CA3076794A1 - Agents inhibant la proteine tctp pour le traitement de maladies proliferatives, de maladies infectieuses, d'allergies, d'inflammations et/ou de l'asthme - Google Patents

Agents inhibant la proteine tctp pour le traitement de maladies proliferatives, de maladies infectieuses, d'allergies, d'inflammations et/ou de l'asthme Download PDF

Info

Publication number
CA3076794A1
CA3076794A1 CA3076794A CA3076794A CA3076794A1 CA 3076794 A1 CA3076794 A1 CA 3076794A1 CA 3076794 A CA3076794 A CA 3076794A CA 3076794 A CA3076794 A CA 3076794A CA 3076794 A1 CA3076794 A1 CA 3076794A1
Authority
CA
Canada
Prior art keywords
group
atom
compound
acid
nmr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CA3076794A
Other languages
English (en)
Inventor
Samir Messaoudi
Mouad Alami
Jean-Daniel Brion
Amelie Chabrier
Adam Telerman
Robert Amson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut Gustave Roussy (IGR)
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite Paris Saclay
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut Gustave Roussy (IGR)
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite Paris Sud
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Institut Gustave Roussy (IGR), Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Universite Paris Sud filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of CA3076794A1 publication Critical patent/CA3076794A1/fr
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
    • A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/11—Aldehydes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
    • C07C13/47—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with a bicyclo ring system containing ten carbon atoms
    • C07C13/48—Completely or partially hydrogenated naphthalenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/38—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/10—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/14—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/18—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C07C25/22—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons with condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/285—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/29—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

La présente invention concerne les composés de formule (I) suivante : (I) dans laquelle : - X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome d'azote ou un radical CH, - La liaison X--Y et Y sont absents si X représente un atome d'oxygène ou de soufre, la liaison X--Y et Y sont présents si X représente un atome d'azote ou un radical CH, - Lorsqu'il est présent, Y représente - un groupe R si X représente un atome d'azote, - un atome d'hydrogène ou un groupe NR1R2 si X représente un radical CH, - (Het)Ar est un cycle aromatique choisi dans le groupe constitué par les groupes aryles et hétéroaryles, -R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe NR12R13, un groupe SR14, un groupe OR14 ou un groupe -CF3, - Lorsque Y représente un groupe NR1R2, les groupes - NR1R2 et (Het)Ar sont en conformation cis, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour leur utilisation dans le traitement de maladies prolifératives, de maladies infectieuses, des allergies, d'une inflammation et/ou de l'asthme.

Description

AGENTS INHIBANT LA PROTEINE TCTP POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES
PROLIFERATIVES, DE MALADIES INFECTIEUSES, D'ALLERGIES, D'INFLAMMATIONS ET/OU DE L'ASTHME
DOMAINE DE L'INVENTION
L'invention concerne des composés inhibiteurs de la protéine TCTP pour leur utilisation dans le traitement de maladies prolifératives, de maladies infectieuses, des allergies, d'une inflammation et/ou de l'asthme.
ETAT DE LA TECHNIQUE
Le cancer est une cause de décès majeure dans le monde, avec un nombre de nouveaux cas qui ne cesse d'augmenter. Selon l'OMS, pas moins de 15 millions de décès sont dus au cancer dans le monde chaque année, soit presque 1 décès toutes les deux secondes.
Le cancer a déjà fait 84 millions de victimes entre 2005 et 2015 et si rien n'est fait, il tuerait 19 millions de personnes par an en 2025.
Parmi les thérapies utilisées, la chimiothérapie antitumorale dite conventionnelle, impliquant des agents cytotoxiques, seule ou associée à la chirurgie ou la radiothérapie, occupe une place majeure. Toutefois, les traitements sont fréquemment accompagnés d'effets indésirables, par manque de sélectivité vis-à-vis des cellules tumorales. De plus, la multi-résistance, le principal mécanisme par lequel de nombreux cancers échappent aux traitements, est un facteur important de l'échec de nombreuses chimiothérapies. Par conséquent, celle-ci se doit d'évoluer sans cesse afin de lever ces principales barrières.
Les progrès récents accomplis dans le traitement des cancers sont liés à
l'arrivée des thérapies ciblées visant spécifiquement certains mécanismes impliqués dans la régulation et la croissance cellulaire. Cette approche plus rationnelle a modifié de façon importante la prise en charge des patients. Les principes actifs utilisés sont généralement mieux tolérés et n'entrainent pas les effets secondaires propres aux chimiothérapies conventionnelles (alopécie, nausées, vomissements). Cependant, ils peuvent être à
l'origine de toxicités telles qu'une hausse de la pression artérielle, des maux de tête, de protéinurie, de réactions allergiques ou d'atteintes digestives.
Les traitements ciblés regroupent plusieurs familles de médicaments antitumoraux : les anticorps monoclonaux, les inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinase et les inhibiteurs de l'angiogenèse. Malgré tout l'intérêt de ces thérapies ciblées, les traitements actuels ont montré des résultats limités, en raison de la grande diversité
biologique des cancers et l'apparition de phénomènes de résistance.
La réversion tumorale (1, 3) a récemment émergé comme processus cellulaire à
part entière, menant à une reprogrammation de la cellule cancéreuse et à la disparition de son
2 phénotype malin. Forcer les cellules tumorales à se réverter pour qu'elles deviennent pseudo normales est une stratégie judicieuse. Le mécanisme de la réversion tumorale, par l'identification de protéine y jouant un rôle majeur, constitue ainsi une voie extrêmement prometteuse pour le développement de nouveaux agents antitumoraux.
A
ce titre, la TCTP (4) (translationnally Controlled Tumour protein), a été
identifiée comme étant un des principaux acteurs de la réversion tumorale. En effet, elle est surexprimée dans de nombreuses cellules cancéreuses et elle possède une activité anti-apoptotique en utilisant les voies dépendant de p53/MDM2 et/ou Bc1-xL/Mc1-1. La perte du phénotype malin dans la réversion tumorale passe donc probablement par le rétablissement d'une activité apoptotique normale suite à une inactivation au moins partielle de l'action de la TCTP dans la cellule.
La TCTP est également impliquée dans les mécanismes d'infection de plusieurs parasites, dont Plasmodium falciparum responsable de la malaria, et son inhibition permet de prévenir ou traiter les infections induites par ces parasites (6, 7).
La TCTP peut notamment être inhibée par la Sertraline (WO 2004/080445). Malgré
l'action antitumorale de la Sertraline sur l'homme, son affinité vis-à-vis de la TCTP reste relativement faible (Kd = 198 pM). Par conséquent, la dose efficace nécessaire est proche de sa dose maximale tolérée (MTD = 400 mg/jour) et entraine des effets secondaires indésirables. Ce phénomène a été observé lors d'essais cliniques en phase 1/11 sur des patients réfractaires ou en rechute atteints de leucémie myéloblastique aigüe (LMA).
H
N
Cl Cl sertraline La demanderesse a découvert une nouvelle famille de composés dérivés de la sertraline présentant une forte affinité vis-à-vis de la TCTP. Ces composés possèdent également une bonne cytotoxicité sur diverses lignées cellulaires cancéreuses humaines.
EXPOSE DE L'INVENTION
L'invention a pour objet les composés de formule (1) suivante :
X
X-(Het)Ar
3 Dans laquelle :
- X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome d'azote ou un radical CH, - La liaison X--Y et Y sont absents si X représente un atome d'oxygène ou de soufre, la liaison X--Y et Y sont présents si X représente un atome d'azote ou un radical CH, - Lorsqu'il est présent, Y représente 0 un groupe R si X représente un atome d'azote, dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à 06, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un groupe (02-06)alcényle, un groupe (02-06)alcynyle ou un groupe acyle, 0 un atome d'hydrogène ou un groupe ¨NR1R2 si X représente un radical CH, dans lequel R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Cs, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un groupe (02-06)alcényle, un groupe (02-06)alcynyle ou un groupe acyle, ou R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, - (Het)Ar est un cycle aromatique choisi dans le groupe constitué par les groupes aryles et hétéroaryles, ledit cycle aromatique pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -000R7, un groupe -CONR8R9, un groupe alkyle en Ci à Cs, un groupe -Se, un groupe 0F3, un groupe formyle, un groupe OR11, un groupe (02-06) alcényle, avec R7 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à 06, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle ou un résidu de sucre, avec R8 et R9 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Cs, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un groupe (02-06)alcényle, un groupe (02-06)alcynyle, un résidu de sucre, un résidu d'acide aminé, un résidu de peptide ou R8 et R9 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, avec R19 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à 06, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un résidu de sucre, un résidu de peptide comprenant au moins une cystéine ou ¨SR19 représente un résidu de cystéine, avec R11 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à 06, un groupe aryle ou un groupe benzyle, - R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe ¨NR12R13, un groupe ¨SR14, un groupe ¨0R14 ou un groupe -0F3,
4 avec R12 et R13 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Cs, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un groupe (02-06)alcényle, un groupe (02-06)alcynyle ou un groupe acyle, ou et R13 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, avec R14 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à 06, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un résidu de sucre, un résidu d'acide aminé
ou un résidu de peptide, - Lorsque Y représente un groupe ¨NR1R2, les groupes ¨ NR1R2 et (Het)Ar sont en conformation cis, - les fonctions alcool du résidu de sucre et les fonctions amine du résidu d'acide aminé, du résidu de cystéine ou du résidu de peptide étant sous leur forme libre ou protégée, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à l'exception du composé de formule suivante :
H
N
Cl ci pour leur utilisation dans le traitement de maladies prolifératives, de maladies infectieuses, des allergies, d'une inflammation et/ou de l'asthme.
Plus particulièrement, le composé de formule (I) selon l'invention n'est pas la 443,4-dichloro-phényI)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1-ylamine ou son sel de chlorhydrate. De préférence, le composé de formule (I) n'est pas la 4-(3,4-dichloro-phényI)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1-ylamine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.
DESCRIPTION DES FIGURES
Figure 1. Western Blot montrant l'expression sur p53, en allant de gauche à
droite, du DMSO (témoin), de la sertaline à 10pg (comparatif) et du composé A0014 à 10pg (invention) avec pour témoin l'expression de chacun de ces trois composés sur GAPDH.
Figure 2. Diagramme représentant le poids moyen des tumeurs extraites de souris traitées 12 jours par injection de DMSO (colonne de gauche), de sertraline (colonne centrale) ou du composé A0070 (colonne de droite).
5 PCT/FR2018/052410 DEFINITIONS
Par groupement alkyle en Ci à 06 , on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée monovalente saturée, linéaire ou ramifiée, comportant 1 à
6, de 5 préférence 1 à 4, atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle.
Par aryle , on entend, au sens de la présente invention, un groupement hydrocarboné
aromatique, comportant de préférence de 6 à 10 atomes de carbone, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle.
Avantageusement, il s'agit du phényle.
Par hétéroaryle , on entend, au sens de la présente invention, un groupe aromatique comprenant un ou plusieurs, notamment 1 ou 2, cycles hydrocarbonés accolés, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone, avantageusement 1 à 4 et encore plus avantageusement 1 ou 2, sont chacun remplacés par un hétéroatome tel que par exemple un atome de soufre, d'azote ou d'oxygène. Des exemples de groupes hétéroaryles sont les groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, pyridyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalyle, indyle, benzofuranyle ou encore benzothiophényle. Avantageusement le groupe hétéroaryle est choisi parmi une pyridine, une pyrimidine, une pyrazine, une quinoléine, une isoquinoléine, un indole, un benzofurane et un benzothiophène.
Par cycle aromatique , on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle tel que défini précédemment.
Par groupement (02-06)alcényle , on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une double liaison et comportant 2 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes éthényle ou allyle.
Par groupement (02-06)alcynyle , on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une triple liaison et comportant 2 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes éthynyle ou propynyle.
Par acyle , on entend, au sens de la présente invention, un groupe alkyle en Ci à 06 ou aryle tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupement carbonyle (CO). Il peut s'agir en particulier d'un groupement acétyle ou benzoyle.

