CA2794648A1 - Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane - Google Patents
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Abstract
L'invention se rapporte à un procédé de préparation de dérivés de 5-amino- benzofurane de formule générale: Formule (I), dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle. Selon l'invention, les composés de formule (I) sont préparés en traitant avec un acide fort un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale: Formule (II) dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment et R3 représente un groupe alkyle, pour former un sel d'addition d'acide du composé de formule (I), sel qui est lui-même traité, si nécessaire, avec un agent basique pour former ce composé de formule I sous forme de base libre.
Description
PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES D'AMINO-BENZOFURANE
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à la préparation de dérivés d'amino-benzofurane.
Plus précisément, l'invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés de 5-amino-benzofurane de formule générale:
O
Il H2N I I C /_\ O - R2 ainsi que de ses sels d'addition d'acide, dans laquelle R, représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle.
Dans la formule I ci-dessus:
= R, représente, en particulier, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, = R2 représente, en particulier, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ou encore un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C,-C8 notamment dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle.
En particulier, R, représente n-butyle et R2 représente 3-(di-n-butylamino)-propyle.
Parmi les composés de formule I ci-dessus, le 2-n-butyl-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane décrit dans le brevet EP 0471609 s'est révélé
particulièrement utile comme produit intermédiaire pour la préparation finale de dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane en particulier pour la préparation du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-méthanesulfonamido-benzofurane communément dénommé dronédarone ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Ce
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à la préparation de dérivés d'amino-benzofurane.
Plus précisément, l'invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés de 5-amino-benzofurane de formule générale:
O
Il H2N I I C /_\ O - R2 ainsi que de ses sels d'addition d'acide, dans laquelle R, représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle.
Dans la formule I ci-dessus:
= R, représente, en particulier, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, = R2 représente, en particulier, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-notamment un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ou encore un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C,-C8 notamment dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle.
En particulier, R, représente n-butyle et R2 représente 3-(di-n-butylamino)-propyle.
Parmi les composés de formule I ci-dessus, le 2-n-butyl-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane décrit dans le brevet EP 0471609 s'est révélé
particulièrement utile comme produit intermédiaire pour la préparation finale de dérivés aminoalkoxybenzoyl-benzofurane en particulier pour la préparation du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-méthanesulfonamido-benzofurane communément dénommé dronédarone ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Ce
2 dérivé de méthanesulfonamido-benzofurane a été décrit dans le brevet cité
précédemment de même que ses applications thérapeutiques notamment dans le domaine cardiovasculaire où il s'est révélé particulièrement intéressant par exemple comme antiarythmique.
En outre, on a rapporté dans ce même brevet EP 0471609 un procédé pour la synthèse du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane mettant en oeuvre le 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-nitro-benzofurane que l'on réduit, sous pression, avec l'hydrogène en présence d'oxyde de platine comme catalyseur, ce qui produit le composé désiré.
Toutefois, ce procédé n'est pas dépourvu d'inconvénients inhérents notamment au type de réaction utilisée à savoir une hydrogénation sous pression qui comporte un risque industriel.
La recherche d'un procédé de préparation du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane capable de pallier cet inconvénient et désavantage reste donc d'un intérêt primordial.
La demande de brevet US 4 666 931 et les articles Chemistry of Heterocyclic Compounds (1975), vol. 11, p. 1361-1364, Journal of Organometallic Chemistry (1998), vol. 560, p.
163-167, Bulletin of the Chemical Society of Japan (1967), vol. 40, p. 1724-1726, décrivent des dérivés N-phényl-alkylamide et 5-N-alkylamido-benzofurane mais ne suggèrent aucunement leur utilisation dans la préparation de composés de formule (I) selon l'invention.
De plus, WO 03/040120 décrit un procédé de préparation de la Dronédarone, en 6 étapes, mettant en oeuvre une réaction de Friedel et Crafts. Toutefois, ce document ne décrit pas la préparation de la Dronédarone comportant une simple étape de traitement d'un dérivé 5-N-alkylamido-benzofurane de formule (Ila) selon l'invention avec un acide fort.
Selon l'invention, les dérivés de 5-amino-benzofurane de formule I peuvent être préparés en traitant, avec un acide fort tel qu'un hydracide, par exemple l'acide chlorhydrique, un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale :
précédemment de même que ses applications thérapeutiques notamment dans le domaine cardiovasculaire où il s'est révélé particulièrement intéressant par exemple comme antiarythmique.
En outre, on a rapporté dans ce même brevet EP 0471609 un procédé pour la synthèse du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane mettant en oeuvre le 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-nitro-benzofurane que l'on réduit, sous pression, avec l'hydrogène en présence d'oxyde de platine comme catalyseur, ce qui produit le composé désiré.
Toutefois, ce procédé n'est pas dépourvu d'inconvénients inhérents notamment au type de réaction utilisée à savoir une hydrogénation sous pression qui comporte un risque industriel.
La recherche d'un procédé de préparation du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane capable de pallier cet inconvénient et désavantage reste donc d'un intérêt primordial.
La demande de brevet US 4 666 931 et les articles Chemistry of Heterocyclic Compounds (1975), vol. 11, p. 1361-1364, Journal of Organometallic Chemistry (1998), vol. 560, p.
163-167, Bulletin of the Chemical Society of Japan (1967), vol. 40, p. 1724-1726, décrivent des dérivés N-phényl-alkylamide et 5-N-alkylamido-benzofurane mais ne suggèrent aucunement leur utilisation dans la préparation de composés de formule (I) selon l'invention.
De plus, WO 03/040120 décrit un procédé de préparation de la Dronédarone, en 6 étapes, mettant en oeuvre une réaction de Friedel et Crafts. Toutefois, ce document ne décrit pas la préparation de la Dronédarone comportant une simple étape de traitement d'un dérivé 5-N-alkylamido-benzofurane de formule (Ila) selon l'invention avec un acide fort.
Selon l'invention, les dérivés de 5-amino-benzofurane de formule I peuvent être préparés en traitant, avec un acide fort tel qu'un hydracide, par exemple l'acide chlorhydrique, un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale :
3 O / \
R3-C-NH I C _ O-R2 \IO R, II
dans laquelle R, et R2 ont la même signification que précédemment et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C,-C4i par exemple méthyle, pour former un sel d'addition d'acide du composé de formule I, sel qui est lui-même traité, si nécessaire, avec un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, pour produire ce composé de formule I sous forme de base libre.
Dans ce qui précède et ce qui suit, et sauf mention spécifique Par acide fort , on entend tout composé chimique qui a une très forte affinité à
apporter des protons dans le milieu réactionnel et qui est caractérisé, en solution aqueuse, par un pKa inférieur ou égal à 1. Par acide fort , on entend notamment tout hydracide tel que choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide fluorhydrique.
Par agent basique , on entend tout composé chimique qui a une forte affinité pour les protons H+ et qui est caractérisé, en solution aqueuse, par un pKa supérieur à 7. Par agent basique , on entend notamment tout type de bases tel que choisies parmi les bases organiques, les bases faibles et les bases fortes, notamment choisies parmi les amines tertiaires, les carbonates de métal alcalin et les hydroxydes de métal alcalin.
Par base forte , on entend tout composé chimique qui a une très forte affinité pour les protons H+ et qui est caractérisé, en solution aqueuse, par un pKa supérieur à 14. Par base forte , on entend notamment tout hydroxyde de métal alcalin, tel que choisi parmi l'hydroxyde de sodium ou de potassium.
Le traitement acide peut être entrepris dans un solvant polaire tel qu'un alcool par exemple l'éthanol, au moyen d'un acide généralement en excès par exemple de 1 à 6 équivalents de cet acide par équivalent de composé de formule Il.
D'autre part, le sel d'addition d'acide du composé de formule I peut être traité avec un agent basique, après isolation du milieu réactionnel dans lequel il se forme ou, au contraire, in situ c'est-à-dire au sein de ce même milieu réactionnel.
Les composés de départ de formule Il peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
R3-C-NH I C _ O-R2 \IO R, II
dans laquelle R, et R2 ont la même signification que précédemment et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C,-C4i par exemple méthyle, pour former un sel d'addition d'acide du composé de formule I, sel qui est lui-même traité, si nécessaire, avec un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, pour produire ce composé de formule I sous forme de base libre.
Dans ce qui précède et ce qui suit, et sauf mention spécifique Par acide fort , on entend tout composé chimique qui a une très forte affinité à
apporter des protons dans le milieu réactionnel et qui est caractérisé, en solution aqueuse, par un pKa inférieur ou égal à 1. Par acide fort , on entend notamment tout hydracide tel que choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide fluorhydrique.
Par agent basique , on entend tout composé chimique qui a une forte affinité pour les protons H+ et qui est caractérisé, en solution aqueuse, par un pKa supérieur à 7. Par agent basique , on entend notamment tout type de bases tel que choisies parmi les bases organiques, les bases faibles et les bases fortes, notamment choisies parmi les amines tertiaires, les carbonates de métal alcalin et les hydroxydes de métal alcalin.
Par base forte , on entend tout composé chimique qui a une très forte affinité pour les protons H+ et qui est caractérisé, en solution aqueuse, par un pKa supérieur à 14. Par base forte , on entend notamment tout hydroxyde de métal alcalin, tel que choisi parmi l'hydroxyde de sodium ou de potassium.
Le traitement acide peut être entrepris dans un solvant polaire tel qu'un alcool par exemple l'éthanol, au moyen d'un acide généralement en excès par exemple de 1 à 6 équivalents de cet acide par équivalent de composé de formule Il.
D'autre part, le sel d'addition d'acide du composé de formule I peut être traité avec un agent basique, après isolation du milieu réactionnel dans lequel il se forme ou, au contraire, in situ c'est-à-dire au sein de ce même milieu réactionnel.
Les composés de départ de formule Il peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
4 OH OH
III IV
O
il R40-C-CH-Ri 0 o 1 v i il O Hal R3-C- NH C-H il Ri VI
Il il 0 O - CH - C - OH
VII
O
VIII
O Ri O
Hal - C / \ O-R5 lx
III IV
O
il R40-C-CH-Ri 0 o 1 v i il O Hal R3-C- NH C-H il Ri VI
Il il 0 O - CH - C - OH
VII
O
VIII
O Ri O
Hal - C / \ O-R5 lx
5 PCT/FR2011/050726 O O
R3 -C-NH C / \ O-R5 X
O O
il Il XI
Hal - R2 XII
O O
11 5~11' 11 il c'est-à-dire au départ d'un composé de formule III, dans laquelle R3 a la même 5 signification que précédemment, composé que l'on chauffe en présence d'acide trifluoroacétique dans un solvant approprié habituellement une amine, par exemple l'hexaméthylènetétramine pour former un dérivé de N-phényl-alkylamide de formule IV
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment.
