CA2994363C - Dispositif comprenant un derive de l'acide salicylique et une huile essentielle auxiliaire - Google Patents

Abstract

La presente invention a pour objet une utilisation d'une composition therapeutique comportant, dans un vehicule d'application, au moins une huile essentielle pour induire un soulagement de douleurs musculaires et/ou articulaires d'un sujet animal, ladite composition traitant par voie topique une zone de la peau dudit sujet, caracterisee en ce que ladite composition comporte du salicylate de methyle, qui constitue, avec au moins une huile essentielle de la composition n'en contenant que peu ou pas du tout, un agent actif au sein duquel la vitesse de transport du salicylate de methyle a travers la peau est augmentee grace a l'huile, essentielle.

Description

COMPOSITION ANTIDOULEUR COMPRENANT UN DERIVE DE L’ACIDE SALICYLIQUE La presente invention se situe dans le domaine d’utilisation d’une composition comprenant un agent actif destine a induire une action systemique chez une cible.

Plus precisement, la presente invention porte sur une utilisation d’une composition contenant un agent actif constitue d’au moins un derive de l’acide salicylique destinee a une application topique pour un soulagement de douleurs musculaires et/ou articulaires d’un sujet.

Comme pour tous les etres vivants, le phenomene de vieillissement des tissus est double d’une baisse du tonus musculaire.

Cette baisse peut parfois s’accompagner d’autres inconforts tels que des douleurs et picotements ressentis aux differents endroits du corps notamment au niveau des muscles, des articulations et des tendons.

L’arthrose est une affection articulaire se traduisant par la degenerescence du cartilage.

Le cartilage, en se deshydratant perd son elasticite et sa souplesse, s’amincit et peut parfois disparaitre. L’arthrose se manifeste par des douleurs qui s’accentuent au froid.

Elle se traduit egalement par la raideur des membres et reduit ainsi la motricite du sujet qui en est atteint.

La situation est encore plus inconfortable lorsque des problemes musculaires se combinent avec l’arthrose, penalisant davantage les sujets atteints par rapport a leur mobilite, leur motricite pour effectuer des gestes simples du quotidien.

Il existe de nombreux principes actifs, tant d’origine naturelie que de synthese, utilises pour remedier a ces inconforts lorsque le sujet eprouve des sensations de douleur allant de faible a aigue au niveau des muscles et des articulations.

Dans ce domaine, l’acide salicylique et ses derives sont des principes actifs anti-inflammatoires communement usites et egalement reconnus pour leur efficacite.

Depuis des siecles, on connait 1’utilisation des huiles essentielles pour leurs nombreuses proprietes a savoir notamment antalgiques, anti-inflammatoires, drainantes, relaxantes, decontractantes, antibacteriennes et antifongiques.

Pour la facilite d’utilisation, les huiles essentielles sont frequemment formulees soit en semi-solide (pommades, cremes, gels) soit en liquide (laits, emulsions, lotions).

De plus, des agents de permeation sont systematiquement ajoutes dans ces formulations.

De fait, elles sont destinees a une application topique, qui pour produire les effets systemiques escomptes, necessite des applications repetees et contraignantes dans la journee (Morra P. et< 1996 ; 30 : 935-940).

Plusieurs facteurs influencent l’absorption cutanee a savoir la formulation de la substance active, son mode d’application sur la peau, qui tient compte de la surface de peau exposee, de la dose par unite de surface, de la duree de contact et des applications multiples.

Il a ete etabli depuis longtemps 1 COPIE DE CONFIRMATION5 qu’une substance, au lieu de passer entierement a travers la peau, peut rester en partie sur la peau et peut constituer un reservoir et etre liberee, ou non, ulterieurement.

Cet effet est notamment observe avec le salicylate de methyle lorsque ce dernier fait 1’objet d’une application topique.

En effet, lors d’une application topique de ces formulations, non seulement, une grande proportion du salicylate de methyle reste a la surface de la peau mais egalement qu’un temps d’environ 60 minutes doit etre observe avant qu’il ne soit detectable dans le systeme circulatoire (Sheree E.

Cross et al., 1998 ; 46 : 29-35) afin d’induire une action systemique.

Dans les vehicules d’application topique, les huiles essentielles sont dispersees dans au moins une huile vegetale laquelle joue un double role, a savoir le role de dispersant et celui d’emollient pour promouvoir le passage transdermique des molecules actives des huiles essentielles.

Dans le domaine humain et animal, pour les traitetnents systemiques au moyen d’un vehicule d’application topique solide liberant l’agent actif, 1’etat de la technique anterieure divulgue au moins deux types de systemes. D’une part, les systemes a reservoir constitues par au moins une membrane permeable audit agent actif et un reservoir dans lequel est stocke ledit agent formule soit en liquide soit en gel. D’autre part, les systemes matriciels multicouches dont au moins une couche, celle en contact avec la peau, est adhesive.

De cette maniere, on evite, certes, les applications repetees mais on ne s’affranchit pas forcement de certains desagrements tels que les irritations et les allergies provoquees par certains solvants hydrophiles tels que les alcools sans parler du bouchage des pores lies au port prolonge desdits dispositifs.

Des agents promoteurs de permeation specifiques sont frequemment associes aux deux systemes susmentionnes afin de promouvoir le passage transdermique de l’agent actif a travers la peau, plus precisement pour franchir le stratum comeum et induire ainsi une action systemique.

