CA2686558A1 - Preparations pharmaceutiques ou cosmetiques pour application topique et/ou parenterale, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne une composition pharmaceutique ou cosmétique pour ap plication topique et/ou parentérale comprenant, dans un milieu physiologique ment acceptable, au moins un rétinoïde ou ses sels et dérivés, et au moins u n oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques. L'invention s'applique en particulier en dermatol ogie humaine ou en chirurgie réparatrice.
Description
PREPARATIONS PHARMACEUTIQUES OU COSMETIQUES POUR
APPLICATION TOPIQUE ET/OU PARENTERALE, LEURS PROCEDES DE
PREPARATION, ET LEURS UTILISATIONS
La présente invention se rapporte à des compositions pour application topique et/ou parentérale comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, un rétinoïde et/ou ses sels et/ou ses dérivés, et un oligomère d'acide hyaluronique consistant en 1 à 6 unités disaccharidiques, des procédés de fabrication de telles compositions, et leurs utilisations en tant que composition pharmaceutiques, notamment de médicament, ou cosmétiques.
Les dites compositions étant destinées au traitement des affections dermatologiques, en particulier, au traitement par comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices.
Le vieillissement de la peau est une des modifications les plus visibles du processus de sénescence. De plus, la peau se retrouve exposée à de nombreux facteurs susceptibles d'accélérer ce processus physiologique. On distingue deux types différents de vieillissement cutané. D'une part, le vieillissement intrinsèque, qu'il est plus facile d'évaluer sur des zones qui normalement ne sont pas exposées au soleil et, d'autre part, le vieillissement extrinsèque, provoqué par l'interaction de facteurs environnementaux, notamment les rayons UV. Ces facteurs environnementaux ont un effet beaucoup plus marqué sur les parties du corps exposées au soleil, surtout chez les personnes de phototype clair. On parle alors également de vieillissement actinique.
D'autres facteurs tels que les habitudes alimentaires, le tabagisme, la consommation excessive d'alcool, les
APPLICATION TOPIQUE ET/OU PARENTERALE, LEURS PROCEDES DE
PREPARATION, ET LEURS UTILISATIONS
La présente invention se rapporte à des compositions pour application topique et/ou parentérale comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, un rétinoïde et/ou ses sels et/ou ses dérivés, et un oligomère d'acide hyaluronique consistant en 1 à 6 unités disaccharidiques, des procédés de fabrication de telles compositions, et leurs utilisations en tant que composition pharmaceutiques, notamment de médicament, ou cosmétiques.
Les dites compositions étant destinées au traitement des affections dermatologiques, en particulier, au traitement par comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices.
Le vieillissement de la peau est une des modifications les plus visibles du processus de sénescence. De plus, la peau se retrouve exposée à de nombreux facteurs susceptibles d'accélérer ce processus physiologique. On distingue deux types différents de vieillissement cutané. D'une part, le vieillissement intrinsèque, qu'il est plus facile d'évaluer sur des zones qui normalement ne sont pas exposées au soleil et, d'autre part, le vieillissement extrinsèque, provoqué par l'interaction de facteurs environnementaux, notamment les rayons UV. Ces facteurs environnementaux ont un effet beaucoup plus marqué sur les parties du corps exposées au soleil, surtout chez les personnes de phototype clair. On parle alors également de vieillissement actinique.
D'autres facteurs tels que les habitudes alimentaires, le tabagisme, la consommation excessive d'alcool, les
2 maladies chroniques et les dysfonctionnements des glandes endocrines contribuent également à ce vieillissement.
Lors du vieillissement intrinsèque de la peau, la couche cornée est peu modifiée. L'épiderme est atrophique et la jonction dermo-épidermique est aplatie, de sorte que l'adhésion au derme est moins bonne, facilitant la formation de bulles. L'épaisseur du derme est nettement réduite ; il y a moins de vaisseaux sanguins. On observe aussi moins de fibroblastes et leurs capacités de biosynthèse et de prolifération sont diminuées. Les fibres élastiques subissent d'abord des modifications, pour disparaître par la suite.
En ce qui concerne le vieillissement extrinsèque, on observe un épiderme irrégulier, parfois atrophique, parfois hyperplasique, avec des signes de désorganisation et de dysplasie. Les mélanocytes sont plus nombreux à
certains endroits, et en nombre réduit à d'autres. Il y a aussi une irrégularité de la distribution de la mélanine dans l'épiderme, suite à des problèmes de transfert des mélanosomes. Le nombre de cellules de Langerhans diminue.
Les petits vaisseaux sanguins sont d'abord dilatés, pour ensuite s'amincir et s'atrophier.
Les rides sont les signes les plus visibles du vieillissement. On en distingue de plusieurs natures, notamment les rides superficielles et profondes. Les rides profondes seraient dues aux modifications dermo-hypodermiques, tandis que les rides superficielles pourraient s'expliquer par des modifications dermiques et éventuellement épidermiques. Les rides sont surtout dues à la perte d'élasticité de la peau. L'atteinte du réseau
Lors du vieillissement intrinsèque de la peau, la couche cornée est peu modifiée. L'épiderme est atrophique et la jonction dermo-épidermique est aplatie, de sorte que l'adhésion au derme est moins bonne, facilitant la formation de bulles. L'épaisseur du derme est nettement réduite ; il y a moins de vaisseaux sanguins. On observe aussi moins de fibroblastes et leurs capacités de biosynthèse et de prolifération sont diminuées. Les fibres élastiques subissent d'abord des modifications, pour disparaître par la suite.
