FR2822468A1

FR2822468A1 - Derives chimiques et leur application comme agent anti-telomerase

Info

Publication number: FR2822468A1
Application number: FR0103916A
Authority: FR
Inventors: Patrick Mailliet; Abdelazize Laoui; Jean Francois Riou; Gilles Doerflinger; Jean Louis Mergny; Francois Hamy; Thomas Caulfield
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 2001-03-23
Filing date: 2001-03-23
Publication date: 2002-09-27
Anticipated expiration: 2021-03-23
Also published as: UY27211A1; FR2822468B1; ECSP024236A

Abstract

La présente invention est relative à la thérapie du cancer et concerne de nouveaux agents anticancéreux ayant un mécanisme d'action bien particulier. Elle concerne aussi de nouveaux composés chimiques ainsi que leur application thérapeutique chez l'homme.

Description

DERIVES CHIMIQUES ET LEUR APPLICATION COMME AGENT ANTITELOMERASE
La présente invention est relative à la thérapie du cancer et concerne de nouveaux agents anticancéreux ayant un mécanisme d'action bien particulier. Elle concerne aussi de nouveaux composés chimiques ainsi que leur application thérapeutique chez l'homme.

La présente invention concerne l'utilisation de nouveaux composés chimiques non nucléotidiques qui interagissent avec des structures spécifiques de l'acide désoxyribonucléique (ADN) ou de l'acide ribonucléique (ARN). Ces nouveaux composés sont constitués d'un agent répartiteur lié à deux groupes aminoaromatiques. Ces nouveaux composés sont utiles dans le traitement des cancers et agissent en particulier en tant qu'agents inhibiteurs de la télomérase. Ils sont particulièrement utiles pour stabiliser l'ADN en structure G-quadruplexe (tétrades de guanines). L'application thérapeutique de l'inhibition de la télomérase via la stabilisation de ces G-quadruplexes est l'arrêt de la mitose cellulaire et la mort des cellules à division rapide telles que les cellules cancéreuses et éventuellement l'induction de la sénescence des cellules cancéreuses.

Les composés de la présente invention présentent l'avantage du point de vue thérapeutique de bloquer la télomérase. Du point de vue biologique, la télomérase permet l'ajout de séquences d'ADN répétées du type T T A G G G, dites séquences télomériques, à l'extrémité du télomère, lors de la division cellulaire. Par cette action la télomérase rend la cellule immortelle. En effet, en l'absence de cette activité enzymatique, la cellule perd à chaque division 100 à 150 bases, ce qui

la rend rapidement senescente. Lors de l'apparition de cellules cancéreuses à division rapide, il est apparu que ces cellules présentaient des télomères maintenus à une longueur stable au cours de la division cellulaire. Dans ces cellules cancéreuses il est apparu que la télomérase était fortement activée et qu'elle permettait l'addition de motifs répétés de séquences télomériques à la fin du télomère et permettait donc la conservation de la longueur du télomère dans les cellules cancéreuses. Il est apparu depuis quelques temps que plus de 85 % des cellules cancéreuses présentaient des tests positifs à la présence de télomérase alors que les cellules somatiques ne présentent pas cette caractéristique.

Ainsi la télomérase est une cible très convoitée pour traiter les cellules cancéreuses. La première approche évidente pour bloquer la télomérase a été l'utilisation de structures nucléotidiques (Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 (7), 2635-2639).

Parmi les composés non nucléotidiques qui ont été utilisées dans l'art antérieur on peut citer les diaminoanthraquinones (Sun et al. J. Med. Chem. 40 (14), 2113-6) ou les diethyloxadicarbocyanines (Wheelhouse R.

T. Et al. J. Am. Chem. Soc. 1998 (120) 3261-2).

Le brevet WO 99/40087 décrit l'utilisation de composés qui interagissent avec les structures Gquadruplexes qui sont des composés perylenes et des carbocyanines contenant au moins sept cycles dont deux heterocycles.

Il est apparu de façon tout à fait surprenante que des structures simples permettaient d'obtenir un résultat au moins équivalent avec des structures beaucoup moins compliquées du point de vue chimique.

Les composés de la présente invention qui répondent à l'objectif visé c'est-à-dire qui fixent la structure G-quadruplex d'ADN ou d'ARN et notamment la structure G-quadruplex des télomères et par ce fait présentent une activité inhibitrice des télomérases répondent à la formule générale suivante : cycle aromatique azoté-NR3-répartiteur-NR'3- cycle aromatique dans laquelle le cycle aromatique azoté, représente :
0 une quinoléine éventuellement substituée par au moins un groupe N (Ra) (Rb) dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, (ou) un groupe alkoxy ou alkyle à chaîne courte en cl-c4 ou
0 une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou
0 une benzamidine ou
0 une pyridine le cycle aromatique représente
0 une quinoléine éventuellement substituée par au moins un groupe N (Ra) (Rb) dans lequel Ra et Rb, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, (ou) un groupe alkoxy ou alkyle à chaîne courte en
C1-C4 ou
0 une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou
0 une benzamidine ou

0 une pyridine ou 0 un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène ; alkoxy en Cl-C4 ; cyano ; carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ; guanyl ; alkylthio en C1-C4 ; amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-
C4 pour chaque groupe alkyle et dont les parties alkyles peuvent ensemble former un cycle en C3-C8, nitro ; alkylèneamino en C1-C4 ; alkénylèneamino en C2-C4,
0 un noyau hétérocyclique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Cl-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4 R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un radical alkyle en Ci-C4 le répartiteur représente : un groupe triazine éventuellement substitué par un radical XR1 (R2) dans lequel X représente un atome d'azote N pour former NR1R2, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 pour former alkR1R2, un atome d'oxygène 0 pour former OR1 ou un atome de soufre S pour former SR1,

avec Rl et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; alkyle Cl-C8 éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl) (alkyl) amino, (alkylphényl) (alkyl) amino, alcoxy en C1-
C4, thioalcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyridyle ou phényle ; un cycle aromatique tel que défini ci-dessus ; un radical quinuclidine, un radical pyrrolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyridyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitué par alkyle Cl-C4 étant entendu que Rl et R2 identiques ne représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle Cl-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle CI-C4 non substitué ou bien lorsque X représente N ou alkyle, Rl et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical monocyclique de 3 à 6 chaînons ou bicyclique de 8 à 10 chaînons saturé ou insaturé renfermant éventuellement un ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N, 0 ou S, un groupe diazine éventuellement substitué par les mêmes groupes que la triazine ou un de ses sels,

ces composés étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères.

On entend au sens de la formule ci-dessus par cycle aromatique azoté un hétérocycle comportant au moins un atome d'azote ou un groupe aromatique ne comportant pas d'hétéroatome dans le cycle mais contenant au moins un atome d'azote dans une chaîne hydrocarbonée liée au cycle comme par exemple une chaîne guanidino ou guanyl.

Le cycle aromatique représente notamment un radical quinaldine, quinoleine, benzamidine, pyridine et phényle tels que définis ci-dessus et éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus.

Comme cycle en C3-C8 que peuvent former les parties alkyles des radicaux dialkylamino définis ci-dessus, on peut citer par exemple les cycles aziriridine, azétidine, pyrrolidine, oxazolidine, thiazolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine, thiomorpholine ou encore azépine.

La présente invention a pour objet les composés fixant la structure G-quadruplex des télomères caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale telle que définie ci-dessus.