On fait alors réagir cet amide de formule IV avec un ester de formule V dans laquelle R, a la même signification que précédemment, R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C,-C4 et Hal représente un halogène, par exemple brome, en présence d'un agent basique généralement une base faible telle qu'un carbonate de métal alcalin et par chauffage dans un solvant polaire de manière à former un ester de formule VI
dans laquelle R,, R3 et R4 ont la même signification que précédemment.
L'ester de formule VI est alors saponifié en présence d'une base forte généralement un hydroxyde de métal alcalin, la réaction se déroulant habituellement à
température
R3 -C-NH C / \ O-R5 X
O O
il Il XI
Hal - R2 XII
O O
11 5~11' 11 il c'est-à-dire au départ d'un composé de formule III, dans laquelle R3 a la même 5 signification que précédemment, composé que l'on chauffe en présence d'acide trifluoroacétique dans un solvant approprié habituellement une amine, par exemple l'hexaméthylènetétramine pour former un dérivé de N-phényl-alkylamide de formule IV
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment.
On fait alors réagir cet amide de formule IV avec un ester de formule V dans laquelle R, a la même signification que précédemment, R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C,-C4 et Hal représente un halogène, par exemple brome, en présence d'un agent basique généralement une base faible telle qu'un carbonate de métal alcalin et par chauffage dans un solvant polaire de manière à former un ester de formule VI
dans laquelle R,, R3 et R4 ont la même signification que précédemment.
L'ester de formule VI est alors saponifié en présence d'une base forte généralement un hydroxyde de métal alcalin, la réaction se déroulant habituellement à
température
6 ambiante et dans un solvant approprié, par exemple un éther, pour donner un sel de dérivé d'acide carboxylique que l'on traite avec un acide fort, tel qu'un hydracide par exemple l'acide chlorhydrique, ce qui fournit un dérivé d'acide carboxylique de formule VII
dans laquelle R, et R3 ont la même signification que précédemment.
Le composé de formule VII ainsi produit est alors cyclisé en un dérivé de benzofurane de formule VIII dans laquelle R, et R3 ont la même signification que précédemment et ce, en présence d'une base organique généralement une amine tertiaire et d'un halogénure de benzènesulfonyle. La réaction est habituellement conduite par chauffage dans un solvant approprié, en général un solvant aprotique tel qu'un hydrocarbure aromatique ou un éther.
Le dérivé de benzofurane de formule VIII ainsi obtenu est alors couplé avec un halogène d'acyle de formule IX dans laquelle R5 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C,-C4 par exemple méthyle et Hal a la même signification que précédemment par exemple chlore et ce, en présence d'un acide de Lewis par exemple le chlorure ferrique et dans un solvant non polaire par exemple un composé halogéné. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est ensuite hydrolysé en présence d'un acide fort, par exemple un hydracide, pour produire une cétone de formule X dans laquelle R,, R3 et R5 ont la même signification que précédemment.
Cette cétone de formule X est alors déalkylée par chauffage en présence de chlorure d'aluminium et dans un solvant non polaire habituellement un solvant halogéné
tel que le chlorobenzène pour former un dérivé 4-hydoxy-phényle de formule XI dans laquelle R, et R3 ont la même signification que précédemment.
Par la suite, le composé de formule XI est mis en réaction avec un halogénure d'alkyle de formule XII dans laquelle R2 a la même signification que précédemment et Hal a la même signification que précédemment par exemple chlore, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin et par chauffage habituellement dans un solvant polaire tel qu'une cétone pour produire le composé désiré
de formule Il.
Un autre objet de la présente invention se rapporte aux dérivés de N-phényl-alkylamide de formule générale :
O-Y
XIII
dans laquelle R, et R3 ont la même signification que précédemment.
Le composé de formule VII ainsi produit est alors cyclisé en un dérivé de benzofurane de formule VIII dans laquelle R, et R3 ont la même signification que précédemment et ce, en présence d'une base organique généralement une amine tertiaire et d'un halogénure de benzènesulfonyle. La réaction est habituellement conduite par chauffage dans un solvant approprié, en général un solvant aprotique tel qu'un hydrocarbure aromatique ou un éther.
Le dérivé de benzofurane de formule VIII ainsi obtenu est alors couplé avec un halogène d'acyle de formule IX dans laquelle R5 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C,-C4 par exemple méthyle et Hal a la même signification que précédemment par exemple chlore et ce, en présence d'un acide de Lewis par exemple le chlorure ferrique et dans un solvant non polaire par exemple un composé halogéné. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est ensuite hydrolysé en présence d'un acide fort, par exemple un hydracide, pour produire une cétone de formule X dans laquelle R,, R3 et R5 ont la même signification que précédemment.
Cette cétone de formule X est alors déalkylée par chauffage en présence de chlorure d'aluminium et dans un solvant non polaire habituellement un solvant halogéné
tel que le chlorobenzène pour former un dérivé 4-hydoxy-phényle de formule XI dans laquelle R, et R3 ont la même signification que précédemment.
Par la suite, le composé de formule XI est mis en réaction avec un halogénure d'alkyle de formule XII dans laquelle R2 a la même signification que précédemment et Hal a la même signification que précédemment par exemple chlore, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin et par chauffage habituellement dans un solvant polaire tel qu'une cétone pour produire le composé désiré
de formule Il.
Un autre objet de la présente invention se rapporte aux dérivés de N-phényl-alkylamide de formule générale :
O-Y
XIII
7 dans laquelle R3 a la même signification que précédemment et Y représente l'hydrogène ou un groupe de formule générale O
Ri XIV
dans laquelle R,' et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 à l'exclusion des composés pour lesquels R3 = Me, Et, isopropyle et Y= H.
Parmi les dérivés de N-phényl-alkylamide de formule générale XIII, on peut citer ceux dans lesquels R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 et y représente un groupe de formule générale XIV :
O
Ri XIV
dans laquelle R,' et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C,-C4.
Parmi les composés de formule XIII, on peut citer le sous-groupe suivant dans lesquels Y représente l'hydrogène ou le groupe XIV dans lequel R, représente n-butyle, de même que les composés de formule XIII dans lesquels R3 représente méthyle.
D'autre part, parmi les composés de formule XIII, on peut également citer les sous-groupes dans lesquels R3 représente méthyle, Y représente l'hydrogène ou le groupe XIV
dans lequel R, représente n-butyle et R6 représente l'hydrogène ou méthyle.
En conséquence, les sous-groupes des dérivés de N-phényl-alkylamide de formule XIII
peuvent être ceux dans lesquels
Ri XIV
dans laquelle R,' et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 à l'exclusion des composés pour lesquels R3 = Me, Et, isopropyle et Y= H.
Parmi les dérivés de N-phényl-alkylamide de formule générale XIII, on peut citer ceux dans lesquels R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 et y représente un groupe de formule générale XIV :
O
Ri XIV
dans laquelle R,' et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C,-C4.
Parmi les composés de formule XIII, on peut citer le sous-groupe suivant dans lesquels Y représente l'hydrogène ou le groupe XIV dans lequel R, représente n-butyle, de même que les composés de formule XIII dans lesquels R3 représente méthyle.
D'autre part, parmi les composés de formule XIII, on peut également citer les sous-groupes dans lesquels R3 représente méthyle, Y représente l'hydrogène ou le groupe XIV
dans lequel R, représente n-butyle et R6 représente l'hydrogène ou méthyle.
En conséquence, les sous-groupes des dérivés de N-phényl-alkylamide de formule XIII
peuvent être ceux dans lesquels
8 a) R3 représente méthyle et Y représente le groupe XIV dans lequel R,' représente n-butyle et R6 représente méthyle, b) R3 représente méthyle et Y représente le groupe XIV dans lequel R,' représente n-butyle et R6 représente l'hydrogène.
En outre, un autre objet de la présente invention concerne les dérivés de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale.
O
Il Z
Ra- C - NH
\O R1 -T -XV
dans laquelle R,' et R3 ont la même signification que précédemment et Z
représente l'hydrogène ou un groupe de formule générale O
- il-~
XVI
dans laquelle R2' représente l'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Cl-C4 à l'exclusion des composés pour lesquels R3 = Me, Z=H et R'1 = H, Me, Et, n-Bu.
Parmi les dérivés de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale XV, on peut citer ceux dans lesquels R,' représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié en Cl-C4 et R3 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en Cl-C4 et Z un groupe de formule générale XVI
O
IC o-R2 XVI
En outre, un autre objet de la présente invention concerne les dérivés de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale.
O
Il Z
Ra- C - NH
\O R1 -T -XV
dans laquelle R,' et R3 ont la même signification que précédemment et Z
représente l'hydrogène ou un groupe de formule générale O
- il-~
XVI
dans laquelle R2' représente l'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en Cl-C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Cl-C4 à l'exclusion des composés pour lesquels R3 = Me, Z=H et R'1 = H, Me, Et, n-Bu.
Parmi les dérivés de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale XV, on peut citer ceux dans lesquels R,' représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié en Cl-C4 et R3 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en Cl-C4 et Z un groupe de formule générale XVI
O
IC o-R2 XVI
9 dans laquelle R2' représente l'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C,-C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en Cl-C4.
Parmi les composés de formule XV ci-dessus, on peut citer ceux dans lesquels R,' représente n-butyle, de même que les composés de formule XV dans laquelle R3 représente méthyle.
D'autre part, parmi les composés de formule XV, on peut citer les sous-groupes suivants, dans lesquels Z représente l'hydrogène ou un groupe XVI dans lequel R2' représente hydrogène, méthyle ou 3-(di-n-butylamino)-propyle.
Par ailleurs, parmi les composés de formule XV, on peut également citer ceux dans lesquels R,' représente n-butyle, R3 représente méthyle et R2' représente hydrogène, méthyle ou 3-(di-n-butylamino)-propyle.
En conséquence, des sous-groupes des dérivés de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule XV peuvent être ceux dans lesquels:
a) R,' représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI
dans lequel R2' représente l'hydrogène, b) R,' représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI
dans lequel R2' représente méthyle, c) R,' représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI
dans lequel R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle.