En ce qui concerne le vieillissement extrinsèque, on observe un épiderme irrégulier, parfois atrophique, parfois hyperplasique, avec des signes de désorganisation et de dysplasie. Les mélanocytes sont plus nombreux à
certains endroits, et en nombre réduit à d'autres. Il y a aussi une irrégularité de la distribution de la mélanine dans l'épiderme, suite à des problèmes de transfert des mélanosomes. Le nombre de cellules de Langerhans diminue.
Les petits vaisseaux sanguins sont d'abord dilatés, pour ensuite s'amincir et s'atrophier.
Les rides sont les signes les plus visibles du vieillissement. On en distingue de plusieurs natures, notamment les rides superficielles et profondes. Les rides profondes seraient dues aux modifications dermo-hypodermiques, tandis que les rides superficielles pourraient s'expliquer par des modifications dermiques et éventuellement épidermiques. Les rides sont surtout dues à la perte d'élasticité de la peau. L'atteinte du réseau
3 élastique sous-épidermique donne lieu à une laxité
superficielle de la peau vieillie et à un plissement de sa surface. La destruction des fibres élastiques dans le derme réticulaire est responsable de la perte d'élasticité et de la capacité de la peau à reprendre sa forme après étirement. Selon le type, l'intensité et la topographie, un traitement adapté sera possible.
Le traitement des modifications cutanées inesthétiques liées au vieillissement a fait d'énormes progrès ces dernières années.
Un nombre relativement important de substances naturelles ou synthétiques ont d'ores et déjà été
décrites en tant qu'implants dermiques, c'est-à-dire en tant que substances injectées directement dans la peau, afin de remédier aux altérations cutanées résultant du vieillissement, de traumatismes ou de maladies.
D'autres alternatives thérapeutiques pour ces applications sont notamment l'injection locale de la toxine botulique désactivée (Botox ) ou l'utilisation de techniques laser. Ces différents types de traitement ne sont pas exclusifs et leur combinaison a même été
recommandée. Parmi les substances naturelles d'origine humaine, le collagène et l'acide hyaluronique sont celles qui sont à l'origine de la majorité des produits disponibles sur le marché.
L'acide hyaluronique est un polysaccharide naturel ubiquitaire qui existe sous la même forme de la plus simple bactérie à l'Homme. C'est un polysaccharide composé alternativement d'acide D-glucuronique et de N-
superficielle de la peau vieillie et à un plissement de sa surface. La destruction des fibres élastiques dans le derme réticulaire est responsable de la perte d'élasticité et de la capacité de la peau à reprendre sa forme après étirement. Selon le type, l'intensité et la topographie, un traitement adapté sera possible.
Le traitement des modifications cutanées inesthétiques liées au vieillissement a fait d'énormes progrès ces dernières années.
Un nombre relativement important de substances naturelles ou synthétiques ont d'ores et déjà été
décrites en tant qu'implants dermiques, c'est-à-dire en tant que substances injectées directement dans la peau, afin de remédier aux altérations cutanées résultant du vieillissement, de traumatismes ou de maladies.
D'autres alternatives thérapeutiques pour ces applications sont notamment l'injection locale de la toxine botulique désactivée (Botox ) ou l'utilisation de techniques laser. Ces différents types de traitement ne sont pas exclusifs et leur combinaison a même été
recommandée. Parmi les substances naturelles d'origine humaine, le collagène et l'acide hyaluronique sont celles qui sont à l'origine de la majorité des produits disponibles sur le marché.
L'acide hyaluronique est un polysaccharide naturel ubiquitaire qui existe sous la même forme de la plus simple bactérie à l'Homme. C'est un polysaccharide composé alternativement d'acide D-glucuronique et de N-
4 acétylglucosamine, liés entre eux par des liaisons glycosidiques alternées beta-1,4 et beta-1,3. Selon Saari H et al. Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate. Inflammation 17(1993):403-415, les polymères de cette unité récurrente peuvent avoir une taille entre 102 et 104 kDa in vivo, l'acide hyaluronique prélevé dans le cordon ombilical présentant un poids de 2500 kDa.
L'acide hyaluronique représente notamment un constituant naturel du derme où il joue un rôle important dans l'hydratation et l'élasticité de la peau. Il diminue cependant en quantité et en qualité avec l'âge, entraînant un dessèchement de la peau qui se ride. Il est très hydrosoluble et forme des solutions à haute viscosité dans l'eau. Du fait de ces propriétés particulières, l'acide hyaluronique fait partie des produits pharmaceutiques les plus utilisés.
Toutefois, chez l'Homme, l'acide hyaluronique est très rapidement éliminé du plasma par dégradation. Sa demi-vie plasmatique après injection intraveineuse est très courte, entre 2,5 et 5,5 minutes, alors que dans la peau, sa demi-vie est de 0,5 à 2 jours selon sa concentration. Son excrétion urinaire est faible, inférieure à 1% de la clairance totale. Chez le lapin, la vitesse d'élimination, dans la peau, a été mesurée (Reed RK, Laurent UB, Fraser JR, Laurent TC. Removal rate of [3H]hyaluronan injected subcutaneously in rabbits. Am J
Physiol. 1990 Aug;259(2 Pt 2):H532-5). Elle est non exponentielle avec une demi-vie de 0,5 à 1 jour quand sa concentration est de 5 mg/ml.