La présente invention a notamment pour objet les composés tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que le répartiteur représente : un groupe triazine éventuellement substitué par un radical XR1 (R2) dans lequel X représente un atome d'azote N pour former NR1R2, un atome d'oxygène 0

pour former OR1 ou un atome de soufre S pour former SR1, avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; alkyle Cl-C8 éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl) (alkyl) amino, (alkylphényl) (alkyl) amino, alcoxy en Cl-
C4, par un radical pyrrolidinyle, pyridyle ou par un radical phényle ; un cycle aromatique tel que défini ci- dessus ; un radical quinuclidine, un radical pyrrolidinyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitué par alkyle C1-C4 étant entendu que Rl et R2 identiques ne représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle Cl-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué, ou bien lorsque X représente N, Rl et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical pipérazinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, morpholinyle ou thiomorpholinyle, un groupe diazine éventuellement substitué par les mêmes groupes que la triazine ou un de ses sels,

ces composés étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.

La présente invention a particulièrement pour objet les composés tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que les groupes diazines sont des pyrimidines ou des quinazolines.

La présente invention a plus particulièrement pour objet les composés tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que XR1 (R2) est tel que lorsque X représente N, soit l'un de Rl et R2 représente l'atome d'hydrogène et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi les valeurs définis pour Rl et R2 soit RI et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipérazinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle ou morpholino La présente invention concerne particulièrement les composés définis ci-dessus fixant la structure Gquadruplex des télomères caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) ci-dessous :

dans laquelle :
A représente un radical XR1 (R2) dans lequel X représente un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou un radical alkyle en C1-C6 pour former l'un des radicaux suivants :

NR1R2 avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; alkyle C1-C8 éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl) (alkyl) amino, (alkylphényl) (alkyl) amino, alcoxy en Cl-
C4, thioalcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyridyle ou phényle ; un cycle aromatique tel que défini ci-dessus ; un radical quinuclidine, un radical pyrrolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyridyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitué par alkyle C1-C4 étant entendu que R1 et R2 identiques ne représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical monocyclique de 3 à 6 chaînons ou bicyclique de 8 à 10 chaînons saturé ou insaturé renfermant éventuellement un ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N, 0 ou S, e un groupe OR1 ou SR1 dans lequel R1 a la même signification que précédemment étant entendu que R1 ne représente pas hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué, ou

a un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone substitué par RI R2 tels que définis ci-dessus
R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 Ari et Ar2 identiques ou différents représentent
1. quand Ar, et Ar2 sont identiques : 'un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins un groupe
N (Ra) (Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-
C4, (ou) un groupe alkoxy ou alkyle à chaîne courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou # une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou # une benzamidine ou # une pyridine attachée en position-4 ou fusionnée avec un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substituée

par un groupe alkyle en C1-C4 2. quand Ar, et Ar2 sont différents * Ar, et Ar2 représentent tous les deux l'une des possibilités évoquées ci- dessus pour Ar, et Ar2 ou Ar1 représente l'une des possibilités ci- dessus et Ar2 représente

* un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, guanyl, alkylthio en C1-C4, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en
C1-C4 pour chaque groupe alkyle, nitro, alkylèneamino en C1-C4, (ou) alkénylèneamino en C2-C4, ou un radical pipérazinyle éventuellement substitué par un radical alkyle C1-C4, * un noyau hétérocyclique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4 ou un de ses sels, ces composés de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.

La présente invention concerne également les composés nouveaux caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) ci-dessous :

dans laquelle : A représente un radical XR1 (R2) dans lequel X représente un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou un radical alkyle en C1-C6 pour former l'un des radicaux suivants : * NR1R2 avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; alkyle C1-C8 éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl) (alkyl) amino, (alkylphényl) (alkyl) amino, alcoxy en C1-C4, thioalcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyridyle ou phényle ; un cycle aromatique tel que défini ci-dessus ; un radical quinuclidine, un radical pyrrolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyridyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitué par alkyle C1-C4 étant entendu que R1 et R2 identiques ne représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle
C1-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et
R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical monocyclique de 3 à 6 chaînons ou bicyclique de 8 à 10 chaînons saturé ou insaturé renfermant éventuellement un ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N, 0 ou S,

un groupe OR1 ou SR1 dans lequel R1 a la même signification que précédemment étant entendu que R1 ne représente pas hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué, ou * un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone substitué par R1 R2 tels que définis ci-dessus R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 Ari et Ar2 identiques ou différents représentent * quand Ar, et Ar2 sont identiques : * un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins un groupe
N (Ra) (Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-
C4, (ou) un groupe alkoxy ou alkyle à chaîne courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou * une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou * une benzamidine ou * une pyridine attachée en position-4 ou fusionnée avec un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substituée par un groupe alkyle en C1-C4 * quand Ar, et Ar2 sont différents

* Ar, et Ar2 représentent tous les deux l'une des possibilités évoquées ci- dessus pour Ar, et Ar2 ou . Arl représente l'une des possibilités ci- dessus et Ar2 représente * un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, guanyl, alkylthio en C1-C4, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en
C1-C4 pour chaque groupe alkyle, nitro, alkylèneamino en C1-C4, (ou) alkénylèneamino en C2-C4, ou un radicla pipérazinyle éventuellement substitué par un radical alkyle C1-C4, * un noyau hétérocyclique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4 ou un de ses sels, ces composés de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.

La présente invention concerne notamment les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle A représente un radical XR1 (R2) dans

lequel X représente un atome d'azote N pour former NR1R2, un atome d'oxygène 0 pour former OR1 ou un atome de soufre S pour former SR1 comme suit : 'NR1R2 avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; alkyle C1-C8 éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl) (alkyl) amino, (alkylphényl) (alkyl) amino, alcoxy en C1-C4, par un radical pyrrolidinyle, pyridyle ou par un radical phényle ; un cycle aromatique tel que défini ci-dessus ; un radical quinuclidine, un radical pyrrolidinyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitué par alkyle C1-C4 étant entendu que R1 et R2 identiques ne représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle
C1-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué, ou bien lorsque X représente N, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical pipérazinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, morpholinyle ou thiomorpholinyle, * ou un groupe OR1 ou SR1 dans lequel R1 a la même signification que précédemment étant entendu que R1 ne représente pas hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué.

La présente invention concerne plus précisément les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle lorsque A représente NR1R2 soit l'un de RI et R2 représente l'atome d'hydrogène et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi les valeurs définies pour R1

et R2 soit R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipérazinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle ou morpholinyle.

La présente invention concerne encore plus précisément les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle le groupe A représente : soit un radical amino substitué par un radical choisi

parmi les groupes suivants : 4-amino-ou 4-méthylaminoou 4-diméthylamino-quinolyl ou quinolinium dont le noyau quinolinium est éventuellement substitué par un groupe méthyle ; pyridyle ; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical pipérazinyle ou alkylpipérazinyle ; alkyle en C1-C4 substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino, (phényl) (alkyl) amino, (alkylphényl) (alkyl) amino, alcoxy en C2-C4, par un radical pyrrolidinyle ou par un radical phényle, radicaux dans lesquels les groupes alkyle possèdent 1 à 4 atomes de carbone ; un radical pyrrolidinyle ; un radical pipéridyle éventuellement substitué par un radical alkyle en C1-C4 ; ou un radical quinuclidine soit un radical pyrrolidinyle, un radical morpholino ou un radical pipérazinyle éventuellement substitué par un radical alkyl C1-C4 soit un radical 0-phényle, 0-pyridyle, ou 0-alkyle substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino
Parmi les composés définis ci-dessus, on cite particulièrement les composés caractérisés en ce que

Ar, et Ar2 représentent un groupe choisi parmi les groupes suivants : 4-amino-ou 4-méthylamino-ou 4diméthylamino-quinolyl ou quinolinium dont le noyau

quinolinium est éventuellement substitué par un groupe méthyle ; ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.

