CA2542373A1 - Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl] benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl] benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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Abstract

Composé de formule générale (I) dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle, cycloalkylalkyle, phénylalkyle, alcényle, alcynyle, X représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes trifluorométhyle, alkyle et alcoxy, R2 représente un groupe choisi parmi les les groupes naphtalényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indanyle, indényle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phtalazi~nyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, benzothiényle, benzofuryle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzotriazolyle, benzisothiazolyle, dihydroindolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiénopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolo~pyridinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquino~léinyle.

Description

2 PCT/FR2004/002640 DERIVES DE N- " PHENYL(PIPERIDIN -2-YL)METHYL !BENZAMIDE, LEUR
PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
Les composés de l'ïnventïon répondent à la formule générale (I) X
N

R1 HN\ /'0 'R~~
dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Ci-C7)alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué
par un ou plusieurs atomes de flu or, soit un groupe (C3-C?) cycloalkyle, soit un groupe (C3-C7) cycloalkyl-(Ci-C3) alkyle, soit un groupe phényl (C1-C3) alkyle éventuellement substituê par un o u deux groupes méthoxy, soit un groupe (C2-CQ) alcényle, soit un groupe (C2-C4) alcynyle, X représente un atome d'hydrogëne ou un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes trifluorométhyle, (C1-C4) alkyle et (C1-C4) alcoxy linéaires ou ramifiés, R~ représente un groupe choisi parmi les les groupes naphtalényle, pyridinyle, pyrimid inyle, pyrazinyle, pyridazïnyle, triâzinyle, indanyle, indényle, quinolëinyle, isoquinoléinyle, quinazolinyle, quinoxalïnyle, phtalazinyle, thïényle, furyle, p yrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thïadïazolyle, oxa dïazolyle, triazolyle, benzothiényle, benzofuryle, benzirnidazolyle, benzothiazolyle, indolyle, isoïnd olyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, b enzotriazolyle, benzisothïazolyle, dihydroindolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiénopyrïdinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopy rïdinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydro isoquinoléïnyle, et éventuellement sunstitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogèn es et les groupes (C1-C4) alkyles, (C1-C4) alcoxy, thio (C1-C4) alkyles ou phényles éventuellement substitués par un o u plusieurs substituents choisis parmi les atomes d'halogèn es et les groupes trifluorométhyle, (C1-CQ) alkyles et (C1-CQ) alcoxy.
Les composés dé formule générale (I) peuvent exister sous forme du racémate thréo (1R, 2R ; 1 S, 2S) ou sous forme d'énantiomères (1R,2R) ou (1S,2S) ; ils peuvent exister à
l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides.
Des composés de structure analogue à celle des composés de l'inventïon sont décrits dans le brevet US-5254569 comme analgésiques, diurétiques, anticonvulsivants, anesthé-siques, sédatifs, cérébroprotecteu rs, par un, mécanisme d'action sur les récepteurs opiacé s. D'autres composés de structure analogue sont décrits dans la demande de brevet EP-0499995 comme antagonistes 5-HT3 utiles dans le traitement des désordres psychotiques, des maladies neurologiques, des symptômes gastriques, des nausées et des vomissements.
Les composés préférés de l'invention sont dépourvus d'activité sur les récepteurs opiacés ou 5-HT3 et présentent une activité particulière comme inhibiteurs spécifiques des transporteurs de 1 a glycine glytl et/ou glyt2.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 est différent d'un atome d'hydrogène peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma 1 qui suit.
On effectue un couplage d'une diam ine de formule générale
3 (II), dans laquelle R1 et X sont tels que définis ci-dessus (avec R1 différent d'un atome d'hydrogène) avec un acide activé ou un chlorure d'acide de formule générale (III) dans laquelle Y représente un groupe OH activé ou un Schéma 1 Y \ /'0 (III) R~
X
(I) I
Rl NH2 ( I I ) atome de chlore et R2 est tel que défini ci-dessus, en utilisant les méthodes connues de l'homme du métier.