Un objet supplémentaire de la présente invention concerne l'utilisation de composés de formule Il pour la préparation de la dronédarone et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Ainsi, selon une autre caractéristique de la présente invention, la dronédarone de formule O
I I
H3C - S02 - NH O - (CH2)3-N(C4H9 - n)2 O C4H9- n et ses sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être obtenus a) en traitant un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale :
I I R3 - C - NH O (CH2)3-N(C4H9 n)2 O C4H9- n Ila dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, par exemple méthyle, avec
Parmi les composés de formule XV ci-dessus, on peut citer ceux dans lesquels R,' représente n-butyle, de même que les composés de formule XV dans laquelle R3 représente méthyle.
D'autre part, parmi les composés de formule XV, on peut citer les sous-groupes suivants, dans lesquels Z représente l'hydrogène ou un groupe XVI dans lequel R2' représente hydrogène, méthyle ou 3-(di-n-butylamino)-propyle.
Par ailleurs, parmi les composés de formule XV, on peut également citer ceux dans lesquels R,' représente n-butyle, R3 représente méthyle et R2' représente hydrogène, méthyle ou 3-(di-n-butylamino)-propyle.
En conséquence, des sous-groupes des dérivés de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule XV peuvent être ceux dans lesquels:
a) R,' représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI
dans lequel R2' représente l'hydrogène, b) R,' représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI
dans lequel R2' représente méthyle, c) R,' représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI
dans lequel R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle.
Un objet supplémentaire de la présente invention concerne l'utilisation de composés de formule Il pour la préparation de la dronédarone et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Ainsi, selon une autre caractéristique de la présente invention, la dronédarone de formule O
I I
H3C - S02 - NH O - (CH2)3-N(C4H9 - n)2 O C4H9- n et ses sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être obtenus a) en traitant un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale :
I I R3 - C - NH O (CH2)3-N(C4H9 n)2 O C4H9- n Ila dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, par exemple méthyle, avec
10 un acide fort tel qu'un hydracide par exemple l'acide chlorhydrique, pour former un sel d'addition (aussi nommé sel d'addition d'acide ) du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane de formule :
O
Il H2N I I O - (CH2)3-N(C4H9 - n)2 \ O C4H9- n la sel qui est lui-même traité par un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, pour produire ce composé de formule la sous forme de base libre, b) en couplant ce dérivé de 5-amino-benzofurane de formule la avec le chlorure de méthanesulfonyle pour former le composé dronédarone sous forme de base libre qui peut être mise en réaction, si nécessaire, avec un acide pour produire un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
Les dérivés de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule lia peuvent être obtenus, quant à eux, par mise en oeuvre d'une suite d'étapes selon lesquelles :
a) on fait réagir un dérivé de N-phényl-alkylamide de formule générale :
O O
il il \OH
IV
O
Il H2N I I O - (CH2)3-N(C4H9 - n)2 \ O C4H9- n la sel qui est lui-même traité par un agent basique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, pour produire ce composé de formule la sous forme de base libre, b) en couplant ce dérivé de 5-amino-benzofurane de formule la avec le chlorure de méthanesulfonyle pour former le composé dronédarone sous forme de base libre qui peut être mise en réaction, si nécessaire, avec un acide pour produire un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
Les dérivés de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule lia peuvent être obtenus, quant à eux, par mise en oeuvre d'une suite d'étapes selon lesquelles :
a) on fait réagir un dérivé de N-phényl-alkylamide de formule générale :
O O
il il \OH
IV
11 dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, avec un ester de formule générale :
O
R40-C-CH-C4H9-n Hal Va dans laquelle R4 et Hal ont la même signification que précédemment et ce, en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire pour former un ester de formule générale :
O O
Il il O
M3-L;- NH C-H
Il C4H9-n Vla dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, b) on saponifie l'ester de formule VIa en présence d'une base forte, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant approprié pour donner un sel de dérivé d'acide carboxylique que l'on traite avec un acide fort pour former le dérivé d'acide carboxylique de formule générale:
O O
Il il O
R3-C-NH ,,>-H II
\ O-CH-C-OH
C4H9-n VI la dans laquelle R3 a la même signification que précédemment,
O
R40-C-CH-C4H9-n Hal Va dans laquelle R4 et Hal ont la même signification que précédemment et ce, en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire pour former un ester de formule générale :
O O
Il il O
M3-L;- NH C-H
Il C4H9-n Vla dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, b) on saponifie l'ester de formule VIa en présence d'une base forte, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant approprié pour donner un sel de dérivé d'acide carboxylique que l'on traite avec un acide fort pour former le dérivé d'acide carboxylique de formule générale:
O O
Il il O
R3-C-NH ,,>-H II
\ O-CH-C-OH
C4H9-n VI la dans laquelle R3 a la même signification que précédemment,
12 c) on cyclise le dérivé d'acide carboxylique de formule VIIa par chauffage dans un solvant aprotique et en présence d'une base organique et d'un halogénure de benzène sulfonyle pour former un dérivé de benzofurane de formule générale O
il <)7O C4H9-n Villa dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, d) on couple le dérivé de benzofurane de formule Villa avec un halogénure d'acyle de formule générale :
Il Hal - C> O-R5 lX
dans laquelle R5 et Hal ont la même signification que précédemment et ce, en présence d'un acide de Lewis et dans un solvant non polaire, le milieu réactionnel ainsi formé étant ensuite hydrolysé en présence d'un acide fort pour former une cétone de formule générale :
il -.<7>
R3-lC-IVH C O-R5 O C4Hs-n \s-n Xa dans laquelle R3 et R5 ont la même signification que précédemment,
il <)7O C4H9-n Villa dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, d) on couple le dérivé de benzofurane de formule Villa avec un halogénure d'acyle de formule générale :
Il Hal - C> O-R5 lX
dans laquelle R5 et Hal ont la même signification que précédemment et ce, en présence d'un acide de Lewis et dans un solvant non polaire, le milieu réactionnel ainsi formé étant ensuite hydrolysé en présence d'un acide fort pour former une cétone de formule générale :
il -.<7>
R3-lC-IVH C O-R5 O C4Hs-n \s-n Xa dans laquelle R3 et R5 ont la même signification que précédemment,
13 e) on déalkyle la cétone de formule Xa en présence de chlorure d'aluminium et dans un solvant non polaire pour former un dérivé 4-hydroxy-phényle de formule générale O O
il Il R3-C-NH C / \ OH
UOC4H9-n Xla dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, f) on fait réagir le dérivé 4-hydroxy-phényle de formule Xla avec un halogénure d'alkyle de formule générale :
Hal-(CH2)3-N(C4H9-n)2 Xlla dans laquelle Hal a la même signification que précédemment, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire, pour former le composé désiré de formule Ila.
L'Exemple non limitatif suivant illustre l'invention.
il Il R3-C-NH C / \ OH
UOC4H9-n Xla dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, f) on fait réagir le dérivé 4-hydroxy-phényle de formule Xla avec un halogénure d'alkyle de formule générale :
Hal-(CH2)3-N(C4H9-n)2 Xlla dans laquelle Hal a la même signification que précédemment, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire, pour former le composé désiré de formule Ila.
L'Exemple non limitatif suivant illustre l'invention.
14 PREPARATIONS
A. N-(3-Formel-4-hydroxy-phénol)-acétamide (composé IV : R3= CH3) Dans un réacteur de 500 ml, on charge 25 g de N-(4-hydroxy-phényl)-acétamide (0,165 mole ; 1 équivalent) et 92,7 g d'acide trifluoroacétique (0,661 mole ;
4 équivalents).
On agite puis on ajoute, par petites portions, 92,7 g d'hexaméthylènetétramine (0,661 mole ; 4 équivalents). La réaction est exothermique. On maintient alors une température de 70 C durant 18 heures tout en contrôlant l'évolution de la réaction par chromatographie sur couche mince (éluant : toluène/éthanol 8/2). On laisse revenir à
température ambiante le milieu réactionnel qui s'épaissit et que l'on dilue par ajout de 200 ml d'eau pour faciliter l'agitation. On ajoute ensuite 100 ml d'acétate d'éthyle. On agite et on laisse décanter. On ajoute 300 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle, on agite puis on décante. On soutire d'abord la phase aqueuse ensuite la phase organique. On lave alors deux fois la phase organique avec 150 ml d'eau au total pour recueillir, après décantation, une nouvelle phase organique et une nouvelle phase aqueuse. On concentre alors cette nouvelle phase organique à l'évaporateur rotatif (t = 45 C ; 50 mm Hg). On obtient ainsi 14 g du composé désiré, sous la forme de cristaux récupérés à partir d'une solution rouge orangée.
RMN 'H (DMSO-d6) OH
1 CH=O
NH
Déplacements Multiplicité Intégra-tion Constantes de Attri-chimiques couplage (IJI bution b 0,01 ppm 0,5 Hz) 2,00 Singulet 3 - CH3 6,94 Doublet 1 3JH6-H5=9,0 Hz H(6) 7,64 Doublet de 1 3JH5-H5=9,0 Hz H(5) doublets 4JH5-H3=2,5 Hz 7,88 Doublet 1 4JH3-H5=2,5 Hz H(3) 9,86 Singulet large 1 - NH
10,24 Singulet 1 - CH(7) 10,44 Singulet large 1 - OH
RMN 13C (DMSO-d6) Déplacements chimiques Nombre de Attribution b 0,1 ppm carbones 23,6 1 CH3 117,3 1 CH(6) 118,5 1 CH(3) 121,8 1 C quaternaire (2) 127,9 1 CH(5) 131,5 1 C quaternaire (4) 156,6 1 C quaternaire (1) 167,9 1 CH-C=O
191,0 1 CH(7) -aldéhyde-B. 2-(2-Formyl-4-N-acétamido-phénoxy)-hexanoate de méthyle (composé VI: R1= n-C4H9 ; R3= CH3 ; R4= CH3) 10 Dans un erlenmeyer, on charge 5,1 g de N-(3-formyl-4-hydroxy-phényl)-acétamide (composé IV) (0,028 mmole ; 1 équivalent) et 10 ml de N,N-diméthylformamide (2 volumes). On agite le mélange réactionnel à 50 C ce qui fournit une première solution orange foncé.