De tels agents de permeation sont ceux classiquement connus de 1’Homme du metier a savoir notamment les acides gras, les esters d’acides gras comprenant 10 a 20 atomes de carbone, les ester-lactates d’acides gras, les monoglycerides et leurs derives, les acyl-lactates, et les alcools inferieurs comprenant de 2 a 4 atomes de carbone.

Le brevet FR2901172 decrit un procede d’incorporation d’un liquide, notamment des huiles essentielles, dans des granules de polymeres tels qu’un copolymere d’ethylene et d’acetate de vinyle et un polyether block amide.

Mais, ce brevet ne suggere aucunement d’utiliser cette technique pour 1’obtention d’une composition comprenant un agent actif comprenant au moins un derive de l’acide salicylique pour soulager les douleuts musculaires et/ou articulaires d’un sujet.

Le brevet FR2901132 divulgue un dispositif a application transdermique charge d’agents actifs choisis parrni des huiles essentielles ainsi que des molecules de synthese solubles dans une huile vegetale.

Mais, ce document n’envisage aucunement une composition comprenant un agent actif constitue d’au moins un derive de l’acide salicylique et d’une huile essentielle pour un soulagement des douleurs articulaires et/ou musculaires d’un sujet.

Il a ete demontre que lorsque le salicylate de methyle est employe comme principe actif dans une composition, une grande proportion de ce compose ne parvient pas franchir 1’epiderme lorsqu’une formulation en creme, en gel ou liquide le contenant est appliquee par voie topique (Sheree E.

Cross et al., 1998, 46 : 29-35).

Ce phenomene s’explique notamment par le faible taux d’hydrolyse du derive de l’acide salicylique par les esterases de la peau.

La vitesse de passage transdermique du salicylate de methyle est done reduite.

Il est connu que le stratum corneum ou couche cornee constitue une barriere etanche si bien que de nombreuses molecules ne peuvent la franchir pour aller jusque dans le systeme circulatoire.

Par consequent, 1’utilisation des agents de permeation est 1’une des approches fiables permettant de faciliter le passage transepidermique ; mais d’une maniere generale, ces agents interagissent avec certains des composants du stratum corneum pour augmenter la penetration des molecules actives pour induire une action systemique (Charoo Nasseem et al., 2005, 10 : 343-351) ce qui constitue un inconvenient.

Du fait que le derive de l’acide salicylique a une vitesse de passage transcutane reduite, les compositions topiques le contenant sont a appliquer en plusieurs fois.

Cela cause done un probleme d’accumulation du derive de l’acide salicylique, notamment des seis de salicylate a la surface de la peau (Neubert R. et al., 1990 ; 176 : 711-716).

On connait par le brevet canadien n°2383806 une composition contenant du salicylate de methyle, de 1’huile de coco, d’une huile essentielle pour traiter les douleurs par application par voie topique.

Dans la composition, le salicylate de methyle est considere, soit comme agent de dilatation, soit comme principe actif, et est melange avec un alcool cetylique.

Les huiles essentielles de romarin, de. camphre, de bouleau, de laurier et de sauge peuvent etre presentes dans la composition.

Le brevet australien n°3723589 deceit une composition anti-inflammatoire comprenant un sei de salicylate de cuivre, du salicylate de methyle ainsi que d’autres huiles essentielles telles que 1’eucalyptus, la menthe et le romarin.

On connait du brevet americain n°8802736 une composition anti-inflammatoire comprenant un agoniste selectif TRPV1 (capsaicine et ses derives) et du salicylate de methyle en tant quo solvant capable de solubiliser ledit agoniste. L’objcctif poursuivi par ce brevet est d’augmenter la vitesse de permeation de la capsaicine.

On connait par document DE102010053939 une composition pour le traitement de douleurs musculaires comportant de I’heparine, du menthol, d’hydroxyethylesalicylate, du Diclofenac et d’huile essentielle de romarin dont la fonction est de stimuler la circulation sanguine.

Le brevet europeen EP2047845 decrit une preparation adhesive anti-inflammatoire comportant du salicylate de medryle et du 1-menthol ou ce dernier a pour fonction de limiter 1’evaporation du salicylate de methyle, et d’agent de promotion de l’absorption 3CA 02994363 2018-01-31 percutanee du salicylate de methyle lequel doit etre present a forte concentration dans la preparation.

On connait par le document publie le 31 decembre 2014, intitule « Essential oils and their constituents as skin penetration enhancer for transderma/ drug delivery: a renew » ecrit par Anna Herman et al., des mecanismes d’action impliquant des huiles essentielles et leurs constituants majeurs en tant qu’agents 5 de permeation de la peau pour l’administration transdermique de medicaments.

Le salicylate de methyle est absent de la liste des principes actifs.

On connait par le document publie le 8 fevrier 2008, intitule « Percutanous permeation enhancement by terpenes ; mechanistic view » ecrit par Bharti Sapra et al., des mecanismes selon lesquels les terpenes augmentent la permeation transdermique de medicaments a savoir 1’interaction des medicaments avec la couche lipidique du stratum comeum 10 (SC) ou l’augmentation de leur solubilite vis-a-vis des lipides du SC.

Le 1-8 cineole ameliore le passage transcutane du 5-fluororacil, la Zidovudine, de l’acide mefenamique ; le menthol celui de la Nicardipine hydrochloride, de la Zidovudine ; le linalol celui de 1’Haloperidol et de la Zidovudine.

Le salicylate de methyle est absent de la liste des principes actifs.