La diamine de formule générale (II) peut être préparée par un procédé illustré par le schéma 2 qui suit.
On fait réagir l'amide de Weinreb de formule (IV) avec le dérivé de phényllithium de formule générale (V), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique, entre -30°C et la température ambiante ; on obtient une cétone de formule générale (VI) que l'on réduit en alcool de configuration thréo de formule générale (VII) par un agent réducteur tel que 1e K-Selectride0 ou le L-Selectride~ (tri-sec-butyl-borohydrure de potassium ou de Lithium), dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane, entre -78°C et la température ambiante. Le carbamate de formule générale (VTI) peut ensuite être réduit en N-mëthylaminoalcool thréo de formule générale (VIII) par action d'un hydrure mixte
4 tel que l'hydrure double d'aluminium e t de lithium, dans un Schéma 2 \ Z1 X
O~CH3 / (V) /
I X
N NwCH3 N \
Boc O (IV) Boc 0 (VI) / /
X X
( I I ) s N ~ ' -E-- N \
I
CH3 OH (VIII) Boc OH (VII) / /
X X
( I I ) -E \ .~-- \
N N
I H
Rl OH (X) OH ( IX) solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane, entre la température ambiante et 1a température de reflux. On transforme ensuite l'alcool thréo de formule générale (VIII) en intermédiaire thréo de formu 1e générale (II) où
R1 représente un groupe méthyle en deux étapes . on transforme d' abord- la fonction alcool en groupe nucléofuge, par exemple un groupe méthanesulfonatee par action du chlorure de méthylsulfonyle, dans un solvant chloré tel que ' le dichlorométhane, et en présence d'une base telle que la triéthylamine, entre 0°C et la température ambiante, puis on fait réagir le groupe nucléofuge ave c de l'ammoniac liquéfié à -50°C, dans un alcool tel que l'éthanol, dans un milieu clos tel qu'un autoclave, entre -50°C et la température ambiante.

On peut également déprotéger le carbamate de formule générale (VII) au moyen d'une base forte telle que la potasse aqueuse, dans un alcool tel que le méthanol pour obtenir l'aminoalcool thréo de formule générale (IX),
5 procéder ensuite à une N-alkylation au moyen d'un dërivé
halogéné de formule R1Z, dans laque lle R1 est tel que défini ci-dessus, mais différent d'un atome d'hydrogène, et Z
représente un atome d'halogène, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, dans un solvant polaire tel que le N,N-diméthylformamide, entre la température ambiante et 100°C. On traite ensuite l'alcool de formule générale (X) ainsi obtenu comme décrit à propos de l'alcool de formule générale (VIIT).
ïlne autre variante de procédé, illustrée par le schéma 3 qui suit, peut être utilisée dans 1 e cas où R1 représente un groupe méthyle et X représente un atome d'hydrogène.
On quaternarise la pyridineoxime de formule (XI), par exemple par action du trifluorométhanesulfonate de méthyle, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique à
température ambiante. On soumet ensuite le sel de pyridinium ainsi obtenu, de formule (XII) à une hydrogénation sous atmosphère d'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que l'oxyde de platine, dans un mélange d'alcool et d'acide aqueux tel que l'ëthanol et l'acide chlorhydrique 1N. On obtient la diamine de formule générale (II) où R1 reprësente un groupe méthyle et X représente un atome d'hydrogène sous forme d'un mélange des deux diastéréoisomères thréo/érythro 9/l. On peut la salifier, par exemple avec de l'acide oxalique, puis la purifier par recristallisation de l'oxalate formé dans un mélange d'alcool et d'un solvant ëthéré tel que le méthanol et l'éther diéthylique, pour obtenir 1e diastéréoisomère thréo (1R, 2R ; 1S, 2S) pur.
6 Schéma 3 I~ /I I~ 1 N -~ ...~ N --; ( II, Rl=CH3, X=H) NEC ~ CH3 N~o / I /
(XI) (XII) Les composés de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène peuvent é tre préparés suivant le schéma 2, avec utilisation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un groupe phénylméthyle éventuellement substitué, puis déprotection de l'azote du cycle pipéridine, par exemp le par un agent oxydant ou par un acide de Lewis, tel que le tribromure de bore, ou par hydrogénolyse, soit un groupe alcényle, de préférence allyle, et à déprotëger 1'azot e par un complexe du Pd°, pour obtenir un composé de formul e générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène.