Parmi les composés définis ci-dessus, on cite également particulièrement les composés caractérisés en ce que le groupe A représente : soit un radical amino substitué par un radical choisi

parmi les groupes suivants : 4-amino-ou 4-méthylaminoou 4-diméthylamino-quinolyl ou quinolinium dont le noyau quinolinium est éventuellement substitué par un groupe méthyle ; pyridyle ; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical pipérazinyle ou alkylpipérazinyle ; alkyle en C1-C4 substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino, (phényl) (alkyl) amino, (alkylphényl) (alkyl) amino, alcoxy en C2-C4, par un radical pyrrolidinyle ou par un radical phényle, radicaux dans lesquels les groupes alkyle possèdent 1 à 4 atomes de carbone ; un radical pyrrolidinyle ; un radical pipéridyle éventuellement substitué par un radical alkyle en C1-C4 ; ou un radical quinuclidine soit un radical pyrrolidinyle, un radical morpholino ou un radical pipérazinyle éventuellement substitué par un radical alkyl C1-C4 soit un radical 0-phényle, 0-pyridyle, ou 0-alkyle substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino.

Parmi les composés définis ci-dessus, on cite encore particulièrement les composés caractérisés en ce que quand Ar, et Ar2 sont identiques, Ar, et Ar2 représentent un groupe choisi parmi les groupes 4- amino-ou 4-méthylamino-ou 4-diméthylamino-quinolyl

ou quinolinium dont le noyau quinolinium est éventuellement substitué par un goupe méthyle.

Parmi les composés définis ci-dessus, on cite particulièrement les composés caractérisés en ce que quand Ar, et Ar2 sont différents
1. Ar, représente : * un motif quinoléine substitué par au moins un groupe N (Ra) (Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 ou un groupe alkoxy ou alkyle à chaîne courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou * une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou * une benzamidine sauf dans le cas où A représente la diéthylamine, l'hydrogène ou un groupe amine ou * une pyridine attachée en position-4 ou fusionnée avec un groupe aryle ou hétéroaryle
2. Ar2 représente * un noyau tel que défini ci-dessus mais différent ou * un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, méthoxy, cyano, carbonylamino, guanyl, méthylthio, amino, méthylamino, diméthylamino, morpholine, alkylèneamino en C1-C4 ou alkénylèneamino en C2-C4

* un noyau quinoline, benzimidazole, indole, benzothiophène, benzofurane, benzothiazole, benzoxazole, carbazole, quinazoline, quinoxaline éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4 Parmi les composés définis ci-dessus, on cite plus particulièrement les composés caractérisés en ce que A représente un radical amino substitué par un radical choisi parmi les groupes suivants : les radicaux 4- amino-ou 4-méthylamino-ou 4-diméthylamino-quinolyl ou quinolinium dont le noyau quinolinium est éventuellement substitué par un groupe méthyle ; les radicaux alkyle en C1-C4 substitués par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl) (alkyl) amino, (alkylphényl) (alkyl) amino, pyrrolidinyle ou pyridyle ; ou le radical quinuclidine Parmi les composés définis ci-dessus, on cite également les composés caractérisés en ce que A représente soit un radical amino substitué par un radical pyridyle ; phényle éventuellement substitué par un radical pipérazinyle ou alkylpipérazinyle ; un radical pipéridyle éventuellement substitué par un radical alkyle en C1-C4 soit un radical pipérazinyle éventuellement substitué par un radical alkyl C1-C4
Parmi les composés définis ci-dessus, on cite encore les composés caractérisés en ce que A représente un radical 0-phényle, 0-pyridyle, ou 0-alkyle substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino
Parmi les produits préférés tels que définis cidessus, on peut citer les produits des exemples 1, 2,

11, 17, 19, 20, 27, 29, 31, 32 et 33 du tableau 1 cidessous qui portent respectivement les noms suivants : 2, 4-bis- (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino- 6- (3-diméthylamino-propyl) amino- [l, 3, triazine (exemple 1) 2, 4, 6-tris- (4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino- [l, 3, triazine (exemple 2) 2, 4-bis- (4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino-6- (4diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino- [1, 3, triazine (exemple 11) 2, 4-bis- (4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino-6- (quinuclidin-3-yl) amino- [l, 3, triazine (exemple 17) 2, 4-bis- (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino- 6- (l-méthyl-pipéridin-4-yl)- [l, 3, triazine (exemple 19) 2, 4-bis- (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino- 6- (l-méthyl-pipérazin-4-yl)- [l, 3, triazine (exemple 20) 2, 4-bis- (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino- 6- (pyridin-4-yl) méthylamino- [l, 3, triazine (exemple 27) 2, 4-bis- (4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino-6phénoxy-[1, 3, triazine (exemple 29) 2, 4-bis- (4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino-6- (3diméthylamino-propyl) oxy- [1, 3, triazine (exemple 31) 2, 4-bis- (4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino-6- (pyridin-4-yl) oxy- [l, 3, triazine (exemple 32)

2, 4-bis- (4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino-6- (phénylméthyl) oxy- [l, 3, triazine (exemple 33).

Il est évident que les motifs quinoléines peuvent être substitués par tout autre groupe n'intervenant pas dans l'application visée, ainsi des groupes acridines ou isoquinoléines ou quinazolines ou quinoxalines ou phtalazines ou benzothiazines ou benzoxazines ou phénoxazines ou phénothiazines sont inclus dans la définition des groupes quinoléines.

On préfère parmi les composés de formule (I) cidessus ceux qui comportent deux hétérocycles choisis parmi les groupes 4-aminoquinolyl, 4-aminoquinolinium ou quinolinium dont le noyau quinolinium est éventuellement substitué par un groupe méthyle.

Un autre objet de la présente invention concerne l'utilisation des composés de la formule (I) comme produit pharmaceutique à usage humain.

Les procédés de préparation des composés de formule (I) :

sont décrits ci-après.

Méthode générale 1
Selon un premier procédé de préparation des composés de formule générale (I) dans lesquels Ar, et

Ar2 d'une part et R3 et R'3 d'autre part sont identiques et définis tels que précédemment et R représente un atome d'halogène tel que chlore ou fluor, une fonction amino, alkylamino ou dialkylamino dont les parties alkyles droites ou ramifiées contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, alkyloxy ou alkylthio dont les parties alkyles droites ou ramifiées contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, peuvent être obtenus par amination d'une dihalogénotriazine, très généralement une dichloro-s-triazine, de formule générale (B) dans laquelle A est défini comme ci-dessus par une amine aromatique ou hétéroaromatique de formule générale (C) dans laquelle Ar est défini comme précédemment en opérant selon le schéma 1 :

Schéma 1
Dans le cas où A représente un atome d'halogène, il est utile de faire réagir la 2,4, 6-trihalogéno-striazine correspondante de formule générale (B) avec l'amine aromatique ou hétéroaromatique ArNHR3 de formule générale (C).

On opère généralement en condensant une mole de dihalogéno-s-triazine, ou trihalogéno-s-triazine, avec 2 moles d'amine aromatique ou hétéroaromatique. La réaction a lieu en milieu inerte dans les conditions de

la réaction. On peut citer parmi les solvants inertes l'acétone éventuellement aqueux ou un alcool éventuellement aqueux comme l'éthanol, ou un solvant halogéné tel que le dichlorométhane, ou un éther tel que l'oxyde de diéthyle ou le dioxane, ou un solvant aprotique polaire tel que le DMF le DMSO ou la NMP. On opère de préférence à une température comprise entre 20 C et le reflux, en présence notamment d'une base organique, telle que la triéthylamine, ou minérale, telle que la soude ou le carbonate de sodium ou de potassium. Il est également possible de ne pas utiliser de base lors de la réaction d'amination, et d'isoler un chlorhydrate du produit de formule générale (A), dont la base peut ensuite être libérée.