On connait par document publie le 17 octobre 2007, intitule « Status of terpenes as skin penetration enhancers » ecrit par Aqil Mohammed et al., 15 des applications de terpenes en tant que promoteurs de permeation de medicaments a travers la peau.

Le menthol et le geraniol y sont cites en tants d’agents de permeation de medicaments hydrophiles tels que la cafeine, 1’hydrochlotide d’imipramine ; le linalol et le 1-8 cineole pour 1’hydrochloride de propanolol.

Le salicylate de mediyle est absent de la liste des principes actifs.

Mais, aucun des documents de 1’art anterieur ne divulgue 1’utilisation d’une composition comportant 20 du salicylate de methyle dont la vitesse de transport a travers la peau est augmentee.

Il existe done un besoin de fournir une nouvelle utilisation d’une composition comprenant un agent actif comportant un derive de l’acide salicylique, a savoir du salicylate de methyle dont la vitesse de penetration cutanee serait plus rapide, ledit agent actif etant capable d’apporter une action systemique pour un soulagement satisfaisant des douleurs musculaires et/ou articulaires, voire les 25 tendinites, d’un sujet animal.

Il existe egalement un besoin d’augmenter Faction therapeutique de soulagement de douleurs par augmentation de la vitesse de transport du salicylate de methyle a travers la peau.

La presente invention se propose de surmonter les inconvenients susmentionnes en fournissant une utilisation d’une composition comprenant un agent actif constitue d’au moins un derive de l’acide 30 salicylique et au moins une huile essentielle auxiliaire dans un vehicule d’application topique afin d’induire une action systemique chez un sujet pour un soulagement des douleurs musculaires et/ou articulaires.

Ainsi, un premier objet de la presente invention est une utilisation d’une composition therapeutique comportant, dans un vehicule d’application, au moins une huile essentielle pour induire un 35 soulagement de douleurs musculaires et/ou articulaires d’un sujet animal, ladite composition traitant par voie topique une zone de la peau dudit sujet, caracterisee en ce que ladite composition comporte du salicylate de methyle, qui constitue, avec au moins une huile essentielle de la composition n’en contenant que peu ou pas du tout, un agent actif au sein duquel la vitesse de transport du salicylate de methyle a travers la peau est augmentee grace a l’huile essentielle.

Dans un mode d’utilisation de 1’invention, la composition comporte un agent actif comprenant un salicylate de methyle et au moins une huile essentielle auxiliaire, ledit agent actif etant compris dans un vehicule d’application topique, pour soulager Ies douleurs musculaires et/ou articulaires et ainsi ameliorer la vitalite d’un sujet animal.

Le salicylate de methyle est avantageusement apporte a la composition par 1’huile essentielle de gaultherie couchee ; sa quantite totale dans la composition est telle qu’elle permet de soulager les douleurs musculaires et/ou articulaires d’un sujet animal par une action systemique.

Avantageusement, 1’huile essentielle de gaultherie couchee constitue de 1 a 15% en poids et la (ou les) huile(s) essentielle(s) auxiliaire(s) mise(s) en oeuvre constituent) de 0,15 a 9% en poids par rapport au poids total de 1’ensemble constitue de toutes les huiles essentielles de la composition incorporee dans son vehicule d’application topique pour la misc en oeuvre dans 1’utilisation.

On prefere que le salicylate de methyle constitue de 52 a 85% en poids du poids total de l’agent actif.

L’huile essentielle auxiliaire peut constituer entre 15 et 48% en poids du poids total de l’agent actif.

Dans ces conditions, le soulagement des douleurs peut intervenir sans accumulation du salicylate de methyle sur la zone de peau a traiter.

Au sens de la presente invention, on entend par « vitalite » 1’etat physique du sujet qui se traduit par un soulagement des douleurs musculaires et/ou articulaires et par un regain de la tonicite musculaire du fait de la decongestion veineuse et lymphatique.

On entend par « sujet animal » la cible lorsqu’il s’agit de 1’Homme ou d’un animal, notamment un animal de compagnie par exemple un chien, un chat ou un cheval.

On entend par « huile essentielle auxiliaire » une huile essentielle ou un melange d’huiles essentielles extraite(s) d’une plante dont la fonction est d’entrainer le salicylate de methyle a passer a travers la peau, ladite huile essentielle ne contenant que peu de salicylate de methyle e'est-a-dire que ce dernier peut s’y retrouver en faible quantite, moins de 1%.

De maniere inattendue, 1’inventeur a constate que, lorsqu’un agent actif est constitue d’un derive de l’acide salicylique, notamment le salicylate de methyle, associe a au moins une huile essentielle, le salicylate de methyle peut etre entraine par une huile essentielle dite « auxiliaire » de sorte que 1’ensemble passe la barriere cutanee sur la zone de peau a traiter. L’huile essentielle auxiliaire permet d’augmenter la vitesse de penetration transdermique et de transport a travers la peau d’un derive de l’acide salicylique, done du salicylate de methyle.

De cette maniete, d’une part, le derive de l’acide 55 salicylique, en 1’occurrence le salicylate de methyle, ne s’accumule plus sur la surface de la zone de peau a traiter, et d’autre part, il n’est plus necessaire de proceder a des applications topiques repetees d’une composition comprenant ledit agent actif pour obtenir un effet de soulagement des douleurs articulaires et/ou musculaires du sujet traite.

Selon un mode d’utilisation de la composition de 1’invention, le derive de l’acide salicylique est le salicylate de methyle.

Le salicylate de methyle peut etre apporte a la composition par 1’huile essentielle de gaultherie couchee gaultheria procumbent et Gaultheria fragrantissimd), qui peut en contenir jusqu’a 100% en poids.