Par ailleurs les composés chiraux de formule générale (I) correspondant aux énantiomères (1R,2R) ou (1S,2S) du diastéréoisomère thréo peuvent être également obtenus par séparation des composés racémiques par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) sur colonne chirale, ou par dédoublement de l'amine racémique de formule générale (IT) par utilisation d'un acide chiral te 1 que l'acide tartrique, l'açide camphorsulfonique, l'a vide dibenzoyltartrique ou la N-acétylleucine, par la recristallisation fractionnée et préfërentielle d'un sel diastéréoisomérique, dans un solvant de type alcool, ou encore par synthèse énantiosélective selo n le schéma 2 avec utilisation d'un amide de Weinreb chiral de formule (IV).
L'amide de Weinreb de formule (IV) racémi que ou chiral,
7 ainsi que la cétone de formule générale (VI), peuvent être préparés selon une méthode analogue à ce 11e décrite dans Eur. J. Med. Chem., 35, (2000), 979-988 et J. Med. Chem., 41, (1998), 591-601. Le composé phényllithié de formule générale (V) où X représente un atome d'hydrogène est disponible dans, le commerce. Ses dérivés substitués peuvent être préparés selon une mëthode analogue à celle dëcrite dans Tetrahedron Zett., 57, 33, (1996), 5905-5908. La pyridineoxime de formule générale (XI) peut être préparée selon une méthode analogue à celle décrit e dans la demande de brevet EP-0366006. L'amine de formule générale (IX) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène peut être préparée en série chirale selon une méthode décrite dans le brevet US-2928835. Enfin, l'amine de formule générale (XIII) peut être préparée selon une méthode analogue à
celle décrite dans Chem. Pharm. Bu11.,32, 12, (1984) , 4893-4906 et Synthesis, (1976) , 593-595.
Les acides et chlorures d'acïdes de formule générale (III) sont disponïbles dans le commerce, sauf l'acide 4-[2-chloro-3-(trifluorométhyl)phényl]-1H-imidazole-2-carboxylique, qui peut être préparé dans des conditions comparables à celles décrites dans la demande de brevet EP-0365030 et dans le brevet US-3336300.
Les exemples qui vont suivre illustrent 1 a préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élëmen-taires, les spectres I.R. et R.M.N. et la CLHP sur colonne chirale confirment les structures et les puretés énantiomériques des composés obtenus.
Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la lère colonne du tableau donné plus loin.
8 Exemple 1 (Composé N°4).
Chlorhydrate de thréo-2,5-dichloro-N-[(1 -méthyl-2-pipéridinyl)(phényl)méthyl]-3-thiophènecarboxamide 1:1.
1.1. Trifluorométhanesulfonate de 2-(benzyloxyïmino-phénylméthyl)-1-méthylpyridinium.
A une suspension de 35 g (120 mmoles) de phényl(pyridin-2-yl)mëthanone O-benzyloxime dans 200 m1 d°éther diéthylique on ajoute, goutte à goutte et à 0°C, 17,4 ml (120 mmoles) de trifluorométhanesulfonat e de méthyle et on agite le mélange â température ambiante pendant 3 h.
On recueille le précipité formé par filt ration et on le sèche sous pression réduite.
On obtient 49 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.2. Ethanedioate de thréo-(1-méthyle ipéridin-2-yl)-phénylméthanamine 2:1.
Dans une fïole de Parr on place 14,8 g (31,89 mmoles) de trifluorométhanesulfonate de 2-(benzyloxyiminophényl-méthyl)-1-méthylpyridinium et 0,74 g d'oxyde de platine dans 50 ml d'éthanol et 50 ml d'acide chlorhydrique 1N et on effectue une hydrogénation pendant 5 h.