Les dihalogéno ou trihalogéno-s-triazines de formule générale (B) sont soit commerciales soit connues, et peuvent être obtenues dans les conditions décrites dans la littérature.

Les amines aromatiques ou hétéroaromatiques de formule générale (C) sont soit connues, soit peuvent être préparées aisément par les méthodes connues de synthèse d'amines aromatiques ou hétéroaromatiques.

Dans le cas où Arl et Ar2 sont différents, la triazine de formule générale (A) peut être obtenue par déplacement séquentiel des atomes d'halogène, très généralement des atomes de chlore, des produits de formule générale (B) par les amines AriNHR3 puis Ar2NHR'3 de formule générale (C) selon le schéma 2 :

Schéma 2 Généralement on opère avec 1 mole de dihalogénos-triazine, ou trihalogéno-s-triazine, et 1 mole d'amine ArlNHR3. On préfère opérer dans un solvant inerte tel que l'acétone éventuellement aqueux ou un alcool éventuellement aqueux, comme l'éthanol, ou un solvant halogéné, tel que le dichlorométhane, ou un éther tel que l'oxyde de diéthyle ou le dioxane, ou un solvant aprotique polaire tel que le DMF le DMSO ou la NMP. Selon une meilleure manière de mettre en oeuvre l'invention on opère à une température comprise entre 20 C et 50oC. Ensuite on ajoute 1 mole d'amine Ar2NHR'3 au produit de formule générale (D), qui peut être éventuellement isolé. On opère notamment à une température comprise entre 50 C et le reflux.

Avantageusement, on peut opérer dans les conditions décrites dans J. Fluor. Chem., 1988, 39 (1), 117-123.

Méthode générale 2
Selon une seconde méthode les produits de formule générale (A) dans lesquels ArlNHR3 et Ar2NHR'3 sont définis tels que précédemment et R représente un groupe NR1R2 ou OR1 ou SR1 ou alkRlR2 peuvent être également préparés par déplacement nucléophile d'un atome d'halogène, généralement un atome de chlore, d'un produit de formule générale (A) dans lequel R représente un atome d'halogène selon le schéma 3 :

R = 0 (ou F ou Br ou 1) R= NR, ou OR1 ou SR1 ou Ralk Schéma 3 On opère généralement en condensant 1 mole de produit de formule générale (A) dans lequel R représente un atome d'halogène, préférentiellement un atome de chlore, avec 1 mole d'amine R1R2NH ou d'alcoolate R10- ou de thioalcoolate RIS ou d'organométallique RlR2alkM, M pouvant représenter par exemple le magnésium ou le lithium ou le zinc. La réaction a lieu en milieu inerte dans les conditions de

la réaction. On peut citer parmi les solvants inertes l'acétone éventuellement aqueux ou un alcool éventuellement aqueux comme l'éthanol,, ou un solvant halogéné tel que le dichlorométhane, ou un éther tel que l'oxyde de diéthyle ou le dioxane ou le tétrahydrofurane, étant entendu que ces éthers sont les solvants utilisables lorsqu'on utilise un organométallique RlR2alkM, ou un solvant aprotique polaire tel que le DMF le DMSO ou la NMP. Lorsque le groupe entrant représente un groupe R1R2NH, on opère de préférence à une température comprise entre 200C et le reflux, en présence notamment d'une base organique, telle que la triéthylamine, ou minérale, telle que la soude ou le carbonate de sodium ou de potassium. Il est également possible de ne pas utiliser de base lors de la réaction d'amination, et d'isoler un chlorhydrate du produit de formule générale (A), dont la base peut ensuite être libérée. Lorsque le groupe entrant représente un groupe RIO'ou RIS'on opère préférentiellement avec un alcoolate ou un thioalcoolate alcalin ou alcalinoterreux, tel qu'un sel de sodium ou de potassium ou de lithium ou d'ammonium ou de césium ou de baryum, dans un solvant aprotique polaire tel que le DMF ou le DMSO ou la NMP, à une température comprise entre 50 Oc et le reflux. Lorsque le groupe entrant représente un groupe RlR2alk on opère très préférentiellement dans un éther comme l'oxyde de diéthyle ou le dioxane ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre-70 0 et le reflux du milieu réactionnel.

Il est entendu que les s-triazines de formule générale peuvent être obtenues sous forme de librairies, en appliquant les méthodes décrites dans les schémas 1,2, ou 3 en chimie parallèle et/ou

combinatoire en phase liquide ou en phase solide, étant entendu que, lorsqu'on travaille en phase solide, l'un quelconque des réactifs est préalablement fixé sur un support solide, choisi en fonction de la réaction chimique mise en jeu, et que ladite réaction chimique est suivie d'une opération de clivage du produit de la réaction du support solide.

La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.

Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.

La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier.

Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres

anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer . les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine * les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine

'les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine, . les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel) * les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone * les topoisomérases des groupes I et II telles. que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex, 'les fluoropyrimidines telles que le 5fluorouracile, l'UFT, la floxuridine,

'les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6-thioguanine

les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine * le méthotrexate et l'acide folinique 'les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide transrétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oetrogéniques, androgéniques

. les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leur prodrug.

Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par les radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté au malade à traiter par le praticien.

L'activité de stabilisation des G-quadruplexes peut être déterminée par une méthode utilisant la formation d'un complexe avec la fluoresceine dont le protocole expérimental est décrit ci-après.

Oligonucléotides
Tous les olignucléotides, modifiés ou non, ont été synthétisés par Eurogentec SA, Seraing, Belgique. L'oligoncléotide FAM + DABCYL porte la référence catalogue, OL-0371-0802. Il possède la séquence : GGGTTAGGGTTAGGGTTAGGG correspondant à 3.5 répétitions du motif télomérique humain (brin riche en G). La fluorésceine est attaché à l'extrémité 5', le DABCYL à l'extrémité 3', par les bras chimiques décrit par Eurogentec. La concentration des échantillons est

vérifiée par spectrophotométrie, en enregistrant le spectre d'absorbance entre 220 et 700 nm et en utilisant le coefficient d'extinction molaire fourni par le fournisseur.

Tampons
Toutes les expériences ont été réalisées dans un tampon cacodylate de sodium 10 mM pH 7.6 contenant 0.1 M de Chlorure de Lithium (ou de Chlorure de Sodium). L'absence de contamination fluorescente dans le tampon a été préalablement vérifiée. L'oligonucléotide

fluorescent est ajouté à la concentration finale de 0. 2 uM.

Etude de Fluorescence Toutes les mesures de fluorescence ont été effectuées sur un appareil Spex Fluorolog DM1B, en utilisant une largeur de raie d'excitation de 1.8 nm et une largeur de raie d'émission de 4.5 nm. Les échantillons sont placés dans une cuvette en quartz micro de 0.2 x 1 cm. La température de l'échantillon est contrôlée par un bain-marie extérieur.

L'oligonucléotide seul a été analysé à 20,30, 40,50, 60,70 et 800C. Les spectres d'émission sont enregistrés en utilisant une longueur d'onde d'excitation de 470 nm. Les spectres d'excitation sont enregistrés en utilisant soit 515 nm soit 588 nm comme longueur d'onde d'émission. Les spectres sont corrigés de la réponse de l'instrument par des courbes de référence. Une extinction importante (80-90 %) de la fluorescence de la fluoresceine à température ambiante est observée, en accord avec un repli intramoléculaire de l'oligonucléotide à 20 C sous forme d'un Gquadruplex, ce qui induit une juxtaposition de ses

extrémités 5'et 3', respectivement liées à la fluoresceine et au DABCYL. Cette juxtaposition entraîne un phénomène déjà décrit d'extinction de fluorescence, utilisé pour les"Molecular Beacons".