Dans un réacteur de 50 ml, on introduit du carbonate de potassium (0,6
A. N-(3-Formel-4-hydroxy-phénol)-acétamide (composé IV : R3= CH3) Dans un réacteur de 500 ml, on charge 25 g de N-(4-hydroxy-phényl)-acétamide (0,165 mole ; 1 équivalent) et 92,7 g d'acide trifluoroacétique (0,661 mole ;
4 équivalents).
On agite puis on ajoute, par petites portions, 92,7 g d'hexaméthylènetétramine (0,661 mole ; 4 équivalents). La réaction est exothermique. On maintient alors une température de 70 C durant 18 heures tout en contrôlant l'évolution de la réaction par chromatographie sur couche mince (éluant : toluène/éthanol 8/2). On laisse revenir à
température ambiante le milieu réactionnel qui s'épaissit et que l'on dilue par ajout de 200 ml d'eau pour faciliter l'agitation. On ajoute ensuite 100 ml d'acétate d'éthyle. On agite et on laisse décanter. On ajoute 300 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle, on agite puis on décante. On soutire d'abord la phase aqueuse ensuite la phase organique. On lave alors deux fois la phase organique avec 150 ml d'eau au total pour recueillir, après décantation, une nouvelle phase organique et une nouvelle phase aqueuse. On concentre alors cette nouvelle phase organique à l'évaporateur rotatif (t = 45 C ; 50 mm Hg). On obtient ainsi 14 g du composé désiré, sous la forme de cristaux récupérés à partir d'une solution rouge orangée.
RMN 'H (DMSO-d6) OH
1 CH=O
NH
Déplacements Multiplicité Intégra-tion Constantes de Attri-chimiques couplage (IJI bution b 0,01 ppm 0,5 Hz) 2,00 Singulet 3 - CH3 6,94 Doublet 1 3JH6-H5=9,0 Hz H(6) 7,64 Doublet de 1 3JH5-H5=9,0 Hz H(5) doublets 4JH5-H3=2,5 Hz 7,88 Doublet 1 4JH3-H5=2,5 Hz H(3) 9,86 Singulet large 1 - NH
10,24 Singulet 1 - CH(7) 10,44 Singulet large 1 - OH
RMN 13C (DMSO-d6) Déplacements chimiques Nombre de Attribution b 0,1 ppm carbones 23,6 1 CH3 117,3 1 CH(6) 118,5 1 CH(3) 121,8 1 C quaternaire (2) 127,9 1 CH(5) 131,5 1 C quaternaire (4) 156,6 1 C quaternaire (1) 167,9 1 CH-C=O
191,0 1 CH(7) -aldéhyde-B. 2-(2-Formyl-4-N-acétamido-phénoxy)-hexanoate de méthyle (composé VI: R1= n-C4H9 ; R3= CH3 ; R4= CH3) 10 Dans un erlenmeyer, on charge 5,1 g de N-(3-formyl-4-hydroxy-phényl)-acétamide (composé IV) (0,028 mmole ; 1 équivalent) et 10 ml de N,N-diméthylformamide (2 volumes). On agite le mélange réactionnel à 50 C ce qui fournit une première solution orange foncé.
Dans un réacteur de 50 ml, on introduit du carbonate de potassium (0,6
15 équivalent) et 8 ml de N,N-diméthylformamide (1,5 volume). On agite à 50 C
puis on ajoute la première solution. On continue à agiter durant 1H à 50 C ce qui fournit une deuxième solution.
puis on ajoute la première solution. On continue à agiter durant 1H à 50 C ce qui fournit une deuxième solution.
16 On prépare, ensuite, une solution de 6,5 g de 2-bromo-hexanoate de méthyle (composé V) (1,05 équivalent) dans 5 ml de N,N-diméthylformamide que l'on ajoute à la deuxième solution puis on agite l'ensemble à 75 C pendant 5H. On reprend le mélange réactionnel avec 15 ml de dichlorométhane et 15 ml d'eau, on agite, décante et soutire les 2 phases. On lave la phase de dichlorométhane avec de l'eau (3 x 10 ml) puis on concentre cette phase à l'évaporateur rotatif pour obtenir 9 g de cristaux de couleur marron. On ré-empâte ces cristaux avec 20 ml d'eau puis on les concasse à la spatule pour récupérer des cristaux finement divisés en suspension dans l'eau. On filtre ensuite, ce qui fournit 8,9 g de cristaux humides que l'on reprend dans 25 ml de méthyl tert-butyl éther. On ajoute 5 ml de méthanol et on chauffe alors au reflux pendant 1 h en présence de noir (0,1 g). On filtre le mélange réactionnel chaud sur célite puis on le concentre à
50%. On récupère ainsi 4 g d'un précipité de 98 % de pureté organique. On concentre à
nouveau le filtrat puis on agite à température ambiante ce qui provoque l'apparition d'un nouveau précipité que l'on filtre et sèche. On récupère de cette manière 1,6 g du composé désiré.
RMN 'H (CDC13) 4CH=
N H
'00 14 C) 13 3 Déplacements Multipli-cité Intégra- Constantes de Attri-bution chimiques tion couplage (IJI 0,5 b 0,01 ppm Hz) 0,92 Triplet 3 3JCH3-CH2=7,5 Hz CH3 (12) 1,38 Sextuplet 2 3JCH2-CH3=7,5 Hz CH2 (11) 3JCH2-CH2=7,5 HZ
r---l Quintuplet 2 3JCH2-CH2=7,5 Hz CH2 (10)
50%. On récupère ainsi 4 g d'un précipité de 98 % de pureté organique. On concentre à
nouveau le filtrat puis on agite à température ambiante ce qui provoque l'apparition d'un nouveau précipité que l'on filtre et sèche. On récupère de cette manière 1,6 g du composé désiré.
RMN 'H (CDC13) 4CH=
N H
'00 14 C) 13 3 Déplacements Multipli-cité Intégra- Constantes de Attri-bution chimiques tion couplage (IJI 0,5 b 0,01 ppm Hz) 0,92 Triplet 3 3JCH3-CH2=7,5 Hz CH3 (12) 1,38 Sextuplet 2 3JCH2-CH3=7,5 Hz CH2 (11) 3JCH2-CH2=7,5 HZ
r---l Quintuplet 2 3JCH2-CH2=7,5 Hz CH2 (10)
17 2,01 Multiplet 2 CH2 (9) 2,15 Singulet 3 - CH3 (16) 3,74 Singulet 3 - CH3 (14) 4,74 Triplet 2 3JCH-CH2=6,0 Hz CH(8) 6,79 Doublet 1 3JH6-H5=9,0 Hz H(6) 7,62 Doublet 1 4JH3-H5=3,0 Hz H(3) 8,09 Doublet de 1 3JH5-H6=9,0 Hz H(5) doublets 4JH5-H3=3,0 Hz 8,11 Singulet large 1 - NH
10,51 Singulet 1 - CH(7) RMN 13C (CDC13) Déplacements chimiques Nombre de Attribution b 0,1 ppm carbones 13,9 1 CH3 (12) 22,3 1 CH2 (11) 24,3 1 CH3 (16) 27,3 1 CH2 (10) 32,4 1 CH2 (9) 52,5 1 CH3 (14) 77,4 1 CH(7) 114,1 - 119,2 - 128,4 3 CH(3,5,6) 125,4 1 C quaternaire (2) 132,7 1 C quaternaire (4) 156,8 1 C quaternaire (1) 168,9 - 171,6 2 C=O (13,15) 189,5 1 CH(7) - aldéhyde-
10,51 Singulet 1 - CH(7) RMN 13C (CDC13) Déplacements chimiques Nombre de Attribution b 0,1 ppm carbones 13,9 1 CH3 (12) 22,3 1 CH2 (11) 24,3 1 CH3 (16) 27,3 1 CH2 (10) 32,4 1 CH2 (9) 52,5 1 CH3 (14) 77,4 1 CH(7) 114,1 - 119,2 - 128,4 3 CH(3,5,6) 125,4 1 C quaternaire (2) 132,7 1 C quaternaire (4) 156,8 1 C quaternaire (1) 168,9 - 171,6 2 C=O (13,15) 189,5 1 CH(7) - aldéhyde-
18 C. Acide 2-(2-formel-4-N-acétamido-phénoxy)-hexanoïciue (composé VII: R,= n-C4H9 ; R3= CH3) Dans un ballon, on introduit 3,5 g de 2-(2-formyl-4-N-acétamido-phénoxy)-hexanoate de méthyle (composé VI) (0,0114 mole ; 1 équivalent) puis environ 15 ml de méthyl tert-butyl éther (environ 3 volumes). On agite à température ambiante de manière à
former une suspension de cet ester. On ajoute ensuite une solution d'hydroxyde de sodium (0,57 g/5 ml d'eau)et on agite durant 1 H. On ajoute alors 5 ml d'eau et on continue l'agitation jusqu'à obtention d'une solution totale du composé ester. On récupère ainsi deux phases, l'une de méthyl tert-butyl éther, l'autre aqueuse contenant un acide carboxylique. On décante ces deux phases puis, à la phase aqueuse (pH = 14), on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 36%/5 ml d'eau. On amène la phase aqueuse à pH = 1, ce qui provoque l'apparition d'un précipité jaune, puis on agite durant 30 min à température ambiante. On filtre le précipité sur verre fritté, ce qui fournit une masse de 3,1 g de 99,7 % de pureté
organique et de couleur jaune orangé. On reprend cette masse dans 20 ml d'acétone, on porte au reflux puis on filtre à chaud. On récupère ainsi 1,7 g de composé
blanc humide que l'on sèche pour donner 1,5 g de composé désiré sous forme de cristaux blancs d'une pureté organique de 99,7 %.
RMN 'H (DMSO-d6) ~ 1a
former une suspension de cet ester. On ajoute ensuite une solution d'hydroxyde de sodium (0,57 g/5 ml d'eau)et on agite durant 1 H. On ajoute alors 5 ml d'eau et on continue l'agitation jusqu'à obtention d'une solution totale du composé ester. On récupère ainsi deux phases, l'une de méthyl tert-butyl éther, l'autre aqueuse contenant un acide carboxylique. On décante ces deux phases puis, à la phase aqueuse (pH = 14), on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 36%/5 ml d'eau. On amène la phase aqueuse à pH = 1, ce qui provoque l'apparition d'un précipité jaune, puis on agite durant 30 min à température ambiante. On filtre le précipité sur verre fritté, ce qui fournit une masse de 3,1 g de 99,7 % de pureté
organique et de couleur jaune orangé. On reprend cette masse dans 20 ml d'acétone, on porte au reflux puis on filtre à chaud. On récupère ainsi 1,7 g de composé
blanc humide que l'on sèche pour donner 1,5 g de composé désiré sous forme de cristaux blancs d'une pureté organique de 99,7 %.