Par hétérocycle à 5 ou 6 chaînons , on entend, au sens de la présente invention, un cycle à 5 ou 6 chaînons, saturé ou non, mais non aromatique, et contenant un ou plusieurs, avantageusement 1 à 4, encore plus avantageusement 1 ou 2, hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène. Il peut s'agir notamment du groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou morpholinyle.
Avantageusement, il s'agit d'un groupe pyrrolydinyle ou morpholinyle.
Par atome d'halogène , on entend, au sens de la présente invention, les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode.
Par sucre , on entend au sens de la présente invention, un monosaccharide ou un polysaccharide.
Par monosaccharide , on entend, au sens de la présente invention, un aldose. Il peut s'agir notamment de l'érythrose, du thréose, du ribose, de l'arabinose, du xylose, du lyxose, de l'allose, de l'altrose, du glucose, du mannose, du gulose, de l'idose, du galactose, ou du talose, sous une forme D ou L. Il s'agit en particulier du glucose.
Par polysaccharide , on entend, au sens de la présente invention, un enchaînement d'au moins deux motifs monosaccharide tel que défini ci-dessus. Il pourra s'agir en particulier d'un disaccharide (enchaînement de deux motifs monosaccharide), tel que le lactose.
Par résidu de sucre , on entend, au sens de la présente invention, qu'une molécule de sucre telle que définie ci-dessus, dépourvue d'atome d'oxygène sur sa position anomérique, est liée au reste de la molécule par l'intermédiaire du carbone en position anomérique.
Par acide aminé , on entend, au sens de la présente invention, un acide carboxylique qui possède également un groupe fonctionnel amine. En particulier on entend tous les acides a-aminés naturels (par exemple Alanine (Ala), Arginine (Arg), Asparagine (Asn), Acide aspartique (Asp), Cystéine (Cys), Glutamine (Gin), Acide glutamique (Glu), Glycine (Gly), Histidine (His), lsoleucine (lie), Leucine (Leu), Lysine (Lys), Méthionine (Met), Phénylalanine (Phe), Proline (Pro), Sérine (Ser), Thréonine (Thr), Tryptophane (Trp), Tyrosine (Tyr) et Valine (Val)) sous la forme D ou L, ainsi que les acides aminés non naturels (par exemple la 13-alanine, l'allylglycine, la tert-leucine, l'acide 3-amino-adipique, l'acide 2-aminobenzoïque, l'acide 3-aminobenzoïque, l'acide 4-aminobenzoïque, l'acide 2-aminobutanoïque, la 4-amino-1-carboxyméthyl pipéridine, l'acide 1-amino-1-cyclobutanecarboxylique, l'acide 4-aminocyclohexaneacétique, l'acide 1-amino-1-cyclohexanecarboxyilique, l'acide (1R,2R)-2-aminocyclohexanecarboxylique, l'acide (1R,2S)-2-aminocyclohexanecarboxylique, l'acide (1S,2R)-2-aminocyclohexanecarboxylique, l'acide (1S,2S)-2-aminocyclohexanecarboxylique, l'acide 3-aminocyclohexanecarboxylique, l'acide 4-aminocyclohexanecarboxylique, l'acide (1R,2R)-2-aminocyclopentanecarboxylique, l'acide (IR,2S)-2-
7 aminocyclopentanecarboxyilique l'acide 1-amino-1-cyclopentanecarboxylique, l'acide 1-amino-1-cyclopropanecarboxylique, l'acide 4-(2-aminoéthoxy)-benzoïque, l'acide aminométhylbenzoïque, l'acide 4-aminométhylbenzoïque, l'acide 2-aminobutandique, l'acide 4-aminobutandique, l'acide 6-aminohexanoïque, l'acide 1-aminoindane-1-carboxylique, l'acide 4-aminométhyl-phénylacétique, l'acide 4-aminophénylacétique, l'acide 3-amino-2-naphtoïque, l'acide 4-aminophénylbutanoïque, l'acide 4-amino-5-(3-indoly1)-pentanoïque, l'acide (4R,5S)-4-amino-5-méthylheptanoïque, l'acide (R)-4-amino-5-méthylhexanoïque, l'acide (R)-4-amino-6-méthylthiohexanoïque, l'acide (S)-4-amino-pentandique, l'acide (R)-4-amino-5-phénylpentanoïque, l'acide aminophénylpropionique, l'acide (R)-4-aminopimérique, l'acide (4R,5R)-4-amino-hyroxyhexanoïque, l'acide (R)-4-amino-5-hydroxypentandique, l'acide (R)-4-amino-5-(p-hydroxyphény1)-pentandique, l'acide 8-aminooctandique, l'acide (2S,4R)-4-amino-pyrrolidine-2-carboxylique, l'acide (2S,4S)-4-amino-pyrrolidine-2-carboxylique, l'acide azétidine-2-carboxylique, l'acide (2S,4R)-4-benzyl-pyrrolidine-2-carboxylique, l'acide (S)-4,8-diaminooctanoïque, l'acide tert-butylglycine, le y-carboxyglutamate, la 13-cyclohexylalanine, la citruline, l'acide 2,3-diamino propionique, l'acide hippurique, l'homocyclohexylalanine, la moleucine, l'homophénylalanine, la 4-hydroxyproline, l'acide indoline-2-carboxylique, l'acide isonipécotique, l'a-méthyl-alanine, l'acide nicopetique, la norleucine, la norvaline, l'acide octahydroindole-2-carboxylique, l'ornithine, la pénicillamine, la phénylglycine, l'acide 4-phényl-pyrrolidine-2-carboxylique, l'acide pipécolique, la propargylglycine, la 3-pyridinylalanine, la 4-pyridinylalanine, l'acide 1-pyrrolidine-3-carboxylique, la sarcosine, les statines, l'acide tétrahydroisoquinoline-1-carboxylique, l'acide 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-3-carboxylique, l'acide tranexamique).
Par résidu d'acide aminé , on entend, au sens de la présente invention, un acide aminé tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par sa fonction amine (NH2), sa fonction acide carboxylique (COOH) ou tout autre fonctionnalité présente sur l'acide aminé telle qu'une fonction thiol (SH) (par ex. dans le cas d'une cystéine).
Par résidu de cystéine on entend, au sens de la présente invention, un acide aminé
cystéine lié au reste de la molécule par son atome de soufre.
Par peptide , on entend, au sens de la présente invention, un enchaînement d'acides aminés (au moins deux) liés entre eux par des liaisons peptidiques (liaisons amides).
Par résidu de peptide , on entend, au sens de la présente invention, un peptide tel que défini ci-dessus lié au reste de la molécule par sa fonction amine (NH2), sa fonction acide (COOH) ou tout autre fonctionnalité présente sur l'acide aminé telle qu'une fonction thiol (SH) (par ex. dans le cas d'une cystéine).
Par résidu de peptide contenant au moins une cystéine , on entend, au sens de la présente invention, un peptide tel que défini ci-dessus contenant au moins un acide aminé
de type cystéine et lié au reste de la molécule par la fonction thiol (SH) de la cystéine.
8 Par fonction alcool sous sa forme libre on entend, au sens de la présente invention, un groupement ¨OH.
Par fonction alcool sous sa forme protégée , on entend, au sens de la présente invention, une fonction alcool (OH) dans laquelle l'atome d'hydrogène a été
remplacé par un groupement 0-protecteur.
Par groupe 0-protecteur , on entend, au sens de la présente invention, tout substituant qui protège le groupe hydroxyle ou carboxyle, c'est à dire un atome d'oxygène réactif, contre les réactions indésirables tels que les groupes 0-protecteur décrits dans in "Greene's Protective Groups In Organic Synthesis", 4th edition, 2007, John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey. Un groupe hydroxyle protégé par un groupe 0-protecteur peut être par exemple un éther, un ester, un carbonate, un acétal et similaire. En particulier, les groupes 0-protecteurs comprennent un groupe (C1-06)alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs (notamment 1 à 3) atomes d'halogène (tels que des atomes de chlore), tel que les groupes méthyle, éthyle, tert-butyle et 2,2,2-trichloroéthyle ; un groupe ary1-(C1-06)alkyle, le noyau aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, tel que les groupes benzyle (Bn) et p-methoxybenzyle (PMB) ;
un groupe trityle de formule ¨CAr1Ar2Ar3, tel que les groupes triphénylméthyle (aussi appelé
trityle - Tr), (4-méthoxyphényl)diphénylméthyle (aussi appelé méthoxytrityle -NMT) et bis-(4-méthoxyphényl)phénylméthyle (aussi appelé diméthoxytrityle - DMT) ; un groupe méthyle substitué de formule CH2ORGP2 ou CH2SRGP2 (en particulier CH2ORGP2), tel que les groupes méthoxyméthyle (MOM), benzyloxyméthyle, 2-méthoxyéthoxyméthyle (MEM), 2-(triméthylsily1)éthoxyméthyle et méthylthiométhyle ; un groupe éthyle substitué
de formule -CH2CH2ORGP2 ou ¨CH2CH2SRGP2 (en particulier ¨CH2CH2ORGP2), tel que le groupe éthoxyéthyle (EE) ; un groupe silyle de formule -SiRGP3RGP4RGP5, tel que les groupes triméthylsilyle (TMS), triéthylsilyle (TES), t-butyldiméthylsilyle (TBS ou TBDMS) et t-butyldiphénylsilyle (TBDPS) ; un groupe carbonylé de formule CO-RGP6, tel que les groupes acétyle (Ac), pivaloyle (Piv ou Pv) et benzoyle (Bz), ou de formule ¨002-RGP7, tel que les groupes allyloxycarbonyle (Alloc) et 9-fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc) ; ou un groupe tétrahydropyranyle (THP) ou tétrahydrofuranyle ;
avec Ari, Ar2 et Ar3 représentant, indépendamment les uns des autres, un aryle, tel que phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy ; RGP2 représentant un groupe (01-06)alkyle (tel que méthyle or éthyle) éventuellement substitué
par un groupe aryle (tel que phényle), (01-06)alcoxy (tel que méthoxy) ou trialkylsilyle (tel que SiMe3) ; RGP3, RGP4 et RGP5 représentant, indépendamment les uns des autres, un groupe (01-06)alkyle ou aryle (tel que phényle) ; et RGP6 et RGP7 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un groupe (01-06)alkyle, (02-06)alcényle, aryle, ary1-(01-06)alkyle ou 9-fluorénylméthyle.
En particulier, il s'agit d'un groupe benzyle (Bn) ou acétyle (Ac).
9 Par fonction amine sous sa forme libre on entend un groupement ¨NH2 ou un groupement NH qui n'est pas substitué par un groupement N-protecteur.
Par fonction amine sous sa forme protégée , on entend au sens de la présente invention, une fonction amine (NH) dans laquelle l'atome d'hydrogène a été
remplacé par .. un groupement N-protecteur.
Par groupe N-protecteur , on entend, au sens de la présente invention, tout substituant qui protège le groupe NH2 contre les réactions indésirables tels que les groupes N-protecteur décrits dans in "Greene's Protective Groups In Organic Synthesis", 4th edition, 2007, John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey. Une fonction amine protégée par un groupe N-protecteur peut être par exemple un carbamate, un amide, un sulfonamide, un dérivé N-alkylé, un dérivé amino acétale, un dérivé N-benzylé, un dérivé
imine, un dérivé
énamine ou un dérivé N-hétéroatome. En particulier, les groupes N-protecteurs comprennent un groupe formyle ; un groupe aryle, tel que phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, tel que le groupe p-méthoxyphényle (PMP); un groupe ary1-(C1-06)alkyle, tel que benzyle, le noyau aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, tel que les groupes benzyle (Bn), p-methoxybenzyle (PMB) et 3,4-diméthoxybenzyle (DMPM) ; un groupe -CO-RGP8 tel que les groupes acétyle (Ac), pivaloyle (Piv ou Pv), benzoyle (Bz) et p-méthoxybenzylcarbonyle (Moz) ; un groupe -002-RGP8 tel que les groupes tbutyloxycarbonyle (Boc), trichloroéthoxycarbonyle (TROC), allyloxycarbonyle (Alloc), benzyloxycarbonyle (Cbz or Z) et 9-fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc) ; un groupe -502-RGP8 tel que les groupes phénylsulfonyle, tosyle (Ts ou Tos) et 2 nitrobenzènesulfonyle (aussi appelé nosyle - Nos or Ns) ; et similaire, avec RGP8 représentant un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs aromes d'halogènes tels que F ou Cl ; un groupe (C2-C6)alcényle tel qu'un groupe allyle ; un groupe aryle, tel que phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes OMe (méthoxy) et NO2 (nitro) ; un groupe ary1-(C1-C6)alkyle, tel que benzyle, le noyau aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy ; ou un groupe 9-fluorénylméthyle.
En particulier, il s'agit d'un groupe acétyle (Ac).
Par les groupes ¨ NR1R2 et (Het)Ar sont en conformation cis , on entend, au sens de la présente invention, que les deux groupes ¨ NR1R2 et (Het)Ar sont situés du même côté
du cycle 1,2,3,4-tetrahydronaphtyle du composé selon la formule (I). Ainsi, lorsque Y
représente un groupe ¨NR1R2 et que les groupes -NR1R2 et (Het)Ar sont en conformation cis, le composé de formule (I) selon l'invention a la formule suivante :

