o représente la diéthylamine, l'hydrogène ou un groupe amine ou ~ une pyridine attachée en position -4 ou fusionnée avec un groupe aryle ou hétéroaryle 25 2. Ar2 représente un noyau tel que défini ci-dessus mais différent ou un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, 2o méthoxy, cyano, carbonylamino, guanyl, méthylthio, amino, méthylamino, diméthylamino, morpholine, alkylèneamino en Cl-C4 ou alkénylèneamino en C2-C4 un noyau quinoline, benzimidazole, 25 ' indole, benzothiophène, benzofurane, benzothiazole, benzoxazole, carbazole, quïnazoline, quinoxaline éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes 3o alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4 Parmi les composés définis ci-dessus, on cite plus particuliêrement les composés caractérisés en ce que A

représente un radical amino substitué par un radical choisi parmi les groupes suivants . les radicaux 4-amino-ou 4-méthylamino- ou 4-dïméthylamino- quinolyl ou quinolinium dont le noyau quinolinium est éventuellement substitué par un groupe méthyle ; les radicaux alkyle en C1-C4 substitués par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl)(alkyl)amino, (alkylphényl)(alkyl) amino, pyrrolidinyle ou pyridyle ; ou le radical quinuclïdine.
2o Parmi les composés de la présente invention, on cite notamment les composés caractérisés en ce que A
représente soit un radical amino substitué par un ou plusieurs radicaux tels que définis ci-dessus soit un radical pipérazinyle, homopipérazinyle, pïpéridinyle ou pyrrolidinyle éventuellemént substitués) par un ou plusieurs radicaux tels que définis cï-dessus.
Parmi les composés définis ci-dessus, on cite. également les composés caractérisés en ce que A représente soit un radical amino substitué par un radical pyridyle ; phényle éventuellement substitué par un radical pipérazinyle ou alkylpipérazinyle ; un radical pipéridyle éventuellement substitué par un radical alkyle en C1-C4 soit un radical pipérazinyle éventuellement substitué par un radical alkyl Cl-C4.
On cite notamment les composés tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que A représente un radical 0(ou S)-cycle aromatique ou un radical O(ou S)-alkyle avec alkyle éventuellement substitué.
On cite plus particulièrement les composés tel s que ~3o définis ci-dessus caractérisés en ce que A représente un radical O-phényle, 0-pyridyle, 0-pyrimidinyle ou 0-alkyle substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino ou bien un radical S-phényle, S-pyrïdyle, S-pyrimidyle ou S-quinoleinyl.
Parmi les composés définis ci-dessus, on cite encore les composés caractérisés en ce que A représente un radical 0-phényle, 0-pyrïdyle, ou 0-alkyle substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamïno.
Il est évident que les motifs quïnoléines peuvent être substitués par tout autre groupe n'intervenant pas dans l'application visée, ainsi des groupes acrïdines ou 1o isoquinoléines ou quinazolines ou quinoxalines ou phtalazines ou benzothiazïnes ou benzoxazines ou phénoxazines ou phénothiazines sont inclus dans la définition des groupes quinoléines.
On' préfère parmi les composés de formule (I) ci-dessus. ceux qui comportent deux hétérocycles choisis parmi les groupes 4-aminoquinolyl, 4-aminoquinolinium ou quinolinium dont le noyau quïnolinium est éventuellement substitué par un groupe méthyle.
Parmi les produits préférés tels que définis ci-dessus, on peut citer les produits des exemples 1, 2, 11, 17, 19, 20, 27, 29, 31, 32 et 33 du tableau 1 ci-dessous qui correspondent donc respectivement aux composés dont les noms suivent .
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(3-d.iméthylamino-propyl)amino-[1,3,5]triazine (exemple 1) - le 2,4,6-tris-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-[1,3,5]triazine (exemple 2) - le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(4-3o diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-y1)amino-[1,3,5]triazine (exemple 11) - le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quïnolin-6-yl)amino-6-(quinuclidin-3-yl)amino-[1,3,5]triazine (exemple 17) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-[1,3,5]triazine ( exemple 19 ) - 1e 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(1-méthyl-pipérazin-4-yl)-[1,3,5]triazine (exemple 20) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(pyridin-4-yl)méthylamino-[1,3,5]triazine (exemple 27) - le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-phénoxy-[1,3,5]triazine (exemple 29) - le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(3-diméthylamino-propyl)oxy-[1,3,5]triazine (exemple 31) - le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amïno-6-(pyridin-4-yl)oxy-[1,3,5]triazine (exemple 32) - le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(phénylméthyl)oxy-[1,3,5]triazine (exemple 33).
Parmi les produits préférés de la présente invention tels que définis ci-dessus, on peut citer particulièrement les produits du tableau 1 ci-dessous qui correspondent aux composés dont les noms suivent .
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(3-diméthylamino-propyl)amino-[1,3,5]triazine (exemple 1) - le 2,4,6-tris-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-[1,3,5]triazine (exemple 2) - le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(4-dimëthylamino-2-mëthyl-quinolin-6-yl)amino-[1,3,5]triazine (exemple 11) - le~ 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-5 yl)amino-6-(1-méthyl-pipérazin-4-yl)-[1,3,5]triazine (exemple 20) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-y1)amino-6-(pyridin-4-yl)oxy-[1,3,5]triazine (exemple 115) 10 - 1e 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(quinolin-2-yl)thio-[1,3,5]triazine (exemple 128) - 1e 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-phënyl-[1,3,5]triazine (exemple 134) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-mëthyl-quinolin-6-15 yl)amino-6-[1-(2-dipropylamino-ethyl)pipérazin-4-yl]-[1,3,5]triazine (exemple 137) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-mëthyl-quinolin-6-yl)amino-6-{[1-2-(2-hydroxy-éthyl)oxy-éthyl]pipërazin-4-yl}-[1,3;5]triazine (exemple 141) 20 - le 2,4-bis-(4-dimëthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl ) amino-6- [ 2 ( S ) - (pyrrolidin-1-yl ) méthyl-pyrrolidin-1-yl]-[1,3,5]triazine (exemple 149) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6 yl)amïno-6-(quinolin-2-yl)thio-[1,3,5]triazine (exemple 25 133) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quïnolin-6-yl)amino-6-(1-méthyl-homopipérazin-4-yl)-[1,3,5]triazine (exemple 135) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quïnolin-6-yl)amino-6-(quinolin-2-yl)thio-[1,3,5]triazine (exemple 133) - le 2,4-bis-(4-dïméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(1-méthyl-homopipérazin-4-yl)-[1,3,5]triazine (exemple 135) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amïno-6-[1-(3-diméthylamino-propyl)-pipérazin-4-yl]-[1,3,5]triazine (exemple 136) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[N-(1-méthyl-pipérïdïn-4-yl)-N-méthyl-amino]-[1,3,5]triazine (exemple 138) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6 yl)amino-6-{1-[3-(pyrrolidïn-1-yl)propyl-homopipérazin-4 yl)-[1,3,5]triazine (exemple 139) - 1e 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[1-(pyridin-4-yl)-pipérazin-4-yl]-[1, 3, 5] triazine (exemple 144) - le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[1-(2-hydroxy-éthyl)-pipérazin-4-yl]-[1,3,5]triazine (exemple 154) - le ~,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(4-hydroxy-pipéridin-1-yl)- [1,3,5]triazine (exemple 155) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolïn-6-yl)amino-6-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-[1,3,5]triazine (exemple 162) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-y1)amino-6-[1-(2-hydroxy-éthyl)-pipérazin-4-yl]-[1,3,5]triazine (exemple 163) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(4-hydroxy-pipéridin-1-yl)-[1,3,5]triazine (exemple 164) - le 2,4-bïs-(4-diméthylamino-2-méthyl-quïnolin-6-yl)amino-6-(3-hydroxy-pipéridïn-1-yl)-[1,3,5]triazine (exemple 169) - le N-[2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-[1,3,5]triazin-6-yl]-(Z)-sérine (exemple 171) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-1o yl)amino-6-[(2S)-2,3-dihydroxy-1-phényl-propyl]amino-[1,3,5]trïazine (exemple 172) - le 2,4-bis-(4-dïméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(morpholïn-4-yl)méthylamino-[1,3;5]triazine (exemple 179) - 1e 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(pipéridin-1-yl)méthylamino-[1,3,5]triazine (exemple 180) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[2-(pyridin-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-[1,3,5]triazine (exemple 181) -- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-y1)amino-6-[4-(2-diméthylamino-éthyl)pipérazin-1-yl]-[1,3,5]triazine (exemple 182) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6 yl)amino-6-(pipéridin-4-yl)thio-[1,3,5]triazine (exemple 183) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino-6- (pyridin-2-yl) amino- [1, 3, 5] triazine (exemple 188) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(4-méthoxy-phényl)amino-[1,3,5]triazine (exemple 191) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(isopropylamino)méthylamino-[1,3,5]triazine (exemple 192) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-~-yl)amino-6-[2-(2-méthyl-pyrrolidin-1-yl)éthylamino-[1,3,5]triazine (exemple 198) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[4- (pipéridin-4-yl)-pipérazin-1-yl]-[l, 3, 5] triazine (exemple 199) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6 yl)amino-6-[4-(pipéridin-1-yl)butyl]amino-[1,3,5]triazine (exemple 200) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[(imidazol-1-yl)méthyl]amino-[1,3,5]triazine (exemple 202) Parmi les produits préférés de la présente invention tels que définis ci-dessus, on peut citer tout particulièrement les produits du tableau 1 ci-dessous qui correspondent aux composés dont les noms suivent .
- 1e 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(1-méthyl-pipérazin-4-yl)-[1,3,5]triazine (exemple 20) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(quinolin-2-yl)thio-[1,3,5]triazine (exemple 133) .

- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(1-méthyl-homopipérazïn-4-yl)-[1,3,5]triazine (ëxemple 135) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[1-(3-diméthylamino-propyl)-pipérazin-4-yl]-[1,3,5]triazine (exemple 136) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[N-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-N-méthyl-amino]-[1,3,5]triazine (exemple 138) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-~1-[3-(pyrrolidin-1-yl)propyl-homopipérazïn-4-yl)-[1,3,5]trïazine (exemple 139) - 1e 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[1-(pyridin-4-yl)-pipérazin-4-yl]-[1,3,5]triazine (exemple 144) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[4-(pipéridin-4-yl)-pïpérazin-1-yl]-[1, 3, 5] triazine (exemple 199) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6 yl)amino-6-[4-(pipéridin-1-yl)butyl]amino-[1,3,5]triazine (exemple 200) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[(imidazol-1-yl)méthyl]amino-[1,3,5]triazine (exemple 202) Un autre objet de la présente invention concerne l'utilisation des composés de la formule (I) comme produit pharmaceutique à usage humain.
La présente invention a tout particulièrement pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant à titre de principe actif un produit de formule (I) telle que définie ci-dessus.
La présente invention a tout particulièrement pour objet les composïtions pharmaceutiques comprenant à titre de 5 principe actif un produit de formule (I) du tableau 1 ci-dessous.
La présente invention a tout particulièrement pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant à titre de principe actif un produit de formule (I) choisi parmi 10 ceux dont les noms sont cités ci-dessus.
L'invention s'étend donc aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être adminis-15 trées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se 2o présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les 25 crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de 3o magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les procédés de préparation des composés de formule (I) A
NI \ N
Ar~.~NR3 N N 3 l0 sont décrits ci-après.
Méthode aénérale 1 Selon un premier procédé de préparation des composés de formule générale (I) dans lesquels Arl et Ar2.
d'une part et R3 et R'3 d'autre part sont identiques et définis tels que précédemment et R représente un atome d'halogène tel que chlore ou fluor, une fonction amino, alkylamino ou dialkylamino dont les parties alkyles droites ou ramifiées contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, alkyloxy ou alkylthio dont les parties alkyles droites ou ramifiées contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, alkyloxy ou alkylthio dont les parties alkyles droites 'ou ramifiées contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, peuvent être obtenus par amination d'une dihalogénotriazine, très généralement une dichloro-s-triazine, de formule générale (B) dans laquelle A est défini comme ci-dessus par une amine aromatique ou hétéroaromatique de formule générale (C) dans laquelle Ar est défini comme précédemment en opérant selon le schéma 1 .

\ N + Ar- NH --~ Art ~ ~ ~Ar X" N "X R3 N N N
X = CI (ou F ou Br ou I) Rs Rs (B) (C) (A) Schéma 1 Dans le cas où A représente un atome d'halogène, il est utile de faire réagir la 2,4,6-trihalogéno-s-triazine correspondante de formule générale (B) avec l'amine aromatique ou hétéroaromatique ArNHR3 de formule générale (C) .
On opère généralement en condensant une mole de dihalogéno-s-triazïne, ou trihalogéno-s-triazine, avec 2 moles d'amine aromatique ou hétéroaromatïque. La réaction a lieu en milieu inerte dans les conditions de la réaction. On peut citer parmi les solvants inertes l'acétone éventûellement aqueux ou un alcool éventuellement aqueux comme l'éthanol, ou un solvant halogéné tel que le dichlorométhane, ou un éther tel que l'oxyde de dïéthyle ou le dïoxane, ou un solvant aprotiqué polaire tel que le DMF le DMSO ou la NMP. On opère de préférence à une température comprise entre 20°C
et le reflux, en présence notamment d'une base organique, telle que la trïéthylamïne, ou minérale, telle que la soude ou le carbonate de sodium ou de potassium. I1 est également possible de ne pas utiliser de base lors de la réaction d'amïnation, et d'isoler un chlorhydrate du produit de formule générale (A), dont la base peut ensuite être libérée.
Zes dïhalogéno ou trihalogéno-s-triazines de formule générale (B) sont soit commerciales soit connues, et peuvent être obtenues dans les conditions décrites dans la littérature.

Les amines aromatiques ou hétéroaromatiques de formule générale (C) sont soit connues, soït peuvent être préparées aisément par les méthodes connues de synthèse d'amines aromatiques ou hétéroaromatiques.
Dans le cas où Arl et Ar2 sont différents, la triazine de formule générale (A) peut être obtenue par déplacement séquentiel des atomes d'halogène, très généralement des atomes de chlore, des produits de formule générale (B) par les amines ArINHR3 puis Ar2NHR' 3 1o de formule générale (C) selon le schéma 2 .
R
N' \ N + Ar - NH -~ Ar N N
9 ~ 1~

X = CI (ou F ou Br ou I) (B) (C) (C) Ar2- i H (C) R~s R
N' \ N
Are ~ ~ ~ Ar2 NR3 N NR'3 Schéma ~
Généralement on opère avec 1 mole de dihalogéno-s-triazine, ou trihalogéno-s-triazine, et 1 mole d'amine ArINHR3. On préfère opérer dans un solvant inerte tel que l'acétone éventuellement aqueux ou un alcool éventuellement aqueux, comme l'éthanol, ou un solvant halogéné, tel que le dichlorométhane, ou un éther tel que l'oxyde de diéthyle ou le dioxane, ou un solvant aprotique polaire tel que le DMF le DMSO ou la NMP. Selon 2o une meilleure manière de mettre en oeuvre l'invention on opère à une température comprise entre 20°C et 50°C.
Ensuite on ajoute 1 mole d'amine Ar2NHR'3 au produit de formule générale (D), qui peut être éventuellement isolé.
On opère notamment à une température comprise entre 50°C
et le reflux.
Avantageusement, on peut opérer dans les conditions décrites dans J. Fluor. Chem., 1988, 39(1), 117-123.
Méthode générale 2 Selon une seconde méthode les produits de formule gënérale (A) dans lesquels ArINHR3 et Ar2NHR' 3 sont définis tels que précédemment et R représente un groupe 1o NR1R2 ou OR1 ou SR1 ou alkRlR2 peuvent être également préparés par déplacement nucléophile d'un atome d'halogène, généralement un atome de chlore, d'un produit de formule générale (A) dans lequel R représente un atome d'halogène selon le schéma 3 .
R R
N' \ N R~R2NH ou RIO- ou RAS- N' \ N
Ar~~ ~ ~ ~Ar~ ou R~R2alk-M Ar~~ ~ ~ ~Ar2 NR3 ,N NR'3 NR3 N NR'3 (A) ' (A) R = CI (ou F ou Br ou i) R = NR~R2 ou ORS ou SRS ou R~R~alk Schéma 3 On. opère généralement en condensant 1 mole de produit de formule générale (A) dans lequel R représente un atome d'halogène, préférentiellement un atome de 2o chlore, avec 1 mole d'amine R1R2NH ou d'alcoolate R10- ou de thioalcoolate R1S ou d'organométallique RlR2alkM, M
pouvant représenter par exemple le magnésium ou le lithium ou le zinc. La réaction a lieu en milieu inerte dans les conditions de la réaction. On peut citer parmi les solvants inertes l'acétone éventuellement aqueux ou un alcool éventuellement aqueux comme l'éthanol, ou un solvant halogéné tel que le dichlorométhane, ou un éther tel que l'oxyde de dïéthyle ou le dïoxane ou le tétrahydrofurane, étant entendu que ces ëthers sont les solvants utilisables lorsqu'on utilise un 5 organométallique RlR2alkM, ou un solvant aprotique polaire tel que le DMF le DMSO ou la NMP. Lorsque le groupe entrant représente un groupe R1R2NH, on opère de préférence à une température comprise entre ~0°C et le reflux, en présence notamment d'une base organique, telle l0 que la triéthylamine, ou minérale, telle que la soude ou le carbonate de sodium ou de potassium. Il est également possible de ne pas utiliser de base lors de la réaction d'amination, et d'isoler un chlorhydrate du produit de formule générale (A), dont 1a base peut ensuite être 15 libérée. Lorsque le groupe entrant représente un groupe R10- ou R1S- on opère préférentiellement avec un alcoolats ou un thioalcoolate alcalin ou alcalinoterreux, tel qu'un sel de sodium ou de potassium ou de lithium ou d'ammonium ou de césium ou de baryum, dans un solvant aprotique 20 polaire tel que le DMF ou le DMSO ou la NMP, à une température comprise entre 50°C et le reflux. Lorsque le groupe entrant représente un groupe RlR2alk on opère très préférentiellement dans un éther comme l'oxyde de diéthyle ou .le dioxane ou le tétrahydrofurane à une 25 température comprise entre -70°C et le reflux du milieu réaotïonnel.
Il est entendu que les s-trsazines de formule générale peuvent être obtenues sous forme de librairies, en appliquant les méthodes décrites dans les schémas 1, 30 2, ou 3 en chimie parallèle et/ou comlainatoire en phase liquide ou en phase solide, étant entendu que, lorsqu'on travaille en phase solide, l'un quelconque des réactifs est préalablement fixé sur un support solide, choisi en fonction, de la réaction chimique mise en jeu, et que ladite réaction chimique est suivie d'une opération de clivage du produit de la réaction du support solide.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable selon 1è mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides.sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou 2o autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer.
~ les agents alkylants et notamment le 3o cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine ~ les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine ~ les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine, ~ les agents antïmicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la 1o viridésïne, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel) ~ les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone ~ les topoisomérases des groupes I et II
telles. que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex, ~ les fluoropyrimidines telles. que le 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine, .
~ les analogués de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurïne, la 6-thioguanine ~ les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine ~ le méthotrexate et l'acide folinique ~ les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-3o rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oetrogénïques, androgénïques ~ les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs pro-drogues.
T1 ést également possible d'associer aux composés de la 'présente invention un traitement par les radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté au malade à traiter par le praticïen.
1o L'activité de stabilisation des G-quadruplexes peut être determïnée par une méthode utilisant la formation d'un complexe avec la fluoresceine dont le protocole expérimental est décrit ci-après.
~liaonucléotides Tous les olignucléotides, modifiés ou non, ont été
synthétisés par Eurogentec SA, Seraing, Belgïque.
L'oligoncléotide FAM + DABCYL porte la référence catalogue, OL-0371-0802. Il possède la séquence:
GGGTTAGGGTTAGGGTTAGGG correspondant à 3.5 répétitions du 2o motif télomérique humain (brin riche, en G). La fluorésceine est attaché à l'extrémité 5', le DABCYL à
l'extrémité 3', par les bras chimiques décrit par Eurogentec. La concentration des échantillons est vérifiée par spectrophotométrie, en enregistrant le spectre d'absorbance entre 220 et 700 nm et en utilisant le coefficient d'extinction molaire fourni par le fournisseur.
Tampons Toutes les expériences ont ëté réalisées dans un 3o tampon cacodylate de sodium 10 mM pH 7.6 contenant 0.1 M
de Chlorure de Lithium (ou de Chlorure de Sodium).
L'absence de contamination fluorescente dans le tampon a été préalablement vérifiée. L'oligonucléotïde fluorescent est ajouté à la concentration finale de 0.2 uM.
Étude de Fluorescence Toutes les mesures de fluorescence ont été
effectuées sur un appareil Spex Fluorolog DM1B, en utilisant une largeur de raie d'excitation de 1.8 nm et une largeur de raie d'émission de 4.5 nm. Les échantillons sont placés dans une cuvette en quartz micro de 0.2 x 1 cm. La température de l'échantillon est l0 contrôlée par un bain-marie extérieur. L'oligonucléotide seul a été analysé à 20, 30, 40, 50, 60, 70 et 80°C. Les spectres d'émission sont enregistrés en utilisant une longueur d'onde d'excitation de 470 nm. Les spectres d'excitation sont enregistrés en utilisant soit 515 nm soit 588 nm comme, longueur d'onde d'émission. Les spectres sont corrigës de la réponse de l'instrument par des courbes de référence. Une extinction importante (80-90 ~) de la fluorescence de la fluoresceine à température ambiante est observée, en accord avec un repli 2o intramoléculaire de l'oligonucléotide à 20°C sous forme d'un G-quadruplex, ce qui induit une juxtaposition de ses extrémités 5' et 3', ~~respectivement liées à la fluoresceine et au DABCYL. Cette juxtaposition entraîne un phénomène déjà décrit d'extinction de fluorescence, utilisé pour les "Molecular Beacons".
Tm en fluorescence Une solution stock d'oligonucléotïde à la concentration en brin de 0.2 uM dans un tampon 0.1 M LiCl 10 mM cacodylate pH 7.6 est préalablement prëparée, 3o chauffée-brièvement à 90°C et refroidie lentement à 20°C, puis distribuée par alïquots de 600 ~Zl dans les cuves de fluorescence. 3 u1 d'eau (pour le contrôle) ou 3 u1 du produit à tester (stock à 200 uM, concentration finale 1 uM) sont alors ajoutés et mélangés. Les échantillons sont alors laissés à incuber pendant au moins 1 heure à
20°C avant chaque mesure. L'utilisation de temps d'incubation plus longs (jusqu'à 24 heures) n'a pas 5 d'influence sur le résultat obtenu.
Chaque expérience ne permet que la mesure d'un seul échantillon. Celuï ci est d'abord incubé à une température initiale de 20°C, porté à 80°C en 38 minutes, laissé 5 minutes à 80°C, puis refroidi à 20°C en l0 62 minutes. Durant ce temps, la fluorescence est mesurée simultanément à deux longueurs d'onde d'émission (515 nm et 588 nm) en utilisant 470 nm comme longueur d'onde d'excitation. Une mesure est effectuée toutes les 30 secondes. La température du bain-marie est enregistrée 15 en parallèle, et le profil de fluorescence en fonction de la température est reconstitué à partir de ces valeurs.
Les profils de fluorescence sont ensuite normalisés entre 20°C et 80°C, et 1a température pour laquelle l'intensité
d' émissïon à 515 nm est la moyenne de celles à haute et 2o basse température est appelée Tm. Dans ces conditions, le Tm de l'échantillon de référence sans addition de produit est de 44°C dans un tampon Chlorure de Lithium. Cette température est portée à plus de 55°C dans un tampon Chlorure de Sodium. L'addition d'un composé stabilisant 25 le G-quadruplex induit une augmentation du Tm. Cette augmentation est jugée significative si elle est supérieure à 3°.
L'activité biologique, antitélomérase est déterminée par le protocole expérimental suivant .
30 Préparation de l'extrait enrichi en activitë
télomérase humaine Za lignée de leucémie HZ60 est obtenue auprès de l'ATCC (Americam Type Culture Collection, Rockville USA).
hes cellules sont cultivées en suspension dans du milieu RPMI 1640 contenant, L-Glutamine à 2 mM, Pénicilline 200 U/ml, streptomycine 200 ug/ml, gentamycine 50 ug/ml et additionné de 10 ô de sérum fatal de veau ïnactivé par la chaleur.
Une aliquote de 10~ cellules est centrifugée à
3000xG et le surnageant écarté. Le culot de cellules est resuspendu par plusieurs pipettages successifs dans 200 u1 de tampon de lyse contenant CHAPS 0.5 ~, Tris-HC1 pH 7,5 10 mM, MgCl2 lmM, EGTA 1 mM, (3-mercaptoéthanol 5 mM, PMSF 0.1 mM et glycérol 10 ~ et est conservé dans la glace pendant 30 minutes. Le lysat est centrifugé à