Tm en fluorescence
Une solution stock d'oligonucléotide à la

concentration en brin de 0. 2 pM dans un tampon 0. 1 M LiCl 10 mM cacodylate pH 7. 6 est préalablement préparée, chauffée brièvement à 90 C et refroidie lentement à 20 C, puis distribuée par aliquots de 600 pl dans les cuves de fluorescence. 3 pl d'eau (pour le contrôle) ou 3 pl du produit à tester (stock à 200 pM, concentration finale 1 pM) sont alors ajoutés et mélangés. Les échantillons sont alors laissés à incuber pendant au moins 1 heure à 20 Oc avant chaque mesure.

L'utilisation de temps d'incubation plus longs (jusqu'à 24 heures) n'a pas d'influence sur le résultat obtenu.

Chaque expérience ne permet que la mesure d'un seul échantillon. Celui ci est d'abord incubé à une

température initiale de 20 C, porté à 800C en 38 minutes, laissé 5 minutes à 80 C, puis refroidi à 20 C en 62 minutes. Durant ce temps, la fluorescence est mesurée simultanément à deux longueurs d'onde d'émission (515 nm et 588 nm) en utilisant 470 nm comme longueur d'onde d'excitation. Une mesure est effectuée toutes les 30 secondes. La température du bain-marie est enregistrée en parallèle, et le profil de fluorescence en fonction de la température est reconstitué à partir de ces valeurs. Les profils de

fluorescence sont ensuite normalisés entre 20 C et 80 C, et la température pour laquelle l'intensité d'émission à 515 nm est la moyenne de celles à haute et basse température est appelée Tm. Dans ces conditions,

le Tm de l'échantillon de référence sans addition de produit est de 44 C dans un tampon Chlorure de Lithium. Cette température est portée à plus de 55 Oc dans un tampon Chlorure de Sodium. L'addition d'un composé stabilisant le G-quadruplex induit une augmentation du Tm. Cette augmentation est jugée significative si elle est supérieure à 3 .

L'activité biologique antitélomérase est déterminée par le protocole expérimental suivant :
Préparation de l'extrait enrichi en activité télomérase humaine
La lignée de leucémie HL60 est obtenue auprès de l'ATCC (Americam Type Culture Collection, Rockville USA). Les cellules sont cultivées en suspension dans du milieu RPMI 1640 contenant, L-Glutamine à 2 mM, Pénicilline 200 U/ml, streptomycine 200 pg/ml, gentamycine 50 pg/ml et additionné de 10 % de sérum foetal de veau inactivé par la chaleur.

Une aliquote de 105 cellules est centrifugée à 3000xG et le surnageant écarté. Le culot de cellules est resuspendu par plusieurs pipettages successifs dans 200 pl de tampon de lyse contenant CHAPS 0. 5 %, TrisHCl pH 7,5 10 mM, MgCl2 1mM, EGTA 1 mM, ss- mercaptoéthanol 5 mM, PMSF 0.1 mM et glycérol 10 % et est conservé dans la glace pendant 30 minutes. Le lysat est centrifugé à 16 OOOOxG pendant 20 minutes à 4 C et 160 pl du surnageant est récupéré. Le dosage des

proteines de l'extrait est effectué par la méthode de Bradford. L'extrait est conservé à-80 C.

Dosage de l'activité télomérase
L'inhibition de l'activité télomérase est déterminée par un protocole d'extension de

l'oligonucléotide TS (5'AATCGTTCGAGCAGAGTT3'), en présence d'un extrait cellulaire enrichi en activité télomérase et des composés qui sont ajoutés à différentes concentrations (10,1, 0.1 et 0,01 pM). La réaction d'extension est suivie d'une amplification PCR des produits d'extension à l'aide des oligonucléotides TS et CXext (5'GTGCCCTTACCCTTACCCTTACCCTAA3').

Le milieu réactionnel est préparé selon la composition suivante :
Tris HCl pH 8,3 20 mM
MgCl2 1,5 mM
Tween 20 0, 005 % (P/V)
EGTA 1 mM dATP 50 uM dGTP 50 uM dCTP 50 pM dTTP 50 uM
Oligonucléotide TS 2 pg/ml
Oligonucléotide CXext 2 pg/ml
Sérum Albumine bovine 0,1 mg/ml
Taq DNA polymérase 1 U/ml alpha 32P dCTP (3000 Ci/mmole) 0.5 l
Extrait télomérase 200 ng sous un volume de 10 pl

Produit à tester ou solvant sous un volume de 5 ul Eau bi-distillée QS 50 pl

Les oligonucléotides sont obtenus auprès d'Eurogentec (Belgique) et sont conservés à-20 C à une concentration stock de 1 mg/ml dans de l'eau distillée.

Les échantillons réactionnels sont assemblés dans des tubes à PCR de 0.2 ml et une goutte d'huile de paraffine est déposée sur chacune des réactions de l'expérience avant la fermeture des tubes.

Les échantillons réactionnels sont ensuite incubés dans un appareil à PCR de type Cetus 4800 selon les conditions de températures suivantes :
15 minutes à 300C,
1 minute à 90 C, suivis de 30 cycles de,
30 secondes à 94OC,
30 secondes à 50 C, et 1 minute 30 secondes à 72OC, suivis d'un cycle final de 2 minutes à 72OC.

Pour chacun des échantillons, une aliquote de 10 pl est pipettée sous la couche d'huile et mélangée avec 5 pl d'un tampon de dépôt contenant :
TBE 3X glycérol 32 (P/V)
Bleu de bromophénol 0. 03 %
Xylène cyanol 0. 03 %
Les échantillons sont ensuite analysés par électrophorèse en gel d'acrylamide 12 % dans un tampon TBE 1X pendant 1 heure sous une tension de 200 volts, à l'aide d'un système d'électrophorèse Novex.

Les gels d'acrylamides sont ensuite séchés sur une feuille de papier Whatmann 3 mm à 800C pendant 1 heure.

L'analyse et la quantification des produits de la réaction sont effectuées à l'aide d'un appareil

InstantImager (Pacard).

Pour chaque concentration de composé testée, les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de la réaction et calculés à partir du contrôle enzymatique non traité et de l'échantillon sans enzyme (blanc) selon la formule suivante : (Valeur Composé-valeur blanc/Valeur contrôle enzymatique-valeur blanc) x 100.

La concentration de composé induisant une inhibition de 50 % de la réaction télomérase (IC50) est déterminée à l'aide d'une représentation graphique semi logarithmique des valeurs d'inhibition obtenues en fonction de chacune des concentrations de composé testée.

On considère qu'un composé est actif en tant qu'agent antitélomérase lorsque la quantité inhibant 50

% de la réaction télomérase est notamment inférieure à 5 uM.

L'activité biologique cytotoxique sur des lignées de tumeur humaines est déterminée selon le protocole expérimental suivant :
Les lignées de cellules humaines A549 sont originaires de l'ATCC (Americam Type Culture Collection, Rockville USA). Les cellules A549 sont cultivées en couche en flacon de culture dans du milieu RPMI 1640, L-Glutamine à 2 mM, Pénicilline 200 U/ml,

streptomycine 200 ug/ml et additionné de 10 % de sérum foetal de veau inactivé par la chaleur. Les cellules KB sont cultivées en couche en flacon de culture dans du milieu de Dulbelco's contenant, L-Glutamine à 2 mM, Pénicilline 200 U/ml, streptomycine 200 ug/ml et additionné de 10 % de sérum foetal de veau inactivé par la chaleur.