(Het)Ar Dans la présente invention, on entend désigner par pharmaceutiquement acceptable ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui 5 est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine.
On entend désigner par sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé, un sel qui est pharmaceutiquement acceptable, comme défini ici, et qui possède l'activité
pharmacologique souhaitée du composé parent.
Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent notamment :
10 (1) les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable formés avec des acides inorganiques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques pharmaceutiquement acceptables tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires, et (2) les sels d'addition de base pharmaceutiquement acceptable formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ;
soit coordonné avec une base organique pharmaceutiquement acceptable telle que la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires ; ou avec une base inorganique pharmaceutiquement acceptable telle que l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium et similaires.
Avantageusement, le sel pharmaceutiquement acceptable est un chlorhydrate.
Par maladie proliférative , on entend une maladie dans laquelle les cellules prolifèrent de manière incontrôlée.
11 Par maladie infectieuse , on entend toute infection, et en particuliers les infections dues à des parasites, encore appelée infections parasitaires. Un exemple d'une telle infection est la malaria.
Par un niveau de TCTP surexprimé on entend que le niveau d'expression de TCTP
dans la cellule, en particulier une cellule cancéreuse, est plus élevé que le niveau d'expression de la TCTP dans une cellule saine, en particulier une cellule non cancéreuse.
Par prise en charge d'une maladie on entend la prévention et/ou le traitement de la maladie et/ou de ses manifestations.
Par 4-(3, 4-dichloro-phényI)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1-ylamine on entend tous les énantiomères et diastéréoisomères de la molécule (incluant la sertraline), seuls ou en combinaison.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
L'invention a pour objet les composés de formule (I) suivante :
X
X-(H et)Ar R6 (I) telle que définie ci-dessus pour leur utilisation dans le traitement de maladies prolifératives, de maladies infectieuses, des allergies, d'une inflammation et/ou de l'asthme.
D'une manière surprenante, il a été découvert que les composés selon l'invention présentent une affinité avec la protéine TCTP. Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement de maladies prolifératives, notamment dans le traitement du cancer, en tant qu'agents antitumoraux. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement des maladies infectieuses, notamment des maladies infectieuses parasitaires telles que la malaria.
D'une manière générale, les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention de toute maladie ou infection qui nécessite, pour sa prise en charge, d'inhiber la TCTP.
De plus, les composés selon l'invention présentent une affinité forte, puisque de l'ordre du micromolaire, vis-à-vis de la protéine TCTP. Ainsi, alors que pour la sertraline, la dose efficace nécessaire avoisine sa dose maximale tolérée (MTD), les concentrations à utiliser chez l'animal ou l'homme avec les composés selon l'invention peuvent être réduites par
12 rapport aux concentrations nécessaires en sertraline. Les doses efficaces nécessaires sont alors diminuées, amenant à une plus grande différence avec les doses maximales tolérées. L'utilisation des composés selon l'invention est donc possible chez l'homme et l'animal. De plus, cette amélioration de l'affinité des composés selon l'invention permet aussi de réduire les effets secondaires indésirables. Avantageusement, l'affinité des composés selon l'invention vis-à-vis de la protéine TCTP est comprise entre 1pM et 200 pM, avantageusement entre 1pM et 195 pM, de préférence entre 1 nM et 200 pM, avantageusement entre 1 nM et 195 pM , voire entre 1 nM et 150 pM.
En lien avec leur affinité de l'ordre du micromolaire vis-à-vis de la protéine TCTP, les composés selon l'invention sont également capables d'induire la surexpression de p53 (1, 5). La protéine p53 est une protéine facteur de transcription qui régule notamment certaines fonctions cellulaires importantes comme la mitose ou la mort programmée. Elle joue également un rôle majeur dans la réversion tumorale. Son activation peut impliquer soit la réversion tumorale des cellules cancéreuses soit leur apoptose.
L'induction de la surexpression de p53 par les composés selon l'invention indique ainsi que les composés selon l'invention peuvent être utilisés en tant qu'agent antitumoraux et qu'ils semblent agir notamment à travers un mécanisme de réversion tumorale.
Les composés selon l'invention présentent ainsi une classe thérapeutique innovante d'agents antitumoraux en agissant notamment par un mécanisme de réversion tumorale.
Les composés selon l'invention sont donc particulièrement adaptés au traitement du cancer, en particulier du cancer dans lesquels la TCTP est sur-exprimée.
Composés de formule (I) pour leur utilisation selon l'invention L'invention a pour objet les composés de formule (I) suivante :
X
X-(Het)Ar R5 (I) telle que définie ci-dessus pour leur utilisation dans le traitement de maladies prolifératives, de maladies infectieuses des allergies, d'une inflammation et/ou de l'asthme.
Le composé 4-(3,4-dichloro-phényI)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1-ylamine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, notamment son sel de chlorhydrate, est exclu de la formule (I). Ceci inclut tout diastéréoisomère ou énantiomère de ce composé, seul ou en mélange. En particulier, la sertraline est exclue.
13 Selon une premier mode de réalisation de l'invention, X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, Y étant absent.
Dans une première variante du premier mode de réalisation, X représente un atome d'oxygène.
Dans une seconde variante du premier mode de réalisation, X représente un atome de soufre.
Selon un second mode de réalisation de l'invention, X représente un atome d'azote ou un radical CH, Y étant présent.
Dans une première variante du second mode de réalisation, X représente un atome d'azote et Y est présent. Y représente alors un groupe R. En particulier R
représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Cs, ou un groupe acyle.
En particulier, R représente un atome d'hydrogène.
Dans une seconde variante du second mode de réalisation, X représente un radical CH et Y est présent.
Avantageusement, Y représente un atome d'hydrogène.
Avantageusement, Y représente un groupe ¨NR1R2.
Avantageusement, lorsque R1 ou R2 est un groupe acyle, il est choisi parmi un benzoyle et un acétyle.
Avantageusement, lorsque R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, -NR1R2 représente une pyrrolydine ou une morpholine.
En particulier, lorsque Y représente un groupe ¨NR1R2, R1 et/ou R2 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe acyle.
De préférence, lorsque Y représente un groupe ¨NR1R2, R1 représente un groupe acyle, de préférence un groupe acétyle, et avantageusement R2 représente un atome d'hydrogène.
Dans l'un quelconque de ces modes de réalisation, selon une variante de l'invention, lorsque (Het)Ar est un aryle, il est avantageusement choisi parmi un phényle et un naphtyle. Le groupe aryle ainsi défini peut être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -000R7, un groupe -CONR8R9, un groupe alkyle en Ci à Cs, un groupe -5R10, et un groupe 0F3, un groupe formyle, un groupe (02-06) alcényle avec R7, R8, R9 et R1 tels que décrits précédemment, le groupe aryle n'étant en particulier pas substitué par plus d'un atome d'halogène. En particulier, le groupe aryle peut être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -000R7, un groupe -CONR8R9, un groupe alkyle en Ci à Cs, un groupe -Se, et un groupe 0F3, avec R7, R8, R9 et R1 tels que décrits précédemment, le groupe aryle n'étant pas substitué par plus d'un atome d'halogène.
14 Avantageusement, lorsque (Het)Ar est un phényle, il est non substitué ou substitué en position méta ou para par l'un quelconque des groupes décrits précédemment.
Avantageusement, lorsque l'aryle est substitué par un atome d'halogène, l'atome d'halogène est choisi parmi un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
En particulier, il est choisi parmi un atome de chlore, de brome et d'iode.
Dans l'un quelconque de ces modes de réalisation, selon une variante de l'invention, lorsque (Het)Ar est un hétéroaryle, il est choisi parmi une pyridine, une pyrimidine, une pyrazine, une quinoléine, une isoquinoléine, un indole, un benzofurane et un benzothiophène. Le groupe hétéroaryle ainsi défini peut être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -000R7, un groupe -CONR8R9, un groupe alkyle en Ci à Cs, un groupe -SR10, un groupe 0F3, un groupe formyle, un groupe (02-06) alcényle, avec R7, R8, R9 et R1 tels que décrits précédemment, le groupe hétéroaryle n'étant en particulier pas substitué par plus d'un atome d'halogène. En particulier, le groupe aryle peut être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -000R7, un groupe -CONR8R9, un groupe alkyle en Ci à
06, un groupe -SR10, et un groupe 0F3, avec R7, R8, R9 et R1 tels que décrits précédemment, le groupe hétéroaryle n'étant en particulier pas substitué par plus d'un atome d'halogène. En particulier, l'hétéroaryle n'est pas substitué.
Dans l'un quelconque des modes de réalisation et des variantes de l'invention, avantageusement, selon une autre variante de l'invention, le cycle aromatique Het(Ar) est substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -000R7, et un groupe -CONR8R9 avec R7, R8 et R9 tels que décrits précédemment, le cycle aromatique Het(Ar) n'étant pas substitué par plus d'un atome d'halogène.
Dans l'un quelconque des modes de réalisation et des variantes de l'invention, avantageusement, lorsque le cycle aromatique Het(Ar) est substitué par un atome d'halogène, l'atome d'halogène est choisi parmi un atome de fluor, de chlore, de brome et d'iode. En particulier, il est choisi parmi un atome de chlore, de brome et d'iode, de préférence il est choisi parmi un atome de brome et d'iode.
Dans l'un quelconque des modes de réalisation et des variantes de l'invention, lorsque le cycle aromatique est substitué par un groupe -000R7, R7 représente avantageusement un groupe méthyle, un groupe éthyle ou un groupe isopropyle.
Dans l'un quelconque des modes de réalisation et des variantes de l'invention, lorsque le cycle aromatique est substitué par un groupe -CONR8R9 et lorsque R8 et/ou R9 représentent un résidu de sucre, le sucre est avantageusement choisi parmi le glucose, le mannose, l'arabinose ou le galactose. Lorsque R8 et R9 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, -NR8R6 représente avantageusement une pyrrolydine ou une morpholine.
Dans l'un quelconque des modes de réalisation et des variantes de l'invention, lorsque le cycle aromatique est substitué par un groupe -Se et lorsque R1 représente un résidu de 5 sucre, le sucre est avantageusement choisi parmi le glucose, le mannose, l'arabinose ou le galactose.
Dans l'un quelconque des modes de réalisation et des variantes de l'invention, avantageusement, selon une variante de l'invention, les groupes R3, R4, R5, R6 10 représentent un atome d'hydrogène.
Dans l'un quelconque des modes de réalisation et des variantes de l'invention, avantageusement, selon une autre variante de l'invention, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe ¨NR12R13, un groupe ¨SR14, un groupe ¨0R14, un groupe -CF3.
15 Avantageusement R14 représente un groupe méthyle.
Avantageusement, lorsque R14 représente un résidu de sucre, le sucre est choisi parmi le glucose, le mannose, l'arabinose ou le galactose.
Composés de formule (II) pour leur utilisation selon l'invention Des composés de formule (I) préférés selon l'invention sont des composés répondant à la formule (II) suivante :

(Het)Ar R5 (Il) Dans laquelle R1, R2, R3, 4, I-<- R5, R6 et Het(Ar) sont tels que définis précédemment pour les composés de formule (I), pour leur utilisation dans le traitement de maladies prolifératives, notamment du cancer, de maladies infectieuses, des allergies, d'une inflammation et/ou de l'asthme.
En particulier, R1 et/ou R2 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe acyle.
Avantageusement, lorsque R1 ou R2 est un groupe acyle, il est choisi parmi un benzoyle et un acétyle.
De préférence, R1 représente un groupe acyle, de préférence un groupe acétyle, et avantageusement R2 représente un atome d'hydrogène.
16 Selon une variante de l'invention pour les composés de formule (Il), lorsque (Het)Ar est un aryle, il est avantageusement choisi parmi un phényle ou un naphtyle. Le groupe aryle ainsi défini peut être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -000R7, un groupe -CONR9R9, un groupe alkyle en Ci à 06, un groupe -5R19, et un groupe 0F3, un groupe formyle, un groupe (02-06) alcényle avec R7, R9, R9 et R19 tels que décrits précédemment, le groupe aryle n'étant en particulier pas substitué par plus d'un atome d'halogène. En particulier, le groupe aryle peut être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -000R7, un groupe -CONR9R9, un groupe alkyle en Ci à Cs, un groupe -5R19, et un groupe 0F3, avec R7, R9, R9 et R1 tels que décrits précédemment, le groupe aryle n'étant en particulier pas substitué par plus d'un atome d'halogène.
Avantageusement, lorsque (Het)Ar est un phényle, il est non substitué ou substitué en position méta ou para par l'un des quelconques groupes décrits précédemment.
Lorsque l'aryle est substitué par un atome d'halogène, l'atome d'halogène est avantageusement choisi parmi un atome de fluor, de chlore, de brome et d'iode.
En particulier, il est choisi parmi un atome de chlore, de brome et d'iode, de préférence il est choisi parmi un atome de brome et d'iode, de préférence il est choisi parmi un atome de brome et d'iode.
Selon une variante de l'invention pour les composés de formule (Il), lorsque (Het)Ar est un hétéroaryle, il est avantageusement choisi parmi une pyridine, une pyrimidine, une pyrazine, une quinoléine, une isoquinoléine, un indole, un benzofurane et un benzothiophène.
Le groupe hétéroaryle ainsi défini peut être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -000R7, un groupe -00NR9R9, un groupe alkyle en Ci à Cs, un groupe -5R19, et un groupe 0F3, un groupe formyle, un groupe (02-06) alcényle avec R7, R9, R9 et R19 tels que décrits précédemment, le groupe hétéroaryle n'étant en particulier pas substitué par plus d'un atome d'halogène. En particulier, le groupe hétéroaryle peut être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -000R7, un groupe -00NR9R9, un groupe alkyle en Ci à
06, un groupe -5R19, et un groupe 0F3, avec R7, R9, R9 et R19 tels que décrits précédemment, le groupe hétéroaryle n'étant en particulier pas substitué par plus d'un atome d'halogène. En particulier, l'hétéroaryle n'est pas substitué.
Dans l'une quelconque des variantes de l'invention pour les composés de formule (Il), avantageusement, selon une autre variante de l'invention, le cycle aromatique Het(Ar) est substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -000R7, et un groupe -CONR9R9 avec R7, R9 et R9 tels que décrits précédemment, le cycle aromatique Het(Ar) n'étant pas substitué par plus d'un atome d'halogène.
17 Dans l'une quelconque des variantes de l'invention pour les composés de formule (II), lorsque le cycle aromatique Het(Ar) est substitué par un atome d'halogène, l'atome d'halogène est avantageusement choisi parmi un atome de fluor, de chlore, de brome et d'iode. En particulier, il est choisi parmi un atome de chlore, de brome et d'iode, de préférence il est choisi parmi un atome de brome et d'iode.
Dans l'une quelconque des variantes de l'invention pour les composés de formule (II), lorsque le cycle aromatique est substitué par un groupe -000R7, R7 représente avantageusement un groupe méthyle, un groupe éthyle ou un groupe isopropyle.
Dans l'une quelconque des variantes de l'invention pour les composés de formule (II), lorsque le cycle aromatique est substitué par un groupe -CONR8R9 et lorsque R8 et/ou R9 représentent un résidu de sucre, le sucre est avantageusement choisi parmi le glucose, le mannose, l'arabinose ou le galactose. Lorsque R8 et R9 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, -NR8R9 représente avantageusement une pyrrolydine ou une morpholine.
Dans l'une quelconque des variantes de l'invention pour les composés de formule (II), lorsque le cycle aromatique est substitué par un groupe -SR19 et lorsque R19 représente un résidu de sucre, le sucre est avantageusement choisi parmi le glucose, le mannose, l'arabinose ou le galactose.
Dans l'une quelconque des variantes de l'invention pour les composés de formule (II), avantageusement, selon une variante de l'invention, les groupes R3, R4, R5, R6 représentent un atome d'hydrogène.
Dans l'une quelconque des variantes de l'invention pour les composés de formule (II), avantageusement, selon une autre variante de l'invention, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe ¨NR12R13, un groupe ¨SR14, un groupe ¨0R14, un groupe -CF3.
Avantageusement R14 représente un groupe méthyle.
Avantageusement, lorsque R14 représente un résidu de sucre, le sucre est choisi parmi le glucose, le mannose, l'arabinose ou le galactose.
En particulier, Het(Ar) représente un naphtalène ou un phényle substitué par un atome de brome, un atome d'iode ou un groupement ¨000iPr.
Composés de formule (III) pour leur utilisation selon l'invention Dans un autre mode de réalisation, des composés de formule (I) avantageux selon l'invention sont des composés de formule (III) suivante :
18 X' (Het)Ar R6 (III) Dans laquelle :
- X' représente 0H2, 0, S ou N-R, - R, R3, R4, R5, R6 et Het(Ar) sont tels que définis précédemment pour les composés de formule (I), pour leur utilisation dans le traitement de maladies prolifératives, notamment du cancer, de maladies infectieuses, des allergies, d'une inflammation et/ou de l'asthme.
Selon une premier mode de réalisation de l'invention pour les composés de formule (III), X' représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre.
Dans une première variante de ce premier mode de réalisation, X' représente un atome d'oxygène.
Dans une seconde variante de ce premier mode de réalisation, X' représente un atome de soufre.
Selon un second mode de réalisation de l'invention pour les composés de formule (III), X' représente N-R ou 0H2.
Dans une première variante de ce second mode de réalisation, X' représente N-R. En particulier R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à Cs, ou un groupe acyle.
En particulier, R représente un atome d'hydrogène et X' représente donc NH.
Dans une seconde variante de ce second mode de réalisation, X' représente 0H2.
Selon une variante de l'invention pour les composés de formule (III), lorsque (Het)Ar est un aryle, il est avantageusement choisi parmi un phényle ou un naphtyle. Le groupe aryle ainsi défini peut être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -000R7, un groupe -CONR8R9, un groupe alkyle en Ci à 06, un groupe -5R19, et un groupe 0F3, un groupe formyle, un groupe (02-06) alcényle, avec R7, R8, R9 et R19 tels que décrits précédemment, le groupe aryle n'étant en particulier pas substitué par plus d'un atome d'halogène. En particulier, le groupe aryle peut être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -000R7, un groupe -CONR8R9, un groupe alkyle en Ci à Cs, un groupe -5R19, et un groupe 0F3, avec R7, R8, R9 et R19 tels que décrits précédemment, le groupe aryle n'étant en particulier pas substitué par plus d'un atome d'halogène.
19 Avantageusement, lorsque (Het)Ar est un phényle, il est non substitué ou substitué en position méta ou para par l'un des quelconques groupes décrits précédemment.
Lorsque l'aryle est substitué par un atome d'halogène, l'atome d'halogène est avantageusement choisi parmi un atome de fluor, de chlore, de brome et d'iode.
En particulier, il est choisi parmi un atome de chlore, de brome et d'iode, de préférence il est choisi parmi un atome de brome et d'iode.
Selon une variante de l'invention pour les composés de formule (III), lorsque (Het)Ar est un hétéroaryle, il est avantageusement choisi parmi une pyridine, une pyrimidine, une pyrazine, une quinoléine, une isoquinoléine, un indole, un benzofurane et un benzothiophène. Le groupe hétéroaryle ainsi défini peut être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -000R7, un groupe -CONR8R9, un groupe alkyle en Ci à Cs, un groupe -5R10, et un groupe 0F3, un groupe formyle, un groupe (02-06) alcényle, avec R7, R8, R9 et R1 tels que décrits précédemment, le groupe hétéroaryle n'étant en particulier pas substitué par plus d'un atome d'halogène. En particulier, le groupe hétéroaryle peut être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -000R7, un groupe -CONR8R9, un groupe alkyle en Ci à Cs, un groupe -Se, et un groupe 0F3, avec R7, R8, R9 et R1 tels que décrits précédemment, le groupe hétéroaryle n'étant en particulier pas substitué par plus d'un atome d'halogène. En particulier, l'hétéroaryle n'est pas substitué.
Dans l'un quelconque des modes de réalisation et des variantes de l'invention pour les composés de formule (III), avantageusement, selon une autre variante de l'invention, le cycle aromatique Het(Ar) est substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -000R7, et un groupe -CONR8R9 avec R7, R8 et R9 tels que décrits précédemment, le cycle aromatique Het(Ar) n'étant pas substitué par plus d'un atome d'halogène.
Dans l'un quelconque des modes de réalisation et des variantes de l'invention pour les composés de formule (III), lorsque le cycle aromatique est substitué par un atome d'halogène, l'atome d'halogène est avantageusement choisi parmi un atome de fluor, de chlore, de brome et d'iode. En particulier, il est choisi parmi un atome de chlore, de brome et d'iode, de préférence il est choisi parmi un atome de brome et d'iode.
Dans l'un quelconque des modes de réalisation et des variantes de l'invention pour les composés de formule (III), lorsque le cycle aromatique Het(Ar) est substitué
par un groupe -000R7, R7 représente avantageusement un groupe méthyle, un groupe éthyle ou un groupe isopropyle.
Dans l'un quelconque des modes de réalisation et des variantes de l'invention pour les composés de formule (III), lorsque le cycle aromatique Het(Ar) est substitué
par un groupe -CONR8R9 et lorsque R8 et/ou R9 représentent un résidu de sucre, le sucre est avantageusement choisi parmi le glucose, le mannose, l'arabinose ou le galactose.
Lorsque R8 et R9 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, -NR8R9 représente en particulier une pyrrolydine ou une morpholine.
Dans l'un quelconque des modes de réalisation et des variantes de l'invention pour les 5 composés de formule (III), lorsque le cycle aromatique Het(Ar) est substitué par un groupe -Se et lorsque R19 représente un résidu de sucre, le sucre est avantageusement choisi parmi le glucose, le mannose, l'arabinose ou le galactose.
Dans l'un quelconque des modes de réalisation et des variantes de l'invention pour les composés de formule (III), avantageusement, selon une variante de l'invention, les 10 groupes R3, R4, R5, R6 représentent un atome d'hydrogène.
Dans l'un quelconque des modes de réalisation et des variantes de l'invention pour les composés de formule (III), avantageusement, selon une autre variante de l'invention, R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe ¨NR12R13, un groupe ¨Se, un groupe ¨01e, un groupe -15 CF3. Avantageusement R14 représente un groupe méthyle.
Avantageusement, lorsque R14 représente un résidu de sucre, le sucre est choisi parmi le glucose, le mannose, l'arabinose ou le galactose.
Les composés de la présente invention pour leur utilisation dans le traitement de maladies prolifératives, notamment du cancer, de maladies infectieuses, notamment de maladies
20 infectieuses parasitaires, des allergies, d'une inflammation et/ou de l'asthme sont de préférence choisis parmi :
Me0 Cl Br 0 (1) Cl Me0 Bn0 H H
H
Me0 0 0 M
Me0 e0 OMe 0
21 H
H
0 N y N y /
N
H
H
N