RMN 'H (DMSO-d6) ~ 1a
19 Déplacements Multipli-cité Intégra- Constantes de Attri-bution chimiques tion couplage (IJI
b 0,01 ppm 0,5 Hz) 0,89 Triplet 3 3JCH3-CH2=7,0 CH3 (11) 1,35 Sextuplet 2 3JCH2-CH3=7,0 CH2 (10) 3JCH2-CH2=7,0 1,48 Quintuplet 2 3JCH2-CH2=7,0 CH2 (9) 1,94 Triplet de 2 3JCH2-CH2=7,0 CH2 (8) doublets 3JCH2-CH=6,0 larges 2,02 Singulet 3 - CH3 (13) 4,90 Triplet 1 3JH7-H8=6,0 CH(7) 7,07 Doublet 1 3JH6-H5=9,0 CH(6) 7,76 Doublet de 1 3JH5-H5=9,0 CH(5) doublets 4JH5-H3=2,5 7,93 Doublet 1 4JH3-H5=2,5 CH(3) 9,98 Singulet 1 NH
10,43 Singulet 1 - CH
(aldéhyde) 13,12 Singulet large 1 - COOH
RMN 13C (DMSO-d6) Déplacements chimiques Nombre de Attribution b 0,1 ppm carbones 13,7 1 CH3 (11) 21,7 1 CH2 (10) 23,7 1 CH3 (13) 26,7 1 CH2 (9) 31,5 1 CH2 (8) 76,4 1 CH(7) 114,9 - 117,3 - 126,9 3 CH aromatiques (3, 5, 6) 124,6 1 C quaternaire aromatique (2) 133,2 1 C quaternaire aromatique (4) 156,0 1 C quaternaire aromatique (1) 168,1 - 172,0 2 C=O (12,14) 189,0 1 CH (aldéhyde) D. 2-n-Butyl-5-N-acétamido-benzofurane (composé VIII: R,= n-C4H9 ; R3= CH3) Dans un ballon, on charge 1 g de chlorure de benzènesulfonyle et 1 ml de toluène. On agite, on introduit 1,3 g de triéthylamine (3,6 équivalents) et on agite à
nouveau à 80 C
pendant 20 min ce qui noircit de plus en plus le milieu réactionnel. On introduit ensuite une solution de 1 g d'acide 2-(2-formyl-4-N-acétamido-phénoxy)-hexanoïque (composé
10 VII) (0,00355 mole ; 1 équivalent) dans 3 ml de toluène et 2 ml de méthyl tert-butyl éther.
On chauffe à 80 C pendant 2H tout en contrôlant la cinétique de la réaction par chromatographie en phase gazeuse. On ramène le mélange réactionnel à environ 50 C et on hydrolyse par ajout de 4 ml d'eau. On décante et soutire la phase toluénique et la phase aqueuse. A cette phase organique, on ajoute 2 ml d'eau et 0,2 d'acide 15 chlorhydrique à 36 %. On agite durant 5 min, décante et soutire les deux phases. On lave la phase toluénique avec 2 ml d'eau, décante et soutire les deux phases. On lave la phase organique avec une solution de 0,9 g d'hydroxyde de sodium à 23 % dans 1,5 ml d'eau. On agite, décante et lave la phase toluénique avec une solution de 2 g de chlorure de sodium à 10 %. On décante, soutire les deux phases et concentre la phase toluénique
b 0,01 ppm 0,5 Hz) 0,89 Triplet 3 3JCH3-CH2=7,0 CH3 (11) 1,35 Sextuplet 2 3JCH2-CH3=7,0 CH2 (10) 3JCH2-CH2=7,0 1,48 Quintuplet 2 3JCH2-CH2=7,0 CH2 (9) 1,94 Triplet de 2 3JCH2-CH2=7,0 CH2 (8) doublets 3JCH2-CH=6,0 larges 2,02 Singulet 3 - CH3 (13) 4,90 Triplet 1 3JH7-H8=6,0 CH(7) 7,07 Doublet 1 3JH6-H5=9,0 CH(6) 7,76 Doublet de 1 3JH5-H5=9,0 CH(5) doublets 4JH5-H3=2,5 7,93 Doublet 1 4JH3-H5=2,5 CH(3) 9,98 Singulet 1 NH
10,43 Singulet 1 - CH
(aldéhyde) 13,12 Singulet large 1 - COOH
RMN 13C (DMSO-d6) Déplacements chimiques Nombre de Attribution b 0,1 ppm carbones 13,7 1 CH3 (11) 21,7 1 CH2 (10) 23,7 1 CH3 (13) 26,7 1 CH2 (9) 31,5 1 CH2 (8) 76,4 1 CH(7) 114,9 - 117,3 - 126,9 3 CH aromatiques (3, 5, 6) 124,6 1 C quaternaire aromatique (2) 133,2 1 C quaternaire aromatique (4) 156,0 1 C quaternaire aromatique (1) 168,1 - 172,0 2 C=O (12,14) 189,0 1 CH (aldéhyde) D. 2-n-Butyl-5-N-acétamido-benzofurane (composé VIII: R,= n-C4H9 ; R3= CH3) Dans un ballon, on charge 1 g de chlorure de benzènesulfonyle et 1 ml de toluène. On agite, on introduit 1,3 g de triéthylamine (3,6 équivalents) et on agite à
nouveau à 80 C
pendant 20 min ce qui noircit de plus en plus le milieu réactionnel. On introduit ensuite une solution de 1 g d'acide 2-(2-formyl-4-N-acétamido-phénoxy)-hexanoïque (composé
10 VII) (0,00355 mole ; 1 équivalent) dans 3 ml de toluène et 2 ml de méthyl tert-butyl éther.
On chauffe à 80 C pendant 2H tout en contrôlant la cinétique de la réaction par chromatographie en phase gazeuse. On ramène le mélange réactionnel à environ 50 C et on hydrolyse par ajout de 4 ml d'eau. On décante et soutire la phase toluénique et la phase aqueuse. A cette phase organique, on ajoute 2 ml d'eau et 0,2 d'acide 15 chlorhydrique à 36 %. On agite durant 5 min, décante et soutire les deux phases. On lave la phase toluénique avec 2 ml d'eau, décante et soutire les deux phases. On lave la phase organique avec une solution de 0,9 g d'hydroxyde de sodium à 23 % dans 1,5 ml d'eau. On agite, décante et lave la phase toluénique avec une solution de 2 g de chlorure de sodium à 10 %. On décante, soutire les deux phases et concentre la phase toluénique
20 à l'évaporateur rotatif pour récupérer 1,1 g de composé désiré sous forme d'une huile brune.
RMN'H (CDC13)
RMN'H (CDC13)
21 - NH
~ 9 11 Déplacements Multipli-cité Intégra- Constantes de Attri-chimiques tion couplage (IJI 0,5 bution b 0,01 ppm Hz) 0,94 Triplet 3 3JCH3-CH2=7,5 Hz CH3 (12) 1,40 Sextuplet 2 3JCH2-CH3=3JCH2-CH2= CH2 (11) 7,5 Hz 1,70 Quintuplet 2 3JCH2-CH2=7,5 Hz CH2 (10) 2,14 Singulet 3 CH3 (13) 2,73 Triplet 2 3JCH2-CH2=7,5 Hz CH2 (9) 6,29 Singulet 1 H(2) 7,12 Doublet de 1 3JH5-H6=8,5 Hz H(5) doublets 4JH5-H3=2,0 Hz 7,28 Doublet 1 3JH6-H5=8,5 Hz H(6) 7,64 Singulet large 1 NH
7,72 Doublet 1 4JH3-H5=2,0 Hz H(3) RMN 13C (CDC13) Déplacements chimiques Nombre de Attribution b 0,1 ppm carbones 13,8 1 CH3 (12)
~ 9 11 Déplacements Multipli-cité Intégra- Constantes de Attri-chimiques tion couplage (IJI 0,5 bution b 0,01 ppm Hz) 0,94 Triplet 3 3JCH3-CH2=7,5 Hz CH3 (12) 1,40 Sextuplet 2 3JCH2-CH3=3JCH2-CH2= CH2 (11) 7,5 Hz 1,70 Quintuplet 2 3JCH2-CH2=7,5 Hz CH2 (10) 2,14 Singulet 3 CH3 (13) 2,73 Triplet 2 3JCH2-CH2=7,5 Hz CH2 (9) 6,29 Singulet 1 H(2) 7,12 Doublet de 1 3JH5-H6=8,5 Hz H(5) doublets 4JH5-H3=2,0 Hz 7,28 Doublet 1 3JH6-H5=8,5 Hz H(6) 7,64 Singulet large 1 NH
7,72 Doublet 1 4JH3-H5=2,0 Hz H(3) RMN 13C (CDC13) Déplacements chimiques Nombre de Attribution b 0,1 ppm carbones 13,8 1 CH3 (12)
22,3 1 CH2 (11) 24,4 1 CH3 (13) 28,2 1 CH2 (10) 29,8 1 CH2 (9) 102,1 1 CH(2) 110,6 - 112,5 -116,5 3 CH(3), CH(5), CH(6) 129,5 - 132,8 - 151,8 - 5 Carbones quaternaires 160,8 - 168,6 aromatiques (1,4,7,8) et C=O (14) E. 2-n-butyl-3-(4-méthoxy-benzoyl)-5-N-acétamido-benzofurane (composé X: R,= n-C4H9 ;
R3= CH3 ; R5=CH3) Dans un réacteur de 250 ml, on charge 10 g de 2-n-butyl-5-N-acétamido-benzofurane (composé VIII) (0,04 mole ; 1 équivalent) puis une solution de 29,4 g de chlorure de 4-méthoxy-benzoyle (composé IX) (0,054 mole ; 1,25 g équivalent) dans du dichloréthane.