Selon un mode d’utilisation de la composition de 1’invention, elle met en oeuvre au moins une huile essentielle auxiliaire contenant avantageusement au moins un alcool monoterpenique.

Les alcools monoterpeniques sont pris de preference dans le groupe forme par le 1-8-cineole, le menthol, le geraniol, le linalol ou un melange de ceux-ci ; lesdits alcools ont la propriete de pouvoir passer spontanement la barriere cutanee.

Au surplus, 1’huile essentielle auxiliaire, outre sa propriete susmentionnee, apporte egalement des effets benefiques pour le sujet traite tels que la decontraction musculaire, la detente musculaire ou encore la vasodilatation.

Selon un mode d’utilisation de la composition de 1’invention, elle met en oeuvre 1’huile essentielle auxiliaire qui est avantageusement 1’huile essentielle de romarin officinal (Rosmarinus officinalis), laquelle contient du 1-8-cineole.

Selon un autre mode d’utilisation de la composition de 1’invention, comme huile essentielle, elle met en oeuvre 1’huile essentielle auxiliaire comportant 1’huile essentielle de menthe poivree (Mentha piperita), laquelle contient du menthol et/ou 1’huile essentielle de Ceylan (Cymbopogon nardus), laquelle contient du geraniol et/ou 1’huile essentielle de coriandre (Conandrum sativum), laquelle contient du linalol.

La quantite totale des alcools monoterpeniques dans la composition ne doit pas provoquer de reaction allergique ou toxique chez le sujet traite.

La composition comporte egalement un vehicule d’application topique.

Selon un mode d’utilisation de la composition de 1’invention, ledit vehicule d’application topique est un fluide pris dans le groupe forme par un liquide dont la viscosite permet une distribution en aerosol, un shampooing, une lotion, un lait ou une emulsion.

Selon un autre mode d’utilisation de la composition de 1’invention, le vehicule d’application topique peut prendre la forme d’un gel, d’une pomtnade ou d’une creme.

Selon un autre mode d’utilisation de la composition de 1’invention, le vehicule d’application topique est une matrice polymere dans laquelle est incorpore l’agent actif. 65 Dans une premiere variante, ladite matrice polymere est formee a partir d’un copolymere d’ethylene et d’acetate de vinyle (EVA), dont le taux d’acetate de vinyle est compris entre 15 et 60% en poids.

Dans une deuxieme variante de ce mode d’utilisation de la composition de 1’invention, la matrice polymere est un polymere thermoplastique choisis dans le groupe forme par les elastomeres de polyurethane thermoplastiques a base d’esters ou d’ethers, les copolyamides et les polyamides (PA) de grades absorbants, tels que PA6, PA10, PA12, les polyethers block amide de grades absorbants, les polyethylenes de grades absorbants, les polyethylenes greffes arnidon, les polyesters, les polymeres styreniques tels que les SEBS, SIS, les polyolefines, les polychlorures de vinyle ou un melange de ceux-ci, l’agent actif etant incorpore dans ladite matrice.

Dans une troisieme variante de ce mode d’utilisation de la composition de 1’invention, la matrice polymere est un polyurethane reticule a base de d’isocyanate et de polyols ou une polyuree a base d’isocyanate et de polyamine.

Le polyurethane reticule est obtenu a partir d’une resine polyol liquide ou rendue liquide et un isocyanate liquide ou rendu liquide et une puis mis en forme par coulee.

La polyuree reticulee est obtenue a partir d’une resine polyamine Equide ou rendue Equide et un isocyanate Equide ou rendu Equide et une puis mis en forme par coulee. L’isocyanate est choisi parmi le groupe forme par les isocyanates avec au minimum 2 fonctionnaEtes, de structure aromatique ou aEphatique.

On peut citer les TDI (dEsocyanate de toluene), HDI (diisocyanate d’hexamethylene), MDI (diisocyanate de diphenylmethylene), H12MDI (dicyclohexylmethane dEsocyanate), IPDI (isophorone dEsocyanate), NDI (naphtalene dEsocyanate), TODI (O-toEdine dEsocyanate), PPDI (para-phenylene dEsocyanate) et leurs prepolymeres.

La resine polyol est choisie parmi celle ayant au minimum 2 fonctionnaEtes hydroxyle, a chaine longue ou a chaine courte, a base de polyesters, de polyethers, de polythioethers, de polyacetals, de polycarbonates, de polyesteramides, d’huiles vegetales natureUement hydroxylees ou modifiees ou le melange de ceux-ci.

Les polyamines sont celles ayant au moins 2 fonctionnaEtes amine, choisies parmi les polyetheramines, aEphatiques ou aromatiques.

Le procede d’incorporation d’au moins un agent actif Equide dans le polymere de polyurethane reticule susmentionne se fait selon les enseignements du brevet FR2992325.

Le procede consiste a melanger, a la temperature ambiante, la composition Equide avec la phase polyol Equide jusqu’a obtention d’un melange homogene.

Parallelement, on prepare la phase isocyanate Equide.

Ensuite, on melange les deux phases par agitation pendant environ 30 secondes puis on coule le melange Equide homogene obtenu dans un moule pour former la matrice.

Lorsque le vehicule d’appEcation topique est une matrice polymere, cette derniere se presente sous forme d’un dispositif « monobloc », c’est a dire qu’E est depourvu a la fois de membrane de regulation controlant 1’evaporation du derive d’acide saEcyEque incorpore et de couche adhesive 75 pour promouvoir le contact avec la peau.