16 OOOOxG pendant 20 minutes à 4°C et 160 u1 du surnageant est récupéré. Le dosage des proteines de l'extrait est effectué par la méthode de Bradford.
L'extrait est conservé à -80°C.
Dosage de l'activité télomérase L'inhibïtion de l'activité télomérase est déterminée par un protocole d'extension de l'oligonucléotide TS (S~AATCGTTCGAGCAGAGTT3~), en présence d'un extrait cellulaire enrichi en activité télomérase et des composés qui sont ajoutés à différentes concentrations (10, 1, 0.1 et 0,01 uM). La réaction d'extension est suivie d'une amplification PCR des produits d'extension à l'aide des oligonucléotides TS et CXext (~~GTGCCCTTACCCTTACCCTTACCCTAA3~ ) .
Le milieu réactionnel est préparé selon la composition suivante .
Tris HC1 pH 8,3 20 mM
MgCl2 1,5 mM
Tween 20 0,005 ~ (P/V) EGTA 1 mM
dATP 50 uM

dGTP 50 uM
dCTP 50 uM
dTTP 50 uM
Oligonucléotide TS 2 ug/ml Oligonucléotide CXext 2 ug/ml Sérum Albumine bovine 0,1 mg/ml Taq DNA polymérase 1 U/ml alpha 32P dCTP (3000 Ci/mmole) 0.5 u1 Extrait télomérase 200 ng sous un volume 1o de 10 ~.1 Produit à tester ou solvant sous un volume de 5 ~l . Eau bi-distillée QS 50 u1 Les oligonucléotides sont obtenus auprès d'Eurogentec (Belgique) et sont conservés à -20°C à une concentration stock de 1 mg/ml dans de l'eau distillée.
Les échantillons réactionnels sont assemblés dans des tubes à PCR de 0.2 ml et une goutte d'huile de paraffine est déposée sur chacune des réactions de l'expërience avant la fermeture des tubes.
2o Les échantillons réactionnels sont ensuite incubés dans un appareil à PCR de type Cetus 4800 selon les conditions de températures suivantes .
15 minutes à 30°C, 1 minute à 90°C, suivis de 30 cycles de, secondes à 94°C, 30~secondes à 50°C, et 1 minute 30 secondes à 72°C, suivis d'un cycle final de 2 minutes à 72°C.
Pour chacun des échantïllons, une aliquote de 10 u1 est pipettée sous la côuche d'huile et mélangée avec 5 u1 d'un tampon de dépôt contenant .

glycérol 32 ~ (P/V) Bleu de bromophénol 0.03 Xylène cyanol 0.03 Les échantillons sont ensuite analysés par 1o électrophorèse en gel d'acrylamide 12 ~ dans un tampon TBE 1X pendant 1 heure sous une tension de 200 volts, à
l'aide d'un système d'électrophorèse Novex.
Les gels d'acrylamides sont ensuite séchés sur une feuille de papier Whatmann 3 mm à 80°C pendant 1 heure.
L'analyse et la quantification des produïts de la réaction sont effectuées à l'aide d'un appareil InstantImager (Pacard).
Pour chaque concentration de composé testëe, les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de la réaction et calculés à partir du contrôle en2ymatique non traité et de l'échantillon sans enzyme (blanc) selon la formule suivante .
(Valeur Composé - valeur blanc/ Valeur contrôle enzymatique -valeur blanc) x 100.
La concentration de composé induisant une ï.nhibition de 50 ~ de la réaction télomérase (IC50) est déterminée à l'aide d'une représentation graphique semi logarithmique des valeurs d'inhibition obtenues en fonction de~chacune des concentrations de composé testée.
On considère qu'un composé est actif en tant qu'agent.antitélomérase lorsque la quantité inhibant 50 de la réaction télomérase est notamment inférieure à
~xM .
L'activité bïologïque cytotoxique sur des lignées de tumeur humaines est déterminée selon le protocole 5 expérimental suivant .
Les lignées de cellules humaines A549 sont originaires de l'ATCC (Americam Type Culture Collection, Rockville USA). Les cellules A549 sont cultivées en couche en flacon de culture dans du milïeu RPMI 1640, 1o L-Glutamine à 2 mM, Pénicilline 200 U/ml, streptomycïne 200 ~.g/ml et additionné de 10 ~ de sërum fortal de veau inactivé par la chaleur. Les cellules KB sont cultivées en couche en flacon de culture dans du milieu de Dulbelco's contenant, L-Glutamine à 2 mM, Pénicilline 200 U/ml, streptomycine 200 ug/ml et additionné de 10 ô
de sérum fatal de veau inactivé par la chaleur.
Les cellules en phase exponentielles de croissances sont trypsinées, lavées dans du PBS 1X et sont ensemencées en microplaques 96 puits (Costar) à.raison de 4x104 cellules/ml pour A549 et de 1,5x104 cellules/ml (0.2 ml/puit) puis incubées pendant 96 heures en présence de concentrations variables de produit à étudier (10, 1, 0.1 et 0.01 ~M, chaque point en quadruplicata). 16 heures avant la fin de l'incubation, 0.02 ~ final de rouge neutre est ajouté dans chaque puits. A la fin de l'incubation, les cellules sont lavées par du PBS 1X et lycées par 1 ~ de lauryl sulfate de sodium.
L'incorporation cellulaire du colorant, qui reflète la croissance cellùlaire, est évaluée par spectrophotométrie 30' à une longueur d'onde de 540 nm pour chaque échantillon à
l'aide d'un appareil de lecture Dynatech MR5000.
Pour chaque concentration de composé testée, les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de croissance cellulaire et calculés à partir du contrôle non traité et du milieu de culture sans cellules (blanc) selon la~formule suivante .
(Valeur Composé - valeur blanc/Valeur contrôle 5 cellules - valeur blanc) x 100 La concentration de composé induisant une inhibition de 50 ~ de la croissance (IC50) est dëterminée à l'aide d'une représentation graphique semi logarithmique des valeurs d'inhibition obtenues en l0 fonction de chacune des concentrations de composé testée.
On considère qu'un composé est actif comme agent cytotoxique si la concentration inhibitrice de 50 ~ de la croissance des cellules tumorales testées est notamment inférieure à 10 ~M.
15 Les exemples suivants et non limitatifs sont donnés pour illustrer l'invention.
Le tableau 1 ci-après donne les structures chimiques ainsi que les activités G-quartet, antitélomérase et cytotoxique de 202 produits qui 2o constituent, dans l'ordre chronologique où ce tableau les énonce, les exemples 1 à 202 de la présente invention qui illustrent 1a présente invention sans toutefois la limiter. On indique 'aucun' dans le tableau 1 cï-après lorsque le produit ne possède pas de substituant dans la 25 colonne correspondante en accord avec la définition chimique~des produits de 1a présente invention.
Exemple 1 . Préparation du 2,4-bis-(4-dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-yl)amino-6-(3-dimethylamino-propyl)amino-[1,3,5]trïazine 3o Dans un ballon de 250 mL contenant 50 mL de DMF, sous agitation, on charge successivement 0.5g (0.0036 mol)de carbonate de potassium, 1 g (0.00189 mol) de 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino-6-chloro-[1,3,5]triazine préparée selon le brevet W0 001561 et 1 mL (0.0078 mol) de N,N-dimethyl-1,3-propanediamine, puis on porte 15 heures à 100°C. Le milieu réactionnel est concentré, repris par 100 mL d'eau. Le précipité
formé est filtré, lavé par 2x50 mL de NaOH O.1N puïs séché. On obtient ainsi 1.2 g de N,N'-bis-(4-dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-yl)-N " -(3-dimethylamino-propyl)-[1,3,5]triazine, qui est purifiée par flash chromatographie sur 30 g de silice (35-70 um) 1o en éluant par un mélange (85/10/5) de dichlorométhane, méthanol et triéthylamine. On obtient alors, après séchage sous vide à 40°C, 0.45 g (41 ô) de 2,4-bis-(4-dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-yl)amino-6-(3-dïmethylamïno-propyl)amino-[1,3,5]triazine, sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes .
- analyse lmentaire . ~C=64.845 ~H=6.855 (cal=66.3) ;

(cal=7.13) ; %N=25.275 (cal=26.58) ;

- Spectre de R.M.N. (300 MHz, (CD3) 2S0 d6, 1H S en ppm) 1, 73 (mt 2H) ; 2, (s . 6H) 2, 33 (t large, = 7 Hz:
. 17 ; J

2H) ; 2,53 (s large 6H) ;2,92 (mf . 12H) ; 3,43 . (mt .

2H) ; 6, ~51 et 6, 53 s larges . 2H en totalit) ; 7, (2 06 (mf . 1H) ; 7, 51 " 2H) ; de 8, 10 8, 30 (mt . 3H) (mt . ;

8,38 (mf . 1H) ; 9,24 (s large . 1H) ; 9,37 (s large .

1H) .

Exemples 1 à 28 Les exemples 1 â 28 décrits dans le tableau 1 peuvent être préparés par synthèse parallèle en milieu liquïde .
Dans un réacteur magnétique chauffant avec condenseur ~ymark, de type STEM RS2050 contenant 25 puits en parallèle munis d'un tube en verre de 50 ml, on introduit 50 mg d'un produit répondant à la formule suivante .

R3 R'~
Are N~N~N~Ar2 N\ / N
~C'l cette formule représentant notamment . les produits suivants .
NH H H NH ~N~ H H ~N~
I I Z I I
\ \ N~N~N ~ \ \ ou. I \ \ N~N~N ~ \ \
NII~N / Nid Ni~ N\/N /
CI ' ~C'I
4 mole-équivalents de R1-NH-R2 et 30 mg de carbonate de potassium dans 5 mL de OMF. On chauffe à 80°C pendant une nuit. Après refroidissement, on dilue avec 30 mZ d'eau et on filtre le précipité obtenu. Le produit brut aïnsi isolé est généralement propre (pureté LC/MS > 90 ~), il l0 peut cependant être purifié par ZC/MS en utilisant une colonne de silice C18 Waters Xterra 3.5 ~M, de diamètre 3 mm et de longueur 50 mm, en éluant par un gradient linéaire d'élution constitué au temps initial (t0 = 0 mn) par de l'eau additionnée de 0,05 ~ de TFA et au temps final (tf = 4 mn) par de l' acétonitrile contenant 0, 05 de TFA.
L'exemple 20, 2,4-bis-(4-diméthylamïno-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-[1,3,5]trïazine, peut également être avantageusement 2o préparé de la manière suivante .
On agite pendant une nuit à température ambiante, en trïcol de 1 Z, une solution contenant 3 g de 4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-amine, 2,75 g de 2,4,6-trichloro-s-triazine et 4 g de carbonate de potassium dans 300 ml de tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel est filtré, puis le filtrat est concentré
sous pression réduite, on obtient ainsi 5,1 g (98 %) de 4,6-dichloro-2-(4-diméthylamïno-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino-[1,3,5)triazïne, sous forme d'un solide brun dont les~caractérïstïques sont les suivantes .
- spectre de masse (EI/DCI) - 349 (M+) - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) .
2, 55 (s . 3H) ; 3, 01 (s . 6H) ; 6, 78 (s . 1H) ; 7, 68 (dd large, J = 9 et 2, 5 Hz . 1H) ; 7, 81 (d, J = 9 Hz . 1H) ;
l0 8,41 (mf . 1H) ; de 11,00 à 11,80 (mf étalé . 1H).
Dans un tricol de 1 Z, on dissout, dans 500 mL de dioxane, les 5,1 g de 4,6-dichloro-2-(4-dïméthylamino-2-méthyl-quinoléïn-6-yl)amino-[1,3,5)triazïne obtenus précédemment, puis on ajoute 2,94 g de 4-dïméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-amine et 4 g de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel chauffé, sous agitation, au reflux du dioxane pendant 16 heures, puis refroidi et filtré, puis le filtrat est concentré à sec. On obtient ainsi 7,5 g (99 %) de 6-chloro-2,4-bis-(4-dïméthylamino-2-méthyl-quïnoléin-6-yl)amino-[1,3,5)trïazïne, sous forme d'un solide brun dont les caractéristiques sont les suivantes .
- spectre de masse (EI/DCI) - 514 (M+) - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0 d6 à une température de 383 K, S en ppm) . 2,57 (s . 6H) ; 2,95 (s . 12H) ; 6, 72' (s . 2H) ; 7, 77 (d, J - 9 Hz . 2H) ;
7, 94 (dd, J = 9 et 2 Hz . 2H) ; 8, 31 (d, J = 2 Hz . 2H) ;
9, 90 (mf . 2H) .
Dans un tricol de 500 mL, on dissout, dans 200 mL de 3o diméthylformamide, les 7,5 g 6-chloro-2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino-[1,3,5)triazïne, obtenus précédemment. Puis on ajoute 6 mL de~ 4-méthyl-pïpérazïne et 4 g de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est alors chauffé à 100-105°C pendant 20 heures. Après concentration sous pression réduite, le résidu est précïpité dans 200 mL
d'eau. Le produit brut est alors purifié par flash-s chromatographie sur 300 g de silice (35-70 Mesh), en éluant par un mélange de dichlorométhane, de méthanol et de triéthylamine (85/10/5 en volumes). Les fractions contenant très majoritairement le produit attendu sont concentrées sous pression réduite, puis reprises dans l0 60 mL d'eau, pour éliminer la triéthylamine. On obtient ainsi, après séchage, 3,1 (37 ~) de 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amïno-6-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-[1,3,5]trïazine pure, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les 15 suivantes .
- point de fusion - 256-60C
(banc Kofler) - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)zS0 d6 une temprature de 383 K, ~ ppm) . 2,30 (s . 3H) 2,47 (t en ;

large, J = 5 z . 4H) ; 55 . 6H) ; 2, 94 . 12H) H 2, (s (s ;

20 3, 89 (t J = 5 Hz 4H) 6, 75 (s . 2H) 7, 74 large, . ; ; (d, J = 9 Hz . 2H) ; 7, 99 (dd,~J et 2 Hz . 2H) 8, 40 = ; (d, J = 2 Hz . 2H) ; de 8,70 9,00 (mf . 2H).

Exemples 29 à 33 . les exemples 29 à 33 décrits dans le tableau 1 peuvent être préparés par synthèse parallèle en 25 milieu liquide .
Dans un réacteur magnétique chauffant avec condenseur Zymark, de type STEM RS2050 contenant 25 puits en parallèle munis d'un tube en verre de 50 ml, on introduit 2 mole-équivalents d'hydrure de sodium et 2 mole-3o équivalents de R10H dans 5 mL de dioxane. On porte à 40°C
pendant 30 minutes. Puis on ajoute 50 mg d'un produit répondant à la formule suivante .

R3 R'3 Are N~N~N~'Ar2 N\ / N
~C'l cette formule représentant notamment les produits suivants .
NH2 H H NH2 ~N~ H H ~N~
\ \ NvN' /N ~ \ \ DU ~ \ \ N~N~N ~ \ \
N~ N' / N / Nid N~ INI~N
~C'I CI
5 et on chauffe au reflux pendant une nuit. Après refroidissement, on dilue avec 30 mL d'eau et on filtre le précipité obtenu. Le produit brut ainsi isolé est purifié par LC/MS en utilisant une colonne de silice C18 Waters Xterra 3.5 uM, de diamètre 3 mm et de longueur 10 50 mm, en éluant par un gradient linéaire d'élution constitué au temps initial (t0 - 0 mn) par de l'eau additïonnée de 0,05 ~ de TFA et au temps final (tf - 4 mn) par de l'acétonitrile contenant 0,05 ~ de TFA.
Les exemples 34 à 108 peuvent être obtenus ën opérant 15 comme décrit précédemment pour les exemples 1 à 28.
Les exemples 103 à 115 et l'exemple 196 peuvent être obtenus en opérant comme décrit précédemment pour les exemples.29 à 33. .
Les exemples 116 à 133, 177 et 183 peuvent être obtenus 20 en opérant comme décrit précédemment pour les exemples 29 à 33, mais en remplaçant R10H par R1SH.
L'exemple 134 peut être obtenu en opérant de la manière suivante'.