On évapore l'éthanol sous pressïon réduite, on extrait le résidu avec du dichlorométhane, on sépare la phase aqueuse, on y ajoute une solution d'ammoniaque et on l'extrait avec du dichlorométhane. Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduïte, on obtient 6,7 g de produit huileux comprenant 10~ de diastérëoisomère érythro.
On prépare l'éthanedioate en dissolvant ces 6,7 g de base dans le méthanol, par action de deux équivalents d'acide éthanedioïque dissous dans le minimum de méthanol.
On purifie le sel obtenu par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique.
9 On isole finalement 4,7 g d'éthanedioate du dia s téré-oisomère thréo pur.
Point de fusion . 156-159°C.
1.3. Chlorhydrate de thréo-2,5-dichloro-N-[(1 -méthyl-2-pipéridinyl)(phényl)méthyl]thiophène-3-carboxamide 1:1.
Dans un ballon de 100 ml on introduit 0,768 g (4 mmoles) d'acide 2,5-dichlorothiophène-3-carboxylique en solution dans 15 ml de dichlorométhane, puis on ajoute successivement 0,651 ml (4,7 mmoles) de triéthyl amine et 0,447 ml (4,7 mmoles) de chloroformiate d'éthyle, et on agite le mélange réactïonnel à température ambiante pendant 2 h.
On ajoute 0,80 g (3,9 mmoles) de thréo (1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthanamine en solution dans 15 m1 de dichlorométhane et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 1ê h.
On traite le mélange avec de l'eau et on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. Après lavage des phases organiques avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de soude 1N, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation du solvant sous press i on rëduite on purifie le rësidu par chromatographie sur col orme de gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 à 9515 de dichlorométhane et de méthanol.
On obtient 0,6 g de produit huileux dont on prépare le chlorhydrate par addition d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
Après évaporation des solvants sous pression réduite on recristallise 1e solide blanc obtenu dans un mél ange d'éther isopropylique et de propan-2-ol.
On isole finalement 0,474 g de chlorhydrate sous forme de solide blanc.
Point de fusion . 216-317°C.

Exemple 2 (Composé N°5).
Chlorhydrate de 2,5-dichloro-N-[(S)-[(2S)-1-méthyl-2-pipéridinyl](phényl)méthyl]thiophène-3-carboxamide 1:1.
5 2.1 (2S)-2-benzoylpipérïdine-1-carboxy late de 1,1-diméthyléthyle.
Dans un ballon.de 500 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 11, 8 g (43, 3 mmoles) de (~S) -~- (N-méthoxy-N-méthylcarbamoyl)pipéridine-1-carboxylate de
10 1,1-dimëthyléthyle dans 100 ml d'éther dïéthylïque anhydre, on refroidït le milieu à -23°C, on ajoute, goutte à goutte, 21,6 ml (43,2 mmoles) d'une solution 1,8M de phényllïthium dans un mélange 70J30 de cyclohexane et d'éther diéthylique et on agïte le mélange à température ambiante pendant 3 h.
Après hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On rêche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre, on la concentre sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de sili ce en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane.
On obtient 4,55 g de produit solide.
Point de fusion . 123-125°C.
[a] ~5p=-25, 4 ° (c=2, 22 ; CH2C12) ee=97, 2 ~ .
2 . 2 . ( 1S) -2- [ (2S) -hydroxy (phényl ) méthyl ] pipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle.
Dans un ballon de 500 m1, sous atmosphère d'azote, on introduit 4,68 g (16,2 mmoles) de (2S)-2-benzoylpipérïdine-1-carboxylate de 1,1-diméthylëthyle dans 170 ml de tétrahydrofurane anhydre, on refroidit la solution à -78°C, on ajoute, goutte à goutte , 48,5 ml (48,5 mmoles) d'une solution 1M de L-Selectride~ (tri-sec-but ylborohydrure de lithium) dans le tétrahydrofurane, et on agite le mélange à
température ambiante pandant 5 h.