Ladite matrice polymere peut etre mise en forme de dispositifs comrne les colliers, les bracelets, patchs et analogues que 1’on maintient contre la peau au moyen, par exemple, d’une orthese.

Dans le cas d’un vehicule d’application topique en matrice polymere thermoplastique, ladite matrice est mise en forme par les techniques de plasturgie bien connues de 1’Homme du metier a savoir par extrusion, par injection moulage ou encore par pressage.

Le mode d’incorporation de la composition dans le polymere peut etre realise selon les enseignements du brevet FR2901172.

Ce procede permet d’incorporer a froid un liquide contenant une ou plusieurs substances actives dans un polymere, a une temperature voisine de 1 a 5°C au dessus de sa temperature de transition vitreuse.

Lorsque le vehicule d’application topique est une matrice polymere, celle-ci represente entre 80 et 90% en poids par rapport au poids total de la composition.

Si la matrice est un copolymere EVA, elle est de preference, formee a partir des granules ou de poudre de copolymeres EVA dont le taux d’acetate de vinyle est compris entre 15% et 60% en poids.

Selon un mode d’utilisation de la composition de 1’invention, la composition contient au moins un additif de formulation choisi selon le vehicule d’application topique utilise. L’additif de formulation peut etre un vecteur permettant de favoriser le relargage de l’agent actif a partir du vehicule d’application topique ou bien des agents participant a la structure et/ou a la mise en forme dudit vehicule.

Les additifs de formulation pouvant etre choisis parmi 1’eau, des huiles vegetales, des solvants miscibles a 1’eau, des charges inertes d’origine minerale sous forme de poudre, des agents gelifiants, des colorants, des tensioactifs, du gaz propulseur, des agents epaississants, du parfurn de synthese ou d’origine naturelie ou un melange de ceux-ci.

L’ensemble des additifs de formulation et le vehicule d’application peut representer jusqu’a 98% en poids du poids total de la composition mise en oeuvre dans I’utilisation.

Les quantites effectives de chacun des constituants de l’agent actif sont calculees de sorte que 1’on evite, d’une part, l’accumulation du salicylate de methyle sur la zone de peau a traiter et d’autre part induire une action systemique relativement rapide.

L’huile vegetale est choisie parmi 1’huile de coprah raffinee, de macadamia raffinee, d’onagre, de citron, d’amande douce, de tamanu ou le melange de celles-ci. L’huile vegetale permet d’ameliorer la miscibilite de l’huile essentielle de gaultherie et de l’huile essentielle auxiliaire entre elles.

Elle permet egalement de diluer la concentration du melange d’huiles essentielles au sein de la composition liquide.

Accessoirement, l’huile vegetale joue le role de dispersant des huiles essentielles.

Lorsque l’huile vegetale est presente, sa quantite varie entre 5 et 15% en poids par rapport au poids total de l’agent actif. 85 Les charges minerales sont choisies dans le groupe forme par le talc, les oxydes de zinc ou de titane, les micas, la silice, le carbonate de calcium, les particules d’argile, le liege ou un melange de celles-ci.

Dans le cas ou le vehicule d’application est une matrice polymere, lesdites charges ont pour fonction d’ameliorer la tenue mecanique de la composition et aussi de booster le relargage de l’agent actif.

En effet, lorsque la quantite totale desdites charges dans la composition est importante, la vitesse de relargage de l’agent actif s’en trouve acceleree.

Lorsque les charges sont presentes dans la composition, elles sont preferentiellement melangees directement avec le polymere en une quantite variant entre 0,1 et 5% en poids de la composition.

Les colorants sont ceux couramment utilises et connus de 1’homme du metier.

Ils peuvent etre sous forme solide en granules ou en poudre, ou sous forme liquide.

Lorsque le colorant est present, il est melange directement avec le vehicule d’application topique utilise.

Le parfum peut etre d’origine naturelie ou de synthese dont la quantite peut representer entre 0 et 15% en poids de la composition mise en oeuvre dans 1’utilisation.

Il peut etre apporte directement par I’une des huiles essentielles de la composition.

Le parfum est, par exemple, choisi parmi le parfum de vanille, de citron vert, de lavande, de violette, de pomme, d’abricot, de patchouly, de bambou feuilles vertes et peut etre adapte en fonction du gout de 1’usager final.

Les agents epaississants sont ceux couramment utilises en cosmetique dans les cremes.

Ils sont choisis dans le groupe forme par les gommes arabiques, les acides gras satures, lineaires ou ramifies tels que l’acide palmitique, l’acide stearique, l’acide myristique, l’acide laurique et leurs melanges, les alcools gras satures, lineaires ou ramifies tels que l’alcool cetylique et l’alcool stearylique.

Dans le cas ou le vehicule d’application topique est un liquide, une creme, un gel ou une pommade, les tensioactifs sont ceux habituellement utilises dans les formulations cosmetiques en lotion, en lait, en shampoing, en emulsion en creme, en gel ou en pommade.

Ce sont des tensioactifs anioniques, cationiques ou zwitterioniques en fonction du vehicule d’application topique choisi.

Ils sont choisis dans le groupe forme par les esters de glycol, les esters de polyoxyethyleneglycol, les esters de sorbitane, les ethers d’alcool gras, les lipo-amino-acides, les sulfonamides, les ammoniums quatemaires, les betaines.

Les agents gelifiants sont ceux couramment utilises dans les formulations cosmetiques de gel.