Dans un tricot de 250 mL, on dissout, dans 100 mL de dioxane, 1 g de 2,4-dichloro-6-phényl-[1,3,5]-trïazine qui peut être obtenue en opérant selon Tetrahedron 2000, 56, 9705-9711. Puis on ajoute 0,9 de 4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléine-6-amine et 1,2 g de carbonate de potassium, puis on chauffe le milieu réactionnel à 80°C
pendant 18 heures. Aprës refroidissement, 1e solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par 100 mL d'eau. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau 1o et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 1,5 g (89%) de 2-chloro-4-(4-dïméthylamïno-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino-6-phényl-[1,3,5]-triazine, sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes .
- spectre de masse (EI/DCI) - 390 (M+) - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)~SO d6, une temprature de 353K, 8 en ppm) . 2, 60 (s . ; de 2, 95 3H) ~

3, 10 (s large . 6H) ; 6, (s large . 1H) ; 7, 62 (t large, J = 8 Hz . 2H) ; 7, (t large, J Hz . 1H) 69 = 8 ;

7,8~ (d, J = 9 Hz . 1H) 7,92 (dd large, J 9 et 2 Hz ; = .

1H) ; 8,43 (d large, J - 8 Hz (mf . 1H) . ;
2H) ;
8,70 10, 76 (mf . 1H) .

A une solution de 0,75 g de 2-chloro-4-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino-6-phényl-[1,3,5]-triazine dans 30 mL de DMF, on ajoute 0,39 g de 4-dïméthylamino-2-méthyl-quinoléine-6-amine et 0,7 g de carbonate de potassium. Puis on chauffe le milieu réactionnel pendant 18 heures à 140°C. Après refroidissement et dilution avec 100 mL d'eau, le précipité formé est essoré, puis purifié
3o par flash-chromatographie sur 50 g de gel de silice (35-70 Mesh), en éluant par un mëlange de dichlorométhane, de méthanol et d.e triéthylamïne (96/2/2 en volumes). On obtient ainsi 0,12 g (11 ~) de 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-mëthyl-quïnoléin-6-yl)amino-6-phényl-[1,3,5]triazine pure, sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes .
- point de fusion (banc Kofler) - 172°C
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 353K, ~ en ppm) . 2,51 (s large . 6H) ;
3, 20 (s . 12H) ; 6, 76 (s . 2H) ; 7, 55 (t large, J = 8 Hz . 2H) ; 7,60 (t large, J - 8 Hz . 1H) ; 7,87 (d, J = 8, 5 Hz . 2H) ; 8, 3~0 (dd large, J = 8, 5 et 2 Hz l0 2H) ; 8,40 (d large, J = 8 Hz . 2H) ; 8,69 (d, J = 2 Hz .
2H) .
L'exemple 178 peut être obtenu en opérant comme à
l'exemple 134 mais à partir de 2,4-dichloro-6 phénylméthyl-[1,3,5]-triazine qui peut être obtenue en opérant selon Tetrahedron 2000, 56, 9705-9711.
Les exemples 135-à 176, 178 à 182, 184, 187 à 195 et 197 à 202 peuvent être obtenus en opérant comme décrit précédemment pour les exemples 1 à 28, si ce n'est que le volume de DMF est réduit de 5 à 2 mL et que la 2o température de chauffage est augmentée de 80 à 108-110°C.
L'exemple 185, 2-((4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino)-4-((4-diméthylamino-1,2-diméthyl-quinoléinyl-6-yl)amino)6-(4-ethoxyethyl-pipérazin-1-yl)-[1,3,5]triazine, peut être avantageusement préparé de la manière suivante .
Dans un tricot de 50 ml, on ajoute 20 ml de 1,4-dioxane et 200 mg (0,57 mmoles)de 4,6-dichloro-2-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino-[1,3,5]tri-azine, quï peut être préparée comme à l'exemple 20. On 3o agite la~ réaction, puis on ajoute successivement 122 mg (0,70 mmoles) de 1-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]pipérazine et 100 x,1(0,57 mmoles)de N,N-düsopropyléthyl-amïne. On chauffe pendant 48 heures à 110°C sous argon. Après concentration du milieu réactionnel, on reprend avec du dichlorométhane, on lave avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et on concentre sous pression réduite. On obtient 0.23 g de 2-((4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino)-4-chloro-6-(4-éthoxyéthyl-pipérazin-1-yl)-[1,3,5]trïazine, utilisée telle quelle à
l'étape suivante dont les caractéristiques sont les suivantes .
1o - spectre de masse (EI) - 488 (M+').
Dans un réacteur magnétique chauffant avec condenseur Zymark, de type STEM RS2050 contenant 25 puits en parallèle munis chacun d'un tube en verre de 50 ml, on introduit 24 mg (0,05 mmole) de 2-((4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino)-4-chloro-6-(4-éthoxyéthyl-pipérazin-1-yl)-[1,3,5]triazine. Dans le tube 1, on ajoute successivement 5 ml de DMF, 1 ml de 1,4-dioxane, 9 ~,l (0,05 mmole) de N,N-di-isopropyléthylamine et 19 mg (0,10 mmole) de chlorure de 4-diméthylamino-1,2-diméthyl-2o quinoléinium-6-yl)amine, préparée selon le brevet W0001561. Le milieu réactionnel est chauffé à 120°C sous argon pendant 48 heures. Après refroidissement, le contenu du tube est évaporé sous pression réduite, repris par 5 ml d'eau, filtré et lavé avec de l'oxyde de diëthyle. Le produit brut obtenu est alors purifié par ZC/MS en utilïsant une colonne de silice C18 Waters Xterra 3.5 ~zM, de diamètre 3 mm et de longueur 50 mm, en éluant par un gradient linéaire d'élution constitué au temps initial (to - 0 mn) par de l'eau contenant 0,05 3o d'acide trifluoroacétique et au temps final (tf - 4 mn) par de l'acétonitrile contenant 0,05 ~ d'acide trifluoroacétique. On obtient ainsi, après purification, 18.8 mg de chlorure de 2-((4-diméthylamino-2-mëthyl-quinoléin-6-yl)amino)-4-((4-diméthylamino-1,2-diméthyl-quinoléinium-6-yl)amino)-6-(4-éthoxyéthyl-pipérazin-1-yl)-[1,3,5]triazine, dont les caractéristi-ques sont les suivantes .
- spectre de masse (DAD-TIC) - 639 (MH+) L'exemple 186, 2,4-bis-((4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-y1)amino)-6-(4-cyclopentyl-pipérazin-1-yl)-[1,3,5]triazine, peut être avantageusement préparé de la manière suivante .
On ajoute 1.10 g de 2,4,6-trichloro-s-triazine et 25 ml de 1,4-dioxane dans un tricol dè 100 ml. On agite la 1o réaction jusqu'à dissolution du 2,4,6-trichloro-s-triazine. On met le tricol dans un bain de glace. Après minutès, on ajoute 930 mg du 1-cyclopentyl-pipérazine et 640 mg de carbonate de sodium. Après 4 heures, le bain de la glace est enlevé. Après retour à la température ambiante, le solide qui est précipitë est filtré. On obtient ainsi 1,496 g de 2,4-dichloro-6-(4-cyclopentyl-pipérazin-1-yl)-[1,3,5]triazine, utilisée telle quelle à
l'étape suivante, dont les caractéristiques sont les suivantes .
- spectre de masse (EI) - 303 (M+' ) Dans un tricot de 50 ml, on ajoute 906 mg de 2,4-dichloro-6-(4-cyclopentyl-pipérazin-1-yl)-[1,3,5]tria-zine, obtenue ci-dessus, et 25 ml de 1,4-dioxane. On agite la réaction. On ajoute alors, successivement, 603 mg de 4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-ylamine, qui peut être préparêe selon J. Med.
Chem. 1992, 35, 252, et 414 mg de carbonate de sodium. On chauffe à 110°C sous argon pendant 18 heures. Après filtration puis lavage du précipité au méthanol, on obtient après concentration 1,06 g de 2-chloro-4-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-ylamine)-6-(4-cyclopentyl-pipérazin-1-yl)-[1,3,5]triazine, utilisée telle quelle à l'étape suivante, dont les caractéristiques sont les suivantes .
- spectre de masse (EI ) - 465 (M+' ) .
Dans un réacteur magnétique chauffant avec condenseur 5 Zymark, de type STEM RS2050 contenant 25 puits en parallèle munis chacun d'un tube en verre de 50 ml, on introduit 25 mg (0,05 mmole) de 2-chloro-4-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-ylamine)-6-(4-cyclopentyl-pipérazin-1-yl)-[1,3,5]triazine, obtenue 1o ci-dessus. Dans le premier tube, on ajoute successivement 5 ml de DMF, 1 ml de 1,4-dioxane, 9 ~.l (0,05 mmole) de N,N-di-isopropyléthylamine. et 19 mg (0,10 mmole) de (4-diméthylamino-1,2-diméthyl-quinoléinyl-6-yl)amine. Le milieu réactionnel est chauffé à 120°C sous argon pendant 15 48 heures. Après refroidïssement, le contenu du tube est évaporé sous pression réduite, repris par 5 ml d'eau, filtré et lavé avec de l'oxyde de diéthyle. Le produit brut obtenu est alors purifié par ZC/MS en utilisant une colonne de silice C18 Waters Xterra 3.5 pM, de diamètre 20 3 mm et de longueur 50 mm, en éluant par un gradient linéaire.d'élution constitué au temps initial (to = 0 mn) par de l'eau contenant 0,05 ~ d'acide trifluoroacétique et au temps final (tf - 4 mn) par de l'acétonit.rile contenant 0,05 ~ d'acide trifluoroacétique. On obtient 25 ainsi, après purification, 18.8 mg de 2,4-bis-{(4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-y1)âmino)-6-(4-cyclopentyl-pipérazin-1-yl)-[1,3,5]triazine, dont les caractéristiques sont les suivantes .
- spectre de masse (DAD-TIC) - 619 (MH+) 3o Exemples 203 . En opérant comme à l'exemple 185, par synthèse parallèle, mais étant entendu qu'il est possible d'introduire successivement l'une quelconque des trois chaines latérales, identiques ou différentes, sont avantageusement préparées les tria~ines de formule générale (Ib) ci-dessous .
A
N' \'N
(lb) B N
dans lesquelles .
- B représente un radical ArlNR3 un radical choisi parmi les radicaux 1. (4-amino-2-méthyl-quinoléïn-6-yl)amino 2. (2-méthyl-4-méthylamino-quinoléin-6-yl)amino 3. (4-diméthylamino-2-méthyl=quinoléin-6-yl)amino , l0 4. ([2,4-bis(diméthylamino)-quinoléïn-6-yl]amino 5. (4-diméthylamino-2-méthylamino-quinoléin-6-yl)amino 6. (4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-7-yl)amino - C~ représente ~un radical Ar2NR3 choisi parmi les radicaux .
1. (4-amino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino 2. (2-méthyl-4-méthylamino-quinoléin-6-yl)amino 3. (4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino 4. ([2,4-bis(diméthylamino)-quinoléin-6-yl]amino 5. (4-diméthylamino-2-méthylamino-quinoléin-6-yl ) amino 6. (4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-7-yl)amino 7.. (4-phénylméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-yl ) amino 8. (4-diéthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino 9. (4-isopropylamino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino 1Ø [4-(2-méthoxy-éthyl)amino-2-méthyl-quinoléin-6-yl]amïno 11. [4-(4-aCétylamino-phényl)amino-2-méthyl-quinoléin-6-yl]amino l0 12. [4-(azétidin-1-yl)-2-méthyl-quinoléin-6-yl ) amino 13.- [2-méthyl-4-(pyrrolidin-1-yl.)-quinoléin-6-yl)amino 14. (6-diméthylamino-phénanthridin-2-y1)amino 15. (1-diméthylamino-isoquinoléin-7-yl)amino 16. [N-(4-d.iméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)-N-méthyl]amino

17. (4-diméthylamino-2-phényl-quinoléin-6-yl ) amino

18. (4-amino-2-isopropyl-quinoléin-6-yl)amino

19. (2,7-diméthyl-4-diméthylamino-quinoléin-6-yl ) amino

20. (2-méthyl-1H-benzoimidazol-5-yl)amino

21. (2-diméthylamino-1H-benzoimidazol-5-yl)amino

22. (2-diméthylamino-3-méthyl-3H-benzoimidazol-5-yl)amino

23. (2-diméthylamino-1-méthyl-1H-benzoimidazol-5-yl)amino

24. (1-diméthylamino-3-méthyl-isoquinoléin-7-yl ) amino

25. [1-(2-Diméthylamino-ethyl)-1H-indol-5-yl] amino

26. (9-diméthylamino-acridin-2-yl)amïno

27. (4-diméthylamino-quinazolin-6-yl)amino

28. (4-amino-1,2-diméthyl-quinolëinio-6-yl)amino

29: (napthtalèn-2-yl)amino

30. (napthtalèn-2-yl)méthylamino

31. 2-(napthtalèn-2-yl)éthylamino

32. (anthracèn-2-yl)amino

33. diphénylméthylamino

34. (3,4,5-triméthoxy-phényl)amino

35. (3,4,5-triméthoxy-phényl)méthylamino 3~6. (4-trifluorométhyl-phényl)amino 37. (4-trifluorométhyl-phényl)méthylamino 38. (4-cyanophényl)amino 39. (4-cyanophényl)méthylamino 40. (4-trïméthylammonio-phényl)amino 41. (2-triméthylammonio-éthyl)amino 42. (1-méthyl-pyridinio-4-yl)amino 43. (4-amidinophényl)amino - A représente un radical choisi parmi les radicaux .
1: (4-amino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino 2. (2-méthyl-4-méthylamino-quinoléin-6-yl)amino 3. (4-dïméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-yl)amino 4. ([2,4-bis(diméthylamino)-quinoléin-6-yl]amino l0 5. (4-diméthylamino-2-méthylamino-quinoléin-6-yl ) amino 6. (4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-7-yl)amino 7. (4-amino-1,2-diméthyl-quinoléïnio-6-yl)amïno 8. [N-(1-méthyl-pipéridïn-4-yl)]-N-méthyl]amino l5 9. 4-(pyridin-4-yl)pipérazin-1-yl 1~0. 4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1-yl 11. 4-(3-diméthylamino-propyl)homopipérazin-1-yl 12. 4-[3-(pyrrolidin-1-yl)propyl]pipérazin-1-2 o y1 13. (2,3-dihydroxy-1-phényl-prop-1-yl)amino 14. 4-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]pipérazin-1-yl 15. 4-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl)homopipérazin-1-yl 16. 4-[2-(1H-imidazol-1-yl)ëthyl]homopïpérazin-1-yl 5 17. 4-[2-(1-H-imidazol-1-yl)éthyl]pïpérazin-1-yl 18. 4-[3-(1-H-imidazol-1-yl)propyl]homopipérazin-1-yl 19. 4-[3-(1-H-imidazol-1-yl)propyl]pipérazin-10 1-yl 20. 4-[2-(2-phényl-1-H-imidazol-1-yl)éthyl]homopipérazin-1-yl 21. 4-[2-(2-phényl-1-H-ïmidazol-1-yl)éthyl]pipérazin-1-yl i5 22. 4-[3-(2-phényl-1-H-imïdazol-1-yl)propyl]homopipérazin-1-yl 23. 4-[3-(2-phényl-1-H-imïdazol-1-yl)propyl]pïpérazin-1-yl 24. 4-[2-(morpholin-1-yl)éthyl]homopipérazin-20 1-yl 25. 4-[2-(morpholin-1-yl)éthyl]pipërazin-1-yl 26. 4-[3-(morpholin-1-yl)propyl]homopipérazin-1-yl 27. 4-[3-(morpholin-1-yl)propyl]pipérazin-1-yl 25 28. 4-[2-(1H-imidazo[4,5b]pyridin-1-yl)éthyl]homopipérazïn-1-yl 29. 4-[2-(1-H-imidazo[4,5b]pyridin-1-yl)éthyl]pipérazin-1-yl 30. 4-[3-(1-H-imidazo[4,5b]pyridin-1-yl)propyl]homopipérazin-1-yl 31. 4-[3-(1-H-imidazo[4,5b]pyridin-1 yl)propyl]pipérazin-1-yl 32. 4-[2-(1H-benzoimidazol-1 yl)éthyl]homopipérazïn-1-yl 33. 4-[2-(1-H-benzoimidazol-1-yl)éthyl]pipérazin-1-yl 34. 4-[3-(1-H-benzoimidazol-1 yl)propyl]homopipérazin-1-yl 35. 4-[3-(1-H-benzoimidazol-1-yl)propyl]pipérazin-1-yl

36. 4-[2-(2-hydroxyméthyl-1H-benzoimidazol-1-yl)éthyl]homopipérazin-1-yl

37. 4-[2-(2-hydroxyméthyl-1-H-benzoimidazol-1-yl)éthyl]pipérazin-1-yl

38. 4-[3-(2-hydroxyméthyl-1-H-benzoimidazol-1-2o yl)propyl]homopipérazin-1-yl

39. 4-[3-(2-hydroxyméthyl-1-H-benzoimidazol-1-yl)propyl]pipérazin-1-y1

40. 4-[2-(1H-imidazol-2-yl)amino-éthyl]homopipérazin-1-yl

41. 4-[2-(1-H-imidazol-2-yl)amino éthyl]pipérazin-1-yl

42. 4-[3-(1-H-imidazol-2-yl)amino-propyl]homopipérazin-1-yl 4~3. 4- [3- (1-H-imidazol-2-yl) amino-propyl]pïpérazin-1-yl 44. 4-{2-[2-(1H-imidazol-2-yl)-1-hydroxyméthyl-éth~yl]amino-éthyl}homopipérazin-1-yl 45. 4-{2-[2-(1H-imidazol-2-yl)-1-hydroxyméthyl-éthyl]amino-éthyl}pipérazin-1-yl 46. 4-{3-[2-(1H-imidazol-2-yl)-1-hydroxymêthyl-éthyl]amino-propyl}homopipérazin-1-yl 47. 4-{3-[2-(1H-imidazal-2-yl)-1-hydroxymêthyl-êthyl]amino-propyl}pipérazin-1-yl 48. 4-(pipridin-4-yl)pipridin-1-yl 49. (1-H-benzoimidazol-1-yl)mthylamino 50. (pipridin-1-yl)mthylamino 51. 2-(pyridin-2-yl)pyrrolidin-1-y1 52. 4-(2-dimthylamino-thyl)piprazin-1-yl 53. (1-mthyl-pipridin-4-yl)amino 54. (quinuclidin-3-yl)amino 55. (4-mthyl-homopiprazin-1-yl)amino 56. [N-(2-dimthylamino-thyl)-N-. (phnylmthyl)amino]mthylamino 57. (diisopropylamino)mthylamino 58. (dithylamino)mthylamino 59. (pyridin-2-yl)amino 60. (pyrimidin-2-yl)amino 61. (pipridin-1-yl)mthylamino 62. (1-phnylmthyl-pyrrolidin-3-yl)amino 63. (2-dimthylamino-thyl)oxy 64. phnyloxy 65. (pyridin-2-yl)oxy 66. (pyrimidin-2-yl)oxy Zo 67. phnylsulfanyl 68. (pyridin-2-yl)sulfanyl 69. (pyrimidin-2-yl)sulfanyl 70. (quinolin-2-yl)sulfanyl Zes amines, les alcools ou phnols et les thiols ou thiophnols, ncessaires pour l'introduction des radicaux de type B, C ou A des produits de formule gnrale (Ib), sont .

~ soit commerciaux, ~ soit préparés comme décrit dans la littérature .
~ 0 2-méthyl-quinoléin-4,6-diylamine (A1/B1/C1) selon J. Med. Chem. 1992, 35, 0 2-méthyl-4-mëthylamino-quinoléin-6-amine (A2/B2/C2)selon J. Med. Chem. 2000, 43, 0 4-diméthylamino-quinoléin-6-amine (A3/B3/C3) selon WO 0140218 0 4-phénylméthylamino-quinoléin-6-amine (B7) selon J. Med. Chem. 1992, 35, 252-258 0 2-diméthylamino-1-méthyl-1H-benzoimidazol 5-amine (B23) selon Khim Geterosikl.
1o Soedin. 1969, 543-546 0 4-diméthylamino-quinazolin-6-amine (B27) selon W0 9738983 o chlorure de 1,2-dïméthyl-quinolinium-4,6-diamirie (B28/C7) selon WO 0140218 0 4-[2-(1H-imidazol-1-yl)éthyl]pipérazine (C17) selon W0 0196323 0 4-[3-(1H-ïmidazol-1-yl)propyl]pipërazine (C19) selon EP 350145 ~ soit préparés comme cidessous .
o Za 4-diéthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-aminè
(B8), la 4-isopropylamino-2-méthyl-quinoléin-6-amine (B9), la 4-(2-métho~y-éthyl)amino-2-méthyl-quinoléin-6-amine (B10), la 4-(4-acétylamino-phényl)amino-2-méthyl-quinoléin-25. 6-amine (B11), la 4-(azétidin-1-yl)-2-méthyl-quinoléin-6-amine (B12) et la 2-méthyl-4-(pyrrolidin-1-y1)-quinoléin-6-amine (B13) peuvent être préparées par synthèse parallèle en opérant de la manière-suivante .