On l'hydrolyse à froïd lentement avec 34 ml d'eau et 34 ml
11 d'une solution aqueuse à 35~ de peroxyde d'hydrogène, et on laisse le mélange revenir à température ambiante en l'agitant pendant 2 h.
On le dilue avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, , on sépare la phase aqueuse, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques réunies, séchage, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on purifie le résidu par chromatographi e sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane.
On obtient 4,49 g d'une huile jaune pâle.
[cc] 25D=+63, 75 ° (~c=0, 8 ; CH2C12) ee=97, 8 ~ .
2.3. (1S)-[(2S)-(1-méthylpipéridin-2-yl)]phénylmëthanol.
Dans un bicot de 200 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 2,96 g (78,1 mmoles) d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydr e, on chauffe le mëlange au reflux, on ajoute 4,49 g (15, 4 mmoles ) d' une solution de (1S) -2- [ (2S) -hydroxy (phényl) -méthyl]pipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 35 m1 de tétrahydrofurane et on maintient le mélange au reflux pendant 3,5 h.
On le refroidït, on l'hydrolyse lentement avec une solution 0,1M de tartrate double de potassium et de sodium et on laisse le mélange sous agitation pendant une nuit.
On le filtre et on rince le précipité avec du tétrahydrofurane, puïs on concentre le filtrat sous pression réduite.
On obtient 2,95 g d'un produit huileux incolore.
2.4. (1S)-[(2S)-(1-méthylpipéridin-2-yl)]phényl-méthanamine.
Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 2, 95 g ( 14, 4 mmoles ) de ( 1S) - [ ( 2S) - ( 1-méthyl-pipéridin-2-yl)]phénylméthanol et 2 ml (14,4 mmoles) de triéthylamine dans 70 ml de dichlorométhane anhydre, on
12 refroidit le milieu à 0°C, on ajoute 1,l ml (14,4 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle, on laisse le mélange revenir lentement à température ambiante pendant 2 h et on le concentre sous pression réduite.
Dans un autoclave muni d'une agitation magnétique et refroidi à -50°C on introduit de l'ammoniac liquéfié, on ajoute une solution du méthanesulfonate précédemment préparé dans 30 ml d'éthanol absolu, on ferme l'autoclave et on maintient l'agitation pendant 48 h.
On transvase le mélange dans un ballon, on évapore les solvants sous pression réduite et on isole l'amine sous forme de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
2.5. Chlorhydrate de 2,5-dichloro-N-[(1S)-[(2 S)-1-méthyl-2-pipéridinyl](phényl)méthyl]thiophène-3-carboxamide 1:1.
Dans un ballon de 250 ml on introduit 0,37 g (1,88 mmole) d'acide 2,5-dichlorothiophène-3-carboxylique dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute successivement 0,31 ml (2,25 mmoles) de triéthylamine et 0,21 ml (2,25 mmoles) de chloroformiate d'éthyle et on agite le mëlange à
tempërature ambiante pendant 1 h.
On ajoute 0, 38 g (1, 88 mmole) de (1S) - [ (2S) -(1-méthylpipé-ridin-2-yl)]phénylméthanamine en solution dans 10 ml de dichlorométhane et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 12 h.
On traite le mélange avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane, on réunit les phases organiques, on les lave avec une solution aqueuse 1N de soude, on les sèche sur sulfate de sodium, on (filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite.
On purifie le résïdu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichloromëthane et de méthanol contenant 0,1~ d'ammoniaque.
On obtient 0,368 g de produit huileux dont on p répare le
13 chlorhydrate par addïtïon d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol.
Après évaporatïon du solvant sous pression réduit e on recristallise le solide dans un mélange de propan-2-ol et d'éther isopropylique.
On isole finalement 0,36 g de chlorhydrate sous forme de solide jaune pâle.
Point de fusion . 134-136°C [a]25D=+45,6 (c=0,99) ;CH30H.
Exemple 3 (Composé N°18).
Chlorhydrate de thrëo-4-[2-chloro-3-(trifluorométhyl)-phényl ] -N- [ ( 1-méthyl-2-pipérïdinyl ) (phényl ) méthyl ] -1H-imidazole-~-carboxamide 1:1.