Ils sont choisis dans le groupe forme par 1’hydroxyethylcellulose, 1’hydroxypropylcellulose, la methylcellulose, la carboxymethylcellulose, l’agar, les pectines, les alginates, les carraghenanes, la gelatine, ou encore les polysaccharides et les polymeres carboxyvinyliques.

Les solvants miscibles a 1’eau ou au moins en partie miscibles a 1’eau sont des polyols tels que la glycerine, les glycols ou les polyethyleneglycols ou leurs melanges. 95 Les gaz propulseurs sont choisis parmi le propane, le butane, 1’isobutane ou encore le dimethylether.

Les differents constituants de ladite composition sont melanges entre eux par simple agitation, par exemple dans un melangeur, a la temperature ambiante, jusqu’a homogeneisation.

Encore un autre objet de la presente invention consiste en 1’utilisation d’une composition ayant les caracteristiques susmentionnees, pour induire par voie topique, un soulagement des douleurs musculaires et/ou articulaires d’un sujet animal dans la zone de peau a traiter, notamment pour soulager les douleurs d’arthrose.

Selon un mode d’utilisation de la composition selon 1’invention, dans le cas ou le vehicule d’application topique est une matrice polymere et ou le sujet a traiter est un animal, ladite matrice de la composition est maintenue par un lien contre la peau du sujet animal a traiter pendant un temps suffisant pour qu’un soulagement se manifeste.

Le dispositif est efficace pendant une longue periode allant de plusieurs jours a huit semaines et peut etre porte sans interruption.

Afin de confirmer qu’un derive de l’acide salicylique, et notamment le salicylate de methyle, est entraine par 1’huile essentielle auxiliaire pour traverser la peau, un test de permeation a ete realise.

Pour ce faire, on se refere aux protocoles decrits dans la pharmacopee europeenne (01/2008 :1011) et dans la litterature (Jacobi U., et al.

Skin research and technology. 2007, 3) pour les dispositifs de diffusion transdermique.

La temperature de travail est fixee a 32°C.

L’utilisation selon 1’invention met en oeuvre la composition deposee sur la surface exterieure d’une membrane elle-meme en contact par sa face interieure avec le milieu recepteur.

Il a ete choisi d’utiliser la peau d’une oreille de cochon comme membrane et un melange Eau/Ethanol (50/50) comme milieu recepteur.

Le milieu recepteur doit etre en contact avec la peau et 1’on assure qu’il n’y a pas bulles d’air presentes.

Le milieu recepteur est ensuite preleve a des temps precis pour analyse par chromatographic gazeuse.

Les melanges obtenus sont compares a une solution temoin contenant le 1-8-cineole comme marqueur de 1’huile essentielle de romarin et le salicylate de methyle comme marqueur de 1’huile essentielle de gaultherie couchee.

L’exemple ci-dessous est foumi a titre indicatif pour illustrer 1’invention sans en restreindre sa portee.

Exemple : Utilisation d’une composition comportant un agent actif constitue d’huile essentielle de gaultherie couchee et de romarin officinal pour soulager les douleurs articulaires chez le chien.

On dispose des intrants suivants : de 1’huile essentielle de gaultherie couchee commercialisee par NATURARUM.

Cette huile essentielle contient entre 98 et 100% en poids de salicylate de methyle. 105 de 1’huile essentielle de romarin officinal commercialisee par INTERAXION.

Cette huile essentielle contient entre 50 et 55% en poids de 1-8-cineole. de 1’huile de coprah raffinee commercialisee par INTERAXION, des granules de copolymeres d’ethylene et d’acetate de vinyle (EVA) commercialises par GAZECHIM sous la marque EVA ALCUDIA PA-538 qui contient 18% en poids d’acetate de vinyle.

La temperature de transition vitreuse de ce polymere est donnee a 68°C. du colorant chocolat sous forme de granules commercialise par ELIAN sous la marque P4625C.

On dispose des materiels suivants : un melangeur cylindrique de la marque PAPPENMEIER d’une capacite de 8 litres muni et d’un agitateur actionne par un moteur a variation de vitesse, une presse a injection de la marque SANDRETTO de serie 8, developpant une capacite de pression de 150 tonnes, le moule en acier monte sur ladite presse possede quatre empreintes en forme de collier d’une longueur de 75 cm.

Le diagramme de temperature du fourreau, de la tremie a la buse, est le suivant : 115°C (zone 1), 125°C (zone 2), 130°C (zone 3), 135°C (zone 4) avec un temps de maintien de 3 secondes a 65 bars et une temperature du moule a 155°C. un appareil chromatographic en phase gazeuse de la marque VARIAN, muni d’une colonne en polyethylene glycol 20000 Da, type Optima-Wax 0.25m - 30m x 0.32 mm ID.

Protocole : a- Preparation de l’agent actif de la composition : Dans un becher de 250 mL, on introduit, a la temperature ambiante, successivement 74g d’huile essentielle de gaultherie couchee et 26g d’huile essentielle de romarin.

On rajoute 12g d’huile de coprah raffinee afin de mieux disperser les deux huiles essentielles.

On agite faiblement a l’aide d’un barreau aimante afin d’obtenir un melange homogene qui constitue la composition liquide.

On pese 135mg de la composition obtenue ci-dessus que 1’on applique directement sur la peau d’une oreille de cochon sur une surface de 7,1cm2, selon le protocole decrit precedemment.

Le volume du milieu recepteur Eau/Ethanol (50/50) est de 140mL.