Etape 1 . Substitution en parallèle de la 4-chloro-2-méthyl-6-quinoléine Dans un réacteur de 24 puits en acier inoxydable, chauffant, agitable et pressurisable, on introduit par 5 puits les amines suivantes .
0.094 g d'isopropylamine 0.173 g de chlorhydrate de diéthylamine 0.120 g de 2-méthoxyéthylamine 0.091 g d'azétidine l0 0.114 g de pyrrolidine 0.296 g de chlorhydrate de 4-aminoacétanilide Puis on ajoute dans chaque puits 1.35 ml d'une solution mère préparée à partir de 2,67 g de 4-chloro-2-méthyl-6-nitro-quinoléine dans 30 ml de N-méthylpyrrolidinone et 15 de 10,1 ml de triéthylamine. Cette opératïon est reproduite dans 4 puits, pour chaque amine substituante.
L' appareil est fermé puis pressuré sous 10BAR d' argon et agité pendant 5 heures à 100°C. Après refroidissement, on rassemble les solutions des puits de même composition, 2o puis on dilue ces solutions à l' aide de 30 ml d' eau. On essore l'insoluble formé sur plaque poreuse, on le rince par 15 ml d'eau et le sèche à l'air. Les produits sont purifiés par LCMS dans les conditions suivantes .
Spectromètre de masse Platform MICROMASS
25 Chaîne HPZC .2100 Agilent (Hewlett Packard) Colonne THERMO Hypersil 50X4. 6 mm 5 u hyPURITy C1 ~
Gradient d'élution(eau/acétonitrile en volumes) t = 0 mn (95-5) ~ t - 3,5 mn (10/90) ~ t - 4 mn (10/90) ~ t = 4,5 mn (95/15) ; t = 6 mn 595/5).
30 On obtient ainsi les produits purs suivants .
0,323 g de 4-ïsopropylamino-2-méthyl-6-nitro-quinoléine (temps de rétention ZCMS . 3,04 mn) 0,386 g ~ de 4-diéthylamino-2-méthyl-6-nitro-quinoléine (temps de rétention ZCMS . 2,98 mn) 0.365 g de 4-(2-méthoxy-éthyl)amino-2-méthyl-6-nitro-quinoldéne (temps de rétention LCMS . 2,69 mn) 0,258 g d'4-(a~étidin-1-yl)-2-méthyl-6-nitro-quinoléine (temps de rétention LCMS . 2,87 mn) 0,275 g de 4-(pyrrolidin-1-yl)-2-méthyl-6-nitro-quinoléine (temps de rétention LCMS'. 3,04 mn) 0,461 g de 4-(4-acétylamino-phényl)-2-méthyl-6-nitro-quinolëine (temps de rétention LCMS . 2,96 mn) Étape 2 . Réduction en parallèle des 6-vitro- quinoléines 1o Les produits décrits précédemment sont répartis chacun dans 4 puits. Leur réduction est effectuée dans l'appareil décrit précédemment, en introduisant dans chaque puits 0,050 g de palladium à 10 ~ sur carbone et 1,5 ml d'une solution méthanol/dichlorométhane (80/20 en volumes). Après obturation et inertage, on agite pendant 6 heures à 20°C sous 6 bars d'hydrogène. Les solutions des puits de même composition sont regroupées, le catalyseur est filtré puis rincë par 5 ml de méthanol. Le filtrat est alors concentré sous pression réduite. Les 2o produits sont purifiés par LCMS dans les conditions décrites à l'étape 1. On obtient ainsi .
0,289 g de 4-isopropylamino-2-méthyl-quinoléin-6-amine (temps de rtention LCMS . 3,07 mn) 0,487 g de 4-dithylamino-2-mthyl-quinolin-6-amine (temps de rtention LCMS . 2,62 mn) 0,323 g de 4-(2-mthoxy-thyl)amino-2-mthyl-quinol in-6-amine (temps de rtention LCMS

2, 78 mn) 0,035 g de 4-(aztidin-1-yl)-2-mthyl-quinolin-6-amine (temps de rtention LCMS . 1,74 mn) 0,201 g de 4-(pyrrolidin-1-yl)-2-mthyl-quinolin-6-amine (temps de rtention LCMS . 2,53 mn) 0,170 g de 4-(4-acétylamino-phényl)-2-méthyl-quinoléin-6-amine (temps de rétention LCMS
2,76 mn.
o La 2,4-bis(diméthylamino)-quinoléin-6-amine (A4/B4/C4) peut être préparée en opérant de la manière suivante .
180 mg de 2,4-bis(diméthylamino)-6-vitro-quinoléine en solution dans 12 mL d'un mélange méthanol-dichlorométhane (3/1 en volumes) est placée sous atmosphère d'hydrogène (5 bars) en présence de 15 mg de palladium sur charbon à 10 ~ pendant 12 heures. Après filtration sur célite, le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 186 mg de 2,4-bis(diméthylamino)-quinoléin-6-amine sous forme de chlorhydrate dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H 0300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) . 3, 12 (s . 6H) ; 3, 28 (s . 6H) ; 5, 48 (mf . 2H) ;
6, 04 (s . 1H) ; 7, 06 (dd, J - 9 et 2, 5 Hz . 1H) ; 7, 11 (d, J = 2,5 Hz . 1H) ; 7,81 (d, J = 9 Hz . 1H).
Spectre de massse .
EI(70eV) m/z=230 M+' pic de base m/ z=215 [M - CH3 ] +
m/ z=2 01 [ 215 - CH2 ] +
m/z=187 [M - NC~HS]+.
La 2,4-bis(diméthylamino)-6-nïtro-quinoléine peut être préparée de la façon suivante . 300 mg de 2,4-dichloro-6-vitro-quinoléine est mise en solution dans 12 mL de DMF en présence de 853 mg de carbonate de 3o potassium et de 1 g de chlorhydrate de diméthylammonium.
Le mélange réactionnel est agité à 100°C pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, l'insoluble est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est hydrolysé
par ajout d'eau et le précipité obtenu est récupéré par filtration puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi 180 mg de 2,4-bis(diméthylamino)-6-vitro-quinoléine sous forme d'une poudre jaune dont le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=260 M+' pic de base m/z=245 [M - CH3]+
m/z=231 [245 - CH2]+
l0 m/ z=217 [M - NC2H5 ] +.
m/ z=19 9 [ 2 4 5 - N02 ] +.
La 2,4-dïchloro-6-vitro-quïnoléïne peut être préparée.de la façon suivante . Une solution de 500 mg de 6-vitro-quinoléïne-2,4-diol dans 10 mL 'de POC13 est portée au reflux pendant 3 heures. Après retour à
température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris avec de l' eau. Le pH de la phase aqueuse est amené à 8 par ajout d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 28 ~ et la phase aqueuse est extraite avec du dïchlorométhane. La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 300 mg de 2,4-dïchloro-6-vitro-quinoléine sous forme d'une poudre jaune dont le spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=242 M+' pic de base, massif isotopique du pic dichlor m/z=212 [M NO]+ massif isotopique du pic -dichlor m/z=196 [M N02]+ massif isotopique du pic -dichlor m/z=184 [M CN02] +massif isotopique du pic -dichlor m/z=161 [196 - Cl] +'massif isotopique du pic monochlor Le 6-nitro-quinoléine-2,4-diol peut être préparé de la façon suivante . 500 mg de 2,4-quinoléinediol sont placés en solution dans 6 mL d'acide sulfurique concentré
à 0°C. 314 mg de nitrate de potassium est alors additionné et le mélange réactionnel est agité à 0°C
pendant 1 heure puis une nuit à température ambiante. Il est ensuite jeté dans un mélange eau-glace et le pH de la solution aqueuse ainsi obtenue est amenée à pH 7 par ajout d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 28 ~. La 1o phase aqueuse est alors extraïte avec du dichlorométhane et la phase organique résultante est lavée avec de l'eau . un précipité se forme dans la phase organique qui est récupéré par filtration et séché sous pression réduite. On obtient alors 357 mg de 6-nitro-quinoléine-..
2,4-diol sous forme d'une poudre jaune dont le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=206 M~' m/z=176 [M - NO]+
m/z=160 [M - N02] +
m/z=36 [HCl]''~' pic de base, présence de HC1 dans le milieu o La 4-diméthylamino-2-méthylamino-quinoléin-6-amine (A5/B5/C5) peut être préparée en opérant de la manière suivante .
150 mg de 4-diméthylamino-2-méthylamino-6-nïtro-quinoléine en solution dans 4 mL d'un mélange méthanol-dichlorométhane (3/1 en volumes) est placée sous atmosphère d'hydrogène (5 bars) en présence de 20 mg de palladium sur charbon à 10 ~ pendant 12 heures. Après filtration sur vélite, le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 122 mg de 4-diméthylamino-2-méthylamino-quinoléin-6-amine sous forme de chlorhydrate dont les caractéristiques sont les suivantes .

Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) . 3, 02 (s . 3H) ; 3, 05 (s . 6H) ; 5, 44 (mf . 2H) ;
6, 10 (s . 1H) ; 7, 03 (dd, J = 9 et 2, 5 Hz . 1H) ; 7, 10 (d, J - 2, 5 Hz . 1H) ; 7, 64 (d, J - 9 Hz . 1H) ; 8, 27 (mf . 1H) ; 11, 97 (mf étalé : 1H) .
Spectre de masse . .
EI (70eV) m/z=216 M+' pic de base m/z=187 [M - NCH3j+.
m/z=172 [187 - CH3j+
1o La 4-dïméthylamïno-2-méthylamino-6-nitro-quinoléine peut être préparée de la façon suivante . 188 mg de 4-chloro-2-méthylamino-6-nitro-quinoléine est mise en solution dans 8 mL de DMF en présence de 546 mg de carbonate de potassium et de 645 mg de chlorhydrate de diméthylammonium. Le mélange rëactionnel est agité à
100°C pendant 10 heures. Après retour à température ambiante, il est hydrolysé par ajout d'eau et 1a phase aqueuse ainsi obtenue est extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 150 mg de 4-dïméthylamino-2-méthylamino-6-nitro-quinoléine sous forme d'une poudre jaune dont le spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=246 M+' pic de base m/z=217 [M - NCH3j+. ' La 4-chloro-2-méthylamino-6-nitro-quinoléïne peut être préparée de la façon suivante . 600 mg de 2,4-dichloro-6-nitro-quinoléine est mis en solution dans 10 mL de THF en présence de 2.15 mL d'une solution 2M de diméthylamine dans le THF. Le mélange réactionnel est agité à 90°C pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, le milieu rëactionnel est concentré sous pression réduite. Une fraction du résidu obtenu est purifié par HPLC sur une colonne Chromasil (C18, 5 ~..~.M, 100x20mm) avec un mélange eau-acétonitrile contenant 0.07 % de TFA (gradient 95/5 à 60/40 en volumes en 20 minutes à un débit de 20 mL/min) comme éluant. On obtient 188 mg de (4-chloro-2-méthylamino-6-nitro-quinoléine sous forme d'une poudre jaune dont le spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=237 M+' pic de base, massif isotopïque du pic monochloré
1o m/z=208 [M - NCH3j+'massif isotopique du pic monochloré
La 2,4-dïchloro-6-nitro-quinoléine peut être préparée comme décrit à l'exemple précédent.
o La 4-diméthylamino-2-méthyl-quinôléin-7-amine (A6/B6/C6) peut être préparée en opérant de la manière suivante .
A 52 mg de la N7-benzhydrylidène-4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-7-amine en solution dans 500 ~L de THF, est additionné 25 ~,L d'une solution aqueuse d'acide 2o chlorhydrique 2M. Après 2 heures d'agitation à
température ambiante, le mélange réactionnel est additionné d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0.5M et lavé par un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (1/2 en volumes). La phase aqueuse est ensuite amenée à
pH 8 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1M puis extraite avec du dichlorométhane. La phase organique ainsi obtenue est séchëe sur sulfate de magnésium puïs concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 29 mg de 4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-7-amine sous forme 3o d'une huile beige dont les caractëristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H . (300 MH~, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) . 2, ~5 (s . 3H) ; 2, 91 (s . 6H) ; 5, 53 (s . 2H) ;

6, 45 (s . 1H) ; de 6, 75 à 6, 90 (mt . 2H) ; 7, 70 (d, J = 9 Hz . 1H) . .
Spectre de masse .
EI(70eV) m/z=201 M+' pic de base m/ z=18 6 [M - CH3 ] +
m/z=158 [M - NC2H5]+.
La N7-benzhydrylidène-4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-7-amine peut être préparée de la façon suivante . 100 mg de 7-chloro-4-diméthylamino-2-méthyl-l0 quinoléine en mélange avec la 5-chloro-4-diméthylamïno-2-méthyl-quinoléine dans des proportions 70/30 (en mole), en solution dans 2 mL de 1,2-diméthoxyéthane est additionné à un mélange de 41.2 mg de tris(dibenzylidèneacetone)dipalladium, 35.4 mg de 2-cyclohexylphosphino-2'(N,N-diméthylamino)-biphënyl et 221.2 mg de carbonate de césium sous argon. 90.6 ~L de benzophénone imine est alors additionné et le mélange réactionnel est chauffé à 100°C pendant 72 heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé par ajout d'eau et la phase aqueuse ainsi obtenue est extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Après chromatographie sur colonne de sïlice avec un mélange dich.lorométhane-méthanol (gradient 100/0 à 94/6 en volumes) comme éluant, on obtient 52 mg de N7-benzhydrylidène-4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-7-amine sous forme d'un solide beige dont le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=365 M+' 3o m/z=364 [M - H]+ pic de base m/z=288 [M - C6Hy] +
La 7-chloro-4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléine peut être préparée de la façon suivante . 500 mg de 4,7-dichloro-2-méthyl-quinoléine en mélange avec la 4,5-dichloro-2-méthyl-quinoléine dans les proportions 70/30 (en mole), est mis en solution dans 12 mL de DMF en présence de 1.63 g de carbonate de potassium et de 1.96 g de chlorhydrate de diméthylammonium. Le mélange réactionnel est agité à 100°C pendant 3 heures. .Après retour à température ambiante, l'insoluble est éliminé
par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est hydrolysé par ajout d'eau et la 1o phase aqueuse ainsi obtenue est extraite avec du dicholorométhane. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 623 mg de 7-chloro-4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléine en mélange avec la 5-chloro-4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléine dans des proportions 70/30 sous forme d'une huile orange dont le spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=220 M~' pic de base, massif isotopique du pic monochloré
2o m/z=184 ,[M - HC1]+' m/ ~=169 [ 18 4 - CH3 ] ~
La 4,7-dichloro-2-méthyl-quinoléine peut être préparée de la façon suivante . Une solution de 500 mg de 7-chloro-2-méthyl-quinolin-4-ol, en mélange avec le 5-chloro-2-méthyl-quinolin-4-ol dans des proportions 70/30 (en mole), dans 7.6 mL de POC13 est portée au reflux pendant 3 heures. Après retour â température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris avec de l'eau. Le pH de la 3o phase aqueuse est amené à 8 par ajout d'une solution aqueuse saturëe en hydrogénocarbonate de sodium et le précipité ainsi obtenu est récupéré par filtration, lavé
avec de l'eau puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi 539 mg de 4,7-dichloro-2-méthyl-quïnoléine en mélange avec la 4,5-dichloro-2-méthyl-quinoléine dans les proportions 70/30 (en mole) sous forme d'un solide violet dont le spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=211 M+' pic de base, massif isotopique du pic dichloré
m/z=176 [M - Cl]+ massif isotopique dw pic monochloré
m/z=140 [176 - Cl]+
Le 7-chloro-2-méthyl-quinolin-4-ol peut être préparé
1o comme décrit dans les brevets EP 97585 et EP 56765.
o La 6-dïméthylamino-phénanthridin-2-amine (C14) peut être préparée en opérant de la manière suivante . .
210 mg de 6-diméthylamino-2-nitro-phénanthridine en solution dans 5 mL d'un mélange méthanol-dichlorométhane (3/1 en volumes) est placée sous atmosphère d'hydrogène (5 bars) en présence de 20 mg de palladium sur charbon à
10% pendant 12 heures. Après filtration sur célite, le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 186 mg de 6-diméthylamino-phénanthridin-2-amine sous forme d'une mousse jaune dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) . 3,07 (s . 6H) ; de 5,50 à 6,50 (mf très étalé .
2H) ; 7, 05 (dd, J = 9 et 2, 5 Hz . 1H) ; 7, 64 (d, J = 9 Hz . 1H) ; 7, 65 (d, J = 2, 5 Hz . 1H) ; 7, 71 (t large, J =
8 Hz . 1H) ; 7,87 (t large, J - 8 Hz . 1H) ; 8,25 (d large, J = 8 Hz . 1H) ; 8,47 (d large, J = 8 Hz . 1H).
Spectre de masse .
EI(70eV) m/z=237 M+' pic de base m/z=222 [M - CH3]+
m/z=208 [222 - CH2]+
m/z=194 [M - NC2H5] +

Za 6-diméthylamino-2-vitro-phénanthridïne peut être préparée de la façon suivante . 211 mg de 6-chloro-2-nitro-phénanthridine est mise en solution dans 4 mZ de DMF en présence de 600 mg de carbonate de potassium et de 711 mg de chlorhydrate de diméthylammonium. Ze mélange réactionnel est agité à 100°C pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, il est hydrolysé par ajout d'eau et la phase aqueuse ainsi obtenue est extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 211 mg de 6-diméthylamino-2-nitro-phénanthridine sous forme d'une poudre jaune dont le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=267 M+' m/z=266 [M-- H]+ pic de base m/z=252 [M - CH3]+
m/z=220 [266 - N02]+
m/z=177 [220 - NC2H5]+
Za 6-chloro-2-vitro-phénanthridine peut être 2o préparée de la façon suivante . Une solution de 200 mg de 2-vitro-6(5H)-phénantridinone dans 2 mZ de POC13 est portée au reflux pendant 3 heures. Après retour à
température ambiante, le mélange réactionnel est additionné de cyclohexane jusqu'à l'obtention d'un précipitë qui est récupéré par filtration puis repris avec de l'eau. Le pH de la phase aqueuse ainsi obtenue est amenée à 8 par ajout d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 28 ~ et le précipité résultant est récupéré par fïltration, lavé avéc de l'eau puis séché
3o sous pression réduite. On obtient ainsi 215 mg. de 6-chloro-2-vitro-phénanthridine sous forme d'une poudre blanche dont le spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=258 M+' pic de base, massif isotopique du pic monochloré

m/z=228 [M NO]+ massif isotopique du - pic monochlor m/z=212 [M N02]+massif isotopique du - pic monochlor m/z=200 [M CN02]+massif isotopique du - pic monochlor m/z=177 [212 - C1]+.