La tolérance de l'acide hyaluronique est très bonne et aucune immunogénicité n'a été associée à cette substance. On retrouve ainsi une incidence d'effets
L'acide hyaluronique représente notamment un constituant naturel du derme où il joue un rôle important dans l'hydratation et l'élasticité de la peau. Il diminue cependant en quantité et en qualité avec l'âge, entraînant un dessèchement de la peau qui se ride. Il est très hydrosoluble et forme des solutions à haute viscosité dans l'eau. Du fait de ces propriétés particulières, l'acide hyaluronique fait partie des produits pharmaceutiques les plus utilisés.
Toutefois, chez l'Homme, l'acide hyaluronique est très rapidement éliminé du plasma par dégradation. Sa demi-vie plasmatique après injection intraveineuse est très courte, entre 2,5 et 5,5 minutes, alors que dans la peau, sa demi-vie est de 0,5 à 2 jours selon sa concentration. Son excrétion urinaire est faible, inférieure à 1% de la clairance totale. Chez le lapin, la vitesse d'élimination, dans la peau, a été mesurée (Reed RK, Laurent UB, Fraser JR, Laurent TC. Removal rate of [3H]hyaluronan injected subcutaneously in rabbits. Am J
Physiol. 1990 Aug;259(2 Pt 2):H532-5). Elle est non exponentielle avec une demi-vie de 0,5 à 1 jour quand sa concentration est de 5 mg/ml.
La tolérance de l'acide hyaluronique est très bonne et aucune immunogénicité n'a été associée à cette substance. On retrouve ainsi une incidence d'effets
5 secondaires très faible.
L'utilisation de l'acide hyaluronique, seul ou en association, a ainsi été décrite pour plusieurs applications médicales, telles que par exemple le traitement de l'ostéoarthrite ainsi que l'arthrite rhumatoïde. Des compositions injectables telles que par exemple l'acide hyaluronique seul, le collagène seul ou l'association acide hyaluronique et collagène ont déjà été utilisées en chirurgie réparatrice, dans le cadre de traitement par comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices.
Actuellement, de nombreux implants dermiques sont utilisés mais aucun n'a encore été considéré comme idéal dans le cadre d'une augmentation tissulaire sûre et saine (Naoum C, Dasiou-Plakida D. Dermal filler materials and botulin toxin Int J Dermatol. 2001 Oct;40(10):609-21).
Cependant, l'acide hyaluronique, en raison de sa biodisponibilité trop faible après injection et sa fréquence d'injection trop élevée, ne peut être utilisé
en tant que tel.
Bien sûr, on a cherché à développer des compositions à base d'acide hyaluronique possédant une très bonne biodisponibilité et susceptibles de mieux résister à
l'action des enzymes de dégradation. Ceci permet,
L'utilisation de l'acide hyaluronique, seul ou en association, a ainsi été décrite pour plusieurs applications médicales, telles que par exemple le traitement de l'ostéoarthrite ainsi que l'arthrite rhumatoïde. Des compositions injectables telles que par exemple l'acide hyaluronique seul, le collagène seul ou l'association acide hyaluronique et collagène ont déjà été utilisées en chirurgie réparatrice, dans le cadre de traitement par comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices.
Actuellement, de nombreux implants dermiques sont utilisés mais aucun n'a encore été considéré comme idéal dans le cadre d'une augmentation tissulaire sûre et saine (Naoum C, Dasiou-Plakida D. Dermal filler materials and botulin toxin Int J Dermatol. 2001 Oct;40(10):609-21).
Cependant, l'acide hyaluronique, en raison de sa biodisponibilité trop faible après injection et sa fréquence d'injection trop élevée, ne peut être utilisé
en tant que tel.
Bien sûr, on a cherché à développer des compositions à base d'acide hyaluronique possédant une très bonne biodisponibilité et susceptibles de mieux résister à
l'action des enzymes de dégradation. Ceci permet,
6 notamment, d'espacer les interventions et d'en réduire le nombre.
Ces compositions utilisées en tant qu'implant dermique sont toutes composées d'acide hyaluronique stabilisé et un grand nombre d'entre elles comprennent de l'acide hyaluronique modifié chimiquement dans ce but. En outre, l'acide hyaluronique inclus dans ces produits est majoritairement d'origine non humaine telle que par exemple d'origine aviaire ou bactérienne.
On retrouve ainsi dans ces compositions de nombreux dérivés d'acide hyaluronique modifiés chimiquement sous forme, notamment d'esters, d'amides, ainsi que des dérivés possédant des ponts intra et/ou interchaînes (cross-linked).
Cependant, ces modifications affectent les caractéristiques physico-chimiques et les propriétés biologiques de l'acide hyaluronique, son immunogénicité
potentielle ainsi que son devenir après administration.