/
N N
H N
H
S N y OMe H H H
N y N N y 0 0 Cl 0 /
Br Bn0 Cl Cl Cl Cl OMe CI OMe OAc AcA0co'S
HEC.)10-S
OAc OH
Me0 c0 e A0 AocA c c0 A, NHAc OAc NHAc S
1 0 NHAc NHAc H
N AcAOccs H 01.(IS
LJJ OAc 040Ac Ac9c00Ac NHAc NHAc OAc Ac0"..,,r2.\0 Ac0 Et0 OAc 0 NHAc NHAc 1 N
CDAc HO AcAoco_\.....N
OAc 0 Me0 Me0 et OMe et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, tels que les chlorhydrates.
22 Les composés de la présente invention pour leur utilisation dans le traitement de maladies prolifératives, notamment du cancer, de maladies infectieuses, notamment de maladies infectieuses parasitaires, des allergies, d'une inflammation et/ou de l'asthme sont de préférence choisis parmi :
H
NI( S 0 H ___________________________________________________________________________ NyH H
0 N y' Ny Br I CI CI
CI OMe CI
OAc NHAc / 0 AcAOcc) s N OAc H

Ac0 Ac?Ac AcOe NHAc NHAc NHAc S
1 ' N
H OAc AcA0c;S.....r.s.N HO
0 S OAc 040Ac 0 0 Ac9c00Ac et .
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, tels que les chlorhydrates.
Utilisations selon la présente invention L'invention a pour objet les composés selon l'invention qui peuvent être utilisés dans le traitement de toute maladie qui nécessite pour sa prise en charge d'inhiber la TCTP.
Dans une première variante, la maladie est une maladie proliférative telle que le cancer, le psoriasis, de préférence le cancer.
23 Dans une deuxième variante, la maladie est une maladie infectieuse, en particulier une maladie infectieuse parasitaire telle que la malaria (8).
Dans une troisième variante, la maladie est une allergie, une inflammation ou l'asthme (9 ¨14).
En particulier, l'invention a pour objet les composés selon l'invention qui peuvent être utilisés dans le traitement des maladies prolifératives, en particulier le cancer et le psoriasis, plus particulièrement le cancer, le traitement des maladies infectieuses, en particulier la malaria, et/ou le traitement des allergies, d'une inflammation et/ou de l'asthme. Plus particulièrement, l'invention a pour objet les composés selon l'invention pour leur utilisation dans le traitement d'un cancer ou de la malaria.
Avantageusement, l'invention a pour objet les composés selon l'invention qui peuvent être utilisés dans le traitement du cancer par inhibition de la protéine TCTP, en particulier dans le traitement du cancer par réversion tumorale.
En effet, les composés selon l'invention présentent une inhibition améliorée de la protéine TCTP par rapport à la sertraline et induisent une surexpression de la protéine p53.
L'inhibition de la protéine TCTP et la surexpression de la protéine p53 sont notamment deux caractéristiques du mécanisme de réversion tumorale.
En particulier, l'invention a pour objet les composés selon l'invention pour leur utilisation dans le traitement du cancer, en particulier un cancer dans lequel la protéine TCTP est surexprimée. Parmi les cancers, on peut citer de manière non limitative les leucémies, les lymphomes, les sarcomes, le cancer du foie, le cancer du pancréas, le cancer du poumon, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer du rein, le cancer de la plèvre, le cancer de la tyroïde, le cancer de la peau, le cancer du col de l'utérus le cancer du sein, le cancer des ovaires, le cancer du côlon, le cancer des testicules, le cancer de la prostate, le cancer du cerveau, le cancer du rectum, ou le cancer des os.
En particulier l'invention a pour objet les composés selon l'invention pour leur utilisation dans le traitement du cancer lorsque le cancer est une leucémie myéloïde aigue, un cancer du sein, un sarcome, un cancer du côlon, un cancer du poumon, un mélanome ou un cancer du cerveau.
Selon un mode particulier de l'invention, les composés pour leur utilisation selon l'invention sont administrés en association avec un autre principe actif, notamment un composé anticancéreux, cytotoxique ou non.
De manière non limitative, les principes actifs pouvant être associés aux composés pour leur utilisation selon la présente invention peuvent être choisis parmi la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la
24 gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide, le lanréotide, l'acide (Z)-342,4-diméthy1-5-(2-oxo-1,2-dihydro-indo1-3-ylidèneméthyl)-1H-pyrrol-3-y1]-propionique, l'acide 4-((9-chloro-7-(2,6-difluorophény1)-5H-pyrimidol(5,4-d)(2)benzazépin-2-Aamino)benzoïque, l'acide 5,6-diméthylxanthénone-4-acétique, l'acide 3-(4-(1,2-diphénylbut-1-ényl)phényl)acrylique, l'imatinib, l'erlotinib, le sunitinib, le sorafénib, le lapatenib, le dasatinib, le trastuzumab, le cetuximab, et le rituximab.
En particulier, les composés pour leur utilisation selon l'invention sont administrés en association avec la cytarabine.
Une composition pharmaceutique comprenant :
(i) au moins un composé de la présente invention, (ii) au moins un autre principe actif, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps peut être utilisée pour le traitement du cancer.
Le ou les principes actifs peuvent être tels que cités ci-dessus. En particulier, le principe actif peut être la cytarabine.
Selon un mode particulier de l'invention, les composés pour leur utilisation selon l'invention sont administrés pendant ou éventuellement avant et après une radiothérapie.
Les composés selon la présente invention peuvent être administrés par toute voie usuelle, en particulier par voie orale, sublinguale, parentérale sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale, cutanée, mucosale ou rectale.
Les composés selon la présente invention peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, données en une seule dose une fois par jour ou de préférence administrées en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont le praticien peut se rendre compte lui-même.

La présente invention concerne également une méthode pour inhiber la TCTP
comprenant l'administration à un patient en ayant besoin d'un composé de la présente invention, seul ou en association, avantageusement synergique, avec au moins un autre principe actif tel que défini ci-dessus.
5 La présente invention concerne en particulier une méthode de traitement de maladies prolifératives, notamment dans le traitement du cancer, comprenant l'administration à un patient en ayant besoin d'un composé de la présente invention, seul ou en association, avantageusement synergique, avec au moins un autre principe actif tel que défini ci-dessus.
10 La présente invention concerne en particulier une méthode de traitement de maladies infectieuses, notamment de maladies infectieuses parasitaires telles que la malaria, comprenant l'administration à un patient en ayant besoin d'un composé de la présente invention, seul ou en association, avantageusement synergique, avec au moins un autre principe actif tel que défini ci-dessus.
15 La présente invention concerne en particulier une méthode de traitement des allergies, d'une inflammation et/ou de l'asthme, comprenant l'administration à un patient en ayant besoin d'un composé de la présente invention, seul ou en association, avantageusement synergique, avec au moins un autre principe actif tel que défini ci-dessus.
La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de la présente 20 invention pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies prolifératives et de maladies infectieuses, en particulier dans le traitement du cancer.
La présente invention concerne en particulier l'utilisation d'un composé de la présente invention pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies prolifératives, notamment dans le traitement du cancer.
25 La présente invention concerne en particulier l'utilisation d'un composé
de la présente invention pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies infectieuses parasitaires, notamment dans le traitement de la malaria.
La présente invention concerne en particulier l'utilisation d'un composé de la présente invention pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des allergies, d'une inflammation et/ou de l'asthme.
En particulier, le patient ayant besoin d'un traitement est un mammifère, notamment un humain.
Composés nouveaux selon l'invention L'invention a également pour objet les composés nouveaux choisis parmi :
26 H
N y S 0 H
N yH H
0 N y N y Br NHAc Cl OAc I
Ac0".......r?0 Cl 0 Me Ac0 OAc 0 Ac0 Ac?Ac NHAc AcOe NHAc OAc N HAc N 1 ' AcA0coS HS OAc -.-- H
Ail N
AcA sO N
OAc VI 0 S OAc 0 ci 0Ac Acco0Ac 1 NHAc NHAc N
Et0 HO

NHAc NHAc / HOIS

N et H .