On agite l'ensemble à 40 C jusqu'à dissolution totale puis on ajoute par petites portions 8,8 g de chlorure ferrique (0,054 mole ; 1,25 équivalent). On maintient la température à
40 C pendant 1 H tout en contrôlant l'évolution de la réaction. On hydrolyse le milieu réactionnel par ajout de 100 ml d'eau et on chauffe à 50 C. On décante ensuite les deux phases et on récupère la phase organique que l'on concentre, sous vide, à
l'évaporateur rotatif. On obtient ainsi 21 g d'une huile orangée qui forme des cristaux. On reprend cette huile dans 40 ml d'acétate d'éthyle (2 volumes) et on amène au reflux dans un ballon, ce qui provoque la solubilisation des cristaux. Sous agitation, on laisse le milieu réactionnel revenir à la température ambiante, ce qui provoque l'apparition d'un précipité
que l'on maintient au contact d'un bain glacé (5 C) pendant 10 min. On filtre le milieu réactionnel et on récupère des cristaux jaune pâle. On sèche à l'étuve sous vide et à 50 C
ce qui fournit 10,1 g de cristaux. On reprend ces cristaux dans l'acétate d'éthyle (4 volumes) puis on porte l'ensemble au reflux jusqu'à dissolution. On laisse revenir le milieu réactionnel à
température ambiante puis on filtre, sur verre fritté, les cristaux formés. On rince avec 10 ml d'acétate d'éthyle et on sèche à l'étuve à 50 C et sous vide les cristaux obtenus ce qui fournit 8,2 g de composé désiré sous forme d'un premier jet de cristaux (pureté
organique : 99,7 %) et 1,3 g du même composé sous forme d'un deuxième jet de cristaux (pureté organique : 99,1%).
RMN' H (CDC13)
R3= CH3 ; R5=CH3) Dans un réacteur de 250 ml, on charge 10 g de 2-n-butyl-5-N-acétamido-benzofurane (composé VIII) (0,04 mole ; 1 équivalent) puis une solution de 29,4 g de chlorure de 4-méthoxy-benzoyle (composé IX) (0,054 mole ; 1,25 g équivalent) dans du dichloréthane.
On agite l'ensemble à 40 C jusqu'à dissolution totale puis on ajoute par petites portions 8,8 g de chlorure ferrique (0,054 mole ; 1,25 équivalent). On maintient la température à
40 C pendant 1 H tout en contrôlant l'évolution de la réaction. On hydrolyse le milieu réactionnel par ajout de 100 ml d'eau et on chauffe à 50 C. On décante ensuite les deux phases et on récupère la phase organique que l'on concentre, sous vide, à
l'évaporateur rotatif. On obtient ainsi 21 g d'une huile orangée qui forme des cristaux. On reprend cette huile dans 40 ml d'acétate d'éthyle (2 volumes) et on amène au reflux dans un ballon, ce qui provoque la solubilisation des cristaux. Sous agitation, on laisse le milieu réactionnel revenir à la température ambiante, ce qui provoque l'apparition d'un précipité
que l'on maintient au contact d'un bain glacé (5 C) pendant 10 min. On filtre le milieu réactionnel et on récupère des cristaux jaune pâle. On sèche à l'étuve sous vide et à 50 C
ce qui fournit 10,1 g de cristaux. On reprend ces cristaux dans l'acétate d'éthyle (4 volumes) puis on porte l'ensemble au reflux jusqu'à dissolution. On laisse revenir le milieu réactionnel à
température ambiante puis on filtre, sur verre fritté, les cristaux formés. On rince avec 10 ml d'acétate d'éthyle et on sèche à l'étuve à 50 C et sous vide les cristaux obtenus ce qui fournit 8,2 g de composé désiré sous forme d'un premier jet de cristaux (pureté
organique : 99,7 %) et 1,3 g du même composé sous forme d'un deuxième jet de cristaux (pureté organique : 99,1%).
RMN' H (CDC13)
23 0 17 i8 CFA
H,3c 10 17' 18`
13 5 7 0 ] 12 s ~ tt Déplacements Multipli-cité Intégra- Constantes de Attri-bution chimiques tion couplage (IJI 0,5 b 0,01 ppm Hz) 0,86 Triplet 3 3JCH3-CH2=7,5 Hz CH3 (12) 1,32 Sextuplet 2 3JCH2-CH3=3JCH2-CH2= CH2 (11) 7,5 Hz 1,71 Quintuplet 2 3JCH2-CH2=7,5 Hz CH2 (10) 2,08 Singulet 3 CH3 (13) 2,84 Triplet 2 3JCH2-CH2=7,5 Hz CH2 (9) 3,86 Singulet 3 CH3 (20) 6,93 Doublet 2 3JH18-H17=9,0 Hz H(18,18') (système AB) 3JH18'-H17'=9,0 Hz 7,32 Doublet 1 4JH3-H5=2,0 Hz H(3) 7,36 Doublet 1 3JH6-H5=9,0 Hz H(6) 7,54 Doublet de 1 3JH5-H6=9,0 Hz H(5) doublets 4JH5-H3=2,0 Hz 7,57 Singulet large 1 NH
7,80 Doublet 2 3JH17-H18=9,0 Hz H(17,17') (système AB) 3JH17'-H18'=9,0 Hz RMN 13C (CDC13)
H,3c 10 17' 18`
13 5 7 0 ] 12 s ~ tt Déplacements Multipli-cité Intégra- Constantes de Attri-bution chimiques tion couplage (IJI 0,5 b 0,01 ppm Hz) 0,86 Triplet 3 3JCH3-CH2=7,5 Hz CH3 (12) 1,32 Sextuplet 2 3JCH2-CH3=3JCH2-CH2= CH2 (11) 7,5 Hz 1,71 Quintuplet 2 3JCH2-CH2=7,5 Hz CH2 (10) 2,08 Singulet 3 CH3 (13) 2,84 Triplet 2 3JCH2-CH2=7,5 Hz CH2 (9) 3,86 Singulet 3 CH3 (20) 6,93 Doublet 2 3JH18-H17=9,0 Hz H(18,18') (système AB) 3JH18'-H17'=9,0 Hz 7,32 Doublet 1 4JH3-H5=2,0 Hz H(3) 7,36 Doublet 1 3JH6-H5=9,0 Hz H(6) 7,54 Doublet de 1 3JH5-H6=9,0 Hz H(5) doublets 4JH5-H3=2,0 Hz 7,57 Singulet large 1 NH
7,80 Doublet 2 3JH17-H18=9,0 Hz H(17,17') (système AB) 3JH17'-H18'=9,0 Hz RMN 13C (CDC13)
24 Déplacements Nombre de Attribution chimiques carbones b 0,1 ppm 13,7 1 CH3 (12) 22,4 1 CH2 (11) 24,3 1 CH3 (13) 28,0 1 CH2 (10) 30,1 1 CH2 (9) 55,5 1 CH3 (20) 111,0 - 113,0 - 118,2 3 CH(3), CH(5), CH(6) 113,8 2 CH (18,18') 131,7 2 CH (17,17') 116,9 - 127,5 - 131,7 - 8 Carbones quaternaires 133,8 - 150,7 - 163,6 - aromatiques 165,4 - 168,5 (1,2,4,7,8,16,19) et C=O(14) 190,4 1 C=O(15) F. 2-n-Butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-5-N-acétamido-benzofurane (composé XI: R,=
n-C4H9 R3= CH3) Dans un réacteur de 250 ml, on charge 5 g de 2-n-butyl-3-(4-méthoxy-benzoyl)-5-N-acétamido-benzofurane (composé X) (0,0137 mole ; 1 équivalent) et 15 ml de chlorobenzène (3 volumes). On agite à 60 C jusqu'à dissolution partielle du dérivé
méthoxy puis on ajoute, en une fois, 5,5 g de chlorure d'aluminium (0,0411 mole ; 3 équivalents) ce qui provoque un changement du milieu réactionnel. On dissout le dérivé
méthoxy et on maintient une température de 60 C durant 4 heures. On hydrolyse ensuite par ajout de 15 ml d'eau (3 volumes) tout en agitant à environ 45 C +/- 5 C.
On extrait alors le milieu réactionnel avec du n-butanol et à une température d'environ 45 C. On décante à chaud et on soutire les deux phases. On récupère ainsi une phase de butanol dans laquelle on observe un précipité qui apparaît lorsque la température s'abaisse. On filtre la phase organique et on récupère ainsi 2 g d'un produit blanc. On concentre le filtrat sous vide à l'évaporateur rotatif puis on reprend dans l'acétate d'éthyle (2 volumes) les 4 g d'huile ainsi obtenue ainsi que le précipité. On chauffe alors au reflux pour dissoudre les particules tout en laissant revenir le milieu à température ambiante. On filtre les cristaux obtenus et on récupère ainsi 1,3 g de produit légèrement jaune (pureté
organique : 97,9 %). On effectue une nouvelle recristallisation dans l'acétate d'éthyle à
partir du filtrat obtenu ce qui permet de récupérer 0,8 g de composé désiré d'une pureté
organique de 5 96,6%.
RMN 1H (DMSO-d6) iï 18 Hic I 1Ã 17' i 6 9 it Déplacements Multipli-cité Intégra- Constantes de Attri-bution chimiques tion couplage (IJI 0,5 b 0,01 ppm Hz) 0,77 Triplet 3 3JCH3-CH2=7,5 Hz CH3 (12) 1,21 Sextuplet 2 3JCH2-CH3=3JCH2-CH2= CH2 (11) 7,5 Hz 1,61 Quintuplet 2 3JCH2-CH2=7,5 Hz CH2 (10) 1,98 Singulet 3 CH3 (13) 2,75 Triplet 2 3JCH2-CH2=7,5 Hz CH2 (9) 6,87 Doublet 2 3JH18-H17=8,5 Hz H(18,18') 3JH18'-H17'=8,5 Hz 7,51 Multiplet 2 - H(3), H(5), 7,64 Doublet 1 H(6) 7,66 Doublet 2 3JH17-H18=8,5 Hz H(17,17') 3JH17'-H18'=8,5 Hz 9,90 Singulet large 1 - NH ou OH
10,43 Singulet très 1 NH ou OH
large RMN 13C (DMSO-d6) Déplacements Nombre de Attribution chimiques carbones b 0,1 ppm 13,3 1 CH3 (12) 21,5 1 CH2 (11) 23,8 1 CH3 (13) 27,0 1 CH2 (10) 29,4 1 CH2 (9) 110,7 - 116,5 3 CH(3), CH(5), CH(6) 115,3 2 CH (18,18') 131,5 2 CH (17,17') 116,5 - 126,7 - 129,4 - 8 Carbones quaternaires 135,4 - 149,1 - 162,2 - aromatiques 163,4 - 167,9 (1,2,4,7,8,16,19) et C=O(14) 189,1 1 C=O(15) G. 2-n-Butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxyl-benzoyl}-5-N-acétamido-benzofurane (composé Il: R1= n-C4H9 ; R2= 3-(di-n-butylamino)-propyle ; R3= CH3) Dans un ballon tricol, on charge 4 g de 2-n-butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-5-N-acétamido-benzofurane (composé XI) (0,0114 mole ; 1 équivalent), 2,1 g de carbonate de potassium (1,3 équivalent) et 15 ml de méthyl éthyl cétone. On agite le milieu réactionnel, on ajoute, à la température de 80 C, 2,8 g de 1-choro-3-(di-n-butylamino)-propane (composé XII) (0,0137 mole ; 1,2 équivalent) et on chauffe l'ensemble à la température de reflux de la méthyl éthyl cétone durant au moins 8 heures. On reprend le dépôt blanc formé
autour du ballon puis on agite à nouveau en additionnant 0,1 équivalent de chloramine supplémentaire. On poursuit le chauffage durant environ 5 heures puis on concentre le milieu réactionnel sous vide à l'évaporateur rotatif. On reprend l'huile ainsi obtenue dans 15 ml d'eau et 15 ml de méthyl tert-butyl éther, on décante et on soutire les deux phases.