Ces modifications structurelles de l'acide hyaluronique peuvent entraîner des réactions inflammatoires comme le reporte Sopaar CNS, Patrinely JR Ophtalmic plastic and reconstructive surgery 2005 Mar ; 21(2) :151-53.
Compte tenu de ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l'invention est de réaliser des compositions permettant d'assurer à l'acide hyaluronique une meilleure biodisponibilité tout en conservant ses caractéristiques physico-chimiques et ses propriétés biologiques, ainsi qu'un procédé de fabrication de telles compositions.
Ces compositions utilisées en tant qu'implant dermique sont toutes composées d'acide hyaluronique stabilisé et un grand nombre d'entre elles comprennent de l'acide hyaluronique modifié chimiquement dans ce but. En outre, l'acide hyaluronique inclus dans ces produits est majoritairement d'origine non humaine telle que par exemple d'origine aviaire ou bactérienne.
On retrouve ainsi dans ces compositions de nombreux dérivés d'acide hyaluronique modifiés chimiquement sous forme, notamment d'esters, d'amides, ainsi que des dérivés possédant des ponts intra et/ou interchaînes (cross-linked).
Cependant, ces modifications affectent les caractéristiques physico-chimiques et les propriétés biologiques de l'acide hyaluronique, son immunogénicité
potentielle ainsi que son devenir après administration.
Ces modifications structurelles de l'acide hyaluronique peuvent entraîner des réactions inflammatoires comme le reporte Sopaar CNS, Patrinely JR Ophtalmic plastic and reconstructive surgery 2005 Mar ; 21(2) :151-53.
Compte tenu de ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l'invention est de réaliser des compositions permettant d'assurer à l'acide hyaluronique une meilleure biodisponibilité tout en conservant ses caractéristiques physico-chimiques et ses propriétés biologiques, ainsi qu'un procédé de fabrication de telles compositions.
7 PCT/FR2008/050728 La solution de l'invention à ce problème posé a pour premier objet une composition pharmaceutique ou cosmétique, notamment pour application topique et/ou parentérale comprenant, à titre de seuls principes actifs, dans un milieu physiologiquement acceptable :
- au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes leurs sels et leurs dérivés, et - au moins un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques.
De préférence, la composition ne comprend pas d'inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique.
La composition selon l'invention contient en effet comme principes actifs uniquement le(s) rétinoïde(s) et l'(es) oligomère d'acide hyaluronique ; tout autre principe actif est exclu.
Elle a pour deuxième objet un procédé de fabrication d'une telle composition pharmaceutique ou cosmétique, comprenant une étape de mélange d'au moins un composé
choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés et d'au moins oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques avec un milieu physiologiquement acceptable. De préférence, le procédé selon l'invention comprend également une étape de préparation d'un milieu physiologiquement acceptable, dans lequel les actifs sont mélangés.
Enfin, elle a pour troisième objet l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la fabrication
- au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes leurs sels et leurs dérivés, et - au moins un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques.
De préférence, la composition ne comprend pas d'inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique.
La composition selon l'invention contient en effet comme principes actifs uniquement le(s) rétinoïde(s) et l'(es) oligomère d'acide hyaluronique ; tout autre principe actif est exclu.
Elle a pour deuxième objet un procédé de fabrication d'une telle composition pharmaceutique ou cosmétique, comprenant une étape de mélange d'au moins un composé
choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés et d'au moins oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques avec un milieu physiologiquement acceptable. De préférence, le procédé selon l'invention comprend également une étape de préparation d'un milieu physiologiquement acceptable, dans lequel les actifs sont mélangés.
Enfin, elle a pour troisième objet l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la fabrication
8 d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques.
Une composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'invention augmente nettement la biodisponibilité d'un acide hyaluronique, qui est compris en outre dans ladite composition, ou bien qui est administré séparément. La composition selon l'invention permet d'espacer les applications d'acide hyaluronique et d'en réduire le nombre et elle présente une efficacité importante dans le comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices.
La Demanderesse a mis en évidence une diminution du catabolisme de l'acide hyaluronique dans des kératinocytes humains in vivo sur lesquels sont appliqués de l'acide hyaluronique, un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques et un rétinoïde, en l'absence d'un inhibiteur de la dégradation d'acide hyaluronique.
Ainsi, de manière surprenante, la composition comprenant un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques et un rétinoïde confère à l'acide hyaluronique également appliqué une meilleure stabilité et une meilleure biodisponibilité. Une telle composition est plus efficace que les compositions de l'art antérieur, et notamment des compositions comprenant des inhibiteurs de la dégradation d'acide hyaluronique, dans le comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices, ainsi que dans l'hydratation de la peau.
Une composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'invention augmente nettement la biodisponibilité d'un acide hyaluronique, qui est compris en outre dans ladite composition, ou bien qui est administré séparément. La composition selon l'invention permet d'espacer les applications d'acide hyaluronique et d'en réduire le nombre et elle présente une efficacité importante dans le comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices.
La Demanderesse a mis en évidence une diminution du catabolisme de l'acide hyaluronique dans des kératinocytes humains in vivo sur lesquels sont appliqués de l'acide hyaluronique, un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques et un rétinoïde, en l'absence d'un inhibiteur de la dégradation d'acide hyaluronique.