Les cellules en phase exponentielles de croissances sont trypsinées, lavées dans du PBS IX et sont ensemencées en microplaques 96 puits (Costar) à raison de 4x104 celluleslml pour A549 et de 1, 5x104 cellules/ml (0.2 ml/puit) puis incubées pendant 96 heures en présence de concentrations variables de produit à étudier (10,1, 0.1 et 0.01 uM, chaque point en quadruplicata). 16 heures avant la fin de l'incubation, 0.02 % final de rouge neutre est ajouté dans chaque puits. A la fin de l'incubation, les cellules sont lavées par du PBS 1X et lysées par 1 % de lauryl sulfate de sodium. L'incorporation cellulaire du colorant, qui reflète la croissance cellulaire, est évaluée par spectrophotométrie à une longueur d'onde de 540 nm pour chaque échantillon à l'aide d'un appareil de lecture Dynatech MR5000.

Pour chaque concentration de composé testée, les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de croissance cellulaire et calculés à partir du contrôle non traité et du milieu de culture sans cellules (blanc) selon la formule suivante : (Valeur Composé-valeur blanc/Valeur contrôle cellules-valeur blanc) x 100
La concentration de composé induisant une inhibition de 50 % de la croissance (IC50) est déterminée à l'aide d'une représentation graphique semi

logarithmique des valeurs d'inhibition obtenues en fonction de chacune des concentrations de composé testée.

On considère qu'un composé est actif comme agent cytotoxique si la concentration inhibitrice de 50 % de la croissance des cellules tumorales testées est notamment inférieure à 10 uM.

Les exemples suivants et non limitatifs sont donnés pour illustrer l'invention.

Exemple 1 : Préparation du N, N-bis- (4-dimethylamino-2methyl-quinolin-6-yl) -N"- (3-dimethylamino-propyl) - [l, 3, 5] triazine Dans un ballon de 250 mL contenant 50 mL de DMF, sous agitation, on charge successivement 0. 5g (0. 0036 mol) de carbonate de potassium, lg (0. 00189 mol) de N6- [4- (2methyl-4-dimethylamino-quinolin-6-ylamino)-6-chloro- [1, 3, 5] triazin-2-yl]-4-dimethylamino-2-methylquinoline-6-amine préparée selon le brevet W0001561 et 1 mL (0. 0078 mol) de N, N-dimethyl-1, 3-propanediamine, puis on porte 15 h. à 1000C. Le milieu réactionnel est concentré, repris par 100 mL d'eau. Le précipité formé est filtré, lavé par 2x50 mL de NaOH O. 1N puis séché.

On obtient ainsi 1. 2 g de N, N'-bis- (4-dimethylamino-2methyl-quinolin-6-yl)-N- (3-dimethylamino-propyl)- [1, 3, 5] triazine, qui est purifiée par flash chromatographie sur 30 g de silice (35-70hum) en éluant par un mélange (85/10/5) de dichlorométhane, méthanol et triéthylamine. On obtient alors, après séchage sous vide à 400C, 0. 45 g (41%) de N, N'-bis- (4dimethylamino-2-methyl-quinolin-6-yl) -N"- (3dimethylamino-propyl)- [1, 3, 5] triazine, sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :

- analyse élémentaire : toc=64. 845 (cal=66. 3) ; % H=6. 855 (cal=7. 13) ; kan=25. 275 (cal=26. 58) ; - Spectre de R. M. N. li (300 MHz, (CD3) 2SO d6, Il en ppm) : 1, 73 (mt : 2H) ; 2, 17 (s : 6H) ; 2, 33 (t large, J = 7 Hz : 2H) ; 2, 53 (s large : 6H) ; 2, 92 (mf : 12H) ; 3, 43 (mt : 2H) ; 6, 51 et 6, 53 (2 s larges : 2H en totalité) ; 7, 06 (mf : 1H) ; 7, 51 (mt : 2H) ; de 8, 10 à 8, 30 (mt : 3H) ; 8,38 (mf : 1H) ; 9,24 (s large : 1H) ; 9,37 (s large : 1H).

Le tableau 1 ci-après donne les structures chimiques ainsi que les activités G-quartet, antitélomérase et cytotoxique de 33 produits qui constituent, dans l'ordre chronologique où ce tableau les énonce, les exemples 1 à 33 de la présente invention qui illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.

Les exemples 1 à 28 décrits dans le tableau 1 peuvent être préparés par synthèse parallèle en milieu liquide : Dans un réacteur magnétique chauffant avec condenseur Zymark, de type STEM RS2050 contenant 25 puits en parallèle munis d'un tube en verre de 50 ml, on introduit 50 mg de

4 mole-équivalents de R1-NH-R2 et 30 mg de carbonate de potassium dans 5 mL de DMF. On chauffe à 800 pendant une nuit. Après refroidissement, on dilue avec 30 mL d'eau et on filtre le précipité obtenu. Le produit brut ainsi isolé est généralement propre (pureté LC/MS >

90%), il peut cependant être purifié par LC/MS en utilisant une colonne de silice C18 Waters Xterra 3. 5 uM, de diamètre 3 mm et de longueur 50 mm, en éluant par un gradient linéaire d'élution constitué au temps initial (to = 0 mn) par de l'eau additionnée de 0,05% de TFA et au temps final (tf = 4 mn) par de l'acétonitrile contenant 0,05% de TFA.

Les exemples 29 à 33 décrits dans le tableau 1 peuvent être préparés par synthèse parallèle en milieu liquide : Dans un réacteur magnétique chauffant avec condenseur Zymark, de type STEM RS2050 contenant 25 puits en parallèle munis d'un tube en verre de 50 ml, on introduit 2 mole-équivalents d'hydrure de sodium et 2 mole-équivalents de R10H dans 5 mL de dioxane. On porte à 400 pendant 30 mn. Puis on ajoute 50 mg de

et on chauffe au reflux pendant une nuit. Après refroidissement, on dilue avec 30 mL d'eau et on filtre le précipité obtenu. Le produit brut ainsi isolé est purifié par LC/MS en utilisant une colonne de silice C18 Waters Xterra 3. 5 uM, de diamètre 3 mm et de longueur 50 mm, en éluant par un gradient linéaire d'élution constitué au temps initial (tO = 0 mn) par de l'eau additionnée de 0,05% de TFA et au temps final (tf = 4 mn) par de l'acétonitrile contenant 0,05% de TFA.

En opérant comme pour les exemples 29 à 33, mais en remplaçant R10H par R1SH, on peut obtenir les produits de formule générale (I) dans lesquels A représente SR1 avec R1 tel que défini ci-dessus.

Exemple 34
Les activités G-quartet, antitélomérase et cytotoxique des différents composés exemplifiés 1 à 33, données dans le tableau 1 sont déterminées selon les protocoles opératoires décrits ci-avant.