o Za ~1-dimëthylamino-isoquinolëin-7-amine (C15) peut être préparée en opérant de la manière suivante .
390 mg de 1-diméthylamino-7-nitro-isoquinoléïne en mélange avec la 1-diméthylamino-5-nitro-isoquinoléine dans des proportions 40/60 (en mole) en solution dans 8 mZ d'un mélange méthanol-dichlorométhane (3/1 en volumes) est placée sous atmosphère d'hydrogène (5 bars) en présence de 40 mg de palladium sur charbon à 10 pendant 12 heures. Après filtration sur célite, le filtrat est concentré sous pression réduite. Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange cyclohexane-isopropanol (gradient 100/0 à 90/10 en volumes) comme ëluant, on obtient 50 mg de 1-diméthylamino-isoquinoléin-7-amine sous forme d'une poudre marron dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, b en ppm) . 2, 91 (s . 6H) ; 5, 57 (s large . 2H) ; de 7, 05 à
7, 20 (mt . 3H) ; 7, 56 (d, J = 9 Hz . 1H) ; 7, 74 (d, J = 6 Hz . 1H).
Spectre de masse .
EI (70eV) ' m/z=187 M+' m/z=186 [M - H]+
m/z=172 [M - CH3]+
m/z=158 [172 - CH2]+ pic de base m/ z=14 4 [M - C2H5N ] +

m/z=116 [144 - CH2N]+
La 1-diméthylamino-7-vitro-isoquinoléine peut être préparée de 1a façon suivante . 375 mg de 1-chloro-7-nitro-isoquinoléine en mélange avec la 1-chloro-5-nitro-isoquinoléine dans des proportions 40/60 (en mole) est mis en solution dans 6 mL de DMF en présence de 1.24 g de carbonate de potassium et de 1.46 g de chlorhydrate de diméthylammonium. Le mélange réactionnel est agité à
100°C pendant 3 heures. Après retour à température 1o ambiante, il est hydrolysé par ajout d'eau et la phase aqueuse ainsi obtenue est extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 390 mg de 1-diméthylamino-7-vitro-ïsoquinoléine en mélange avec la 1-diméthylamino-5-nitro-isoquinoléine dans des proportions 40/60 (en mole) sous forme d'une poudre rouge dont le spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=217 M+' m/z=216 [M H]+ pic de base -m/z=202 [M CH3]+
-m/z=188 [202 - CH2] +

m/z=170 [216 - N0~]+

m/z=156 [170 - CH2]+

La 1-chloro-7-vitro-isoquinolëine peut être préparée de la façon suivante . Une solution de 580 mg de 7-nitro-isoquinolin-1-ol, en mélange avec le 5-vitro-isoquinolin-1-0l dans des proportions 40/60 (en mole), dans 6 mL de POC13 est portée au reflux pendant 3 heures. Après retour 3o à température ambiante, le mélange réactionnel est additionné de cyclohexane jusqu'à l'obtention d'un précipité qui est récupéré par filtration puis repris avec de l'eau. Le pH de la phase aqueuse ainsi obtenue est amenée à 8 .par ajout d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 28 ô et le précipité résultant est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau puis séché
sous pression réduite. On obtient ainsi 412 mg de 1-chloro-7-vitro-isoquinoléine en mélange avec la 1-chloro-5-vitro-isoquinoléine dans des proportions 40/60 (en mole) sous forme d'une poudre blanche dont le spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=208 M+' pic de base m/z=178 [M NO]+' -1o m/z=173 [M Cl]+
-m/ z=162 [M N02 ] +.
-m/z=150 [178 -CO]+' m/ z=12 6 [ - HN02 ] +.

m/z=99 [126 - HCN]+

Le 7-vitro-isoquinolin-1-ol peut être préparé de la façon suivante . 500 mg de 1-isoquinolinol sont placés en solution dans 5 mL d'acide sulfurique concentré à 0°C.
348 mg de nitrate de potassium est alors additionné et le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 1 heure puis une nuit à température ambiante. Il est ensuite jeté dans un mélange eau-glace et le pH de la solution aqueuse ainsi obtenue est amenée à pH 8 par ajout d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 28 â. ~Le précipité obtenu est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau puis séché
sous pression réduite. On obtient alors 580 mg de 7-vitro-isoquinolin-1-ol en mélange avec le 5-nitro-isoquinolin-1-ol dans des proportion 40/60 (en mole) sous forme d'une poudre jaune dont le spectre de masse est le suivant DCI (NH3) m/z=208 MNH4+
m/z=191 MH+
m/z=161 [M - NO]+
m/z=146 M'H+ correspond au départ o La 4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-N-méthylamine (C16) peut être préparée en opérant de la manière suivante .
170 mg de 4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-N-méthyl-acétamide est porté au reflux dans 3 mL d'un mélange d'une solution d'acide chlorhydrique concentrée à
37 ~ w/w-eau (2/1 en volumes) pendant 2 heures. Après retour à' température ambiante, le pH est amené à 8 par ajout d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 28 ~ et la 1o phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 120 mg de 4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-N-méthylamine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, $ en ppm) . 2,48 (s . 3H) ; 2,79 (d, J - 5 Hz . 3H) ; 2,89 (s . 6H) ; 6, 00 (q, J - 5 Hz . 1H) ; 6, 71 (mt . 2H) ;
7, 06 (dd, J - 9 et 2, 5 Hz . 1H) ; 7, 57 (d, J = 9 Hz 1H) .
Spectre de masse .
EI(70eV) m/z=215 M+' pic de base m/z=200 [M - CH3j+
m/ z=18 5 [M - NHCH3 j +.
DCI (NH3) m/z=216 MH+
Le 4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-N-méthyl-acétamide peut être préparé de la façon suivante . à
250 mg de 4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-acëtamide en solution dans 2 mL de DMF à 0°C, sont additionnés 45 mg d'hydrure de sodium à 60 ~ dans l'huile. Après 20 minutés d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est à nouveau refroidit à 0°C et 77 ~.L
d'iodure de méthyle sont additionnés. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, de l'eau est additionnée et la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de. magnésium et concentrée sous pression réduite.
Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dïchlorométhane-méthanol (gradient 100/0 à 90/10 en volumes) comme éluant, on obtient 170 mg de 4-diméthylamïno-2-méthyl-quinoléin-6-N-méthyl-acétamide sous forme d'une huile jaune dont le spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=357 M+' pic de base m/z=215 [M - COCH3]+
m/ z=18 5 [M - CH3CONCH3 j +.
DC I ( NH3 ) m/ z=316 MH+
Le 4-dïméthylamïno-2-méthyl-quïnoléin-6-acétamide peut être préparé de la façon suivante . à 300 mg de 4-diméthylamino-2-méthyl-quinoléin-6-amine en solution dans 3 mL de dichlorométhane sont additionnés 415 ~,L de triéthylamine, 211 ~.L d'anhydrides acétique et 9 mg de DMAP. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, de l'eau est additionné et la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 263 mg de 4-dïméthylamïno-2-méthyl-quinoléin-6-acétamide sous forme d'une mousse beige dont le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=243 M+' pic de base m/ z=2 01 [M - COCH2 ) +.
m/z=43 [COCH3j+
La 4-dïméthylamïno-2-méthyl-quinoléin-6-amine peut être préparée comme décrit dans le brevet WO 0140218.

o La 4-diméthylamino-2-phényl-quinoléin-6-amine (C17) peut être prëparée en opérant de la manière suivante .
360 mg de 4-diméthylamino-2-phényl-quinoléin-6-acétamide est porté au reflux dans 6 mL d'un mélange acide chlorhydrique concentré-eau (2/1 en volumes) pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, le pH est amené â 8 par ajout d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 28 ~ et la phase aqueuse est extraite avec 1o du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 310 mg de 4-diméthylamino-2-phényl-quinoléin-6-amine sous forme d'une huile marron dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3) ~SO d6, 8 en ppm) . 2, 96 (s . 6H) ; 5, 57 (s large . 2H) ; 7, 05 (d, J =
2,5 Hz . 1H) ; 7,10 (dd, J - 9 et 2,5 Hz . 1H) ; 7,28 (s . 1H) ; 7, 42 (tt, J = 7, 5 et l, 5 Hz . 1H) : 7, 50 (t, J = 7, 5 Hz . 2H) ; 7, 72 (d, J - 9 Hz . 1H) ; 8, 05 (d large, J = 7, 5 Hz . 2H) .
Spectre de masse .
EI(70eV) m/z=263 M+' ~ pic de base m/z=248 [M - CH3]+
m/ z=219 [ M - N ( CH3 ) 2 ] +' DCI (NH3) m/z=264 MH+
Le 4-dïméthylamino-2-phényl-quinoléin-6-acétamide peut être préparé de la façon suivante . 400 mg .de 4-chloro-2-phényl-quinoléin-6-acétamide est mis en solution dans 15 mL de DMF en prësence de 1.86 g de 3o carbonate de potassium et 'de 1.10 g de chlorhydrate de diméthylammonium. Le mélange réactionnel est agité à
150°C péndant 6 heures. Après retour à température ambiante, il est hydrolysé par ajout d'eau et la phase aqueuse ainsi obtenue est extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puïs concentrée sous pressïon réduite. On obtient ainsi 360 mg de 4-diméthylamino-2 phényl-quinoléin-6-acétamide sous forme d'une huile marron dont le spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=305 M+, pic de base m/ z=2 62 [M - COCH3 ] +.
m/ z=2 4 6 [ 2 62 - CH2 ] +
m/z=43 [COCH3] +
1o Le 4-chloro-2-phényl-quinoléin-6-acétamide peut étre préparé de la façon suivante . Une solution de 380 mg de 4-hydroxy-2-phényl-quinoléin-6-acétamide dans 2 mL de POC13 est portée au reflux pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est additionné de cyclohexane jusqu'à l'obtention d'un précipité quï est récupéré par fïltration puis repris avec de l'eau. Le pH de 1a phase aqueuse ainsi obtenue est amenée à 8 par ajout d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 28 ~ et le précipité résultant est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau puis séché
sous pression réduite. On obtient ainsi 400 mg de 4-chloro-2-phényl-quinoléin-6-acétamide sous forme d'une poudre jaune dont le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=296 M+' m/z=254 [M - COCH2]+' pic de base m/z=219 [254 - Cl]+
m/z=43 [COCH3]+
Le 4-hydroxy-2-phényl-quinoléin-6-acétamide peut être préparé de 1a façon suivante . 1 g de 3-(4-acetylamino-phénylamino)-3-phényl-acrylate d'éthyle est jeté dans 20 mL de dowtherm A au reflux. Après 45 minutes, on revient à température ambiante et le milieu réactionnel est additionné de cyclohexane jusqu'à

formation d'un précipité qui est récupéré par filtration, lavé avec du cyclohexane puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi 688 mg de 4-hydroxy-2-phényl quin.oléin-6-acétamide sous forme d'une poudre ocre dont le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=278 M+' m/z=236 [M - COCH3]+.
m/z=43 [COCH3]+ pic de base Le 3-(4-acétylamïno-phénylamino)-3-phényl-acrylate 1o d'éthyle peut être préparé de la façon suivante . à
500 mg de 4-aminoacétanilide dans 2 mL d'éthanol absolu sont additïonnés 634 mL de benzoylacétate d'éthyle, 6 gouttes d'acide acétique et 1.13 g. de driérite. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 48 heures. Après retour à température ambiante, l'insoluble est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 1.03 g de 3-(4-acétylamino-phénylamino)-3-phényl-acrylate d'éthyle sous forme d'une poudre jaune dont le spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=263 M+' pic de base m/ z=2 4 8 [M - CH3 ] +
m/ z=219 [M - N ( CH3 ) ~ ] +.
DCI(NH3) m/z=264 MH+
o La 4-diméthylamino-2-isopropyl-quinoléin-6-amine (C18) peut être préparée en opérant de la manière suivante .
315 mg 4-diméthylamino-2-isopropyl-6-vitro-quinoléine en mélange avec la 4-diméthylamino-2-isopropyl-8-nitro-quinoléine dans des proportions 8.5/1.5 en solution dans 4 mL d'un mélange méthanol-dichlorométhane (2/1 en volumes ) . est placée sous atmosphère d' hydrogène (5 bars ) en présence de 20 mg de palladium sur charbon à 10 ô

pendant 12 heures. Après filtration sur célite, le filtrat est concentré sous pression réduite. Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (gradient 95/5 à 85/15 en volumes) comme éluant, on obtient 142 mg de 4-diméthylamino-2-isopropyl-quinoléin-6-amine sous forme d'une cire marron dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) . 1, 29 (d, J - 7 Hz . 6H) ~ 2, 88 (s . 6H) ~ 3, 02 (mt . 1H) ; 5, 38 (s large . 2H) ; 6, 68 (s . 1H) ; de 6, 95 à 7, 10 (mt . 2H) ; 7, 58 (d, J = 9 Hz . 1H) .
Spectre de masse .
EI (70eV) m/z=229 M+' pic de base m/ z=214 [M - CH3 ] ~
m/z=201 [214 - CH]+' DC I ( NH3 ) ' m/ z=2 3 0 MH+
La 4-diméthylamino-2-isopropyl-6-vitro-quinoléine peut être préparée de la façon suivante . 450 mg de 4-chloro-2-isopropyl-6-vitro-quinoléine en mélange avec la 4-chloro-2-isopropyl-8-vitro-quinoléine dans des proportions 8.5/1.5 est mise en solution dans 12 mL de DMF en présence de 1.2 g de carbonate de potassium et de 1.47 g de chlorhydrate de diméthylammonium. Le mélange réactionnel est agité à 100°C pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, i1 est hydrolysé par ajout d'eau et la phase aqueuse ainsi obtenue est extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression 3o réduite. On obtient ainsi 317 mg de 4-diméthylamino-2-isopropyl-6-vitro-quinoléine en mélange avec la 4-diméthylamino-2-isopropyl-8-vitro-quinoléine dans des proportions 8.5/1.5 (en mole) sous forme d'une cire marron dont le spectre de masse est le suivant .

EI (70eV) m/z=259 M+' m/z=244 [M - CH3]+ pic de base m/z=231 [244 - CH]+' m/z=212 [M - HN02]+
m/z=198 [244 -N02]+
La 4-chloro-2-isopropyl-6-vitro-quinoléine peut être préparée de la façon suivante . Une solution de 475 mg de 2-isopropyl-6-vitro-quinolin-4-ol, en mélange avec le 2-isopropyl-8-vitro-quinolin-4-ol dans des proportions 8.5/1.5 (en mole), dans 4 mL de POC13 est portée au reflux pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est additionné d'eau et de cyclohexane et le pH de la phase aqueuse est amené à 8 par.addition d'une solution aqueuse d'ammonique à 28 ô.
Un précipité est formé qui est récupéré par filtration et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite Les solides ainsï obtenus sont réunis et séchés sous pression réduite. On obtient alors 450 mg de 4-chloro-2-ïsopropyl-6-vitro-quinoléine en mélange avec la 4-chloro-2-isopropyl-8-vitro-quinoléine dans des proportions 8.5/1.5 (en mole) sous forme d'un solide bordeaux dont le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=250 M+' m/z=235 [M 0]+ pic de base -m/z=222 [235 - CH]+' m/z=203 [M HNO~]+
. -m/z=189 [203 - CH3]+

DCI (NH3) m/z=251 MH+

Le 2-isopropyl-6-vitro-quinolin-4-ol peut être préparé de la façon suivante . 450 mg de 2-isopropyl-1H-quinolin-4-ove sont placés en solution dans 5 mL d'acide sulfurique concentré à 0°C. 243 mg de nitrate de potassium est alors additionné et le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 1 heure puis une nuit à
température ambiante. I1 est ensuite jeté dans un mélange eau-glace et le pH de la solution aqueuse ainsi obtenue est amenée à pH 8 par ajout d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 28 %. Un précipité se forme qui est récupéré par filtration et séché sous pression réduite.
On obtient alors 510 mg de 2-isopropyl-6-vitro-quinolin-l0 4-0l en mélange avec la 2-isopropyl-8-vitro-quinolin-4-ol dans des proportions 8.5/1.5 (en mole) sous forme d'une poudre jaune dont le spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=232 M+' pic de base m/z=217 [M - CH3]+
m/z=204 [M - CO]+' m/ z=18 6 [M - N02 ] +_ m/z=171 [186 - CH3]+
La 2-isopropyl-1H-quinolin-4-ove peut être préparée de la façon suivante . 4.098 de 2-isopropyl-4-triisoprbpylsilanyloxy-2H-quinoline-1-carboxylate de benzyle en solution dans 115 mZ de méthanol est placëe sous atmosphère d'hydrogène (5 bars) en présence de 400 mg de palladium sur charbon à 10 ~ pendant 12 heures.
Après filtration sur célite, le filtrat est concentré
sous pression réduite. Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (gradient 100/0 à 95/5 en volumes) comme éluant, on obtient 750 mg de 2-isopropyl-1H-quinolin-4-ove sous forme d'une poudre blanche dont le spectre de masse est 3o le suivant .
EI (70eV) m/z=187 M+' m/z=172 [M - CH3]+ pic de base m/z=159 [M - CO]+' m/ z=14 4 [M - C3H~ ] +' Le 2-isopropyl-4-trïisopropylsilanyloxy-2H-quinoline-1-carboxylate de benzyle peut être préparé de la façon suivante . un mélange de 750 mg de 4-oxo-4H-quinoline-1-carboxylate de benzyle et de 1.5 mL de triisopropylsilyltrifluoromethanesulfonate est agité
lentement pendant 1 heure sous argon. 15.5 mL de dichlorométhane sont alors additionnées ainsi que 0.65 mL
de 2,6-lutidine. Le mélange réactionnel est alors refroidi à 0°C et 2.8 mL d'une solution 2M de chlorure l0 d'isopropylmagnésium dans le THF sont additionnés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à température ambiante puis hydrolysé par ajout d'un mélange eau-glace. La phase aqueuse ainsi obtenue est extraite avec du dichlorométhane et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Après chromatographie sur colonne de silice .avec du dichlorométhane comme éluant, on obtient 596 mg de 2-isopropyl-4-triisopropylsilanyloxy-2H-quinoline-1-carboxylate de benzyle sous forme d'une huile incolore dont le spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=479 M+' pic de base m/z=436 [M - C3H~]+
m/z=392 [436 - C3H$]+
Le 4-oxo-4H-quinoline-1-carboxylate de benzyle peut être préparé de la façon suivante . à 500 mg de 4-hydroxyquinoline dans 3 mL de tert-butanol à 30°C sont additionnés 179 mg d'hydrure de sodium à 60 ~ dans l'huile puis le mélange réactionnel est chauffé à 50°C
jusqu'à la fin du dégagement gazeux. On revient alors à
température ambiante et on additionne 673 ~.L de chloroformate de benzyle goutte à goutte puis on agite pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec 10 mL d'eau et le pH est amené à 4 par ajout d'une solution aqueuse 0.5 M d°acïde chlorhydrique.
La phase aqueuse ainsi obtenue est extraite avec du dichlorométhane, séchée' sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (gradient 100/0 à 97/3 en volumes) comme éluant, on obtient 890 mg de 4-oxo-4H-quinoline-1-carboxylate de benzyle sous forme d'une huile visqueuse blanche dont le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=279 M+' m/z=91 [C~H~]+ ' ~ pic de base DCI (NH3) m/z=280 MH+
o Za 2,7-diméthyl-4-diméthylamino-quinoléin-6 amine (C19) peut être préparée en opérant de la manière suivante .
472 mg de 2,7-diméthyl-4-diméthylamino-6-nitro-quinoléin-6-amine en mélange avec la 2,7-diméthyl-4-dimëthylamino-8-nitro-quinoléin-6-amine dans des proportions 35/65 (en mole) en solution dans 8 mZ d'un mélange dichlorométhane-mëthanol (1/3 en volumes) est placée sous atmosphère d'hydrogène (5 -bars) en présence de 45 mg de palladium sur charbon à 10 ~ pendant 12 heures. Après filtration sur cëlite, le filtrat est concentré sous pression réduite. Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (gradient 100/0 à 75/25 en volumes) comme éluant, on obtient 168 mg de 2,7-diméthyl-4-diméthylamino-quinoléin-6-amine sous forme d'une poudre caramel dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, ~ en ppm) . 2,29 (s . 3H) ; 2,57 (s . 3H) ; 3,24 (s . 6H) 5, 59 (mf . 2H) ; 6, 70 (s . 1H) ; 7, 33 (s large . 1H) ;
7,50 (s large . 1H).