On lave la phase organique avec 0,5 équivalent d'acide acétique dans 15 ml d'eau. On agite, décante et lave la phase organique avec 15 ml d'eau. On concentre cette phase organique et on récupère ainsi 5,2 g de composé désiré sous forme d'une huile blanchâtre.
RMN 'H (CDC13) O O h i j k il 3 2 1 8 II 0 3 e f 9 CH2-CH2-CH2-CH3 4 \ 6 O
d C b a Déplacements Multiplicité Intégration Attribution chimiques b 0,01 ppm 0,87 Triplet 3 CH3 (a) 0,89 Triplet 6 2xCH3 (k) 1,31 Sextuplet 6 CH2 (b) 2x CH2(j) 1,48 Multiplet 4 2x CH2 (i) 1,72 Quintuplet 2 CH2 (c) 2,00 Multiplet 2 CH2 (f) 2,09 Singulet 3 CH3-C=O
2,54 Triplet 4 2x CH2 (h) 2,72 Triplet 2 CH2 (g) 2,85 Triplet 2 CH2 (d) 4,07 Triplet 2 CH2 (e) 6,91 Doublet 2 2x CH(12) 7,26 Doublet 1 CH(2) 7,37 Doublet 1 CH(5) 7,61 Doublet dédoublé 1 CH(4) EXEMPLE
Chlorhydrate du 2-n-butyl-3-f 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxyl-benzoyl}-5-amino-benzofurane (composé I: R,= n-C4H9 ; R2= 3-(di-n-butylamino)-propyle) Dans un réacteur, on introduit 1 équivalent de 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-N-acétamido-benzofurane (composé II) et 4 volumes d'éthanol. On ajoute alors 6 équivalents d'acide chlorhydrique à 36 % et on chauffe le milieu réactionnel au reflux, ce qui forme le chlorhydrate désiré. On effectue ensuite, à
température ambiante, un lavage du milieu réactionnel avec une solution aqueuse de carbonate de sodium de manière à libérer ce chlorhydrate qui passe dans la phase aqueuse où
il est extrait.
De cette manière, on obtient le composé désiré avec une pureté organique de 93 Taux de conversion du composé II: 100 %
La conversion du chlorhydrate du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane en chlorhydrate de dronédarone est ensuite réalisée comme décrit dans le brevet EP 0471609.
n-C4H9 R3= CH3) Dans un réacteur de 250 ml, on charge 5 g de 2-n-butyl-3-(4-méthoxy-benzoyl)-5-N-acétamido-benzofurane (composé X) (0,0137 mole ; 1 équivalent) et 15 ml de chlorobenzène (3 volumes). On agite à 60 C jusqu'à dissolution partielle du dérivé
méthoxy puis on ajoute, en une fois, 5,5 g de chlorure d'aluminium (0,0411 mole ; 3 équivalents) ce qui provoque un changement du milieu réactionnel. On dissout le dérivé
méthoxy et on maintient une température de 60 C durant 4 heures. On hydrolyse ensuite par ajout de 15 ml d'eau (3 volumes) tout en agitant à environ 45 C +/- 5 C.
On extrait alors le milieu réactionnel avec du n-butanol et à une température d'environ 45 C. On décante à chaud et on soutire les deux phases. On récupère ainsi une phase de butanol dans laquelle on observe un précipité qui apparaît lorsque la température s'abaisse. On filtre la phase organique et on récupère ainsi 2 g d'un produit blanc. On concentre le filtrat sous vide à l'évaporateur rotatif puis on reprend dans l'acétate d'éthyle (2 volumes) les 4 g d'huile ainsi obtenue ainsi que le précipité. On chauffe alors au reflux pour dissoudre les particules tout en laissant revenir le milieu à température ambiante. On filtre les cristaux obtenus et on récupère ainsi 1,3 g de produit légèrement jaune (pureté
organique : 97,9 %). On effectue une nouvelle recristallisation dans l'acétate d'éthyle à
partir du filtrat obtenu ce qui permet de récupérer 0,8 g de composé désiré d'une pureté
organique de 5 96,6%.
RMN 1H (DMSO-d6) iï 18 Hic I 1Ã 17' i 6 9 it Déplacements Multipli-cité Intégra- Constantes de Attri-bution chimiques tion couplage (IJI 0,5 b 0,01 ppm Hz) 0,77 Triplet 3 3JCH3-CH2=7,5 Hz CH3 (12) 1,21 Sextuplet 2 3JCH2-CH3=3JCH2-CH2= CH2 (11) 7,5 Hz 1,61 Quintuplet 2 3JCH2-CH2=7,5 Hz CH2 (10) 1,98 Singulet 3 CH3 (13) 2,75 Triplet 2 3JCH2-CH2=7,5 Hz CH2 (9) 6,87 Doublet 2 3JH18-H17=8,5 Hz H(18,18') 3JH18'-H17'=8,5 Hz 7,51 Multiplet 2 - H(3), H(5), 7,64 Doublet 1 H(6) 7,66 Doublet 2 3JH17-H18=8,5 Hz H(17,17') 3JH17'-H18'=8,5 Hz 9,90 Singulet large 1 - NH ou OH
10,43 Singulet très 1 NH ou OH
large RMN 13C (DMSO-d6) Déplacements Nombre de Attribution chimiques carbones b 0,1 ppm 13,3 1 CH3 (12) 21,5 1 CH2 (11) 23,8 1 CH3 (13) 27,0 1 CH2 (10) 29,4 1 CH2 (9) 110,7 - 116,5 3 CH(3), CH(5), CH(6) 115,3 2 CH (18,18') 131,5 2 CH (17,17') 116,5 - 126,7 - 129,4 - 8 Carbones quaternaires 135,4 - 149,1 - 162,2 - aromatiques 163,4 - 167,9 (1,2,4,7,8,16,19) et C=O(14) 189,1 1 C=O(15) G. 2-n-Butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxyl-benzoyl}-5-N-acétamido-benzofurane (composé Il: R1= n-C4H9 ; R2= 3-(di-n-butylamino)-propyle ; R3= CH3) Dans un ballon tricol, on charge 4 g de 2-n-butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-5-N-acétamido-benzofurane (composé XI) (0,0114 mole ; 1 équivalent), 2,1 g de carbonate de potassium (1,3 équivalent) et 15 ml de méthyl éthyl cétone. On agite le milieu réactionnel, on ajoute, à la température de 80 C, 2,8 g de 1-choro-3-(di-n-butylamino)-propane (composé XII) (0,0137 mole ; 1,2 équivalent) et on chauffe l'ensemble à la température de reflux de la méthyl éthyl cétone durant au moins 8 heures. On reprend le dépôt blanc formé
autour du ballon puis on agite à nouveau en additionnant 0,1 équivalent de chloramine supplémentaire. On poursuit le chauffage durant environ 5 heures puis on concentre le milieu réactionnel sous vide à l'évaporateur rotatif. On reprend l'huile ainsi obtenue dans 15 ml d'eau et 15 ml de méthyl tert-butyl éther, on décante et on soutire les deux phases.
On lave la phase organique avec 0,5 équivalent d'acide acétique dans 15 ml d'eau. On agite, décante et lave la phase organique avec 15 ml d'eau. On concentre cette phase organique et on récupère ainsi 5,2 g de composé désiré sous forme d'une huile blanchâtre.
RMN 'H (CDC13) O O h i j k il 3 2 1 8 II 0 3 e f 9 CH2-CH2-CH2-CH3 4 \ 6 O
d C b a Déplacements Multiplicité Intégration Attribution chimiques b 0,01 ppm 0,87 Triplet 3 CH3 (a) 0,89 Triplet 6 2xCH3 (k) 1,31 Sextuplet 6 CH2 (b) 2x CH2(j) 1,48 Multiplet 4 2x CH2 (i) 1,72 Quintuplet 2 CH2 (c) 2,00 Multiplet 2 CH2 (f) 2,09 Singulet 3 CH3-C=O
2,54 Triplet 4 2x CH2 (h) 2,72 Triplet 2 CH2 (g) 2,85 Triplet 2 CH2 (d) 4,07 Triplet 2 CH2 (e) 6,91 Doublet 2 2x CH(12) 7,26 Doublet 1 CH(2) 7,37 Doublet 1 CH(5) 7,61 Doublet dédoublé 1 CH(4) EXEMPLE
Chlorhydrate du 2-n-butyl-3-f 4-[3-(di-n-butylamino)-propoxyl-benzoyl}-5-amino-benzofurane (composé I: R,= n-C4H9 ; R2= 3-(di-n-butylamino)-propyle) Dans un réacteur, on introduit 1 équivalent de 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-N-acétamido-benzofurane (composé II) et 4 volumes d'éthanol. On ajoute alors 6 équivalents d'acide chlorhydrique à 36 % et on chauffe le milieu réactionnel au reflux, ce qui forme le chlorhydrate désiré. On effectue ensuite, à
température ambiante, un lavage du milieu réactionnel avec une solution aqueuse de carbonate de sodium de manière à libérer ce chlorhydrate qui passe dans la phase aqueuse où
il est extrait.
De cette manière, on obtient le composé désiré avec une pureté organique de 93 Taux de conversion du composé II: 100 %
La conversion du chlorhydrate du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane en chlorhydrate de dronédarone est ensuite réalisée comme décrit dans le brevet EP 0471609.