Des prelevements du milieu recepteur sont realises a 10 minutes et 30 minutes.

Le chromatogramme obtenu est represente par la figure 1.

Figure 1 : chromatogramme de la composition comprenant l’agent actif conforme a 1’invention, deposee a la surface de peau d’oreille de cochon.

On constate qu’en presence de 1’huile essentielle de romarin officinal (HER), la vitesse du passage de 1’huile essentielle de gaultherie couchee (HEG) est augmentee.

Ce resultat confirme que 1’huile 115 essentielle de romarin officinal entraine le passage transcutane du salicylate de methyle.

En revanche, lorsque la composition comporte un agent actif constitue uniquement de 1’huile essentielle de gaultherie, le salicylate de methyle ne parvient pas a traverser la peau meme au bout de 30 minutes. b- Incorporation de la composition dans 1’EVA : On prechauffe le reacteur a 70°C dans un bain d’huile.

On y introduit, sous faible agitation, 830g de granules d’EVA jusqu’a ce la temperature mesuree au sein desdits granules avoisine 70°C.

Ensuite, on introduit dans le reacteur, toujours sous faible agitation, la composition liquide obtenue precedemment.

On laisse agiter jusqu’a ce que tout le liquide soit entierement absorbe par le polymere puis on baisse la temperature a 25°C. A la fin de I’incorporation, les granules d’EVA sont secs et legerement gonfles.

Enfin, on introduit 20g de colorant matron, toujours sous faible agitation.

On vidange le reacteur, le compound ainsi obtenu est stocke dans un emballage hermetique a Fair et a 1’humidite.

Les granules d’EVA obtenus a 1’issue de cette etape contiennent 10% en poids d’huile essentielle de gaultherie couchee (HEG) et 3,5% en poids d’huile essentielle de romarin officinal (HER). c- Mise en forme du compound en collier On injecte le compound obtenu a 1’etape b) du protocole en colliers pesant environ 41g en sortie de buse pour une longueur de 75 cm.

Evaluation de la vitesse du passage transdermique du salicylate de methyle Pour ce faire, la masse du collier est determinee de maniere a respecter les conditions de manipulation « sink » a savoir que le taux maximum d’actif relargue dans le milieu doit etre inferieur a 10% de la concentration saturante de l’actif dans ce milieu.

Le milieu recepteur est preleve puis analyses par chromatographic.

On pese lg de collier obtenu a 1’etape c) du protocole ayant une surface de 3,1cm2, selon le protocole decrit precedemment.

Le volume du milieu recepteur Eau/Ethanol (50/50) est de 140mL.

L’experience est conduite pendant 72 heures puis 2mL du milieu recepteur sont preleves et analyses par chromatographic en phase gazeuse.

Les melanges obtenus sont compares a une solution « standard » contenant le 1-8-cineole comme marqueur de 1’huile essentielle de romarin officinal et le salicylate de methyle comme marqueur de 1’huile essentielle de gaultherie couchee.

Les resultats sont representes par la figure 2.

Figure 2 : chromatogramme de la composition conforme a 1’invention dont le vehicule d’application topique est un collier en matrice polymere d’EVA contenant la composition.

On constate que le salicylate de methyle a traverse la peau depuis le collier jusque dans le milieu recepteur car les deux marqueurs y sont detectes.

Cela montre d’une part que la matrice en polymere 125 On constate que le saEcylate de methyie a traverse la peau depuis le collier jusque dans le milieu recepteur car les deux marqueurs ysont detectes.

Gela montre d’une part que la matrice en polymere est capable de vehiculer 1’agent actif pour que ce dernier aiUe sur la peau, et d’autre part que I’huile essentielle de romarin officinal entraine bien le passage du salicylate de methyie a travers la peau d’oreille de cochon.

Le tableau 1 ci-dessous consigne les vitesses de transport du salicylate de methyie (MeSa) de 1’agent actif en fonction du vehicule d’application.

Tableau 1 : Recapitulatif de la vitesse de transport du saEcylate de methyie a travers la peau Tests d’efficacite effectues sur des chiens souffrant de douleurs articulaires et musculaires Essai Agent actif Vehicule Vitesse (ytg/mL/heure) 1 MeSa + huile essentieUe romarin CoUier en EVA 0,232 2 MeSa + huile essentieUe romarin CoUier en EVA 0,102 3 MeSa + huile essentieUe romarin CoUier en EVA 0,269 4 MeSa + huile essentieUe romarin HuUe de coprah 327,4 5 MeSa + huile essentieUe citronneUe Hude de coprah 383,7 6 MeSa + huile essentieUe menthe poivree Huile de coprah 257,7 L’efficacite du coUier obtenu a 1’etape c) du protocole a ete evaluee sur un panel de quatre chiens selectionnes dans un chenil parmi ceux ages d’au moins 8 ans presentant des signes apparents de mobiEte reduite caracterises notamment par des difficultes a se lever et a se deplacer.

Chacun des quatre chiens porte, autour de leur cou, un coUier dont le ratio « composition/poids de l’animal » a ete prealablement determine par la taiUe du coUier.

Les animaux ont ete mis en observation tous les jours pendant six semaines sans rien changer ni au niveau de leur alimentation, ni au niveau de leur rythme de vie.

Des 48 heures, le plus handicaps des quatre s’est montre plus alerte et plus reactif vis-a-vis de ses congeneres et du proprietaire du chenil, de plus, il a plus de faciEte de faire des mouvements.