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
En particulier, les composés nouveaux sont choisis parmi :
H
N y S 0 H H NHAc NI( N y OAc 0 , H
AcA0coN
\C) OAc 0 0 Br OAc NHAc Cl I AcA0cos Cl OMe OAc
27 Ac0 Ac to NHAc AcOe NHAc H
s Ny HO I VI
'Ni H
dei N I 0 0 s 040Ac Acco0Ac /

N
et H
0 =
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Compositions pharmaceutiques selon l'invention L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique pour son utilisation dans le traitement de maladies prolifératives, de maladies infectieuses, des allergies, d'une inflammation et/ou de l'asthme comprenant un composé de formule (I), (Il) ou (III) selon l'invention, selon l'un quelconque des modes de réalisations décrits ci-dessus, et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être destinées à
une administration par voie entérale (par exemple par voie orale) ou parentérale (par exemple intraveineuse), de préférence par voie orale ou intraveineuse. L'ingrédient actif peut être administré sous des formes unitaires pour l'administration, mélangé avec des supports pharmaceutiques classiques, à des animaux, de préférence des mammifères, incluant l'homme.
Pour l'administration orale, la composition pharmaceutique peut être sous une forme solide ou liquide (solution ou suspension).
Une composition solide peut se présenter sous la forme de comprimés, de gélules, de poudres, de granules et analogues. Dans les comprimés, l'ingrédient actif peut être mélangé avec un ou plusieurs véhicule(s) pharmaceutique(s) tel(s) que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique et similaires, avant d'être comprimé. Les comprimés peuvent en outre être enrobés, notamment avec du saccharose ou avec d'autres matériaux appropriés, ou ils peuvent être traités de telle manière qu'ils aient une activité prolongée ou retardée. Dans les poudres ou les granules, l'ingrédient actif peut être mélangé ou granulé avec des agents dispersants, des agents mouillants ou des agents de mise en suspension et avec des correcteurs de saveur ou des édulcorants. Dans les gélules, l'ingrédient actif peut être introduit dans des gélules molles ou dures sous la forme d'une poudre ou de granules comme mentionné
précédemment ou sous la forme d'une composition liquide comme mentionné ci-après.
28 Une composition liquide peut contenir l'ingrédient actif avec un édulcorant, un exhausteur de goût ou un colorant approprié dans un solvant tel que l'eau. La composition liquide peut également être obtenue en suspendant ou en dissolvant une poudre ou des granules, comme mentionné ci-dessus, dans un liquide tel que de l'eau, du jus, du lait, etc.. Il peut s'agir par exemple d'un sirop ou d'un élixir.
Pour l'administration parentérale, la composition peut se présenter sous la forme d'une suspension aqueuse ou d'une solution qui peut contenir des agents de suspension et / ou des agents mouillants. La composition est avantageusement stérile. Elle peut se présenter sous la forme d'une solution isotonique (en particulier par rapport au sang).
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans une composition pharmaceutique à une dose allant de 0,01 mg à 1000 mg par jour, administrés en une seule dose une fois par jour ou en plusieurs doses durant la journée, par exemple deux fois par jour à des doses égales. La dose administrée quotidiennement est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, et plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Cependant, il peut être nécessaire d'utiliser des doses en dehors de ces plages, ce dont pourra se rendre compte l'homme du métier.
Procédé de synthèse des composés selon la présente invention Les composés selon l'invention sont obtenus selon des procédés de synthèse courts et compatibles avec les exigences industrielles.
A travers une stratégie de synthèse convergente, la voie de synthèse met en oeuvre la réaction-clef entre une tosylhydrazone de formule A et un acide boronique de formule B ou un iodure d'aryle de formule C :
Ar(Het)¨B(OH)2 Base B
õX
/ solvant õX
X"
X"
TsHNN R3 Ar(Het) +

1. Pd/L
A Base (I) Ar(Het) -solvant C 2. réduction (Pd/C, H2) Avantageusement, les composés selon l'invention peuvent être préparés par un procédé
comprenant une étape de couplage du composé de formule A, dans laquelle X, Y, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment, avec le composé de formule B
29 (Het)ArB(OH)2 ou le composé de formule C (Het)Ar-I, dans laquelle (Het)Ar est tel que défini précédemment.
En particulier, les composés selon l'invention peuvent être préparés par un procédé
comprenant les étapes successives suivantes :
a) Réaction de la tosylhydrazine avec un composé de formule A' X
X' A' dans laquelle X, Y, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment, pour conduire au composé tosylhydrazone de formule A, X
X' TsHNN

A
b) Couplage du composé de formule A avec le composé de formule B (Het)ArB(OH)2 ou le composé de formule C (Het)Ar-I, dans laquelle (Het)Ar est tel que défini précédemment c) Eventuellement salification pour donner un sel pharmaceutique acceptable du composé selon l'invention d) Séparation du composé selon l'invention ou sons el pharmaceutiquement acceptable du milieu réactionnel résultant du couplage.
Les composés de formule (I), (Il) ou (III) sont ainsi obtenus selon ce procédé. L'homme du métier saura quels groupements de (Het)Ar, X, Y, R3, R4, R5 et R6 tels que définis précédemment sont compatibles avec le couplage et quels groupements devront être préalablement protégés et selon quelle méthode. Les composés de formule (I) peuvent ensuite faire l'objet de plusieurs transformations à travers des procédés connus de l'homme du métier pour accéder à d'autres composés selon la formule (I) diversement fonctionnalisés. Les produits de départ de formules A', B, et C peuvent être disponibles dans le commerce ou préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier.
En particulier, le couplage du composé de formule A avec le composé de formule B
(Het)ArB(OH)2 a lieu en présence d'une base. Ladite base peut être du carbonate de potassium, du carbonate de césium, du carbonate de sodium, du tert-butoxyde de sodium, du tert-butoxyde de potassium, du méthylate de sodium ou du méthylate de potassium.
En particulier, le couplage du composé de formule A avec le composé de formule B
(Het)ArB(OH)2a lieu dans un solvant polaire, tel que le dioxane.
5 Avantageusement, le couplage du composé de formule A avec le composé de formule C
(Het)Ar-1 a lieu en présence d'un système catalytique Pd/L et d'une base. Le système catalytique peut être sous la forme d'un complexe de palladium et d'un ligand ou d'un précatalyseur. En particulier, le système catalytique Pd/L peut être Pd(OAc)2/XPhos, Pd(OAc)2/DPPE, Pd2(dba)3/XPhos. La base peut être du carbonate de potassium, du 10 carbonate de césium, du carbonate de sodium, du tert-butoxyde de sodium, du tert-butoxyde de potassium, ou de la triéthylamine.
En particulier, le couplage du composé de formule A avec le composé de formule C
(Het)Ar-1 a lieu dans un solvant, tel que le dioxane, le THF ou le toluène.

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1. Amson, R., Karp, J.E., and Telerman, A. Current Opinion in Oncology 2013, 25, 59-65.
2. Amson, R., Pece, S., Marine, J.C., Di Fiore, P.P., and Telerman, A. Trends in cell biology 2013, 23, 37-46.
3. Telerman, A., and Amson, R. Nature Reviews 2009, 9, 206-216.
4. Tuyunder, M., Fiucci, G., Prieur, S., Lespagnol, A., Geant, A., Beaucourt, S., Duflaut, D., Besse, S., Susini, L., Cavalieri, J., Moras, D., Amson, R., and Telerman, A. Proceedings of the national Academy of Science of the United States of America 2004, 101, 15364-15369.
5. Amson, R., Pece, S., Lespagnol, A., Vyas, R., Mazzarol, G., Tosoni, D., Colaluca, I., Viale, G., Rodirigues-Ferreira, S., Wynendaele, J., Chaloin, O., Hoebeke, J., Marine, J.C., Di Fiore, P.P., and Telerman, A. Nature Medicine, 2012, 18, 91-100.
6. Maeng J and Lee K, Pharm Anal Acta, 2014, 5 :7 7. B. Calderon-Pérez, B. Xoconostle-Cazares, R. Lira-Carmona, R. Hernandez-Rivas, J. Ortega-Lopez, R. Ruiz-Medrano, Plos One, 2014, 9(1) e85514 8. MacDonald, S.M., Bhisutthibhan, J., Shapiro, T.A., Rogerson, S.J., Taylor, T.E., Tembo, M., Langdon, J.M., and Meshnick, S.R. (2001). Immune mimicry in malaria: Plasmodium falciparum secretes a functional histamine-releasing factor homolog in vitro and in vivo. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98, 10829-10832.
9. MacDonald, S.M., Rafnar, T., Langdon, J., and Lichtenstein, L.M. (1995).
Molecular identification of an IgE-dependent histamine-releasing factor.
Science 269, 688-690.
10. Yeh, Y.C., Xie, L., Langdon, J.M., Myers, A.C., Oh, S.Y., Zhu, Z., and Macdonald, S.M. (2010). The effects of overexpression of histamine releasing factor (HRF) in a transgenic mouse model. PLoS One 5, e11077.
11. Kashiwakura, J.C., Ando, T., Matsumoto, K., Kimura, M., Kitaura, J., Matho, M.H., Zajonc, D.M., Ozeki, T., Ra, C., MacDonald, S.M., et al. (2012). Histamine-releasing factor has a proinflammatory role in mouse models of asthma and allergy. J Clin Invest 122, 218-228.
12. Langdon, J.M., Schroeder, J.T., Vonakis, B.M., Bieneman, A.P., Chichester, K., and Macdonald, S.M. (2008). Histamine-releasing factor/translationally controlled tumor protein (HRF/TCTP)-induced histamine release is enhanced with SHIP-1 knockdown in cultured human mast cell and basophil models. J Leukoc Biol.

13. MacDonald, S.M. (1996). Histamine-releasing factors. Curr Opin Immunol 8, 783.
14. Macdonald, S.M. (2012). Potential role of histamine releasing factor (HRF) as a therapeutic target for treating asthma and allergy. J Asthma Allergy 5, 51-59.

EXEMPLES
1. Synthèse - Procédure expérimentale et caractérisation des produits 1.1 Général .. Tous les produits décrits ont été analysés par des méthodes physiques conventionnelles telles que la RMN 1H, la RMN 130, l'infrarouge (IR), la spectroscopie de masse (SM). Les spectres des RMN 1H et 130 ont été réalisés dans le chloroforme deutéré 0D0I3, ou dans le méthanol deutéré Me0D, grâce à un spectromètre Bruker 300 (ou 400). Les déplacements chimiques des spectres RMN 1H sont reportés en ppm selon un standard .. interne (TMS) ou selon le chloroforme (7.26ppm). Les abréviations suivantes sont utilisées lors de la description des spectres RMN : (m) multiplet, s (singulet), d (doublet), t (triplet), dd (doublet dédoublé), td (triplet dédoublé), q (quadruplet), qui (quintuplet), sex (sextuplet). Les déplacements chimiques des spectres RMN 130 sont reportés en ppm selon le pic central du chloroforme (77.14ppm). Les spectres IR ont été
réalisés à partir .. d'un spectrophotomètre Bruker Vector 22 et sont reportés en nombre d'ondes (cm-1). Les analyses de SM ont été enregistrées par un spectromètre Micromass. Les analyses CCM
ont été réalisées sur des supports en silice 60F Merck. La silice utilisée pour les purifications par colonne chromatographique correspond au gel 60 (0.015-0.040 mm) de chez Merck. Les points de fusions (mp) ont été réalisés sur un appareil Büchi B-450 et .. n'ont pas été corrigés. Les masses hautes résolutions (HRMS) ont été faites sur un spectromètre Brucker MicroTOF, en utilisant le méthanol en tant que solvant, ainsi que l'ESI et l'APCI comme sources d'ionisation. Les valeurs calculées et les valeurs trouvées (m/z) sont reportées en Daltons. Sauf indications contraires, les réactifs utilisés sont des produits commerciaux qui ont été utilisés sans purification supplémentaire au préalable. Il .. en est de même pour les solvants organiques utilisés lors des synthèses décrites dans ce document.
1.2 Procédure générale n 1 Introduire dans un tube réactionnel la N-tosylhydrazone (1.0 mmol), l'acide boronique approprié (1.5 mmol), et le K2003 (1.5 mmol). Le dioxane sec (7 mL) est additionné, et .. l'ensemble est, dans un premier temps, agité à température ambiante pendant 10 minutes sous flux d'argon. Dans un deuxième temps, le tube est scellé, et le milieu réactionnel est agité à 110 C pendant 12 heures (ou jusqu'à la fin de la réaction qui est suivi par CCM).
Lorsque la réaction est terminée, le brut réactionnel est refroidi à
température ambiante, puis le solvant est évaporé sous vide. Du dichlorométhane (DOM) et une solution .. aqueuse saturée en NaH0O3 sont ajoutés, puis les deux phases sont séparées.
Par la suite, la phase aqueuse est extraite trois fois en utilisant du DOM. Les phases organiques combinées sont alors lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl, puis séchées sur MgSO4, et enfin filtrées. Le solvant est ensuite éliminé sous pression réduite grâce à
un évaporateur rotatif. Les produits obtenus sont finalement purifiés par colonnes chromatographiques de silice ou d'alumine.
1.3 Procédure générale n 2 Introduire dans un ballon à fond rond, le précatalyseur Xantphos-Pd-G3 (2 mol%), le thioglycoside (1.0 mmol), ainsi que l'halogénure correspondant (1.0 mmol).
Après avoir purgé le milieu avec de l'argon, le tétrahydrofurane (THF) est ajouté (4 mL).
Tout en agitant à température ambiante, la triéthylamine (NEt3) (1.0 mmol) est additionnée au milieu réactionnel. L'ensemble est agité sous argon à température ambiante pendant 30 minutes. Une fois la réaction terminée, le solvant est évaporé sous pression réduite et le brut réactionnel est purifié par colonne chromatographique de silice afin de délivrer le produit attendu.
1.4 Procédure générale n 3 Introduire dans un tube réactionnel la N-tosylhydrazone (1.0 mmol), le t-BuLi (2.2 mmol), le Pd2dba3 (10 mol%), le XPhos (20 mol%), ainsi que l'iodure d'aryle correspondant (1.1 mmol). Le dioxane sec (5 mL) est additionné, puis le tube est scellé et l'ensemble est agité à 90 C pendant 8 heures. Une fois la réaction terminée, et refroidie à
température ambiante, le dichlorométhane (DOM) est ajouté au milieu réactionnel. Ensuite, le brut est filtré sur un bloc de celite, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. La dernière étape consiste en la purification sur une colonne chromatographique de silice.
1.5 Procédure générale n 4 La première étape consiste à la dissolution de l'acide carboxylique approprié
(1.0 mmol), d'HOBt (1.2 mmol), dans du N,N-diméthylformamide (DMF) (10 mL). L'ensemble est agité
pendant 15 minutes à température ambiante sous atmosphère d'argon. La 8-aminoquinoline (1.2 mmol) est ensuite additionnée et le milieu réactionnel est agité à
température ambiante durant une nuit. Ensuite, le brut réactionnel obtenu est extrait 3 fois avec une solution saturée aqueuse de NH40I. Les phases organiques combinées sont lavées avec une solution saturée aqueuse de NaCI, puis avec de l'eau, avant d'être séchées par du MgSO4 et filtrées. Une fois le solvant évaporé par évaporateur rotatif, les produits obtenus sont purifiés par colonne chromatographique de silice avant d'être engagés dans l'étape suivante.
Dans un deuxième temps, introduire dans un tube sec le Cu(OAc)2.1-120(20 mol%), l'Ag2003 (2.0 mmol), le benzamide (1.0 mmol) et le thiosucre (2.0 mmol). Le milieu est ensuite purger avec de l'argon pendant 10 minutes avant l'ajout de diméthylsulfoxyde (DMSO) (10 mL). Sceller le tube et laisser agiter l'ensemble à 110 C pendant 12 heures.
Après la complétion de la réaction, le milieu est refroidi à température ambiante avant d'y introduire des morceaux de glace. Puis, le brut réactionnel est extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle (Et0Ac). Enfin, les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées, évaporées et purifiées par chromatographie sur colonne de silice.
1.6 Procédure générale n 5 Introduire dans un tube sec le Co(acac)2 (10 mol%), l'Ag2003 (0.53 mmol), l'acide 5 carboxylique commercial correspondant (0.19 mmol) et le thiosucre (0.29 mmol). Le milieu est ensuite purgé avec de l'argon pendant 10 minutes avant l'ajout du trifluorotoluène (2 mL). Sceller le tube et laisser agiter l'ensemble à 150 C
jusqu'à
complétion de la réaction. Une fois le milieu refroidi à température ambiante, le brut réactionnel est filtré sur un petit bloc de celite et est rincé trois fois avec de l'acétate 10 d'éthyle (Et0Ac). Après évaporation du solvant sous pression réduite, le brut est alors purifié par chromatographie en utilisant une colonne de silice.
1.7 Données caractéristiques des différents dérivés de type tetrahydronaphtalene 1-pheny1-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene [RA002]
15 Huile transparente obtenue selon la procédure générale n 1 (31.8 mg, 48%
de rendement); CCM Rf = 0.50 (Cyclohexane, 5i02); IR (film, cm-1) 2924, 2853, 1672, 1599, 1491, 1448, 1158, 1079, 1033, 1003; 1H RMN (300MHz, 0D013) O (ppm) 7.32 ¨ 7.25 (m, 2H), 7.23 ¨ 7.17 (m, 1H), 7.16 ¨ 7.11 (m, 3H), 7.09 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.7, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 ¨
2.80 (m, 2H), 20 2.24 ¨ 2.11 (m, 1H), 1.90 (qdd, J = 10.0, 5.0, 2.0 Hz, 2H), 1.81 ¨ 1.66 (m, 1H); 130 RMN
(75 MHz, 0D013) O (ppm) 147.7 (Cg), 139.5 (Cg), 137.7 (Cg), 130.3 (CH), 129.1 (CH), 129.0 (2 x CH), 128.4 (2 x CH), 126.1 (CH), 126.0 (CH), 125.8 (CH), 45.8 (CH), 33.4 (0H2), 29.9 (0H2), 21.1 (0H2).
1-(4-methoxypheny0-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene [RA004]
25 Me0 Huile transparente jaunâtre obtenue selon la procédure générale n 1 (40.1 mg, 53% de rendement); CCM Rf = 0.92 (Cyclohexane/Et0Ac, 7:3, 5i02); IR (film, cm-1) 2925, 2854, 1611, 1583, 1511, 1463, 1448, 1302, 1243, 1177, 1109, 1038; 1H RMN (300MHz, 0D013) O (ppm) 7.16 ¨ 7.08 (m, 2H), 7.06 ¨ 6.98 (m, 3H), 6.88 ¨ 6.79 (m, 3H), 4.07 (t, J = 6.5 Hz,
30 1H), 3.79 (s, 3H), 2.97 ¨ 2.77 (m, 2H), 2.21 ¨ 2.07 (m, 1H), 1.88 (tdd, J = 11.6, 4.8, 1.9 Hz, 2H), 1.78 ¨ 1.71 (m, 1H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) 145.5 (Cg), 139.9 (Cg), 139.8 (Cg), 137.7 (Cg), 130.3 (CH), 129.8 (2 x CH), 129.1 (CH), 126.0 (CH), 125.7 (CH), 113.8 (2 x CH), 55.4 (0H3), 44.9 (CH), 33.5 (0H2), 29.9 (0H2), 21.1 (0H2).