Claims (19)
1. Procédé de préparation de dérivés de 5-amino-benzofurane de formule générale ainsi que de ses sels d'addition d'acide, dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R2 représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle, caractérisé en ce que l'on traite, avec un acide fort, un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale:
dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 pour former un sel d'addition d'acide du composé de formule I, sel qui est lui-même traité, si nécessaire, avec un agent basique pour former ce composé de formule I sous forme de base libre.
dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 pour former un sel d'addition d'acide du composé de formule I, sel qui est lui-même traité, si nécessaire, avec un agent basique pour former ce composé de formule I sous forme de base libre.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que :
.cndot. R1 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8, .cndot. R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C8,
.cndot. R1 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8, .cndot. R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C8,
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que :
.cndot. R1 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, .cndot. R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4.
.cndot. R1 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, .cndot. R2 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le dérivé de 5-N-acétamido-benzofurane de formule II est obtenu par réaction entre un dérivé 4-hydroxy-phényle de formule générale :
dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, avec un halogénure d'alkyle de formule générale :
Hal - R2 XII
dans laquelle R2 représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle et Hal représente un halogène, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire, pour former le composé désiré.
dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4, avec un halogénure d'alkyle de formule générale :
Hal - R2 XII
dans laquelle R2 représente un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle et Hal représente un halogène, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire, pour former le composé désiré.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le dérivé 4-hydroxy-phényle de formule XI est obtenu par déalkylation d'une cétone de formule générale dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 et R5 représentent chacun un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et ce, en présence de chlorure d'aluminium et dans un solvant non polaire pour former le composé désiré.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la cétone de formule X est obtenue par couplage entre, d'une part, un dérivé de benzofurane de formule générale :
dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et, d'autre part, un halogénure d'acyle de formule générale dans laquelle R5 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et Hal représente un halogène et ce, en présence d'un acide de Lewis et dans un solvant non polaire, le milieu réactionnel ainsi formé étant ensuite hydrolysé en présence d'un acide fort pour former le composé désiré.
dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et, d'autre part, un halogénure d'acyle de formule générale dans laquelle R5 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et Hal représente un halogène et ce, en présence d'un acide de Lewis et dans un solvant non polaire, le milieu réactionnel ainsi formé étant ensuite hydrolysé en présence d'un acide fort pour former le composé désiré.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le dérivé de benzofurane de formule VIII est obtenu par cyclisation d'un dérivé d'acide carboxylique de formule générale :
dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et ce, par chauffage dans un solvant aprotique et en présence d'une base organique et d'un halogénure de benzènesulfonyle pour former le composé désiré.
dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et ce, par chauffage dans un solvant aprotique et en présence d'une base organique et d'un halogénure de benzènesulfonyle pour former le composé désiré.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le dérivé d'acide carboxylique de formule VII est obtenu par saponification d'un ester de formule générale :
dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et ce, en présence d'une base forte, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant approprié, pour donner un sel de dérivé d'acide carboxylique qui est ensuite traité avec un acide fort pour former le composé désiré.
dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et R3 et R4 représentent chacun un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et ce, en présence d'une base forte, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant approprié, pour donner un sel de dérivé d'acide carboxylique qui est ensuite traité avec un acide fort pour former le composé désiré.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'ester de formule VI est obtenu en faisant réagir un dérivé de N-phényl-alkylamide de formule générale :
dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 avec un ester de formule générale :
dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et Hal représente un halogène et ce, en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire pour former le composé
désiré.
dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 avec un ester de formule générale :
dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et Hal représente un halogène et ce, en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire pour former le composé
désiré.
10. Procédé de préparation du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-méthanesulfonamido-benzofurane ou dronédarone de formule :
ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que :
a) l'on traite un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale :
dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 avec un acide fort pour former un sel d'addition d'acide du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane de formule :
sel qui est lui-même traité par un agent basique pour produire ce composé de formule la sous forme de base libre, b) l'on couple le 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane ainsi obtenu avec le chlorure de méthanesulfonyle pour former le composé
dronédarone sous forme de base libre qui peut être mis en réaction, si nécessaire, avec un acide pour produire un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que :
a) l'on traite un dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale :
dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 avec un acide fort pour former un sel d'addition d'acide du 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane de formule :
sel qui est lui-même traité par un agent basique pour produire ce composé de formule la sous forme de base libre, b) l'on couple le 2-n-butyl-3-{4-[3-(di-n-butylamino)-propoxy]-benzoyl}-5-amino-benzofurane ainsi obtenu avec le chlorure de méthanesulfonyle pour former le composé
dronédarone sous forme de base libre qui peut être mis en réaction, si nécessaire, avec un acide pour produire un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule IIa est obtenu par mise en oeuvre d'une suite d'étapes selon lesquelles:
a) on fait réagir un dérivé de N-phényl-alkylamide de formule générale :
dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 avec un ester de formule générale :
dans laquelle R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et Hal représente un halogène et ce, en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire pour former un ester de formule générale dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, b)on saponifie l'ester de formule Vla en présence d'une base forte, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant approprié pour donner un sel de dérivé d'acide carboxylique que l'on traite avec un acide fort pour former le dérivé d'acide carboxylique de formule générale:
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, c) on cyclise le dérivé d'acide carboxylique de formule VII a par chauffage dans un solvant aprotique et en présence d'une base organique et d'un halogénure de benzènesulfonyle pour former un dérivé de benzofurane de formule générale :
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, d) on couple le dérivé de benzofurane de formule VIII a avec un halogénure d'acyle de formule générale :
dans laquelle R5 représente un groupe alkyle en C1-C4 et Hal représente un halogène et ce, en présence d'un acide de Lewis et dans un solvant non polaire, le milieu réactionnel ainsi formé étant ensuite hydrolysé en présence d'un acide fort pour former une cétone de formule générale :
dans laquelle R3 et R5 ont la même signification que précédemment, e) on déalkyle la cétone de formule X a en présence de chlorure d'aluminium et dans un solvant non polaire pour former un dérivé 4-hydroxy-phényle de formule générale dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, f) on fait réagir le dérivé 4-hydroxy-phényle de formule XI a avec un halogénure d'alkyle de formule générale:
Hal-(CH2)3-N(C4H9-n)2 XIIa dans laquelle Hal a la même signification que précédemment, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire, pour former le composé désiré de formule II a.
a) on fait réagir un dérivé de N-phényl-alkylamide de formule générale :
dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 avec un ester de formule générale :
dans laquelle R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et Hal représente un halogène et ce, en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire pour former un ester de formule générale dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que précédemment, b)on saponifie l'ester de formule Vla en présence d'une base forte, la réaction se déroulant à température ambiante et dans un solvant approprié pour donner un sel de dérivé d'acide carboxylique que l'on traite avec un acide fort pour former le dérivé d'acide carboxylique de formule générale:
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, c) on cyclise le dérivé d'acide carboxylique de formule VII a par chauffage dans un solvant aprotique et en présence d'une base organique et d'un halogénure de benzènesulfonyle pour former un dérivé de benzofurane de formule générale :
dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, d) on couple le dérivé de benzofurane de formule VIII a avec un halogénure d'acyle de formule générale :
dans laquelle R5 représente un groupe alkyle en C1-C4 et Hal représente un halogène et ce, en présence d'un acide de Lewis et dans un solvant non polaire, le milieu réactionnel ainsi formé étant ensuite hydrolysé en présence d'un acide fort pour former une cétone de formule générale :
dans laquelle R3 et R5 ont la même signification que précédemment, e) on déalkyle la cétone de formule X a en présence de chlorure d'aluminium et dans un solvant non polaire pour former un dérivé 4-hydroxy-phényle de formule générale dans laquelle R3 a la même signification que précédemment, f) on fait réagir le dérivé 4-hydroxy-phényle de formule XI a avec un halogénure d'alkyle de formule générale:
Hal-(CH2)3-N(C4H9-n)2 XIIa dans laquelle Hal a la même signification que précédemment, la réaction ayant lieu en présence d'un agent basique et par chauffage dans un solvant polaire, pour former le composé désiré de formule II a.
12. Procédé selon la revendication 10 ou 11, caractérisé en ce que R3, R4 et représentent chacun méthyle et Hal représente chlore ou brome.
13. Dérivés de N-phényl-alkylamide de formule générale :
dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et Y représente l'hydrogène ou un groupe de formule générale dans laquelle R1' et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 à l'exclusion des composés pour lesquels R3 = Me, Et, isopropyle et Y= H.
dans laquelle R3 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 et Y représente l'hydrogène ou un groupe de formule générale dans laquelle R1' et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 à l'exclusion des composés pour lesquels R3 = Me, Et, isopropyle et Y= H.
14. Dérivé de N-phényl-alkylamide selon la revendication 13, caractérisé en ce que R3 représente méthyle et Y représente le groupe XIV dans lequel R1' représente n-butyle et R6 représente méthyle.
15. Dérivé de N-phényl-alkylamide selon la revendication 13, caractérisé en ce que R3 représente méthyle et Y représente le groupe XIV dans lequel R1' représente n-butyle et R6 représente l'hydrogène.
16. Dérivés de 5-N-alkylamido-benzofurane de formule générale :
dans laquelle R1' représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C4 et R3 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 et Z représente l'hydrogène ou un groupe de formule générale :
dans laquelle R2' représente l'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 à l'exclusion des composés pour lesquels R3 = Me, Z=H et R'1 = H, Me, Et, n-Bu.
dans laquelle R1' représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C4 et R3 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 et Z représente l'hydrogène ou un groupe de formule générale :
dans laquelle R2' représente l'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ou un groupe dialkylaminoalkyle dans lequel chaque groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C4 à l'exclusion des composés pour lesquels R3 = Me, Z=H et R'1 = H, Me, Et, n-Bu.
17. Dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane selon la revendication 16, caractérisé
en ce que R1' représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI
dans lequel R2' représente l'hydrogène.
en ce que R1' représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI
dans lequel R2' représente l'hydrogène.
18. Dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane selon la revendication 16, caractérise en ce que R1' représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI
dans lequel R2' représente méthyle.
dans lequel R2' représente méthyle.
19. Dérivé de 5-N-alkylamido-benzofurane selon la revendication 16, caractérisé
en ce que R1' représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI
dans lequel R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle.
en ce que R1' représente n-butyle, R3 représente méthyle et Z représente le groupe XVI
dans lequel R2' représente 3-(di-n-butylamino)-propyle.
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