Spectre de masse .
EI(70eV) m/z=215 M+' pic de base m/z=200 [M - CH3]+
m/z=184 [200 - NH2]+
m/z=172 [M - CZHSN]+
Za 2,7-diméthyl-4-diméthylamino-6-vitro-quinoléin-6-amine peut être préparée de la façon suivante . 500 mg de 4-chloro-2,7-diméthyl-6-nïtro-quinoléine en mélange avec la 4-chloro-2,7-diméthyl-8-vitro-quinoléine dans des proportions 35/65 (en mole) est mis en solution dans 8 mL
de DMF en présence de 1.46 g de carbonate de potassium et de 1.72 g de chlorhydrate de diméthylammonium. Le mélange réactionnel est agité à 100°C pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, i1 est hydrolysë par ajout s5 d'eau et la phase aqueuse ainsi obtenue est extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 476 mg de (2,7-diméthyl-4-diméthylamino-6-vitro-quinoléin-6-amine en mélange avec le 2,7-diméthyl-4-diméthylamino-8-vitro-quinoléin-6-amine dans des proportions 35/65 (en mole) sous forme d'un solïde caramel dont le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=245 M+' pic de base m/z=228 [M - OH]+
. m/z=215 [M - NO] +' m/z=199 [M - NO2]+.
m/ z=18 3 [ M - HN02-CH3 ] +.
La 4-chloro-2,7-diméthyl-6-vitro-quinoléine peut être préparée de la façon suivante . Une solution de 660 mg de 2,7-diméthyl-6-vitro-quinolin-4-ol, en mélange avec le 2,7-diméthyl-8-vitro-quinolin-4-ol dans des proportions 35/65 (en mole), dans 5 mL de POC13 est portée au reflux pendant 3 heures. Après retour à
température ambiante, le mélange réactionnel est additionné de cyclohexane jusqu'à l'obtentïon d'un précipité qui est récupéré par fïltration puis reprïs avec de l'eau. Le pH de la phase aqueuse ainsi obtenue est amenée à 8 par ajout d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 28 ~ et le précipité résultant est récupéré par filtration, lavé aven de l'eau puis séché
sous pression réduite. On obtient ainsi 516 mg de 4-chloro-2,7-diméthyl-6-nïtro-quinoléine en mélange avec la 4-chloro-2,7-diméthyl-8-nitro-quinoléine dans des 1o proportions 35/65 (en mole) sous la forme d'une poudre marron dont le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=236 M~"' pic de base m/z=219 [M - OH]+
m/z=206 [M - NO]+' m/ z=19 0 [M - N02 ] +.
m/z=155 [M - N02-C1]+
Le 2,7-diméthyl-6-nitro-quinolin-4-ol peut être préparé de la façon suivante . 625 mg de 2,7-diméthyl-quinolin-4-ol sont placës en solution dans 6 mL d'acide 2o sulfurique concentré à 0°C. 365 mg de nitrate de potassium est alors additionné et le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 1 heure puis une nuit à
température ambiante. Il es.t ensuite jeté dans un mélange eau-glace et le pH de la solution aqueuse ainsi obtenue est amenée à pH 7 par ajout d'une solution aqueuse d'ammoniâque à 28 ô. Le précipité obtenu est rëcupéré par filtration, lavé avec de l'eau puis séché sous pression réduite. On obtient alors 787 mg de 2,7-diméthyl-6-nitro-quinolin-4-ol en mélange avec le 2,7-diméthyl-8-nitro-quinolin-4-ol dans des proportions 35/65 (en mole) sous la forme d'une poudre jaune dont le spectre de. masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=218 M+' pic de base m/z=201 [M - OH]+

m/z=172 [M - N02]+' m/z=144 [M - HN02-CO]+' Le 2,7-diméthyl-quinolin-4-ol peut être préparé de la façon suivante . 3.54 g de 3-m-tolylamino-but-2-énoate d'éthyle est jeté dans 30 mL de dowtherm A au reflux.
Après 45 minutes, on revient à température ambiante et le milieu réactionnel est additïonné de cyclohexane jusqu'à
formation d'un précipité qui est récupérë par filtration, lavé avec du cyclohexane puis séché sous pression 1o réduite. Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange cycohexane-isopropanol (gradient 95/5 à 60/40 en volumes) comme éluant, on obtient 416 mg de 2,7-diméthyl-quinolin-4-ol sous forme d'une poudre blanche dont le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=173 M+' ~ pic de base m/z=144 [M - CHO]+
Le 3-m-tolylamino-but-2-énoate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante . à 2 mL de m-toluidine dans 8 mL d'éthanol absolu sont additionnés 2.59 mL
2o d'acétoacétate d'éthyle, 24 gouttes d'acide acétique et 6.29 g de driérite. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 48 heures. Après retour à température ambiante, l'insoluble est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 3.54 g de 3-m-tolylamino-but-2-énoate d'éthyle sous forme d'huile incolore dont le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=219 M+' m/z=174 [M - OEt]+ pic de base m/z=146 [M - COOEt]+
m/z=107 [C~H9N]+' m/ z=91 [ C~H~ ] +

o La 2-diméthylamino-1H-benzoimidazol-5-amine (C21) peut être préparée en opërant de la manière suivante .
250 mg de~ 2-diméthylamino-5-nitro-1H-benzoimidazole en solution dans 3.2 mL d'un mélange dichlorométhane-méthanol (1/3 en volumes) est placée sous atmosphère d'hydrogène (1 bar) en présence de 25 mg de palladium sur charbon à 10 ~ pendant 12 heures. Après filtration sur célite, 1e filtrat est concentré sous pression réduite.
1o Après chromatographie sur colonne de sïlice avec un mélange dichlorométhane-méthanol/ammoniac 2M (gradient 100/0 à 90/10 en volumes) comme éluant, on obtient 66 mg de 2-diméthylamino-1H-benzoimidazol-5-amine sous forme d'une huile marron dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N., 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) .
Nous observons le mélange 50/50 des isomères de position NH en 1 et NH en 3.
2, 97 et 2, 98 (2 s . 6H en totalité) ~ 4, 40 et 4, 50 (2 2o mfs . 2H en totalité) ; 6,70 et 6,77 (2 d larges, J = 9 Hz . 1H en totalité) ; 6, 65 et 6, 66 (2 s . 1H en totalité) ; 6, 81 et 6, 88 (2 d larges, J - 9 Hz . 1H en totalité) ; 10,68 et 10,80 (2 mfs . 1H en totalité).
Spectre de masse .
EI (70eV) m/z=176 M+' pic de base m/ z=161 [M - CH3 ] +.
m/ z=14 7 [ 161 - CH2 ] +' m/z=133 [M - C2H5N] +' La 2-diméthylamino-5-vitro-1H-benzoimidazole peut 3o être préparée de la façon suivante . 500 mg de 2-chloro-5-vitro-1H-benzoimidazole en solution dans 4 mL de DMF en présence de 825 mg de chlorhydrate de diméthylmmonium et de 395 .mg d'acide p-toluène-sulfonique est chauffé à
100°C pendant 20 heures. Après retour à température ambiante, de l'eau est additionnée et la phase aqueuse est extraite avec du dïchlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de soude 1N, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 239 mg de 2-diméthylamino-5-nitro-1H-benzoimidazole sous forme d'un solide marron dont le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=206 M+' pic de base m/ z=191 [M - CH3 ] +.
1 o m/ z=17 7 [ 191 - CH2 ] +' DCI ( NH3 ) m/ z=2 0 7 MH+
m/z=177 [MH - NO]+ pic de base Le 2-chloro-5-vitro-1H-benzoimidazole peut être préparé comme décrit dans la littérature (Jung, F. ;
Delvare, C. ; Boucherot, D. ; Hamon, A. J. Med. Chem.
1991, 34 (3), 1110-1116 o La 2-diméthylamino-3-méthyl-3H-benzoimidazol-5-amine (C22) peut être préparée en opêrant de la manière suivante .
314 mg de 2-diméthylamino-5-vitro-1H-benzoimidazole est additionné à une solution de 122 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 6 mL de DMF. Après addition de 110 ~L d'iodométhane, le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures puis additionné d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrëe sous pression réduite.
Le résidu en solution dans 12 mL d'un mélange dichlorométhane-méthanol (1/3 en volumes) est placé sous atmosphère d'hydrogène (1 bars) en présence de 32 mg de palladium sur charbon à 10 ~ pendant 12 heures. Après filtration sur célite, le filtrat est concentré sous pression réduite. Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol/ammoniac 2M (gradient 100/0 à 90/10 en volumes) comme éluant, on obtient 46 mg de 2-diméthylamino-3-méthyl-3H-benzoimidazol-5-amine sous forme d'une huile marron dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) . 2, 81 (s . 6H) ; 3, 48 (s . 3H) ~ 4, 75 (mf . 2H) ;
6, 40 (dd, J = 9 et 2, 5 Hz . 1H ) ; 6, 46 (d, J = 2, 5 Hz 1o 1H) ; 7, 05 (d, J = 9 Hz . 1H) .
Spectre de masse .
EI(70eV) m/z=190 M+' pic de base m/z=175 [M - CH3] +.
m/z=161 [175 - CH2]+' m/z=147 [M - C2HSN] +' Ze 2-diméthylamino-5-nitro-1H-benzoimidazole peut être préparé comme dëcrit à l'exemple précédent.
o Za 1-diméthylamino-3-méthyl-isoquinoléin-7 amine (C24) peut être préparée en opérant de la 2o manière suivante .
190 mg de 1-diméthylamino-3-méthyl-7-nitro-isoquinoléine en solution dans 12 mh d'un mélange dichlorométhane-méthanol (1/3 en volumes) sont placés sous atmosphère d'hydrogène (5 bars) en présence de 18 mg de palladium sur charbon à 10 ~ pendant 12 heures. Après filtration sur célite, le filtrat est concentré sous pression réduite. Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol/ammoniac 2M (gradient 100/0 à 90/10 en volumes) comme éluant, on obtient 42 mg de 1-diméthylamino-3-méthyl-isoquinoléin-7-amine sous la forme d'une pâte orange dont les caractéristiques sont les suivantes .

Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, & en ppm) . 2,37 (s . 3H) ; 2,90 (s . 6H) ; 5,42 (s large .
2H) ; 6, 92 (s . 1H) ; 7, 03 (dd, J = 9 et 2, 5 Hz . 1H ) ;
7, 09 (d, J = 2, 5 Hz . 1H) ; 7, 45 (d, J = 9 Hz . 1H) .
Spectre de masse . .
EI(70eV) m/z=201 M+' pic de base m/ z=18 6 [M - CH3 ] +.
m/z=172 [186 - CH2] +' m/z=158 [M - C2H5N]+' l0 DCI (NH3) m/z=202 MH+
La 1-diméthylamino-3-méthyl-7-nitro-isoquinoléine peut être préparée de la façon suivante . 810 mg de 2-(1-acétyl-2-oxo-propyl)-5-vitro-benzonitrile est chauffée à
40°C pendant 16 heures dans l0 mL d'une solution aqueuse de diméthylamine à 40 ~. Après retour à température ambiante, 30 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2.5N sont additionnés puis la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ramenée à pH 9 par ajout d'une solution aqueuse de 2o soude 5N et le précipité résultant est récupéré par filtration et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 190 mg de 1-diméthylamino-3-méthyl-7-nitro-isoquinoléine sous forme d'une poudre orange dont le spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=231 M+' pic de base m/ z=216 [M - CH3 ] +' m/z=202 [216 - CH2]+.
DCI(NH3) m/z=232 MH+ pic de base m/z=202 [M - NO] H+
3o Le 2-(1-acétyl-2-oxo-propyl)-5-vitro-benzonitrile peut être préparé comme décrit dans la lïttérature (Shinkai, H ; Ito,T. ; Iida, T. ; Kitao, Y. ; Yamada, H. ; Uchida, I. J.Med.Chem. 2000, 43 (24), 4667-4677) .

o La 9-diméthylamino-acridin-2-amine (C26) peut être préparée en opérant de la manière suivante .
385 mg de 9-phénoxy-acridin-2-amine sont chauffés à
120°C pendant 15 heures dans 12 mL d'une solution 2M de diméthylamine dans le THF. Après retour à température ambiante et concentration sous pression réduite, du dichlorométhane est additionné et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de soude 1N puis séchée 1o sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (gradient 100/0 à
95/5 en volumes) comme éluant, on obtient 47 mg de 9-diméthylamino-acridin-2-amine sous forme d'une laque jaune dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) . 3, 22 (s . 6H) ; 5, 77 (s large . 2H) ; 7, 15 (d, J =
2, 5 Hz . 1H) ; 7, 31 (dd, J = 9 et 2, 5 Hz . 1H ) ; 7, 45 (t large, J = 8 Hz . 1H) ; 7,59 (t large, J = 8 Hz . 1H) ;
7, 86 (d, J = 9 Hz . 1H) ; 7, 98 (d large, J = 8 Hz . 1H) ;
8,17 (d large, J = 8 Hz . 1H).
Spectre de masse .
EI(70eV) m/z=237 M+' pic de base m/z=222 [M - CH3]+.
m/z=207 [222 - CH3]+.
m/z=195 [222 - HCN]+' .
DC I ( NH3 ) m/ z=2 3 8 MH+
La 9-phénoxy-acridin-2-amine peut être préparée de la façon suivante . 494 mg de 9-phénoxy-acridin-2-trifluoroacétamide en solution dans 50 mL de méthanol est additionnée de 3 mL d'eau et de 940 mg de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 5 heures. Après retour à température ambiante et concentrâtion sous pression réduite, de l'eau est 1.27 additionnée et la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
On obtient ainsi 385 mg de 9-phénoxy-acridin-2-amine sous forme d' une mouse orange dont le spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=286 M+' pic de base m/z=209 [M - C6H5j+.
DCI(NH3) m/z=287 MH+
1o Za 9-phénoxy-acridin-2-trifluoroacétamide peut être préparée de la façon suivante . 770 mg de 9-chloro-acridin-2-trifluoroacétamide est chauffé à 100°C pendant heures dans 2.23 g de phénol. Après retour à
température ambiante, du dichlorométhane est additionné
15 et la phase organique est lavée successivement avec une solution .aqueuse de soude 1N et de l'eau, puis est séchée sur sulfate de magnésium. et concentrée sous pression réduite. On obtïent ainsi 594 mg de 9-phénoxy-acridin-2 trifluoroacétamide sous forme d'une poudre rouge dont le 2o spectre de masse est le suivant .
DCI (NH3) m/z=383 MH+
m/z=287 M'H+ autre produit ( M - COCF3 + H ) Ze 9-chloro-acridin-2-trifluoroacétamide peut être préparé de 1a façon suivante . Une solution de 725 mg de 2-trifluoroacétamido-acridone dans 7 mZ de P0C13 est portée au reflux pendant 30 minutes. Après retour à
température ambiante et concentration sous pression réduite,. une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium est additionnée et le précipité résultant est récupéré par fïltration, lavé
avec de l'eau puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi 770 mg 9-chloro-acridin-2-trifluoroacétamide sous forme d'une poudre jaune dont le spectre de masse est le suivant .
EI (70eV) m/z=324 M+' pic de base m/z=254 [M - HCF3]+.
m/z=227 [M - COCF3] +.
m/z=200 [227 - HCN]+' m/z=164 [200 - HCl]+' La 2-trifluoroacétamido-acridone peut être préparée de 1a façon suivante . à~400 mg de 2-aminoacridone en solution dans 6.5 mL de dichlorométhane à 0°C, sont additionnés 535 uL~de triéthylamine, 405 ~,L d'anhydride trifluoroacétique et 13 mg de DMAP. Le mélange rëactionnel est agité à température ambiante pendant heures. Après concentration sous pression réduite, de 15 l'eau est additionnée et le précipité résultant est récupéré par filtration puis séché sous pression réduite.
On obtient ainsi 580 mg de 2-trifluoroacétamido-acridone sous forme d°une poudre jaune dont le spectre de masse est le suivant .
2o EI (70eV) m/z=306 M+' pic de base m/z=237 [M - CF3]+.
m/z=209 [237 - CO ]+.
o La 1-diméthylamino-3-méthyl-isoquinoléin-7 amine (C24) peut être préparée en opérant de la manière suivante .
190 mg de 1-diméthylamino-3-méthyl-7-nitro-isoquinoléine en solution dans 12 mL d'un mélange dichlorométhane-méthanol (1/3 en volumes) est placée sous atmosphère' d'hydrogène (5 bars) en présence de 18 mg de 3o palladium sur charbon à 10 ~ pendant 12 heures. Après filtration sur célite, le filtrat est concentré sous pression réduite. Après chromatographie sur colonne de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol/ammoniac 2M (gradient 100/0 à 90/10 en volumes) comme éluant, on obtient 42 mg de 1-diméthylamino-3-méthyl-isoquinoléin-7-amine sous la forme d'une pâte orange dont les caractéristiques sont les suivantes .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) . 2, 37 (s . 3H) ; 2, 90 (s . 6H) ; 5, 42 (s large 2H) ; 6, 92 (s . 1H) ~ 7, 03 (dd, J = 9 et 2, 5 Hz . 1H ) ;
7, 09 (d, J = 2, 5 Hz . 1H) ; 7, 45 (d, J = 9 Hz . 1H) .
Spectre de masse .
1o EI(70eV) m/z=201 M+' pic de base m/ z=18 6 [M - CH3 ] +.
m/ z=17 2 [ 18 6 - CH2 ] +.
m/z=158 [M - C~H5N]+.
DCI (NH3) m/z=202 MH+
La 1-diméthylaminb-3-méthyl-7-nitro-isoquinoléine ' peut être préparée de la façon suivante . 810 mg de 2-(1-acétyl-2-oxo-propyl)-5-nitro-benzonitrile est chauffée à
40°C pendant 16 heures dans 10 mL d'une solution aqueuse de diméthylamine à 40 ~. Après retour à température 2o ambiante, 30 mL d'une solution aqueuse d°acide chlorhydrique 2.5N sont additionnés puis la phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ramenée à pH 9 par ajout d'une solution aqueuse de soude 5N et le précipité résultant est récupéré par filtration et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 190 mg de 1-diméthylamino-3-méthyl-7-nitro-isoquinoléine sous forme d'une poudre orange dont le spectre de masse est le suivant .
EI(70eV) m/z=231 M+' , pïc de base ~ ~ m/z=216 [M - CH3] +.
m/z=202 [216 - CH2]+' DCI (NH3) m/z=232 MH+ pic de base m/z=202 [M - NO]H+

Le 2-(1-acétyl-2-oxo-propyl)-5-vitro-benzonitrile peut être préparé comme décrit dans la littërature (Shinkai, H ; Ito,T. ; Iida, T. ; Kitao, Y. ; Yamada, H. ; Uchida, I. J.Med.Chem. 2000, 43 (24), 4667-4677) ~ Les produits dans lesquels C représente un radical [1-(2-diméthylamino-éthyl)-1H-indol-5-yl]âmino peuvent être préparés par alkylation des produits correspondants dans lesquels C représente un radical (1H-lo indol-5-yl)amino, lesquels sont eux mêmes préparés en opérant comme à l'exemple 185, en opérant dans les conditions ci-dessous , A une suspension de 0.22 mmol d'hydrure de sodium dans 1.5 mL de DMF sous argon est additionné 0.2 mmol du produit dans lequels C réprésente un radical (1H-indol-5-yl)amino. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante jusqu'à fin du dégagement gazeux. Une solution de 0.22 mmol de chlorure de diméthylaminoéthyle dans 0.5 mL de DMF est alors additionnée, solution elle-même obtenue par addition de 0.22 mmol de chlorhydrate de chlorure de diméthylaminoéthyle dans une suspension de 0.24 mmol d'hydrure de sodïum dans le DMF. A complétion de la réaction, le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase, aqueuse ainsi obtenue est extraite avec du dichlorométhane et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le produit correspondant dans lesquels C
3o représente un radical [1-(2-diméthylamino-éthyl)-1H-indol-5-yl]amino est ainsi obtenu après purification sur silice.

~ Les produits dans lesquels C représente un radical [1-(2-diméthylamino-éthyl)-1H-indol-5-yl]amino peuvent également être préparés à partir des produïts correspondants dans lesquels C représente un radical ([1-(2-hydroxy-éthyl)-1H-indol-5-yl]amino en opérant dans les conditions ci-dessous .
A une solution de 0.2 mmol du produit dans lequels C
1o représente un radical ([1-(2-hydroxy-éthyl)-1H-indol-5-yl]amino dans 3 mL d'un mélange dichlorométhane-THF (2/1 en volumes), est additionné 0.24 mmol de triéthylamine ainsi que 0.22 mmol de chloruré de méthanesulfonyle.
Après complétion de la réaction et concentration sous '15 pression réduite, le résïdu..obtenu est hydrolysé par addition d'eau et le pH de la phase aqueuse est amené à 8 par addition d' une solution aqueuse d' ammoniaque à 2 8 r % .
Le précipité résultant est récupéré par filtration, séché, puis remis en solution dans 3 mL de méthanol et 2o additionné de 1 mL d'une solution 2M de diméthylamine dans le méthanol. Après chauffage à 80°C pendant heures dans un autoclave, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis purifié pour conduire au produit dans lesquels C reprësente un radical [1-(2-diméthylamino-ëthyl)-1H-indol-5-yl]amino.
~ Les produits dans lesquels C représente un radical ([1-(2-hydroxy-éthyl)-1H-indol-5-yl]amino sbnt eux-mêmes préparés en opérant comme à l' exemple 185 à partir du 5-amino-1-(2-hydroxy-éthyl)-indole, lui-même pouvant être préparé en opérant dans les conditions suivantes .