Apres quatre jours de port, les quatre chiens ont montre une motricite significativement ameEoree qui s’est traduite par des stations debout proIongees et davantage de promenades spontanees en particuEer a 1’exterieur.

Le coUier a done ameEore la « vitaEte » des chiens.

Cet effet « vitaEte » a ete observe pendant six semaines sur le chien le plus handicape. 13

Claims (20)

1. REVENDICATIONS 1. Utilisation d’une composition therapeutique comportant, dans un vehicule d’application, au moins une huile essentielle pour induire un soulagement de douleurs musculaires et/ou articulaires d’un sujet animal, ladite composition traitant par voie topique une zone de la peau dudit sujet, caracterisee en ce que ladite composition comporte du salicylate de methyle, qui constitue, avec au moins une huile essentielle de la composition n’en contenant que peu ou pas du tout, un agent actif au sein duquel la vitesse de transport du salicylate de methyle a travers la peau est augmentee grace a 1’huile essentielle.
2. 2. Utilisation selon la revendication 1, caracterisee en ce que le salicylate de methyle est apporte a la composition par 1’huile essentielle de gaultherie couchee.
3. 3. Utilisation selon 1’une des revendications 1 ou 2, caracterisee en ce que le salicylate de methyle constitue entre 52 et 85% en poids du poids total de l’agent actif.
4. 4. Utilisation selon I’une des revendications 1 a 3, caracterisee en ce qu’elle met en oeuvre au moins une huile essentielle, qui comporte au moins un alcool monoterpenique choisi dans le groupe forme par le 1-8-cineole, le menthol, le geraniol et le linalol.
5. 5. Utilisation selon la revendication 4, caracterisee en ce que, comme huile essentielle, elle met en oeuvre 1’huile essentielle de romarin officinal (Rosmarinus officinalis).
6. 6. Utilisation selon la revendication 4, caracterisee en ce que, comme huile essentielle, elle met en oeuvre 1’huile essentielle de menthe poivree.
7. 7. Utilisation selon la revendication 4, caracterisee en ce que, comme huile essentielle, elle met en oeuvre 1’huile essentielle de citronnelle de Ceylan.
8. 8. Utilisation selon la revendication 4, caracterisee en ce que, comme huile essentielle, elle met en oeuvre 1’huile essentielle de coriandre.
9. 9. Utilisation selon I’une des revendications 1 ou 4 a 8, caracterisee en ce que la (ou les) huile(s) essentielle(s) de la composition constituent) entre 15 et 48% en poids du poids total de l’agent actif.
10. 10.Utilisation selon I’une des revendications 2 et 3, prises en combinaison avec I’une des revendications 5 a 9, caracterisee en ce que 1’huile essentielle de gaultherie couchee constitue entre 1 et 15% en poids et la (ou les) huile(s) essentielle(s) mises en oeuvre constitue(nt) de 0,15 a 9% en poids par rapport au poids total de I’ensemble constitue de toutes les huiles essentielles de la composition mise en oeuvre dans I’utilisation.
11. 11. Utilisation selon I’une des revendications 1 a 10, caracterisee en ce que le vehicule est un fluide pris dans le groupe forme par un liquide, dont la viscosite permet une distribution en aerosol, un shampooing, une lotion, un lait ou une emulsion.
12. 12. Utilisation selon I’une des revendications 1 a 11, caracterisee en ce que le vehicule d’application est un gel, une pommade ou une creme. 14CA 02994363 2018-01-31
13. 13. Utilisation selon 1’une des revendications 1 a 10, caracterisee en ce que le vehicule d’application est une matrice polymere, dans laquelle est incorpore l’agent actif.
14. 14. Utilisation selon la revendication 13, caracterisee en ce que la matrice polymere est un copolymere d’ethylene et d’acetate de vinyle, dont le taux d’acetate de vinyle est compris entre 15 et 5 60% en poids.
15. 15. Utilisation selon la revendication 13, caracterisee en ce que la matrice polymere est un polymere thermoplastique choisi dans le groupe forme par les polyethers block amides, les elastomeres de polyurethane thermoplastiques a base d’esters ou d’ethers, les copolyamides et les polyamides de grades absorbants, les polyethylenes de grades absorbants, les polyethylenes gteffes amidon, les 10 polyesters, les polymeres styreniques, les polyolefines, les polychlorures de vinyle.
16. 16. Utilisation selon la revendication 13, caracterisee en ce que la matrice polymere est un polyurethane reticule a base de d’isocyanate et de polyols ou une polyuree a base d’isocyanate et de polyamine.
17. 17.Utilisation selon I’une des revendications Ila 13, caracterisee en ce que la composition contient 15 au moins un additif de formulation choisi selon le vehicule d’application utilise.
18. 18. Utilisation selon la revendication 17, caracterisee en ce que l’additif de formulation est choisi dans le groupe forme par 1’eau, des huiles vegetales, des solvants miscibles a 1’eau, des charges inertes d’origine minerale notamment sous forme de poudres, des colorants, des tensioactifs, des agents gelifiants, des agents epaississants, du parfurn de synthese ou d’origine naturelie, du gaz propulseur 20 ou leur melanges.
19. 19. Utilisation selon I’une des revendications 1 a 18, pour induire, par voie topique, un soulagement des douleurs d’arthrose.
20. 20. Utilisation selon I’une des revendications 13 a 18, caracterisee en ce que la matrice polymere, qui constitue le vehicule d’application de la composition, est maintenue par un lien contre la peau du 25 sujet animal a traiter pendant un temps suffisant pour qu’un soulagement se manifeste.