Ainsi, de manière surprenante, la composition comprenant un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques et un rétinoïde confère à l'acide hyaluronique également appliqué une meilleure stabilité et une meilleure biodisponibilité. Une telle composition est plus efficace que les compositions de l'art antérieur, et notamment des compositions comprenant des inhibiteurs de la dégradation d'acide hyaluronique, dans le comblement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices, ainsi que dans l'hydratation de la peau.
9 L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description non limitative qui va suivre.
La composition selon l'invention comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un rétinoïde et/ou ses sels et/ou ses dérivés et un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques. En particulier, elle ne comprend pas d'inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique.
La composition selon l'invention peut comprendre en outre de l'acide hyaluronique. Ou bien, la composition selon l'invention peut être administrée chez un sujet auquel de l'acide hyaluronique est administré de manière indépendante. Dans ce cas, l'acide hyaluronique peut être compris dans une composition distincte, qui peut être administrée de manière simultanée ou bien en un temps différent de celui de l'administration de la composition selon l'invention. La composition distincte comprenant de l'acide hyaluronique peut être administrée de façon topique, orale ou parentérale, par exemple par injection.
Par milieu physiologiquement acceptable selon l'invention, on entend un milieu compatible avec la peau et éventuellement avec ses phanères (cils, ongles, cheveux) et/ou les muqueuses.
Dans les compositions selon l'invention, le rétinoïde et/ou ses sels et/ou ses dérivés, et l'oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques et, le cas échéant, l'acide hyaluronique, sont présents en proportions pouvant aller de 0,0000001% à 10%, préférentiellement de 0,00001% à 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. Dans la présente 5 description, et à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que, lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle.
La composition selon l'invention comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un rétinoïde et/ou ses sels et/ou ses dérivés et un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques. En particulier, elle ne comprend pas d'inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique.
La composition selon l'invention peut comprendre en outre de l'acide hyaluronique. Ou bien, la composition selon l'invention peut être administrée chez un sujet auquel de l'acide hyaluronique est administré de manière indépendante. Dans ce cas, l'acide hyaluronique peut être compris dans une composition distincte, qui peut être administrée de manière simultanée ou bien en un temps différent de celui de l'administration de la composition selon l'invention. La composition distincte comprenant de l'acide hyaluronique peut être administrée de façon topique, orale ou parentérale, par exemple par injection.
Par milieu physiologiquement acceptable selon l'invention, on entend un milieu compatible avec la peau et éventuellement avec ses phanères (cils, ongles, cheveux) et/ou les muqueuses.
Dans les compositions selon l'invention, le rétinoïde et/ou ses sels et/ou ses dérivés, et l'oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques et, le cas échéant, l'acide hyaluronique, sont présents en proportions pouvant aller de 0,0000001% à 10%, préférentiellement de 0,00001% à 1% en poids, par rapport au poids total de la composition. Dans la présente 5 description, et à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que, lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle.
10 Les compositions selon l'invention peuvent comprendre de l'acide hyaluronique.
Par acide hyaluronique, on entend un polysaccharide naturel ubiquitaire existant sous la même forme de la plus simple bactérie à l'Homme. C'est un polysaccharide composé alternativement d'acide D-glucuronique et de N-acétylglucosamine, liés entre eux par des liaisons glycosidiques alternées beta-1,4 et beta-1,3. Selon Saari H et al. Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate. Inflammation 17(1993):403-415, les polymères de cette unité récurrente peuvent avoir une taille entre 102 et 104 kDa in vivo, l'acide hyaluronique prélevé dans le cordon ombilical présentant un poids de 2500 kDa.
De façon avantageuse, l'acide hyaluronique est naturel.
Par acide hyaluronique naturel, on entend un acide hyaluronique non stabilisé, non modifié chimiquement sous forme, notamment d'esters, d'amides, ou sous forme de dérivés possédant des ponts intra et/ou interchaines
Par acide hyaluronique, on entend un polysaccharide naturel ubiquitaire existant sous la même forme de la plus simple bactérie à l'Homme. C'est un polysaccharide composé alternativement d'acide D-glucuronique et de N-acétylglucosamine, liés entre eux par des liaisons glycosidiques alternées beta-1,4 et beta-1,3. Selon Saari H et al. Differential effects of reactive oxygen species on native synovial fluid and purified human umbilical cord hyaluronate. Inflammation 17(1993):403-415, les polymères de cette unité récurrente peuvent avoir une taille entre 102 et 104 kDa in vivo, l'acide hyaluronique prélevé dans le cordon ombilical présentant un poids de 2500 kDa.
De façon avantageuse, l'acide hyaluronique est naturel.
Par acide hyaluronique naturel, on entend un acide hyaluronique non stabilisé, non modifié chimiquement sous forme, notamment d'esters, d'amides, ou sous forme de dérivés possédant des ponts intra et/ou interchaines
11 (cross linked), de telles modifications affectant les caractéristiques physico-chimiques et les propriétés biologiques dudit acide hyaluronique, ainsi que son devenir après administration.
Les compositions selon l'invention comprennent un rétinoïde et/ou ses sels et/ou ses dérivés, pris seuls ou en mélange.