Le 5-nitro-1-(2-hydroxy-éthyl)-ïndole peut être préparé de la façon suivante . Une solution de 1 mmol de 5-nitro-1-(2-tert-butyldiméthylsïlyloxy-éthyl)-indole dans 2 mL de méthanol contenant 120 ~,L d'une solution aqueuse concentrée en acide chlorhydrique (37 ~ w/w) est agitëe à température ambiante pendant 15 heures. Le mélange .réactionnel est alors additionné de 1 mL d'une solution aqueuse d'amonniaque à 28 % puis concentré sous pression réduite. Le 5-vitro-1-(2-hydroxy-éthyl)-indole 1o est ainsi obtenu après purification sur silice.
Le 5-vitro-1-(2-tert-butyldiméthylsilyloxy-éthyl)-indole peut être préparé de la façon suivante . A une suspension de 1.1 mmol d'hydrure de sodium dans 2 mL de DMF sous argon est additionné 1 mmol de 5-nitroindole. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante jusqu'à fin du dégagement gazeux puis 1.2 mmol de (2-bromoéthoxy)-tert-butyldïméthylsilane est additionné.
A complétion de la réaction, le mélange réactionnel est hydrolysé par une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse ainsi obtenue est extraite avec du dïchlorométhane et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le 5-vitro-1-(2-tert-butyldiméthylsilyloxy éthyl)-indole est ainsi obtenu après purification sur silice.
~ Les produits dans lesquels C représente un radical 4-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]pipérazin-1-yl (A14) ou 4-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]homopïpérazin-1-yl (A15) ou 4-[2-(1H-imidazol-1-yl)éthyl]homopïpérazin-1-yl (A16) ou~4-[2-(1H-imidazol-1-yl)éthyl]pipérazin-1-yl (A17), ou 4-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]homopipé-razin-1-yl (A18) ou 4-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]pipérazïn-1-yl (A19) ou 4-[2-(2-phényl-1-H-imidazol-1-yl)ëthyl]homopipérazin-1-yl (A20), ou 4-[2-(2-phényl-1-H-imidazol-1-yl)éthyl]

pipérazin-1-yl (A21), ou 4-[3-(2-phényl-1-H-imidazol-1-yl)propyl]homopipérazin-1-yl (A22), ou 4-[3-(3-phényl-1-H-imidazol-1-yl)propyl]pipérazin-1-yl (A23), ou 4-[2-(morpholin-1-yl)éthyl]homopipérazin-1-yl (A24) ou 4-[2-(morpholin-1-yl)éthyl]pipérazin-1-yl (A25) ou 4-[3-(morpholïn-1-yl)propyl]homopipérazin-1-yl (A26) ou 4-[3-(morpholin-1-yl)propyl]pipérazin-1-yl (A27) ou 4-[2-(1H-imidazo[4,5b]pyridin-1-yl)éthyl]homopipérazin-1-yl (A28) ou 4-[2-(1-H-imidazo[4,5b]pyridin-1-yl)éthyl]pipérazin-1-lo y1 (A29) ou 4-[3-(1-H-imidazo[4,5b]pyridin-1-yl)propyl]
homopipérazin-1-y1 (A30) ou 4-[3-(1-H-imidazo[4,5b]
pyridin-1-yl)propyl]pipérazin-1-yl (A31) ou 4-[2-(1H
benzoimidazol-1-yl)éthyl]homopipérazin-1-yl (A32) ou 4 [2-(1-H-benzoimidazol-1-yl)éthyl]pipérazin-1-yl (A33) ou 4-[3-(1-H-benzoimïdazol-1-yl)propyl]homopipérazin-1-yl (A34) ou 4-[3-(1-H-benzoimidazol-1-yl)propyl]pipé-razin-1-yl (A35) ou 4-[2-(2-hydroxyméthyl-1H-benzoimidazol-1-yl)éthyl]homopipérazin-1-yl (A36) ou 4-[2-(2-hydroxy-méthyl-1-H-benzoimidazol-1-yl)éthyl]pipé-razin-1-yl (A37) ou 4-[3-(2-hydroxyméthyl-1-H-benzoimidazol-1-yl)propyl]
homopipérazin-1-yl (A38) ou 4-[3-(2-hydroxyméthyl-1-H-benzoimidazol-1-yl)propyl]pi-pérazin-1-yl (A39) ou 4-[2-(1H-imidazol-2-yl)amino-éthyl]homopipérazin-1-yl (A40) ou 4-[2-(1-H-imidazol-2-yl)amino-éthyl]pipérazin-1-yl (A41) 35 ou 4-[3~-(1-H-imidazol-2-yl)amino-propyl]homopipérazin-1-yl (A42) ou 4-[3-(1-H-imidazol-2-yl)amïno-propyl]
pipérazin-1-yl (A43) ou 4-{2-[2-(1H-imidazol-2-yl)-1-hydroxyméthyl-ëthyl]amino-éthyl}homopipérazin-1-yl (A44) ou 4-{2-[2-(1H-imidazol-2-yl)-1-hydroxyméthyl-éthyl]
amino-éthyl}pipérazin-1-yl (A45) ou 4-{3-[2-(1H-imidazol-2-yl)-1-hydroxyméthyl-éthyl]amino-propyl}homopipérazin-1-yl (A46) ou 4-{3-[2-(1H-imidazol-2-yl)-1-hydroxyméthyl-éthyl]amino-propyl}pipérazin-1-yl (A47).
Les amines nécessaires pour l'introduction des radicaux de type A de formule générale (lb), sont ~ soit commerciaux .
0 1-(2-pyrrolidinoéthyl)pipérazine (A14) 0 1-(2-morpholinoéthyl)pipérazine (A25) 0 1-(3-morpholinopropy)pipérazine (A27) ~ soit préparés comme écrit dans la littérature .
0 1-(2-1H-imidazolo-1-éthy)pipérazine (A17) selon 0 1-(3-1H-imidazolo-1-propyl)pipérazine (A19) selon l'Eur. Pat. Appl. EP 350145 ~ soit préparés comme ci-dessous .
I1 est attendu que les produits peuvent être avantageusement préparés par synthèse parallèle en phase solidé. Dans ce cas il est particulièrement avantageux de produire en premier le groupe A, en opérant de la manière suivante .
o, Dans un tricot de 100 mZ on ajoute successivement 5 g de résine de Wang substituée par un groupe imidazole carbonyle (préparé
selon Wang et Hauske Tetrahedron hetters, 1997, , 37, 6529-32), 50 mZ de tétrahydrofurane et 1,44 g du 2-(1,4-diazepan-1-yl)ethan-1-ol. On agite la réaction avec un agitateur magnétique. Après 14 heures, on filtre et lave successivement avec du THF six fois. On ajoute le produit obtenu ci-dessus dans un tricot de 50 ml. On ajoute successivement 50 ml dé pyridine, et 1,91 g de chlorure de para-toluènesulfonyle. On agite la réaction avec un agitateur magnétique.
Après 14 heures, on filtre et lave successivement avec de la pyridine 1 fois et puis avec du THF six fois. On ajoute le produit obtenu ci-dessus dans un tricot de 50 ml. On ajoute successivement 50 ml de DMF et 1,2 c~
d'imidazole. On agite la réaction avec un agitateur magnétique en chauffant vers 80°C.
Après 14 heures, on filtre et lave successivement avec du DMF 2 fois et puis avec du THF six fois. On ajoute le produit obtenu ci-dessus dans un ballon de 25 ml. On ajoute 25 mZ du TFA. On agite. Après 1,5 heure on filtre la réaction. On garde le filtrat et lave le solide avec 20 Ml du CH2C12. On mélange les filtrats et on sèche. On obtient le sel TFA du 4-[2-(1H-imidazol-1-yl)éthyl]homopipérazin-1-yl (A16) .
Exemple 204 ~Zes activités G-quartet, antitélomérase et cytotoxique des différents composés exemplifiés 1 à 176, données dans le tableau 1 sont dëtermïnées selon les protocoles opératoires décrits ci-avant.

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Claims (37)

REVENDICATIONS

1 - Composés fixant la structure G-quadruplex d'ADN ou d'ARN caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale suivante :
cycle aromatique azoté - NR3 - répartiteur - NR'3 - cycle aromatique dans laquelle .cndot. le cycle aromatique azoté, représente :
~ une quinoléine ou isoquinoléine éventuellement substituée par au moins un radical choisi parmi un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, et un ou plusieurs groupe(s) alkoxy ou alkyle à chaîne courte en C1-C4 lié(s) à un atome de carbone ou d'azote du cycle quinoléine ou isoquinoléine ou ~ une quinoléine ou isoquinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou ~ une benzamidine ou ~ une pyridine .cndot. le cycle aromatique représente ~ une quinoléine ou isoquinoléine éventuellement substituée par au moins un radical choisi parmi un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, et un ou plusieurs groupe(s) alkoxy ou alkyle à chaîne courte en C1-C4 lié(s) à un atome de carbone ou d'azote du cycle quinoléine ou isoquinoléine ou ~ une quinoléine ou isoquinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou ~ une benzamidine ou ~ une pyridine ou ~ un noyau phényle éventuellement substitué
par un groupement halogène ; alkoxy en C1-C4 ; cyano ; carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ; guanyl ; alkylthio en C1-C4 ; amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4 pour chaque groupe alkyle et dont les parties alkyles peuvent ensemble former un cycle en C3-C8, nitro ;
alkylèneamino en C1-C4 ; alkénylèneamino en C2-C4 ;
~ un noyau hétérocyclique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétèroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome ,soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4 .cndot. R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 .cndot. le répartiteur représente :
- un groupe triazine éventuellement substitué par un cycle aromatique tel que défini ci-dessus ou par un radical XR1(R2) dans lequel X représente un atome d'azote N pour former NR1R2, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 pour former alkR1R2, un atome d'oxygène O pour former OR1 ou un atome de soufre S pour former SR1, avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ;
un radical alkyle en C1-C8 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents; un cycle aromatique tel que défini ci-dessus éventuellement substitué ; un radical quinuclidine ; un radical pyrrolidinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle ou phénylalkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical pipérazinyle ou homopipérazinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle, cycloalkyle ou phénylalkyle ; un radical morpholinyle ; un radical pyridyle, pipéridinyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle ou phénylalkyle avec alkyle C1-C4 ; un radical indazolyle ; un radical naphtyle ; un radical benzotriazole ; un radical benzoimidazolyle ; un radical pyrimidinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical acénaphtène ; un radical amino lui-même éventuellement substitué par un deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, phénylalkyle, alkylaminoalkyle et dialkylaminoalkyle, étant entendu que lorsque XR1R2 représente NR1R2, alors R1 et R2 identiques ne représentent.pas tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical monocyclique de 3 à 6 chaînons ou bicyclique de 8 à 10 chaînons saturé ou insaturé renfermant éventuellement un ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N, O ou S, ce radical étant éventuellement substitué, - un groupe diazine éventuellement substitué par les mêmes groupes que la triazine ou un de ses sels, ces composés étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.

2 - Composés fixant la structure G-quadruplex des télomères caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale telle que définie à la revendication 1.

3 - Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que lorsque l'un ou les deux de R1 et R2 représentent) un radical alkyle en C1-C8 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, ces radicaux sont choisis parmi les radicaux suivants: le radical amino lui-même éventuellement substitue par un ou deux radicaux identiques ou différents choisi s parmi les radicaux alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, alkylphénylalkyle, phénylalkyle, carboxyalkyle, hydroxycarboxyalkyle, acyle, naphtyle, phényle et alkylphényle; le radical trialkylammonio ; les radicaux hydroxy ; alcoxy en C1-C4;

thioalcoxy ; trifluorométhyle ; acyle ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; imidazolyle ;
pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle en C1-C4 ; pipéridyle et pipérazinyle éventuellement substitué (s) par alkyle ou phénylalkyl avec alkyl en C1-C4 ; morpholinyle ; pyridyle ; naphtyle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoxy en C1-C4, halogène ou le radical amino éventuellement substitué
comme défini ci-dessus.

4 - Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que le répartiteur représente :

- un groupe triazine éventuellement substitué par un cycle aromatique tel que défini ci-dessus ou par un radical XR1(R2) dans lequel X représente un atome d'azote N pour former NR1R2, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 pour former alkR1R2, un atome d'oxygène O pour former OR1 ou un atome de soufre S pour former SR1, avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ;

alkyle C1-C8 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, alkylamino, dialkylamino, alcoxyalkylamino, dialcoxyalkylamino, hydroxyalkylamino, dihydroxyalkylamino, hydroxycarboxyalkylamino, trialkylammonium, naphtylamino, phénylamino, acylamino, (alkyl)(phénylalkyl)amino, (phényl) (alkyl) amino, (alkylphényl)(alkyl)amino, hydroxy, alcoxy en C1-C4, thioalcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, acyle, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, imidazolyle, pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle en C1-C4, pipéridyle, pipérazinyle et homopipérazinyle éventuellement substitué(s) par alkyle ou phénylalkyle avec alkyle en C1-C4, morpholinyle, pyridyle, naphtyle ou phényle éventuellement substitué(s) par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoxy en C1-C4, halogène, amino, alkylamino et dialkylamino ; un cycle aromatique tel que défini ci-dessus ; un radical quinuclidine ; un radical pyrrolidinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle ou phénylalkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical pipérazinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle, cycloalkyle ou phénylalkyle ; un radical morpholinyle ; un radical pyridyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle ou phénylalkyle avec alkyle C1-C4 ;
un radical indazolyle ; un radical naphtyle, un radical benzotriazole; un radical pyrimidinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical acénaphtène, étant entendu que lorsque XR1R2 représente NR1R2, alors R1 et R2 identiques ne représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux suivants : pipérazinyle ou homopipérazinyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents; pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle ou alcoxy en C1-C4, hydroxy, acylamino, pyrrolidinylalkyl, pyridinyle et pyridyle ; 1,2,3,4-tétra-hydroquinoléinyle et 1,2,3,4-tétra-hydroisoquinoléinyle ; diazépine éventuellement substitué par alkyle ou pyrrolidinyl-alkyl ; pipéridyle ou pipéridinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle, alcoxy, alcoxyalkyle, pyrrolylalkyle, pipéridinyle, pipéridyle, hydroxy et cycloalkyl-alkyle morpholinyle ; thiomorpholinyle ;
imidazolinyle éventuellement substitué par alkyle, - ou un groupe diazine éventuellement substitué par les mêmes groupes que la triazine ou un de ses sels, ces composés étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.

- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que les groupes diazines sont des pyrimidines et des quinazolines.

173

6 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que XR1(R2) est tel que lorsque X
représente N, soit l'un de R1 et R2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par amino, alkylamino, dialkylamino ou phényle, et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi les valeurs définies pour R1 et R2 à l'une quelconque des revendications 1 à 5 soit R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical cyclique choisi parmi les radicaux suivants :un radical pipérazinyle ou homopipérazinyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, phénylalkyle, alcoxyalkyle, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyle, hydroxyalcoxyalkyle avec alcoxy, imidazolylaminoalkyle, imidazolylalkylaminoalkyle, imidazolylhydroxyalkylaminoalkyle, pyridylalkyle, pyridinylalkyle, imidazopyridinylalkyle, pyrrolidinylalkyle, imidazolylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou phényle, morpholinylahkyle, benzoimidazolalkyle éventuellement substitué par alkyle ou hydroxyalkyle, cycloalkyle en C3-C8, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridyle, pipéridyle, furylcarbonyle, furfurycarbonyle, quinolyle ou isoquinolyle ; un radical pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle ou alcoxy en C1-C4, hydroxy, acylamino, pyrrolidinylalkyl, pyridinyle et pyridyle ; un radical 1,2,3,4-tétrahydroquinoléinyle 1,2,3,4- ou tétrahydroisoquinoléinyle ; un radical diazépine éventuellement substitué par alkyle ou pyrrolidinylalkyl ; un radical pipéridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxy, alcoxyalkyle, pyrrolylalkyle, pipéridinyle, hydroxy, cycloalkylalkyle et pipéridyle;
un radical pipéridinyle éventuellement substitué par pipéridinyle ; un radical morpholinyle ou thio morpholinyle; un radical imidazolinyle éventuellement substitué par alkyle.

7 - Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale suivante :
cycle aromatique azoté - NR3 - répartiteur - NR'3 - cycle aromatique dans laquelle le cycle aromatique azoté, le cycle aromatique et R3 et R'3 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes, et le répartiteur représente :
- un groupe triazine éventuellement substitué. par un radical XR1(R2) dans lequel X représente un atome d'azote N
pour former NR1R2, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 pour former alkR1R2, un atome d'oxygène O pour former OR1 ou un atome de soufre S pour former SR1, avec R1 et R2 identiques ou différents ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes, - un groupe diazine éventuellement substitué par les mêmes groupes que la triazine ou un de ses sels, ces composés étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.

8 - Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que le répartiteur représente :

- un groupe triazine éventuellement substitué par un radical XR1(R2) dans lequel X représente un atome d'azote N
pour former NR1R2, un atome d'oxygène O
pour former OR1 ou un atome de soufre S
pour former SR1, avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ;
alkyle C1-C8 éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl)(alkyl)amino, (alkylphényl)(alkyl)amino, alcoxy en C1-C4, un radical acyle, un radical imidazolyle, par un radical pyrrolidinyle, pyridyle ou par un radical phényle ; un cycle aromatique tel que défini à la revendication 1 ; un radical quinuclidine, un radical pyrrolidinyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitué par alkyle C1-C4 étant entendu que R1 et R2 identiques ne représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué, ou bien lorsque X représente N, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical pipérazinyle, homopipérazinyle,- pipéridyle, pyrrolidinyle, morpholinyle ou thiomorpholinyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, - ou un groupe diazine éventuellement substitué par les mêmes groupes que la triazine ou un de ses sels, ces composés étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères

9 - Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) ci-dessous :

dans laquelle :
A représente un radical XR1(R2) dans lequel X représente un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou un radical alkyle en C1-C6 pour former l'un des radicaux suivants :
NR1R2 avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; un radical alkyle en C1-C8 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents ; un cycle aromatique tel que défini ci-dessus un radical quinuclidine ; un radical pyrrolidinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle ou phénylalkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical pipérazinyle ou homopipérazinyl lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle, cycloalkyle ou phénylalkyle ; un radical morpholinyle ; un radical pyridyle, pipéridinyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle ou phénylalkyle avec alkyle C1-C4 ; un radical indazolyle ; un radical naphtyle ; un radical benzotriazole ; un radical benzimidazolyle ; un radical pyrimidinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical acénaphtène ; un radical amino lui-même éventuellement substitué par un deux radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, phénylalkyle, alkylaminoalkyle et dialkylaminoalkyle, étant entendu que lorsque XR1R2 représente NR1R2, alors R1 et R2 identiques ne représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical monocyclique de 3 à 6 chaînons ou bicyclique de 8 à 10 chaînons saturé ou insaturé renfermant éventuellement un ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N, O ou S, .cndot. un groupe OR1 ou SR1 dans lequel R1 a la même signification que précédemment étant entendu que R1 ne représente pas hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué, ou .cndot. un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone substitué par R1 R2 tels que définis ci-dessus - R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 - Ar1 et Ar2 identiques ou différents représentent * quand Ar1 et Ar2 sont identiques :
.cndot. un motif quinoléine ou isoquinoléine éventuellement substituée par au moins un radical choisi parmi un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, et un ou plusieurs groupe(s) alkoxy ou alkyle à
chaîne courte en C1-C4 lié(s) à un atome de carbone ou d'azote du cycle quinoléine ou isoquinoléine ou .cndot. une quinoléine ou isoquinoléine possédant un atome d'azote sous formé quaternaire ou .cndot. une benzamidine ou .cndot. une pyridine attachée en position -4 ou fusionnée avec un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substituée par un groupe alkyle en C1-C4 * quand Ar1 et Ar2 sont différents .cndot. Ar1 et Ar2 représentent tous les deux l'une des possibilités évoquées ci-dessus pour Ar1 et Ar2 ou .cndot. Ar1 représente l'une des possibilités ci-dessus et Ar2 représente * un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, guanyl, alkylthio en C1-C4, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4 pour chaque groupe alkyle, nitro, alkylèneamino en C1-C4, (ou) alkénylèneamino en C2-C4, ou un radical pipérazinyle éventuellement substitué
par un radical alkyle C1-C4, * un noyau hétérocyclique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4 ou un de ses sels, ces composés de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.