1 -(4-chloropheny0-1 ,2,3,4-tetra hydron aphthalene [RA005]
ci Solide amorphe obtenu selon la procédure générale n 1 (40.2 mg, 52% de rendement);
CCM Rf = 0.84 (Cyclohexane/Et0Ac, 9:1, SiO2); IR (film, cm-1) 2926, 1672, 1595, 1489, 1452, 1400, 1092, 1014; 1H RMN (300MHz, 0D013) O (ppm) 7.29 ¨ 7.21 (m, 2H), 7.13 (dd, J= 5.0, 1.0 Hz, 2H), 7.09 ¨ 6.98 (m, 3H), 6.81 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.10 (t, J=
6.4 Hz, 1H), 2.97 ¨ 2.78 (m, 2H), 2.16 (qd, J = 9.8, 5.1 Hz, 1H), 1.93 ¨ 1.80 (m, 2H), 1.79 ¨ 1.70 (m, 1H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) 146.2 (Cg), 138.9 (Cg), 137.7 (Cg), 131.8 (Cg), 130.3 (2 x CH), 130.2 (CH), 129.2 (CH), 128.5 (2 x CH), 126.3 (CH), 125.9 (CH), 45.2 (CH), 33.4 (0H2), 29.8 (0H2), 21.0 (0H2).
1-(3,4,5-trimethoxypheny0-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene [AC013]

I CD
Huile transparente jaunâtre obtenue selon la procédure générale n 1 (50.6 mg, 54% de rendement); CCM Rf = 0.50 (0yclohexane/Et0Ac, 8:2, 5i02); IR (film, cm-1) 2927, 1588, 1508, 1449, 1418, 1329, 1232, 1124,1011; 1H RMN (300MHz, 0D0I3) O (ppm) 7.13 (dd, J
= 4.9, 1.1 Hz, 2H), 7.10 ¨ 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 4.10 ¨ 4.00 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.02 ¨ 2.80 (m, 2H), 2.25 ¨ 2.11 (m, 1H), 2.01 ¨ 1.86 (m, 2H), 1.83 ¨ 1.73 (m, 1H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) (5 (ppm) 153.1 (2 x Cg), 143.2 (Cg), 139.3 (Cg), 137.5 (Cg), 136.3 (Cg), 130.1 (CH), 129.0 (CH), 126.1 (CH), 125.7 (CH), 106.0(2 x CH), 60.9 (CH), 56.2(2 x 0H3), 46.3 (0H3), 33.4 (0H2), 29.9 (0H2), 21.5 (0H2);
HRMS (APCI) (M + Na) + m/z calculé pour 019H2203Na 321.1467, trouvé 321.1470.
1 ,2,3,4-tetrahydro-1 ,2'-binaphthalene [AC014]
Solide blanc obtenu selon la procédure générale n 1 (39.0 mg, 47% de rendement); mp:
72.7 ¨ 73.4 C; CCM Rf = 0.85 (0yclohexane/Et0Ac, 7:3, 5i02); IR (film, cm-1) 2927, 2854, 1589, 1507, 1491, 1449, 1127; 1H RMN (300MHz, 0D013) O (ppm) 7.85 ¨ 7.72 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.47 ¨ 7.40 (m, 2H), 7.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.15 (q, J =
7.2 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.03 ¨ 2.82 (m, 2H), 2.28 ¨ 2.16 (m, 1H), 2.05 ¨ 1.89 (m, 2H), 1.88 ¨ 1.75 (m, 1H); 130 RMN
(75 MHz, 0D013) 6 (ppm) 145.0 (Cg), 139.4 (Cg), 137.8 (Cg), 133.6 (Cg), 132.2 (Cg), 130.4 (CH), 129.2 (CH), 128.1 (CH), 127.7 (2 x CH), 127.5 (CH), 127.4 (CH), 126.1 (CH), 126.0 (CH), 125.8 (CH), 125.4 (CH), 46.0 (CH), 33.3(CH2), 30.0 (0H2), 21.3 (0H2).
1-(4-bromopheny0-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene [ACO23]
Br Huile transparente obtenue selon la procédure générale n 1 (30.0 mg, 33% de rendement); CCM Rf = 0.81 (Cyclohexane/Et0Ac, 7:3, SiO2); IR (film, cm-1) 3017, 2929, 2856, 1486, 1449, 1403, 1073, 1010; 1H RMN (300MHz, 0D013) O (ppm) 7.42 (dt, J
= 8.0, 2.4 Hz, 2H), 7.16 (dt, J = 5.1, 2.5 Hz, 2H), 7.10 ¨ 7.02 (m, 1H), 6.99 (dt, J
= 8.0, 3.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.00 ¨ 2.81 (m, 2H), 2.25 ¨ 2.09 (m, 1H), 1.94¨ 1.72(m, 3H); 130 RMN (75 MHz, 0D0I3) O (ppm) 146.7 (Cg), 138.8 (Cg), 137.7 (Cg), 131.4 (2 x CH), 130.7 (2 x CH), 130.2 (CH), 129.2 (CH), 126.3 (CH), 125.9 (CH), 119.9 (Cg), 45.2 (CH), 33.3 (0H2), 29.8 (0H2), 20.9 (01-12).
Isopropyl 4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yObenzoate [AC034]

Huile jaune pâle obtenue selon la procédure générale n 1 (40.0 mg, 47% de rendement);
CCM Rf = 0.78 (0yclohexane/Et0Ac, 7:3, SiO2); IR (film, cm-1) 2979, 2931, 2856, 1713, 1610, 1451, 1415, 1373, 1352, 1274, 1178, 1098, 1019; 1H RMN (300MHz, 0D013) O

(ppm) 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 ¨ 7.09 (m, 4H), 7.04 (dd, J = 11.0, 5.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.26 (dt, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.97 ¨ 2.76 (m, 2H), 2.18 (dd, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 1.92 ¨ 1.76 (m, 3H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) 166.3 (Cg), 152.9 (Cg), 145.6 (Cg), 138.7 (Cg), 137.7 (Cg), 130.2 (CH), 129.7 (2 x CH), 129.2 (CH), 128.9 (2 x CH), 126.3 (CH), 125.9 (CH), 68.3 (CH), 45.8 (CH), 33.3 (0H2), 29.8 (0H2), 22.1 (2 x 0H3), 21.1 (0H2); HRMS
(APCI) (M +
H)+ m/z calculé pour 020H2302 295.1693, trouvé 295.1700.
1-(3,5-dimethylpheny0-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene [AC035]
Solide blanc obtenu selon la procédure générale n 1 (47.0 mg, 62% de rendement); mp:
57,6 ¨ 58,6 C; CCM Rf = 0.82 (0yclohexane/Et0Ac, 7:3, SiO2); IR (film, cm-1) 2932, 2856, 2361, 1706, 1602, 1437, 1179, 1120; 1H RMN (300MHz, 0D013) O (ppm) 7.19 -7.13 (m, 2H), 7.07 (ddd, J= 8.6, 5.9, 3.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 3.4, 2.7 Hz, 2H), 6.77 (s, 2H), 4.07 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.00 ¨ 2.81 (m, 2H), 2.31 (d, J = 0.5 Hz, 6H), 2.24 ¨ 2.12 (m, 1H), 2.02 ¨ 1.87 (m, 2H), 1.86 ¨ 1.74 (m, 1H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) 6(ppm) 147.6 (Cg), 139.8 (Cg), 137.8 (2 x Cg), 137.6 (Cg), 130.3 (CH), 129.0 (CH), 127.8 (CH), 126.8 (2 x CH), 125.9 (CH), 125.7 (CH), 45.8 (CH3), 33.5 (OH), 30.0 (CH2), 21.5 (CH3), 21.4 5 (C1-12).
1-(3-vinylpheny0-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene [AC037]
/
Huile transparente obtenue selon la procédure générale n 1 (57.6 mg, 77% de rendement); CCM Rf = 0.79 (Cyclohexane/Et0Ac, 7:3, SiO2); IR (film, cm-1) 3016, 2930, 2856, 1631, 1600, 1578, 1491, 1451,1403; 1H RMN (300MHz, 0D0I3) O (ppm) 7.30 (dd, J
= 8.3, 2.4 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 3H), 7.09 ¨ 6.97 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J=
10.9 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.99 ¨ 2.85 (m, 2H), 2.20 (ddd, J = 11.8, 8.4, 5.6 Hz, 1H), 2.02 ¨
1.71 (m, 3H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) (5 (ppm) 147.9 (Cg), 139.4 (Cg), 137.7 (Cg), 137.6 (Cq), 137.1 (CH), 130.3 (CH), 129.1 (CH), 128.6 (2 x CH), 127.0 (CH), 126.1 (CH), 125.8 (CH), 123.9 (CH), 113.8 (CH2), 45.8 (CH), 33.4 (CH2), 29.9 (CH2), 21.3 (CH2).
4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yObenzaldehyde [AC038]
H

Huile opaque obtenue selon la procédure générale n 1 (25.0 mg, 33% de rendement);
CCM Rf = 0.71 (0yclohexane/Et0Ac, 7:3, SiO2); IR (film, cm-1) 2929, 2857, 1701, 1605, 1574, 1491, 1450, 1306, 1211, 1168; 1H RMN (300MHz, 0D013) O (ppm) 9.99 (s, 1H), 7.83 ¨ 7.77 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 ¨ 7.13 (m, 2H), 7.05 (ddd, J = 8.6, 5.6, 3.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.98 ¨ 2.82 (m, 2H), 2.27 ¨
2.14 (m, 1H), 1.96 ¨ 1.76 (m, 3H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) 192.13 (CH), 155.07 (Cg), 138.26 (Cg), 137.73 (Cg), 134.72 (Cg), 130.19 (CH), 129.99 (2 x CH), 129.63 (2 x CH), 129.34 (CH), 126.46 (CH), 125.99 (CH), 45.97 (CH), 33.19 (0H2), 29.77 (0H2), 20.93 (0H2); HRMS (APCI) (M + H)+ in/z calculé pour 017H170 237.1274, trouvé
237.1272.
1-(3-iodopheny0-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene [AC041]
I