Dans un ballon de 50 ml on ïntroduit 0,1 g (0,344 mmole) d'acide 4-(2-chloro-3-(trifluorométhyl)phényl]-1H-imïdazole-2-carboxylique, 0,066 g (0,344 mmole) de chlorhydrate de 1-[3-(dïméthylamino)propyl]-3-éthylcarbodiimide, 0,047 g (0,344 mmole) de 1-hydroxybenzotriazole en solution dans 10 ml de dichlorométhane, et on agite le mélange â température ambiante pendant 5 min.
On ajoute 0,072 g (0,344 mmole) de thréo-(1-méthy 1-pïpéridin-2-yl)phénylméthanamine (préparée selon l'exemple 1,2) dans quelques ml de dichlorométhane et on poursuit l'agitation pendant 6 h.
On traite le mélange avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane, on lave les phases organiques avec de l'eau puis avec une solution aqueuse 1N de soude, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le rési du par chromatographie sur colonne de gel de silïce en é luant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol.
On obtient 91 mg de produit dont on prépare le chlorhydrate par addition d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans
14 le propan-2-ol. On évapore partiellement le solvant sous pression réduite pour obtenir, après cristallisatïon, 104 mg de composé solide blanc.
Point de fusion . 188-195°C.
Le tableau de la page suivante illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention.
Dans la cotonné "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base et "HCl" désigne un chlorhydrate.
Le pouvoir rotatoire du composé N°5 est [a]25D=+45,6°
(c=0, 99) ;CH30H.

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-~-n r~ t-I v-I ri r-1 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Etude du transport de la glycine dans les cellules SK-N-MC
exprimant le transporteur humaïn glyt 1 natif.
La capture de [19C]glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules neuro-épithéliales humaines) exprïmant le transporteur humain glytl natif par la~mesure de la radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les cellules sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à la fibronectine à 0,02. Le jour de l'expérience, le milieu de culture est éliminé et les cellules sont lavées par un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine-1-éthanesul-fonique) à pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37°C en présence soit de tampon (lot témoin), soit de composé à
tester à différentes concentrations ou de 10 mM de glycine (détermination de la capture non spécifique), 10 ~,M de [14C]glycine (activité spécifique 112 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'ïncubation se poursuit pendant 10 min à
37°C, et la réaction est arrêtée par 2 lavages avec un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4. La radio activité incorporée par les cellules est alors estimée après ajout de 100 ~,l de scintillant liquide et agitation pendant 1 h. Le comptage est réalisé sur compteur Microbeta Tri-luxTM. L'efficacité
du composé est déterminée par 1a CISO, concentration du composé qui diminue de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité
incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine à 10 mM.
Les composés de l'invention, dans ce test, ont une CI5o de l'ordre de 0, 01 à 10 ~~I.

Étude du transport de la glycine dans l'homogénat de moelle épinière de souris.
La capture de [1qC]glycine par le transporteur glyt2 est étudiée dans l'homogénat de moelle épinière de souris par la mesure de radioactivité incorporée en p rësence ou en absence de composé à étudier.
Après euthanasie des animaux (souris mât es OFl Iffa Crédo pesant 20 à 25 g le jour de l'expérience), la moelle épinière de chaque animal est rapidement prélevée, pesée et conservée sur glace. Les échantillons sont homogénéisés dans un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2- hydroxyéthyl)pipé-razine-1-éthanesulfonique), pH 7,4, à raison de 25 ml/g de tissu.
50 ~.l d'homogénat sont pré-incubés pendant 10 min à 25°C en présence de tampon Krebs-HEPES , pH 7,4 et de composé à
étudier à différentes concentrations, ou de 10 mM de glycine pour déterminer la capture non spécifique. La [14C] glycine (activité spécifiqué = 112mCi/mmole) est ensuite ajoutée pendant 10 min à 25°C à 1a concentration finale de 10 ~M. La réaction est arrêtée par filtration sous vide et la radioactivité est estimé e par scintillation solide par comptage sur un compteur Microbeta Tri-luxTM.