- Composés selon la revendication 9 caractérisés en ce que lorsque l'un ou les deux de R1 et R2 représente(nt) un radical alkyle en C1-C8 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, ces radicaux sont choisis parmi le radical amino lui-même éventuellement substitué par un ou deux radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, phénylalkyle, carboxyalkyle, hydroxycarboxyalkyle, acyle, naphtyle, phényle et alkylphényle ; le radical trialkylammonio ;
les radicaux hydroxy ; alcoxy ; thioalcoxy ;
trifluorométhyle ; acyle ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; imidazolyle ; pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle en C1-C4 ;
pipéridyle et pipérazinyle éventuellement substitué(s) par alkyle ou phénylalkyle avec alkyl en C1-C4 ;
morpholinyle ; pyridyle ; naphtyle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoxy en C1-C4, halogène ou le radical amino éventuellement substitué comme défini ci-dessus.

11 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 caractérisés en ce que XR1(R2) est tel que lorsque X
représente N, soit l'un de R1 et R2 représente l'atome d'hydrogène et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi les valeurs définis pour R1 et R2 à l'une quelconque des revendications 1 à 10 soit R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipérazinyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pyridinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, imidazolinyle, diazépine, 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine ou 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10.

12 - Composés selon la revendication 9 caractérisés en ce que A représente un cycle aromatique tel que défini ci-dessus ou un radical XR1(R2) dans lequel X représente un atome d'azote N pour former NR1R2, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 pour former alkR1R2, un atome d'oxygène O pour former OR1 ou un atome de soufre S
pour former SR1, avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; alkyle C1-C8 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, alkylamino, dialkylamino, dialcoxyalkyl-amino, dihydroxyalkylamino, alcoxyalkylamino, hydroxyalkylamino, hydroxycarboxyalkylamino, trialkylammonio, naphtylamino, phénylamino, acylamino, (alkyl)(phénylalkyl)amino, (phényl)(alkyl)amino, (alkylphényl)(alkyl)amino, hydroxy, alcoxy en C1-C4, thioalcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, acyle, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, imidazolyle, pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle en C1-C4, pipéridyle et pipérazinyle éventuellement substitué(s) par alkyle ou phénylalkyle avec alkyle en C1-C4, morpholinyle, pyridyle, naphtyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoxy en C1-C4, halogène, amino, alkylamino et dialkylamino ; un cycle aromatique tel que défini ci-dessus ; un radical quinuclidine ; un radical pyrrolidinyle lui-même éventuellement substitué
par un radical alkyle ou phénylalkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical pipérazinyle lui-même éventuellement substitué par un radical alkyle, cycloalkyle ou phénylalkyle ; un radical morpholinyle ; un radical pyridyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle ou phénylalkyle avec alkyle C1-C4 ; un radical indazolyle ;
un radical naphtyle, un radical benzotriazole ; un radical pyrimidinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyle avec alkyle en C1-C4 ; un radical açénaphtène, étant entendu que lorsque XR1R2 représente NR1R2, alors R1 et R2 identiques ne représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical choisi parmi les radicaux suivants: pipérazinyle ou homopipérazinyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents; pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle ou alcoxy en C1-C4, hydroxy, acylamino, pyrrolidinylalkyl, pyridinyle et pyridyle ; 1,2,3,4-tétra-hydroquinoléinyle et 1,2,3,4-tétra-hydroisoquinoléinyle ; diazépine éventuellement substitué par alkyle ou pyrrolidinyl-alkyl ; pipéridyle ou pipéridinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle, alcoxy, alcoxyalkyle, pyrrolylalkyle, pipéridinyle, pipéridyle, hydroxy et cycloalkyl-alkyle ;
morpholinyle ; thiomorpholinyle ;
imidazolinyle éventuellement substitué par alkyle,

13 - Composés selon la revendication 9 caractérisés en ce que XR1(R2) est tel que lorsque X représente N, soit l'un de R1 et R2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino ou phényle et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi les valeurs définies pour R1 et R2 à l'une quelconque des revendications 1 à 8 soit R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipérazinyle ou homopipérazinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, phénylalkyle, alcoxyalkyle, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyle, hydroxyalcoxyalkyle avec alcoxy en C1-C6, imidazolylaminoalkyle, imidazolyl-alkylaminoalkyle, imidazolylhydroxyalkylaminoalkyle, pyridylalkyle, pyridinylalkyle, imidazopyridinylalkyle, pyrrolidinylalkyle, imidazolylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou phényle, morpholinylalkyle, benzoimidazolalkyle éventuellement substitué par alkyle ou hydroxyalkyle, cycloalkyle en C3-C8, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridyle, pipéridyle, furylcarbonyle, furfurycarbonyle, quinolyle ou isoquinolyle ; un radical pyrrolidinyle éventuellement substitué par alkyle ou alcoxy en C1-C4, hydroxy, acylamino, pyrrolidinylalkyl, pyridinyle et pyridyle ; un radical 1,2,3,4-tétrahydroquinoléinyle 1,2,3,4- ou tétrahydroisoquinoléinyle ; un radical diazépine éventuellement substitué par alkyle ou pyrrolidinylalkyl ; un radical pipéridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxy, alcoxyalkyle, pyrrolylalkyle, pipéridinyle, hydroxy, cycloalkylalkyle et pipéridyle;
un radical pipéridinyle éventuellement substitué par pipéridinyle ; un radical morpholinyle ou thio morpholinyle; un radical imidazolinyle éventuellement substitué par alkyle.

14 - Composés selon la revendication 9 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) ci-dessous .
dans laquelle .

A représente un radical XR1(R2) dans lequel X représente un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou un radical alkyle en C1-C6 pour former l'un des radicaux suivants:
.cndot. NR1R2 avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; alkyle C1-C8 éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl)(alkyl)amino, (alkylphényl) (alkyl)amino, alcoxy en C1-C4, thioalcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyridyle ou phényle;
un cycle aromatique tel que défini à la revendication 1 ; un radical quinuclidine, un radical pyrrolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyridyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitué par alkyle C1-C4 étant entendu que R1 et R2 identiques ne représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical monocyclique de 3 à 6 chaînons ou bicyclique de 8 à 10 chaînons saturé ou insaturé
renfermant éventuellement un ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N, O ou S, .cndot.un groupe OR1 ou SR1 dans lequel R1 a la même signification que précédemment étant entendu que R1 ne représente pas hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué, ou .cndot. un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone substitué par R1 R2 tels que définis ci-dessus - R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 - Ar1 et Ar2 identiques ou différents représentent * quand Ar1 et Ar2 sont identiques :
.cndot. un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins un groupe N (Ra) (Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, (ou) un groupe alkoxy ou alkyle à chaîne courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou .cndot. une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou .cndot. une benzamidine ou .cndot. une pyridine attachée en position -4 ou fusionnée avec un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substituée par un groupe alkyle en C1-C4 * quand Ar1 et Ar2 sont différents .cndot. Ar1 et Ar2 représentent tous les deux l'une des possibilités évoquées ci-dessus pour Ar1 et Ar2 ou .cndot. Ar1 représente l'une des possibilités ci-dessus et Ar2 représente un .noteq. noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, guanyl, alkylthio en C1-C4, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4 pour chaque groupe alkyle, nitro, alkylèneamino en C1-C4, (ou) alkénylèneamino en C2-C4, ou un radicla pipérazinyle éventuellement substitué
par un radical alkyle C1-C4, * un noyau hétérocyclique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4 ou un de ses sels, ces composés de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.

15 - Composés selon la revendication 9 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) ci-dessous :

dans laquelle:
A représente un radical XR1(R2) dans lequel X représente un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou un radical alkyle en C1-C6 pour former l'un des radicaux suivants :

NR1R2 avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; alkyle C1-C8 éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl) (alkyl)amino, (alkylphényl)(alkyl)amino, alcoxy en C1-C4, thioalcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyridyle ou phényle ; un cycle aromatique tel que défini à la revendication 1 ; un radical quinuclidine, un radical pyrrolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyridyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitué par alkyle C1-C4 étant entendu que R1 et R2 identiques ne représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué
ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical monocyclique de 3 à 6 chaînons ou bicyclique de 8 à 10 chaînons saturé ou insaturé renfermant éventuellement un ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N, O ou S, .cndot. un groupe OR1 ou SR1 dans lequel R1 a la même signification que précédemment étant entendu que R1 ne représente pas hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué, ou .cndot. un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone substitué par R1 R2 tels que définis ci-dessus - R3 et R'3,.identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 - Ar1 et Ar2 identiques ou différents représentent * quand Ar1 et Ar2 sont identiques :
.cndot. un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, (ou) un groupe alkoxy ou alkyle à chaîne courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou .cndot. une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou .cndot. une benzamidine ou .cndot. une pyridine attachée en position -4 ou fusionnée avec un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substituée par un groupe alkyle en C1-C4 * quand Ar1 et Ar2,sont différents .cndot. Ar1 et Ar2 représentent tous les deux l'une des possibilités évoquées ci-dessus pour Ar1 et Ar2 ou .cndot. Ar1 représente l'une des possibilités ci-dessus et Ar2 représente * un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, guanyl, alkylthio en C1-C4, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4 pour chaque groupe alkyle, nitro, alkylèneamino en C1-C4, (ou) alkénylèneamino en C2-C4, ou un radicla pipérazinyle éventuellement substitué
par un radical alkyle C1-C4, * un noyau hétérocyclique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4 ou un de ses sels, ces composés de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.

16 - Composés selon l'une quelconque des revendications 9 à 15 caractérisés en ce que A représente un radical XR1(R2) dans lequel X représente un atome d'azote N pour former NR1R2, un atome d'oxygène 0 pour former OR1 ou un atome de soufre S pour former SR1 comme suit:
.cndot. NR1R2 avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; alkyle C1-C8 éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl)(alkyl)amino, (alkylphényl) (alkyl)amino, alcoxy en C1-C4, par un radical imidazolyle, pyrrolidinyle, pyridyle ou par un radical phényle; un cycle aromatique tel que défini à la revendication 1; un radical quinuclidine, un radical pyrrolidinyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitué par alkyle C1-C4 étant entendu que R1 et R2 identiques ne représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué, ou bien lorsque X représente N, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical pipérazinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, morpholinyle ou thiomorpholinyle, .cndot. ou un groupe OR1 ou SR1 dans lequel R1 a la même signification que précédemment étant entendu que R1 ne représente pas hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué, ou un de ses sels, ces composés étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.

17 - Composés selon l'une quelconque des revendications 9 à 15 caractérisés en ce que lorsque A représente NR1R2 soit l'un de R1 et R2 représente l'atome d'hydrogène et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi les valeurs définis pour R1 et R2 soit R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipérazinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle ou morpholinyle éventuellement substitués par alkyle ou pipéridyle.

18 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 caractérisés en ce que Ar1 et Ar2 représentent un groupe choisi parmi les groupes suivants : 4-amino- ou 4-méthylamino- ou 4-diméthylamino- quinolyl,-isoquinolyl, quinolinium ou isoquinolinium dont le noyau quinolyle, isoquinolyl, quinolinium ou isoquinolinium est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) méthyle lié(s) à un atome de carbone ou d'azote du cycle;
ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.

19 - Composés selon l'une quelconque des revendications 9 à 18 caractérisés en ce que le groupe A représente :
soit un radical amino substitué par un radical choisi parmi les groupes suivants : 4-amino- ou 4-méthylamino-ou 4-diméthylamino- quinolyl,-isoquinolyl, quinolinium ou isoquinolinium dont le noyau quinolyle, isoquinolyl, quinolinium ou isoquinolinium est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) méthyle lié(s) à
un atome de carbone ou d'azote du cycle ; pyridyle ;
phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical pipérazinyle ou alkylpipérazinyle ; alkyle en C1-C4 substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino, (phényl)(alkyl) amino, (alkylphényl) (alkyl)amino, alcoxy en C2-C4, par un radical alkylpipérazinylcarbonyle, imidazolyle, pyrrolidinyle ou par un radical phényle, radicaux dans lesquels les groupes alkyle possèdent 1 à 4 atomes de carbone ; un radical pyrrolidinyle ; un radical pipéridyle éventuellement substitué par un radical alkyle en C1-C4 ; ou un radical quinuclidine soit un radical pyrrolidinyle, un radical morpholino ou un radical pipérazinyle éventuellement substitué par un radical alkyl C1-C4 ou pipéridyle, soit un radical O-phényle, O-pyridyle, ou O-alkyle substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino

20 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 caractérisés en ce quand Ar1 et Ar2 sont identiques, Ar1 et Ar2 représentent un groupe choisi parmi les groupes 4-amino- ou 4-méthylamino- ou 4-diméthylamino- quinolyl,-isoquinolyl, quinolinium ou isoquinolinium dont le noyau quinolyle, isoquinolyl, quinolinium ou isoquinolinium est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) méthyle lié(s) à un atome de carbone ou d'azote du cycle.

21 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 19 caractérisés en ce quand Ar1 et Ar2 sont différents Ar1 représente :
.cndot. un motif quinoléine ou isoquinoléine substitué par au moins un groupe N(Ra)(Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou un groupe alkoxy ou alkyle à chaîne courte contenant 1 à 4 atomes de carbone ou .cndot. une quinoléine ou isoquinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou .cndot. une benzamidine sauf dans le cas où A
représente la diéthylamine, l'hydrogène ou un groupe amine ou .cndot. une pyridine attachée en position -4 ou fusionnée avec un groupe aryle ou hétéroaryle Ar2 représente * un noyau tel que défini ci-dessus mais différent ou * un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, méthoxy, cyano, carbonylamino, guanyl, méthylthio, amino, méthylamino, diméthylamino, morpholine, alkylèneamino en C1-C4 ou alkénylèneamino en C2-C4 * un noyau quinoline ou isoquinoline, benzimidazole, indole, benzothiophène, benzofurane, benzothiazole, benzoxazole, carbazole, quinazoline, quinoxaline éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alknylène en C2-C4

22 - Composés selon l'une quelconque des revendications 9 à 21 caractérisés en ce que A représente un radical amino substitué par un radical choisi parmi les groupes suivants : les radicaux 4-amino- ou 4-méthylamino- ou 4-diméthylamino- quinolyl ou quinolinium dont le noyau quinolinium est éventuellement substitué par un groupe méthyle ; les radicaux alkyle en C1-C4 substitués par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl)(alkyl) amino, (alkylphényl)(alkyl)amino, pyrrolidinyle ou pyridyle ; ou le radical quinuclidine

23 - Composés selon l'une quelconque des revendications 9 à 21 caractérisés en ce que A représente soit un radical amino substitué par un ou plusieurs radicaux tels que définis à l'une quelconque des revendications 9 à 21 soit un radical pipérazinyle, homopipérazinyle, pipéridinyle ou pyrrolidinyle éventuellement substitué(s) par un ou plusieurs radicaux tels que définis à l'une quelconque des revendications 9 à 21

24 - Composés selon l'une quelconque des revendications 9 à 21 caractérisés en ce que A représente un radical O(ou S)-cycle aromatique ou un radical O(ou S)-alkyle avec alkyle éventuellement substitué.

25 - Composés selon l'une quelconque des revendications 9 à 21 caractérisés en ce que A représente un radical O-phényle, O-pyridyle, O-pyrimidinyle ou O-alkyle substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino ou bien un radical S-phényle, S-pyridyle, S-pyrimidyle ou S quinoleinyl.

26 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 répondant aux produits suivants :

- le 3,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(3-diméthylamino-propyl)amino-[1,3,5]triazine (exemple 1) - le 2,4,6-tris-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-[1,3,5]triazine (exemple 2) - le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-[1,3,5]triazine (exemple 11) - le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(quinuclidin-3-yl)amino-[1,3,5]triazine (exemple 17) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-[1,3,5]triazine (exemple 19) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(1-méthyl-pipérazin-4-yl)-[1,3,5]triazine (exemple 20) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(pyridin-4-yl)méthylamino-[1,3,5]triazine (exemple 27) - le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-phénoxy-[1,3,5]triazine (exemple 29) - le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(3-diméthylamino-propyl)oxy-[1,3,5]triazine (exemple 31) - le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(pyridin-4-yl)oxy-[1,3,5]triazine (exemple 32) - le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(phénylméthyl)oxy-[1,3,5]triazine (exemple 33).

27 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 répondant aux produits suivants :
- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(3-diméthylamino-propyl)amino-[1,3,5]triazine (exemple 1) - le 2,4,6-tris-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-[1,3,5]triazine (exemple 2) - le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-[1,3,5]triazine (exemple 11) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(1-méthyl-pipérazin-4-yl)-[1,3,5]triazine (exemple 20) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(pyridin-4-yl)oxy-[1,3,5]triazine (exemple 115) - le 2,4-bis-(4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(quinolin-2-yl)thio-[1,3,5]triazine (exemple 128) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-phényl-[1,3,5]triazine (exemple 134) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[1-(2-dipropylamino-ethyl)pipérazin-4-yl]-[1,3,5]triazine (exemple 137) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-{[1-2-(2-hydroxy-éthyl)oxy-éthyl]pipérazin-4-yl}-[1,3,5]triazine (exemple 141) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[2(S)-(pyrrolidin-1-yl)méthyl-pyrrolidin-1-yl]-[1,3,5]triazine (exemple 149) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(quinolin-2-yl)thio-[1,3,5]triazine (exemple 133) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(1-méthyl-homopipérazin-4-yl)-[1,3,5]triazine (exemple 135) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[1-(3-diméthylamino-propyl)-pipérazin-4-yl]-[1,3,5]triazine (exemple 136) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[N-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-N-méthyl-amino]-[1,3,5]triazine (exemple 138) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-{1-[3-(pyrrolidin-1-yl)propyl-homopipérazin-4-yl)-[1,3,5]triazine (exemple 139) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[1-(pyridin-4-yl)-pipérazin-4-yl]-[1,3,5]triazine (exemple 144)

28 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 répondant aux produits suivants :

- le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(1-méthyl-pipérazin-4-yl)-[1,3,5]triazine (exemple 20) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-quinolin-6-yl)amino--6-(quinolin-2-yl)thio-[1,3,5]triazine (exemple 133) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-(1-méthyl-homopipérazin-4-yl)-[1,3,5]triazine (exemple 135) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[1-(3-diméthylamino-propyl)-pipérazin-4-yl]-[1,3,5]triazine (exemple 136) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[N-(1-méthyl-pipéridin-4-yl)-N-méthyl-amino]-[1,3,5]triazine (exemple 138) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-{1-[3-(pyrrolidin-1-yl)propyl-homopipérazin-4-yl)-[1,3,5]triazine (exemple 139) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[1-(pyridin-4-yl)-pipérazin-4-yl]-[1,3,5]triazine (exemple 144) le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[4-(pipéridin-4-yl)-pipérazin-1-yl]-[1,3,5]triazine (exemple 199) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[4-(pipéridin-1-y1)butyl]amino-[1,3,5]triazine (exemple 200) - le 2,4-bis-(4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl)amino-6-[(imidazol-1-yl)méthyl]amino-[1,3,5]triazine (exemple 202)

29 - Compositions pharmaceutiques comprenant à titre de principe actif un produit selon la revendication 1 ou 2.

30 - Compositions pharmaceutiques comprenant à titre de principe actif un produit selon les revendications 26, 27 ou 28.

31 - Composés de la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce qu'ils ont une activité inhibitrice des télomérases.

32 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce qu'ils ont une activité
anticancéreuse.

33 - Utilisation des composés de la revendication 32 comme produit pharmaceutique à usage humain.

34 - Associations thérapeutiques constituées d'un composé
selon la revendication 1 ou 2 et d'un autre composé
anticancéreux.

35 - Associations selon la revendication 34 caractérisées en ce que le composé anticancéreux est choisi parmi les agents alkylants, les dérivés du platine, les agents antibiotiques, les agents antimicrotubules, les anthracyclines, les topoisomérases des groupes I et II, les fluoropyrimidines, les analogues de cytidine, les analogues d'adénosine, les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, l'irinotecan, le topotecan, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oetrogéniques, androgéniques, les agents antivasculaires.

36 - Association thérapeutique constituée d'un composé
selon la revendication 1 ou 2 et de radiations.

37 - Associations selon l'une quelconque des revendications 34 à 36 caractérisées en ce que chacun des composés ou des traitements est administré simultanément, séparément ou séquentiellement.