Huile transparente obtenue selon la procédure générale n 1 (48.6 mg, 44% de rendement); CCM Rf = 0.82 (Cyclohexane/Et0Ac, 7:3, SiO2); IR (film, cm-1) 3058, 3016, 2931, 2855, 1674, 1587, 1562, 1491, 1470, 1451, 1417; 1H RMN (300MHz, 0D013) O

(ppm) 7.55 (dt, J = 6.8, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J =
4.8, 1.0 Hz, 2H), 7.09 ¨ 6.98 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.97 ¨ 2.80 (m, 2H), 2.23 ¨ 2.11 (m, 1H), 1.94 ¨ 1.70 (m, 3H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) 150.1 (Cg), 138.6 (Cg), 137.8 (CH), 137.7 (Cg), 135.2 (CH), 130.1 (2 x CH), 129.2 (CH), 128.3 (CH), 126.3 (CH), 125.9 (CH), 94.6 (CH), 45.4 (CH), 33.3 (0H2), 29.8 (0H2), 21.0 (0H2);
HRMS (ESI) (M + Na) + m/z calculé pour C161-1151Na 357.0111, trouvé 357.0121.
1 -(4-(benzyloxy)-3-chloropheny0-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene [AC042]
CI
. 0 Solide jaune pâle obtenu selon la procédure générale n 1 (50.0 mg, 45% de rendement);
mp: 89,9 ¨ 91,5 C; CCM Rf = 0.80 (Cyclohexane/Et0Ac, 7:3, SiO2); IR (film, cm-1) 2931, 2857, 1603, 1497, 1452, 1381, 1286, 1251, 1061, 1024; 1H RMN (300MHz, 0D013) O
(ppm) 7.49 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.44 ¨ 7.32 (m, 3H), 7.15 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 7.06 (dt, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.98 ¨ 2.79 (m, 2H), 2.21 ¨ 2.04 (m, 1H), 1.94 ¨
1.70 (m, 3H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) 152.5 (Cg), 141.3 (Cg), 139.0 (Cg), 137.6 (Cg), 136.9 (Cg), 130.6 (CH), 130.2 (CH), 129.2 (CH), 128.7 (2 x CH), 128.0 (CH), 128.0 (CH), 127.2 (2 x CH), 126.2 (CH), 125.9 (CH), 123.1 (Cg), 114.0 (CH), 71.0 (0H2), 44.7 (CH), 33.3 (0H2), 29.8 (0H2), 20.9 (0H2); HRMS (ESI) (M + Na) + m/z calculé pour C23H21CIONa 371.1179, trouvé 371.1181.
1-(3-methoxypheny0-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene [AC046]

Huile transparente obtenue selon la procédure générale n 1 (60.8 mg, 80% de rendement); CCM Rf = 0.76 (0yclohexane/Et0Ac, 7:3, 5i02); IR (film, cm-1) 2933, 2858, 2834, 2360, 2341, 1610, 1582, 1489, 1452, 1281, 1262, 1223; 1H RMN (300MHz, 0D013) O (ppm) 7.25 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 1H), 7.20 ¨ 7.15 (m, 2H), 7.13 ¨ 7.05 (m, 1H), 6.92 (d, J
= 7.9 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 8.2, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 ¨ 6.70 (M, 1H), 4.18 ¨ 4.11 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.04 ¨ 2.81 (m, 2H), 2.26 ¨ 2.14 (m, 1H), 2.02 ¨ 1.89 (m, 2H), 1.87 ¨ 1.75 (m, 1H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) 159.6 (Cg), 149.3 (Cg), 139.3 (Cg), 137.6 (Cg), 130.3 (CH), 129.3 (CH), 129.1 (CH), 126.0 (CH), 125.8 (CH), 121.5 (CH), 115.1 (CH), 111.1 (CH), 55.3 (CH), 45.8 (0H3), 33.2 (0H2), 29.9 (0H2), 21.1 (0H2); HRMS (APCI) (M + H)+ m/z calculé pour 017H190 239.1430, trouvé
239.1464.
N-(4-(4-methoxyph en y1)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -yl)a cetamide [AC050]
NHAc 5 Solide amorphe transparent obtenu selon la procédure générale n 1 (34.8 mg, 55% de rendement, d.e = 72%); mélange de diastéréoisomères [cis (mino): 14%, trans (majo):
86%]; CCM Rf = 0.06 (Cyclohexane/Et0Ac, 7:3, 5i02); IR (film, cm-1) 2932, 2857, 2835, 1635, 1542, 1511, 1445, 1243, 1178, 1112, 1036; 1H RMN (300MHz, 0D013) O (ppm) dia majoritaire (trans): 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 ¨ 7.08 (m, 2H), 7.04 ¨
6.98 (m, 2H), 6.88 10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 ¨ 6.77 (m, 2H), 5.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.21 (dt, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.22 ¨ 2.09 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.00 ¨ 1.81 (m, 3H) ; dia minoritaire (cis): 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 ¨ 7.08 (m, 2H), 6.97 ¨ 6.92 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 ¨ 6.77 (m, 2H), 5.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.31 (dd, J
= 12.7, 7.7 Hz, 1H), 4.17 ¨ 4.07 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.22 ¨ 2.09 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 15 2.00 ¨ 1.81 (m, 3H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) dia majoritaire (trans): 169.4 (Cg), 158.1 (Cg), 140.3 (Cg), 138.6 (Cg), 137.2 (Cg), 130.3 (CH), 129.7 (2 x CH), 128.9 (CH), 127.6 (CH), 126.8 (CH), 113.9 (2 x CH), 55.4 (0H3), 47.8 (CH), 44.6 (CH), 29.7 (0H2), 27.6 (0H2), 23.7 (0H3); dia minoritaire (cis): 169.4 (Cg), 158.1 (Cg), 140.3 (Cg), 138.6 (Cg), 137.2 (Cg), 130.3 (CH), 129.7 (2 x CH), 128.9 (CH), 128.0 (CH), 127.5 (CH), 113.9 (2 x 20 CH), 55.4 (0H3), 48.0 (CH), 44.7 (CH), 30.6 (0H2), 28.5 (0H2), 23.7 (0H3); HRMS (ESI) (M + Na) + m/z calculé pour C19H21NO2Na 318.1470, trouvé 318.1466.
N-(4-(3,4,5-trimethoxypheny0-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide [AC051]
NHAc Me0 Me0 OMe Solide amorphe transparent obtenu selon la procédure générale n 1 (26.3 mg, 28% de 25 rendement, d.e = 80%); brut réactionnel initialement composé d'un mélange de diastéréoisomères [cis (mino): 47%, trans (majo): 53%, d.e: 6%] enrichi par recristallisation avec un mélange cyclohexane/diisopropanol [cis (initialement mino): 90%, trans (initialement majo): 10%, d.e: 80%] ; CCM Rf = 0.12 (0yclohexane/Et0Ac, 6:4, 5i02); IR (film, cm-1) 3277, 2937, 1648, 1539, 1421, 1330, 1235, 1126; 1H RMN
(300MHz, 30 0D013) O (ppm) dia majoritaire (cis): 7.35 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.25 ¨
7.11 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.78 ¨ 5.73 (m, 1H), 5.22 (ddd, J = 5.3, 4.7, 2.7 Hz, 1H), 4.01 ¨ 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 2.20 ¨ 2.10 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.05 ¨
1.96 (m, 1H), 1.94 ¨ 1.85 (m, 1H) ; dia minoritaire (trans): 7.35 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.25 ¨
7.11 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.85 ¨ 5.81 (m, 1H), 5.18 (ddd, J =
5.2, 2.6, 1.2 Hz, 1H), 4.01 ¨ 3.95 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 2.20 ¨
2.10 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.05 ¨ 1.96 (m, 2H), 1.94 ¨ 1.85 (m, 1H); 130 RMN (75 MHz, CDCI3) O (ppm) dia majoritaire (Gis): 169.4 (Cg), 153.3 (2 x Cg), 142.0 (Cg), 139.9 (Cg), 137.1 (Cg), 136.8(Cg), 130.1 (CH), 129.0 (CH), 127.7 (CH), 127.0 (CH), 106.3 (2 x CH), 61.0 (CH), 56.4 (2 x 0H3), 47.7 (CH), 46.0 (0H3), 29.5 (0H2), 28.1 (0H2), 23.7 (0H3) ;
dia minoritaire (trans): 169.4 (Cg), 153.3 (2 x Cg), 142.0 (Cg), 139.9 (Cg), 137.1 (Cg), 136.8(Cg), 130.3 .. (CH), 129.0 (CH), 127.5 (CH), 127.0 (CH), 105.9(2 x CH), 61.0 (CH), 56.2(2 x 0H3), 48.1 (CH), 46.2 (0H3), 29.5 (0H2), 28.1 (0H2), 23.7 (0H3); HRMS (ESI) (M + Na) +
m/z calculé
pour 021H25NO4Na 378.1681, trouvé 378.1675.
Cis - isopropyl 4-(4-acetamido-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yObenzoate [AC056-cis]
NHAc Solide blanc obtenu selon la procédure générale n 1 (15.0 mg, 18% de rendement);
Purifié par HPLC en utilisant une colonne de type Xbridge 018 (4.6 x 150mm, 5pm) et un mélange H20/Me0H (30:70) en tant que solvant; mp: 146.8 ¨ 148.4 C; CCM Rf =
0.50 (Et0Ac, 5i02); IR (film, cm-1) 2959, 2923, 2852, 1701, 1649, 1605, 1450; 1H
RMN
(300MHz, 0D013) O (ppm) 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J =
7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 5.27 (ddd, J = 18.6, 12.6, 7.2 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.30 ¨ 2.15 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.95 ¨ 1.83 (m, 1H), 1.79 ¨ 1.70 (m, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.35 (d, J =
6.2 Hz, 6H);
130 RMN (75MHz, 0D013) (5 (ppm) 169.6 (Cg), 166.1 (Cg), 151.7 (Cg), 139.3 (Cg), 137.6 (Cg), 130.3 (CH), 129.9 (2 x CH), 129.3 (Cg), 128.8 (2 x CH), 128.1 (CH), 127.7 (CH), 127.1 (CH), 68.4 (CH), 48.0 (CH), 45.7 (CH), 30.5 (0H2), 28.5 (0H2), 23.7 (0H3), 22.1 (2 x 0H3); HRMS (ESI) (M + Na) + m/z calculé pour 022H25NO3Na 374.1727, trouvé
374.1740.
4-(naphthalen-2-Achroman [AC069]

Solide beige obtenu selon la procédure générale n 1 (22.3 mg, 27% de rendement); mp:
84,8 ¨ 85,6 C;CCM Rf = 0.74 (Cyclohexane/Et0Ac, 7:3, 5i02); IR (film, cm-1) 3054, 2950, 2878, 1604, 1581, 1487, 1452, 1308, 1269, 1248, 1222; 1H RMN (300MHz, 0D013) O

(ppm) 7.90 ¨ 7.76 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.54 ¨ 7.45 (m, 2H), 7.33 (dd, J =
8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (tdd, J= 7.0, 1.8, 0.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 8.1, 0.8 Hz, 1H), 6.87 (tdd, J= 8.7, 7.8, 1.2 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.24 (dtd, J = 18.1, 6.7, 4.1 Hz, 1H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) (5 (ppm) 155.34 (Cg), 143.07 (Cg), 133.48 (Cg), 132.41 (Cg), 130.86 (CH), 128.41 (CH), 128.06 (CH), 127.80 (CH), 127.72 (CH), 127.67 (CH), 126.78 (CH), 126.25 (CH), 125.75 (CH), 124.58 (Cg), 120.51 (CH), 116.96 (CH), 64.09 (0H2), 41.37 (CH), 31.63 (0H2); HRMS (APCI) (M + H)+
in/z calculé pour 019H170 261.1274, trouvé 261,1273.
N-(1,2,3,4-tetrahydro-[1,2'-binaphthalen]-4-yOacetamide [AC070]
NHAc Solide transparent obtenu selon la procédure générale n 1 (39.0 mg, 48% de rendement, d.e = 74%) mélange de diastéréoisomères [cis (mino): 13%, trans (majo): 87%];
CCM Rf =
0.56 (Et0Ac, 5i02); IR (film, cm-1) 3268, 3055, 2930, 2855, 1634, 1540, 1450, 1371; 1H
RMN (300MHz, 0D013) (5 (ppm) 7.79 (td, J = 9.7, 5.3 Hz, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J
= 10.7, 4.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.88(d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.29 -5.19 (m, 1H), 4.24 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 2.19 (dd, J= 11.7, 6.1 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (dd, J= 6.8, 4.2 Hz, 3H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) 169.4 (Cg), 143.9 (Cg), 139.9 (Cg), 137.3 (Cg), 133.5 (Cg), 132.3 (Cg), 130.5 (CH), 129.1 (CH), 127.8 (2 x CH), 127.7 (CH), 127.6 (CH), 127.0 (2 x CH), 126.3 (CH), 125.7 (CH), 47.9 (CH), 45.6 (CH), 29.4 (0H2), 27.8 (0H2), .. 23.8 (0H3); HRMS (APCI) (M + H)+ in/z calculé pour 022H22N0 316.1696, trouvé
316,1699.
Cis - N-(1,2,3,4-tetrahydro-[1,2'-binaphthalen]-4-yOacetamide [AC070-cis]
NHAc Solide blanc obtenu selon la procédure générale n 1 (10.0 mg, 3% de rendement); Purifié
.. par HPLC en utilisant une colonne de type Xbridge 018 (4.6 x 150mm, 5pm) et un mélange H20/Me0H (25:75) en tant que solvant; mp: 175.3 - 176.2 C; CCM Rf =
0.67 (Et0Ac, 5i02); IR (film, cm-1) 3268, 3055, 2930, 2855, 1634, 1540, 1450, 1371;