Parmi les rétinoïdes susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, on choisira préférentiellement le rétinol, le rétinal, l'acide rétinoïque, l'adapalène ou leurs sels et dérivés, pris seuls ou en mélange, plus préférentiellement le rétinol.
Par sel de rétinoïde, on entend notamment un sel de métal alcalin, ou un sel alcalino-terreux, ou un sel d'amine organique. Par dérivé de rétinoïde, on entend notamment les esters, tels que le rétinyl palmitate, le rétinyl acétate, le rétinyl stéarate, le rétinyl oléate, le rétinyl propionate ou encore le rétinyl linoléate.
De façon avantageuse, les rétinoïdes utilisés dans les compositions selon l'invention sont des rétinoïdes existant naturellement dans l'organisme humain.
Par oligosaccharide, on entend des polymères formés d'un nombre n (avec n inférieur ou égal à 100) de monosaccharides par liaison glycosidique notamment tout oligosaccharide limitant la pénétration de l'acide hyaluronique dans les cellules de la peau, qui sont notamment les kératinocytes et les fibroblastes.
Les compositions selon l'invention comprennent un rétinoïde et/ou ses sels et/ou ses dérivés, pris seuls ou en mélange.
Parmi les rétinoïdes susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, on choisira préférentiellement le rétinol, le rétinal, l'acide rétinoïque, l'adapalène ou leurs sels et dérivés, pris seuls ou en mélange, plus préférentiellement le rétinol.
Par sel de rétinoïde, on entend notamment un sel de métal alcalin, ou un sel alcalino-terreux, ou un sel d'amine organique. Par dérivé de rétinoïde, on entend notamment les esters, tels que le rétinyl palmitate, le rétinyl acétate, le rétinyl stéarate, le rétinyl oléate, le rétinyl propionate ou encore le rétinyl linoléate.
De façon avantageuse, les rétinoïdes utilisés dans les compositions selon l'invention sont des rétinoïdes existant naturellement dans l'organisme humain.
Par oligosaccharide, on entend des polymères formés d'un nombre n (avec n inférieur ou égal à 100) de monosaccharides par liaison glycosidique notamment tout oligosaccharide limitant la pénétration de l'acide hyaluronique dans les cellules de la peau, qui sont notamment les kératinocytes et les fibroblastes.
12 Parmi les oligosaccharides, pris seuls ou en mélange, susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, on choisira les oligomères de l'acide hyaluronique, préférentiellement les di- à dodécamères de l'acide hyaluronique, ledit dimère comprenant une unité
disaccharidique composante de l'acide hyaluronique, et le dodécamère comprenant six de ces unités disaccharidiques, plus préférentiellement les tétra- à hexamères de l'acide hyaluronique, plus préférentiellement le pentamère de l'acide hyaluronique. Le poids moléculaire d'une unité
disaccharidique d'acide hyaluronique est d'environ 400 Da. Un oligomère de une à six unités disaccharidiques d'acide hyaluronique a donc un poids moléculaire compris entre 400 à 2400 Da.
Par oligomère on entend, selon l'IUPAC dans Pure Appl. Chem., Vol. 68, No.12, pp. 2287-2311, 1996, une molécule de masse moléculaire intermédiaire, dont la structure comprend une petite quantité de molécules ayant une masse moléculaire plus faible. On parlera de molécule ayant une masse moléculaire intermédiaire, lorsque le retrait d'une ou de quelques unités constituantes modifiera significativement les propriétés de la molécule.
Les oligomères d'acide hyaluronique, pris seuls ou en mélange, susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, sont les dimères et quatre-mères de l'acide hyaluronique, ledit dimère comprenant une unité
disaccharidique composante de l'acide hyaluronique, et le quatre-mère comprenant deux de ces unités disaccharidiques. Le poids moléculaire d'une unité
disaccharidique d'acide hyaluronique est d'environ 400
disaccharidique composante de l'acide hyaluronique, et le dodécamère comprenant six de ces unités disaccharidiques, plus préférentiellement les tétra- à hexamères de l'acide hyaluronique, plus préférentiellement le pentamère de l'acide hyaluronique. Le poids moléculaire d'une unité
disaccharidique d'acide hyaluronique est d'environ 400 Da. Un oligomère de une à six unités disaccharidiques d'acide hyaluronique a donc un poids moléculaire compris entre 400 à 2400 Da.
Par oligomère on entend, selon l'IUPAC dans Pure Appl. Chem., Vol. 68, No.12, pp. 2287-2311, 1996, une molécule de masse moléculaire intermédiaire, dont la structure comprend une petite quantité de molécules ayant une masse moléculaire plus faible. On parlera de molécule ayant une masse moléculaire intermédiaire, lorsque le retrait d'une ou de quelques unités constituantes modifiera significativement les propriétés de la molécule.
Les oligomères d'acide hyaluronique, pris seuls ou en mélange, susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, sont les dimères et quatre-mères de l'acide hyaluronique, ledit dimère comprenant une unité
disaccharidique composante de l'acide hyaluronique, et le quatre-mère comprenant deux de ces unités disaccharidiques. Le poids moléculaire d'une unité
disaccharidique d'acide hyaluronique est d'environ 400
13 Da. Un oligomère de une ou deux unités disaccharidiques d'acide hyaluronique a donc un poids moléculaire, respectivement, de 400 à 800 Da.