Claims

0 une pyridine ou 0 une benzamidine ou 0 une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou Rb, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, (ou) un groupe alkoxy ou alkyle à chaîne courte en C1-C4 ou 0 une quinoléine éventuellement substituée par au moins un groupe N (Ra) (Rb) dans lequel Ra et 0 une pyridine le cycle aromatique représente 0 une benzamidine ou 0 une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou Rb, identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en Cl-C4, (ou) un groupe alkoxy ou alkyle à chaîne courte en C1-C4 ou 0 une quinoléine éventuellement substituée par au moins un groupe N (Ra) (Rb) dans lequel Ra et REVENDICATIONS 1-Composés fixant la structure G-quadruplex d'ADN ou d'ARN caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale suivante : cycle aromatique azoté-NF-répartiteur-NR'3-cycle aromatique dans laquelle le cycle aromatique azoté, représente : <Desc/Clms Page number 42> OR1 ou un atome de soufre S pour former SR1, avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; alkyle Cl-C8 éventuellement substitué par 0 un noyau hétérocyclique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4 R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 le répartiteur représente : un groupe triazine éventuellement substitué par un radical XR1 (R2) dans lequel X représente un atome d'azote N pour former NR1R2, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 pour former alkR1R2, un atome d'oxygène 0 pour former C1-C4 ; amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1-C4 pour chaque groupe alkyle et dont les parties alkyles peuvent ensemble former un cycle en C3-C8, nitro ; alkylèneamino en C1-C4 ; alkénylèneamino en C2-C4, C4 ; cyano ; carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 guanyl ; alkylthio en 0 un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène ; alkoxy en Cl- <Desc/Clms Page number 43> 0 ou S, un groupe diazine éventuellement substitué par les mêmes groupes que la triazine ou un de ses sels, ces composés étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères. C4, thioalcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyridyle ou phényle ; un cycle aromatique tel que défini ci-dessus ; un radical quinuclidine, un radical pyrrolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyridyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitué par alkyle Cl-C4 étant entendu que R1 et R2 identiques ne représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical monocyclique de 3 à 6 chaînons ou bicyclique de 8 à 10 chaînons saturé ou insaturé renfermant éventuellement un ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N, un radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl) (alkyl) amino, (alkylphényl) (alkyl) amino, alcoxy en Cl- <Desc/Clms Page number 44> 2-Composés fixant la structure G-quadruplex des télomères caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale telle que définie à la revendication 1. C4, par un radical pyrrolidinyle, pyridyle ou par un radical phényle ; un cycle aromatique tel que défini à la revendication 1 ; un radical quinuclidine, un radical pyrrolidinyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitué par alkyle C1-C4 étant entendu que RI et R2 identiques ne représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle Cl-C4 non substitué, ou bien lorsque X représente N, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical pipérazinyle, pipéridyle, 3-Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que le répartiteur représente : un groupe triazine éventuellement substitué par un radical XR1 (R2) dans lequel X représente un atome d'azote N pour former NRlR2, un atome d'oxygène 0 pour former OR1 ou un atome de soufre S pour former SR1, avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; alkyle Cl-C8 éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl) (alkyl) amino, (alkylphényl) (alkyl) amino, alcoxy en Cl- <Desc/Clms Page number 45> pyrrolidinyle, morpholinyle ou thiomorpholinyle, ou un groupe diazine éventuellement substitué par les mêmes groupes que la triazine ou un de ses sels, ces composés étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères. 4-Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que les groupes diazines sont des pyrimidines et des quinazolines. 5-Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que XR1 (R2) est tel que lorsque X représente N, soit l'un de R1 et R2 représente l'atome d'hydrogène et l'autre de R1 et R2 est choisi parmi les valeurs définis pour R1 et R2 soit Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipérazinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle ou morpholinyle. A représente un radical XR1 (R2) dans lequel X représente un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou un radical alkyle dans laquelle : 6-Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) ci-dessous : <Desc/Clms Page number 46> en C1-C6 pour former l'un des radicaux suivants : 'NR1R2 avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; alkyle C1-C8 éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl) (alkyl) amino, (alkylphényl) (alkyl) amino, alcoxy en C1-C4, thioalcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyridyle ou phényle ; un cycle aromatique tel que défini à la revendication 1 ; un radical quinuclidine, un radical pyrrolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyridyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitué par alkyle C1C4 étant entendu que Rl et R2 identiques ne représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical monocyclique de 3 à 6 chaînons ou bicyclique de 8 à 10 chaînons saturé ou insaturé renfermant éventuellement un ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N, 0 ou S, e un groupe OR1 ou SR1 dans lequel R1 a la même signification que précédemment étant entendu que R1 ne représente pas hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué, ou <Desc/Clms Page number 47> a un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone substitué par R1 R2 tels que définis ci- dessus - R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 - Arl et Ar2 identiques ou différents représentent quand Ar, et Ar2 sont identiques : * un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins un groupe N (Ra) (Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, (ou) un groupe alkoxy ou alkyle à chaîne courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou 'une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou * une benzamidine ou "une pyridine attachée en position-4 ou fusionnée avec un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substituée par un groupe alkyle en C1-C4 quand Ar, et Ar2 sont différents 'Arl et Ar2 représentent tous les deux l'une des possibilités évoquées ci-dessus pour Arl et Art ou * Arl représente l'une des possibilités ci- dessus et Ar2 représente * un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, alkoxy en C1-C4, cyano, carbonylamino éventuellement substitué par un ou <Desc/Clms Page number 48> C4 pour chaque groupe alkyle, nitro, alkylèneamino en Cl-C4, (ou) alkénylèneamino en C2-C4, ou un radicla pipérazinyle éventuellement substitué par un radical alkyle C1-C4, * un noyau hétérocyclique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Cl-C4 ou par des groupes alkylène en Cl-C4 ou alkénylène en C2-C4 ou un de ses sels, ces composés de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères. plusieurs groupes alkyle en C1-C4, guanyl, alkylthio en C1-C4, amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino en C1- A représente un radical XR1 (R2) dans lequel X représente un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou un radical alkyle en C1-C6 pour former l'un des radicaux suivants : dans laquelle : 7-Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) ci-dessous : <Desc/Clms Page number 49> NR1R2 avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; alkyle C1-C8 éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl) (alkyl) amino, (alkylphényl) (alkyl) amino, alcoxy en C1-C4, thioalcoxy en C1-C4, trifluorométhyle, pyrrolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyridyle ou phényle ; un cycle aromatique tel que défini à la revendication 1 ; un radical quinuclidine, un radical pyrrolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle, pyridyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitué par alkyle C1-C4 étant entendu que R1 et R2 identiques ne représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle C1-C4 non substitué ou bien lorsque X représente N ou alkyle, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical monocyclique de 3 à 6 chaînons ou bicyclique de 8 à 10 chaînons saturé ou insaturé renfermant éventuellement un ou deux hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi N, 0 ou S, e un groupe OR1 ou SR1 dans lequel R1 a la même signification que précédemment étant entendu que R1 ne représente pas hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué, ou e un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone substitué par R1 R2 tels que définis ci- dessus <Desc/Clms Page number 50> * un motif quinoléine éventuellement substitué par au moins un groupe N (Ra) (Rb) dans lequel Ra et Rb identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, (ou) un groupe alkoxy ou alkyle à chaîne courte contenant - R3 et R'3, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 - Ari et Ar2 identiques ou différents représentent * quand Ar, et Ar2 sont identiques :

1 à 4 atome de carbone ou * une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou # une benzamidine ou # une pyridine attachée en position-4 ou fusionnée avec un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substituée par un groupe alkyle en C1-C4 * quand Ar, et Ar2 sont différents . Ar, et Ar2 représentent tous les deux l'une des possibilités évoquées ci-dessus pour Ar, et Ar2 ou 'Ari représente l'une des possibilités ci- dessus et Ar2 représente * un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, alkoxy en Cl-C4, cyano, carbonylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, guanyl, alkylthio en C1-C4, amino, alkylamino en Cl-C4, dialkylamino en Cl-

C4 pour chaque groupe alkyle, nitro, alkylèneamino en Cl-C4, (ou) alkénylèneamino en C2-C4, ou un radicla pipérazinyle éventuellement substitué par un radical alkyle C1-C4, * un noyau hétérocyclique mono ou bi ou tricyclique comportant 0 à 2 hétéroatome par cycle à la condition qu'au moins un hétéroatome soit présent dans au moins un cycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4 ou un de ses sels, ces composés de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.