L'efficacité du composé est déterminée pa r la concentration CISO capable de diminuer de 50~ la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité
incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine 10 mM.
Les composés de l'invention, dans ce tes t, ont une CISO de l'ordre de 0,01 à 10 ~M.
Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles comportementaux associés à la démence, des psychoses, en particulier de 1a schizophrénie (forme déficitaire et forme productive) et des symptômes extrapyrami daux aigus ou chroniques induits par les neuroleptique s, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessïonnels compulsifs, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique, pour le 5 traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, et pour le traïtement de la migraine.
10 De plus, les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des sont ractures musculaires douloureuses en rhumatologie et en pathologie rachidienne aiguë, pour le traitement des contractures spastiques d'origine mëdullaïre ou cérébrale, pour le traitement
15 symptomatique des douleurs aiguës et subaiguës d'intensité
légère à modérée, pour le traitement des douleurs intenses et/ou chroniques, des douleurs neurogènes et algies rebelles, pour le traitement de la maladie de Parkinson et des symptômes parkinsoniens d'origine neurodégénérative ou 20 induits par des neuroleptiques, pour le traïtement des épilepsies généralisées primaires et secondaires, partielles à symptomatologie simple ou complexe, des formes mixtes et autres syndromes épileptiques en complément d'un autre traitement antïépileptique, ou en monothérapie, pour le traitement des apnées du sommeil, et pour la neuroprotection.
C'est pourquoi la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état de base ou de sel ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à l'administratïon orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale,~ intranasa 1 e, transdermique, rectale, intraocculaire.
Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, de s gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres t ransdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique on peut envisager des pommades, lotions et collyres.
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
Pour préparer des comprima s on ajoute au principe actif, micronisé ou nôn, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, 1a cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméth~lcellulo se, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubr.ifïants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouïllants ou tensioactifs tels que le 1 aurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés.
Les techniques de réalisai ion peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud.
Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Il peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrice s polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage.
Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud), liquides ou semi-solide s.
Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manïèr e à avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique).
Une compositio n sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administrati on sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant.
Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorant s et des agents correcteurs de goût.
Pour l'adminïs tration rectale, on recourt à des suppositoires prëparës avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylènegl ycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylène-glycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, o u bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée ) .
Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milïeu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersïons vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés.
Enfin, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir, à côtë d'un composë de formule générale (I), d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles et maladies ïndiqués ci-dessus.

Claims (5)

1. Composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C7)alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué
par un ou plusieurs atomes de fluor, soit un groupe (C3-C7) cycloalkyle, soit un groupe (C3-C7) cycloalkyl-(C1-C3) alkyle, soit un groupe phényl (C1-C3) alkyle éventuellement substitué par un ou deux groupes méthoxy, soit un groupe (C2-C4) alcényle, soit un groupe (C2-C4) alcynyle, X représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes trifluorométhyle, (C1-C4) alkyle et (C1-C4) alcoxy linéaires ou ramifiés, R2 représente un groupe choisi parmi les les groupes naphtalényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indanyle, indényle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phtalazinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, benzothiényle, benzofuryle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzotriazolyle, benzisothiazolyle, dihydroindolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiénopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyridinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle, et éventuellement sunstitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C9) alkyles, (C1-C9) alcoxy, thio (C1-C4) alkyles ou phényles éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes trifluorométhyle, (C1-C4) alkyles et (C1-C4) alcoxy, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide.
2. Médicament caractérisé ente qu'il consiste en un composé
selon la revendications 1.
3. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendications 1, associé à un excipient.
4. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles comportementaux associés à la démence, des psychoses, des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, des différentes formes de dépression, des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture et de la migraine.
5. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des contractures, de la douleur, de la maladie de Parkinson et des symptômes parkinsoniens, des épilepsies, des formes mixtes et autres syndromes épileptiques en complément d'un autre traitement antiépileptique, ou en monothérapie, des apnées du sommeil, et pour la neuroprotection.
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