De façon avantageuse, les oligomères utilisés dans les compositions selon l'invention sont des composés existant de façon naturelle dans l'organisme humain.
Dans les compositions selon l'invention, l'oligomère est utilisé à des concentrations comprises entre 10-9 M
et 10-3 M, préférentiellement entre 10-8 M et 10-5 M.
Les compositions selon l'invention ne comprennent pas d'inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique.
Par inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, on entend un composé capable de diminuer, voire de bloquer, le catabolisme soit extracellulaire soit intracellulaire de l'acide hyaluronique, préférentiellement un composé capable de diminuer, voire de bloquer, le catabolisme extracellulaire de l'acide hyaluronique, plus préférentiellement un composé capable d'inhiber la hyaluronidase extracellulaire présente dans la peau.
De façon connue, les compositions selon l'invention peuvent contenir également les adjuvants habituels bien connus de l'homme de l'art.
Les compositions selon l'invention peuvent être formulées pour une application par voie topique et/ou parentérale.
De façon avantageuse, les oligomères utilisés dans les compositions selon l'invention sont des composés existant de façon naturelle dans l'organisme humain.
Dans les compositions selon l'invention, l'oligomère est utilisé à des concentrations comprises entre 10-9 M
et 10-3 M, préférentiellement entre 10-8 M et 10-5 M.
Les compositions selon l'invention ne comprennent pas d'inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique.
Par inhibiteur de la dégradation de l'acide hyaluronique, on entend un composé capable de diminuer, voire de bloquer, le catabolisme soit extracellulaire soit intracellulaire de l'acide hyaluronique, préférentiellement un composé capable de diminuer, voire de bloquer, le catabolisme extracellulaire de l'acide hyaluronique, plus préférentiellement un composé capable d'inhiber la hyaluronidase extracellulaire présente dans la peau.
De façon connue, les compositions selon l'invention peuvent contenir également les adjuvants habituels bien connus de l'homme de l'art.
Les compositions selon l'invention peuvent être formulées pour une application par voie topique et/ou parentérale.
14 Par voie topique, on entend une application externe sur la peau ou les muqueuses.
Par voie topique, les compositions peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une administration par voie topique. A
titre d'exemple non limitatif de compositions topiques, on peut citer des compositions sous forme liquide, pâteuse, ou solide et, plus particulièrement, sous forme d'onguents, de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion éventuellement biphasée, de sérum, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de sprays, de mousses, de sticks, de shampoings, de compresses, de bases lavantes, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), d'une microémulsion, de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème blanche ou colorée, gel ou pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques, ou de microcapsules, micro- ou nanoparticules ou de patchs polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
Par voie parentérale, les compositions selon l'invention peuvent être appliquées par voie sous-cutanée ou intradermique. A titre d'exemple non limitatif de compositions parentérales, on peut citer des compositions sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
A titre d'exemple non limitatif donné simplement à
titre d'illustration et qui ne saurait en aucune façon limiter la portée de l'invention, de l'acide hyaluronique peut être administré sous forme d'une solution aqueuse 5 injectable et une composition selon l'invention comprenant un dimère d'acide hyaluronique est administrée sous forme d'une crème.
Dans le cadre d'une administration combinée d'acide 10 hyaluronique et d'une composition selon l'invention, les fréquences d'administration peuvent être identiques ou différentes.
De manière avantageuse dans le cadre de l'invention,
Par voie topique, les compositions peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une administration par voie topique. A
titre d'exemple non limitatif de compositions topiques, on peut citer des compositions sous forme liquide, pâteuse, ou solide et, plus particulièrement, sous forme d'onguents, de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion éventuellement biphasée, de sérum, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de sprays, de mousses, de sticks, de shampoings, de compresses, de bases lavantes, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), d'une microémulsion, de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème blanche ou colorée, gel ou pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques, ou de microcapsules, micro- ou nanoparticules ou de patchs polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
Par voie parentérale, les compositions selon l'invention peuvent être appliquées par voie sous-cutanée ou intradermique. A titre d'exemple non limitatif de compositions parentérales, on peut citer des compositions sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
A titre d'exemple non limitatif donné simplement à
titre d'illustration et qui ne saurait en aucune façon limiter la portée de l'invention, de l'acide hyaluronique peut être administré sous forme d'une solution aqueuse 5 injectable et une composition selon l'invention comprenant un dimère d'acide hyaluronique est administrée sous forme d'une crème.
Dans le cadre d'une administration combinée d'acide 10 hyaluronique et d'une composition selon l'invention, les fréquences d'administration peuvent être identiques ou différentes.
De manière avantageuse dans le cadre de l'invention,
15 la fréquence d'administration de l'acide hyaluronique injecté sous forme d'une solution aqueuse injectable peut varier de 4 à 24 mois, préférentiellement de 4 à 16 mois, alors que celles de la composition selon l'invention, administrée topiquement, par exemple sous forme de crème, peut varier de 1 à 7 jours, préférentiellement de 1 à 3 jours.