8-Composés selon la revendication 6 ou 7 caractérisés en ce que A représente un radical XR1 (R2) dans lequel X représente un atome d'azote N pour former NR1R2, un atome d'oxygène 0 pour former OR1 ou un atome de soufre S pour former SR1 comme suit : e NR1R2 avec R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; alkyle C1-C8 éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl) (alkyl) amino, (alkylphényl) (alkyl) amino, alcoxy en C1-C4, par un radical pyrrolidinyle, pyridyle ou par un radical phényle ; un cycle aromatique tel que défini à la revendication 1 ; un radical quinuclidine, un radical pyrrolidinyle ou un radical pipéridyle éventuellement substitué par alkyle C1-C4

C1-C4 non substitué, ou bien lorsque X représente N, R1 et R2 forment ensemble avec X auquel ils sont liés un radical pipérazinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, morpholinyle ou thiomorpholinyle, e ou un groupe OR1 ou SR1 dans lequel R1 a la même signification que précédemment étant entendu que R1 ne représente pas hydrogène ou alkyle C1-C4 non substitué, ou un de ses sels, ces composés étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères.

C4 non substitué et R1 et R2 différents ne représentent pas l'un hydrogène et l'autre alkyle

étant entendu que R1 et R2 identiques ne représentent pas tous deux hydrogène ou alkyle Cl-

9-Composés selon l'une quelconque des revendications 6 à 8 caractérisés en ce que lorsque A représente NR1R2 soit l'un de R1 et R2 représente l'atome d'hydrogène et l'autre de RI et R2 est choisi parmi les valeurs définis pour R1 et R2 soit R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipérazinyle, pyrrolidinyle, pipéridyle ou morpholinyle.

groupe choisi parmi les groupes suivants : 4-amino-ou 4méthylamino-ou 4-diméthylamino-quinolyl ou quinolinium dont le noyau quinolinium est éventuellement substitué par un groupe méthyle ; ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.

10-Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisés en ce que Ar, et Ar2 représentent un

11-Composés selon l'une quelconque des revendications 6 à 8 caractérisés en ce que le groupe A représente :

soit un radical amino substitué par un radical choisi parmi les groupes suivants : 4-amino-ou 4-méthylaminoou 4-diméthylamino-quinolyl ou quinolinium dont le noyau quinolinium est éventuellement substitué par un groupe méthyle ; pyridyle ; phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical pipérazinyle ou alkylpipérazinyle ; alkyle en C1-C4 substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino, (phényl) (alkyl) amino, (alkylphényl) (alkyl) amino, alcoxy en C2-C4, par un radical pyrrolidinyle ou par un radical phényle, radicaux dans lesquels les groupes alkyle possèdent 1 à 4 atomes de carbone ; un radical pyrrolidinyle ; un radical pipéridyle éventuellement substitué par un radical alkyle en C1-C4 ; ou un radical quinuclidine soit un radical pyrrolidinyle, un radical morpholino ou un radical pipérazinyle éventuellement substitué par un radical alkyl C1-C4 soit un radical 0-phényle, 0-pyridyle, ou 0-alkyle substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino 12-Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisés en ce quand Ar, et Ar2 sont identiques, Ar, et Ar2 représentent un groupe choisi parmi les groupes 4-amino-ou 4-méthylamino-ou 4-diméthylamino-quinolyl ou quinolinium dont le noyau quinolinium est éventuellement substitué par un groupe méthyle.

13-Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisés en ce quand Ar, et Ar2 sont différents Arl représente : un motif quinoléine substitué par au moins un groupe N (Ra) (Rb) dans lequel Ra et Rb

Ar2 représente * un noyau tel que défini ci-dessus mais différent ou * un noyau phényle éventuellement substitué par un groupement halogène, méthoxy, cyano, carbonylamino, guanyl, méthylthio, amino, méthylamino, diméthylamino, morpholine, alkylèneamino en C1-C4 ou alkénylèneamino en C2-C4 * un noyau quinoline, benzimidazole, indole, benzothiophène, benzofurane, benzothiazole, benzoxazole, carbazole, quinazoline, quinoxaline éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4 ou par des groupes alkylène en C1-C4 ou alkénylène en C2-C4 14-Composés selon l'une quelconque des revendications 6 à 8 caractérisés en ce que A représente un radical amino substitué par un radical choisi parmi les groupes suivants : les radicaux 4-amino-ou 4-méthylamino-ou 4diméthylamino-quinolyl ou quinolinium dont le noyau

identiques ou différents représentent l'hydrogène ou un radical alkyle en Cl-C4 ou un groupe alkoxy ou alkyle à chaîne courte contenant 1 à 4 atome de carbone ou * une quinoléine possédant un atome d'azote sous forme quaternaire ou 'une benzamidine sauf dans le cas où A représente la diéthylamine, l'hydrogène ou un groupe amine ou * une pyridine attachée en position-4 ou fusionnée avec un groupe aryle ou hétéroaryle

2, 4-bis- (4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino-6- (quinuclidin-3-yl) amino-[1, 3, triazine (exemple 17) 2, 4-bis- (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino-6- (1-méthyl-pipéridin-4-yl) -[l, 3, 5]triazine (exemple 19)

2, 4-bis- (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino-6- (3-diméthylamino-propyl) amino-[1, 3, triazine (exemple 1) 2, 4, 6-tris- (4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino- [1, 3, triazine (exemple 2) 2, 4-bis- (4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino-6- (4- diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino- [1, 3, triazine (exemple 11)

quinolinium est éventuellement substitué par un groupe méthyle ; les radicaux alkyle en Cl-C4 substitués par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, (phényl) (alkyl) amino, (alkylphényl) (alkyl) amino, pyrrolidinyle ou pyridyle ; ou le radical quinuclidine 15-Composés selon l'une quelconque des revendications 6 à 8 caractérisés en ce que A représente soit un radical amino substitué par un radical pyridyle ; phényle éventuellement substitué par un radical pipérazinyle ou alkylpipérazinyle ; un radical pipéridyle éventuellement substitué par un radical alkyle en C1-C4 soit un radical pipérazinyle éventuellement substitué par un radical alkyl C1-C4 16-Composés selon l'une quelconque des revendications 6 à 8 caractérisés en ce que A représente un radical 0phényle, 0-pyridyle, ou 0-alkyle substitué par un radical amino, alkylamino ou dialkylamino 17-Composés selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 répondant aux produits suivants :

2, 4-bis- (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino-6- (1-méthyl-pipérazin-4-yl) -[1, 3, triazine (exemple 20) 2, 4-bis- (4-diméthylamino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino-6- (pyridin-4-yl) méthylamino-[1, 3, triazine (exemple 27) 2, 4-bis- (4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino-6-phénoxy- [1, 3, triazine (exemple 29) 2, 4-bis- (4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino-6- (3diméthylamino-propyl) oxy-[1, 3, triazine (exemple 31) 2, 4-bis- (4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino-6- (pyridin- 4-yl) oxy- [1, 3, triazine (exemple 32) 2, 4-bis- (4-amino-2-méthyl-quinolin-6-yl) amino-6- (phénylméthyl) oxy-[1, 3, triazine (exemple 33).

18-Utilisation des composés de la revendication 1 pour la préparation d'un médicament ayant une activité inhibitrice des télomérases.

19--Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation d'un médicament ayant une activité anticancéreuse.

20-Utilisation des composés de la revendication 19 comme produit pharmaceutique à usage humain.

21-Associations thérapeutiques constituées d'un composé selon la revendication 1 et d'un autre composé anticancéreux.

22-Associations selon la revendication 21 caractérisées en ce que le composé anticancéreux est choisi parmi les agents alkylants, les dérivés du platine, les agents antibiotiques, les agents antimicrotubules, les anthracyclines, les topoisomérases des groupes I et II, les fluoropyrimidines, les analogues de cytidine, les

analogues d'adénosine, les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans- rétinoique, la suramine, l'irinotecan, le topotecan, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oetrogéniques, androgéniques, les agents antivasculaires.

23-Association thérapeutique constituée d'un composé selon la revendication 1 et de radiations.

24-Associations selon l'une quelconque des revendications 21 à 23 caractérisées en ce que chacun des composés ou des radiations est administré simultanément, séparément ou séquentiellement.