Selon un mode particulier de l'invention, le procédé de fabrication d'une composition comprend les étapes de préparation d'un milieu physiologiquement acceptable et de mélange d'une quantité efficace d'un quatre-mère de l'acide hyaluronique.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés et d'au moins un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques ou d'une composition telle que
Selon un mode particulier de l'invention, le procédé de fabrication d'une composition comprend les étapes de préparation d'un milieu physiologiquement acceptable et de mélange d'une quantité efficace d'un quatre-mère de l'acide hyaluronique.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés et d'au moins un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques ou d'une composition telle que
16 décrite précédemment, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement, à l'amélioration et/ou à la prévention des affections dermatologiques.
Plus particulièrement, l'invention se rapporte à
l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés et d'au moins un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques, ou d'une composition telle que décrite précédemment, pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée au traitement, à l'amélioration et/ou à la prévention du vieillissement cutané. Par vieillissement cutané, on entend les rides, les ridules, les déplétions fibroblastiques et les cicatrices. Une telle composition est adaptée au traitement de la peau ridée et/ou âgée, et vise notamment à en prévenir et/ou à
en réduire les effets. Le traitement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices se fait notamment par comblement.
En particulier, la composition selon l'invention peut être appliquée sur les zones du visage ou du front marquées par des rides d'expression.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés et d'au moins un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques, ou d'une composition telle que décrite précédemment, pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée à être utilisée en chirurgie réparatrice.
Plus particulièrement, l'invention se rapporte à
l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés et d'au moins un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques, ou d'une composition telle que décrite précédemment, pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée au traitement, à l'amélioration et/ou à la prévention du vieillissement cutané. Par vieillissement cutané, on entend les rides, les ridules, les déplétions fibroblastiques et les cicatrices. Une telle composition est adaptée au traitement de la peau ridée et/ou âgée, et vise notamment à en prévenir et/ou à
en réduire les effets. Le traitement des rides, ridules, déplétions fibroblastiques et toutes cicatrices se fait notamment par comblement.
En particulier, la composition selon l'invention peut être appliquée sur les zones du visage ou du front marquées par des rides d'expression.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés et d'au moins un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques, ou d'une composition telle que décrite précédemment, pour la fabrication d'une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée à être utilisée en chirurgie réparatrice.
17 La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples suivants.
Exemple 1 : Composition n 1 Solution injectable n 1 Cette composition est préparée de manière classique pour l'homme du métier:
Quatre-mère (NAC-Glucuronic acid)2 0,002%
Rétinol 0,00001%
Eau qsp 100%
Exemple 2 : Composition n 2 Solution injectable n 2 d'acide hyaluronique couplée à
une crème selon l'invention Solution injectable Acide hyaluronique 2%
Eau qsp 100%
Crème Dimère (NAC-Glucuronic acid)1 0,002%
Rétinol 0,00001%
Acide stéarique 3,00%
mélange de mono-stéarate de glycéryle et de stéarate de PEG (100 0E) 2,5%
Stéarate de PEG (20 0E) 1,0%
Exemple 1 : Composition n 1 Solution injectable n 1 Cette composition est préparée de manière classique pour l'homme du métier:
Quatre-mère (NAC-Glucuronic acid)2 0,002%
Rétinol 0,00001%
Eau qsp 100%
Exemple 2 : Composition n 2 Solution injectable n 2 d'acide hyaluronique couplée à
une crème selon l'invention Solution injectable Acide hyaluronique 2%
Eau qsp 100%
Crème Dimère (NAC-Glucuronic acid)1 0,002%
Rétinol 0,00001%
Acide stéarique 3,00%
mélange de mono-stéarate de glycéryle et de stéarate de PEG (100 0E) 2,5%
Stéarate de PEG (20 0E) 1,0%
18 Cyclopentadiméthylsiloxane 10,00%
Huiles végétales 7,00%
Huiles synthétiques 6,00%
Gomme de silicone 0,20%
Alcool stéarique 1,00%
Eau qsp 100%
Huiles végétales 7,00%
Huiles synthétiques 6,00%
Gomme de silicone 0,20%
Alcool stéarique 1,00%
Eau qsp 100%
Claims (10)
1. Composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, à titre de seuls principes actifs :
- au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés, et - au moins un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques.
- au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés, et - au moins un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le rétinoïde est choisi parmi le rétinol, la tretinoine et l'adapalene.
3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en que l'oligomère d'acide hyaluronique est choisi parmi les dimères et quatre-mères d'acide hyaluronique.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour une application par voie topique.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour une application par voie parentérale.
6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
7. Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 6, comprenant une étape de mélange d'au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés, et d'au moins un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques avec un milieu physiologiquement acceptable.
8. Utilisation d'au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés et d'au moins un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique ou cosmétique destinée au traitement, à la prévention ou à
l'amélioration du vieillissement cutané.
l'amélioration du vieillissement cutané.
9. Utilisation d'au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés et d'au moins un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques pour la fabrication d'une composition pharmaceutique ou cosmétique destinée au traitement par comblement des rides, des ridules, des déplétions fibroblastiques et des cicatrices.
10. Utilisation d'au moins un composé choisi parmi les rétinoïdes, leurs sels et leurs dérivés et d'au moins un oligomère d'acide hyaluronique choisi parmi les composés contenant de 1 à 6 unités disaccharidiques pour la fabrication d'une composition pharmaceutique ou cosmétique destinée à être utilisé en chirurgie réparatrice.
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