(300MHz, 0D013) O (ppm) 7.79 (ddd, J = 14.5, 7.4, 5.7 Hz, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 13.1, 8.9 Hz, 1H), 4.36 -4.27 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.02 (dd, J = 17.5, 8.3 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 18.9, 9.6 Hz, 1H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) 170.5 (Cg), 143.9 (Cg), 143.3 (Cg), 140.0 (Cg), 137.7 (Cg), 133.6 (Cg), 130.6 (CH), 128.4 (CH), 128.0 (CH), 127.8 (2 x CH), 127.6 (CH), 127.5 (CH), 127.1 (CH), 127.0 (CH), 126.2 (CH), 125.7 (CH), 48.2 (CH), 45.9 (CH), 30.5 (0H2), 28.8 (0H2), 23.8 (0H3); HRMS (APCI) (M + H)+ m/z calculé pour 022H22N0 316.1696, trouvé 316,1699.
Cis - N-(4-(1H-indo1-5-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-y0acetamide [AC081-ci s]
N HAc /
N
H
Solide blanc obtenu selon la procédure générale n 1 (17.0 mg, 22% de rendement); mp:
109.3 - 110.8 C; CCM Rf = 0.46 (Et0Ac, 5i02); IR (film, cm-1) 3413, 3282, 3054, 2924, 2853, 1650, 1511, 1451, 1373, 1344, 1264, 1096; 1H RMN (300MHz, 0D0I3) O (ppm) 8.23 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 15.1, 8.2 Hz, 2H), 6.51 - 6.44 (m, 1H), 5.77 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.37 (dt, J= 8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.72 (ddd, J = 18.6, 10.8, 5.6 Hz, 1H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) O
(ppm) 169.6 (Cg), 141.2 (Cg), 138.1 (Cg), 137.5 (Cg), 134.7 (Cg), 130.7 (CH), 128.0 (Cg), 127.8 (CH), 127.4 (CH), 126.6 (CH), 124.6 (CH), 123.1 (CH), 120.8 (CH), 111.2 (CH), 102.6 (CH), 48.2 (CH), 45.7 (CH), 31.1 (0H2), 28.8 (0H2), 23.8 (0H3); HRMS (APCI) (M + Na) + m/z calculé pour C201-120N20Na 327.1473, trouvé 327.1473.
5-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -y1)-1 H-indole [AC082]
/
N
H
Solide beige obtenu selon la procédure générale n 1 (56.0 mg, 71% de rendement); mp:
117.4 - 119.3 C; CCM Rf = 0.71 (0yclohexane/Et0Ac, 7:3, 5i02); IR (film, cm-1); 1H RMN
(300MHz, 0D0I3) O (ppm) 8.03 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J =
11.4, 4.7 Hz, 3H), 7.07 - 6.91 (m, 3H), 6.51 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.30 -4.18 (m, 1H), 2.93 (qd, J = 16.4, 7.8 Hz, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.86 -1.77 (m, 1H);
130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) 140.6 (Cg), 139.2 (Cg), 137.7 (Cg), 134.5 (Cg), 130.5 .. (CH), 129.0 (CH), 128.0 (Cg), 125.8 (CH), 125.7 (CH), 124.4 (CH), 123.4 (CH), 120.9 (CH), 110.9 (CH), 102.6 (CH), 45.9 (CH), 33.9 (0H2), 30.1 (0H2), 21.4 (0H2);
HRMS
(APCI) (M + H)+ m/z calculé pour 018H18N 248.1434, trouvé 248.1436.
Cis - N-(4-(isoquinolin-6-y1)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide [AC083-ci s]
N HAc /
N

Solide blanc obtenu selon la procédure générale n 1 (10.7 mg, 13% de rendement); mp:
203.3 ¨ 204.5 C; CCM Rf = 0.53 (Et0Ac, 5i02); IR (film, cm-1) 3268, 3050, 2924, 2853, 1648, 1540, 1501, 1449, 1371, 1261, 1102, 1036; 1H RMN (300MHz, 0D0I3) O (ppm) 8.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 ¨ 7.34 (m, 3H), 7.24 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 13.3, 8.1 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.33 ¨
2.14 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (dd, J = 12.1, 9.1 Hz, 1H), 1.77 (ddd, J = 12.4, 10.4, 5.1 Hz, 1H); 130 RMN
(75 MHz, 0D013) O (ppm) 169.6 (Cg), 150.2 (CH), 147.4 (Cg), 144.8 (Cg), 139.4 (Cg), 137.7 (Cg), 135.9 (CH), 130.8 (CH), 130.4 (CH), 129.8 (CH), 128.3 (Cg), 128.2 (CH), 127.7 (CH), 127.1 (2 x CH), 121.4 (CH), 48.0 (CH), 45.6 (CH), 30.4 (0H2), 28.5 (0H2), 23.7 (0H3);
HRMS (APCI) (M + H)+ in/z calculé pour 021 H21 N20 317.1648, trouvé 317.1648.
6-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yOisoquinoline [AC084]
N
Huile transparente obtenue selon la procédure générale n 1 (36.6 mg, 52% de rendement); CCM Rf = 0.36 (0yclohexane/Et0Ac, 7:3, 5i02); IR (film, cm-1) 2958, 2924, 2853, 1734, 1595, 1495, 1467, 1264; 1H RMN (300MHz, 0D013) O (ppm) 8.87 (d, J
= 3.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 2H), 7.55 ¨ 7.45 (m, 2H), 7.37 (dd, J =
8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.21 ¨ 7.12 (m, 2H), 7.08 ¨ 7.00 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.02 ¨ 2.82 (m, 2H), 2.33 ¨ 2.17 (m, 1H), 2.03 ¨ 1.89 (m, 2H), 1.86 ¨
1.75 (m, 1H);
130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) 150.0 (CH), 147.4 (Cg), 146.0 (Cg), 138.9 (Cg), 137.8 (Cg), 135.9 (CH), 131.1 (CH), 130.4 (CH), 129.5 (CH), 129.3 (CH), 128.3 (Cg), 127.2 (CH), 126.3 (CH), 125.9 (CH), 121.2 (CH), 45.7 (CH), 33.2 (0H2), 29.9 (0H2), 21.1 (0H2); HRMS
(ESI) (M + H)+ in/z calculé pour 019H18N 260.1434, trouvé 260.1432.
4-(naphthalen-2-yOthiochroman [AC085]
S
Solide beige obtenu selon la procédure générale n 1 (134.0 mg, 49% de rendement); mp:
65.6 ¨ 67.3 C; CCM Rf = 0.84 (0yclohexane/Et0Ac, 7:3, 5i02); IR (film, cm-1) 3054, 2919, 2851, 1600, 1506, 1474, 1434, 1264, 1164, 1090; 1H RMN (300MHz, 0D013) O

(ppm) 7.89 ¨ 7.76 (m, 3H), 7.49 (t, J = 4.7 Hz, 3H), 7.37 ¨ 7.27 (m, 2H), 7.22 ¨ 7.14 (m, 1H), 6.98 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 8.9, 4.2 Hz, 2H), 2.51 ¨
2.42 (m, 2H); 130 RMN (75MHz, 0D013) O (ppm) 142.7 (Cg), 135.4 (Cg), 133.7 (Cg), 133.5 (Cg), 132.3 (Cg), 131.5 (CH), 128.3 (CH), 127.9 (CH), 127.7 (CH), 127.6 (CH), 127.1 (CH), 126.8 (CH), 126.6 (CH), 126.2 (CH), 125.8 (CH), 124.2 (CH), 44.5 (CH), 30.8 (0H2), 23.8 (01-12).

6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,2'-binaphthalene [AC086]
o Solide beige obtenu selon la procédure générale n 1 (70.2 mg, 83% de rendement); mp:
66.6 ¨ 68.3 C; CCM Rf = 0.80 (Cyclohexane/Et0Ac, 7:3, 5i02); IR (film, cm-1) 3055, 5 2929, 2856, 2833, 1608, 1500, 1464, 1253, 1155, 1038; 1H RMN (300MHz, 0D013) O
(ppm) 7.92 ¨ 7.81 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J =
8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.10 ¨ 2.89 (m, 2H), 2.37 ¨ 2.22 (m, 1H), 2.13 ¨
1.96 (m, 2H), 1.93 ¨ 1.80 (m, 1H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) 157.8 (Cg), 145.2 10 (Cg), 138.9 (Cg), 133.5 (Cg), 132.2 (Cg), 131.6 (Cg), 131.4 (CH), 128.0 (CH), 127.7 (2 x CH), 127.3 (2 x CH), 126.0 (CH), 125.4 (CH), 113.4 (CH), 112.2 (CH), 55.3 (CH), 45.3 (0H3), 33.5 (0H2), 30.3 (0H2), 21.3 (0H2); HRMS (ESI) (M + H)+ in/z calculé
pour 021H210 289.1587, trouvé 289.1588.
N-(4-(3-iodophenyI)-1 ,2, 3, 4-tetrah ydrona phthalen-1 -yl)a ceta m ide [AC087]
NHAc I
Solide amorphe obtenu selon la procédure générale n 1 (47.3 mg, 47% de rendement, d.e = 12%) mélange de diastéréoisomères (obtenu après trituration du produit purifié, en utilisant du Me0H de grade HPLC), lors de la trituration le dia majoritaire (trans) est devenu minoritaire (et inversement pour le dia cis) [cis (majo): 56%, trans (mino): 44%];
CCM Rf = 0.62 (Et0Ac, 5i02); IR (film, cm-1) 3273, 3057, 2928, 2855, 1632, 1540, 1371, 1263, 1107, 1066; 1H RMN (300MHz, 0D013) O (ppm) dia majoritaire (trans): 7.55 (d, J =
6.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 ¨ 7.12 (m, 2H), 7.06 ¨ 6.92 (m, 2H), 6.87 ¨ 6.80 (m, 1H), 5.87 ¨ 5.79 (m, 1H), 5.24 ¨ 5.16 (m, 1H), 4.11 ¨
3.96 (m, 1H), 2.21 ¨ 2.13 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.91 (dd, J = 18.5, 6.5 Hz, 2H), 1.79 ¨
1.67 (m, 1H) ; dia minoritaire (Gis): 7.55 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 ¨
7.12 (m, 2H), 7.06 ¨ 6.92 (m, 2H), 6.87 ¨ 6.80 (m, 1H), 5.77 ¨ 5.67 (m, 1H), 5.36 ¨ 5.28 (m, 1H), 4.11 ¨ 3.96 (m, 1H), 2.21 ¨ 2.13 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.91 (dd, J =
18.5, 6.5 Hz, 2H), 1.79 ¨ 1.67 (m, 1H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) dia majoritaire (trans): 169.7 (Cg), 149.0 (Cg), 139.1 (Cg), 137.7 (CH), 137.5 (Cg), 135.6 (CH), 130.3 (2 x CH), 129.1 (CH), 128.1 (CH), 127.7 (CH), 127.2 (CH), 94.7 (Cg), 47.8 (CH), 45.2 (CH), 29.6 (0H2), 27.6 (0H2), 23.7 (0H3) ; dia minoritaire (Gis): 169.7 (Cg), 149.0 (Cg), 139.1 (Cg), 137.7 (CH), 137.5 (Cg), 135.6 (CH), 130.2 (2 x CH), 129.1 (CH), 128.3 (CH), 127.9 (CH), 127.2 (CH), 94.7 (Cg), 48.0 (CH), 45.2 (CH), 30.5 (0H2), 28.5 (0H2), 23.7 (0H3);
HRMS (ES1) (M
+ Na) + m/z calculé pour C18H18INONa 414.0325, trouvé 414.0328.
N-(4-(4-bromopheny0-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide [AC088]
NHAc Br Solide amorphe obtenu selon la procédure générale n 1 (37.6 mg, 42% de rendement, d.e = 48%) mélange de diastéréoisomères (obtenu après trituration du produit purifié, en utilisant du Me0H de grade HPLC) [cis (mino): 26%, trans (majo): 74%]; CCM Rf = 0.44 (Et0Ac, 5i02); IR (film, cm-1) 3268, 3059, 2928, 2856, 1633, 1543, 1487, 1372, 1262; 1H
RMN (300MHz, 0D013) (5 (ppm) dia majoritaire (trans): 7.48 ¨ 7.29 (m, 3H), 7.24 ¨ 7.18 (m, 1H), 7.16 ¨ 7.10 (m, 1H), 7.02 ¨ 6.88 (m, 2H), 6.87 ¨ 6.79 (m, 1H), 5.80 ¨
5.62 (m, 1H), 5.19 (dd, J= 12.6, 8.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J= 17.2, 8.5 Hz, 1H), 2.16 (dd, J= 10.3, 7.6 Hz, 1H), 2.09 ¨ 2.02 (s, 3H), 2.00 ¨ 1.80 (m, 3H) ; dia minoritaire (cis):
7.48 ¨ 7.29 (m, 3H), 7.24 ¨ 7.18 (m, 1H), 7.16 ¨ 7.10 (m, 1H), 7.02 ¨ 6.88 (m, 2H), 6.87 ¨
6.79 (m, 1H), 5.80 ¨ 5.62 (m, 1H), 5.35 ¨ 5.27 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 17.2, 8.5 Hz, 1H), 2.16 (dd, J =
10.3, 7.6 Hz, 1H), 2.09 ¨ 2.02 (s, 3H), 2.00 ¨ 1.80 (m, 3H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) O
(ppm) dia majoritaire (trans): 164.6 (Cg), 145.6 (Cg), 139.3 (Cg), 137.3 (Cg), 131.7 (2 x CH), 130.6 (2 x CH), 130.3 (CH), 129.1 (CH), 127.9 (CH), 127.2 (CH), 120.3 (Cg), 47.9 (CH), 44.9 (CH), 29.6 (0H2), 27.5 (0H2), 23.8 (0H3) ; dia minoritaire (cis):
164.6 (Cg), 145.6 (Cg), 139.3 (Cg), 137.3 (Cg), 131.7 (2 x CH), 130.6 (2 x CH), 130.3 (CH), 128.2 (CH), 127.7 (CH), 127.2 (CH), 120.3 (Cg), 48.0 (CH), 45.1 (CH), 30.5 (0H2), 28.5 (0H2), 23.8 (0H3); HRMS (ESI) (M + Na) + m/z calculé pour C18H18BrNONa 366.0464, trouvé
366.0478.
N-(4-(3-vinylpheny0-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yOacetamide [AC093]
NHAc /
Solide blanc obtenu selon la procédure générale n 1 (31.6 mg, 42% de rendement, d.e =
52%) mélange de diastéréoisomères [cis (mino): 24%, trans (majo): 76%]; CCM Rf = 0.32 (0yclohexane/Et0Ac, 1:1, 5i02); IR (film, cm-1) 3275, 3057, 2931, 2856, 1647, 1553, 1487, 1450, 1372, 1265; 1H RMN (300MHz, 0D013) O (ppm) dia majoritaire: 7.32 (dd, J =
18.0, 6.1 Hz, 2H), 7.25 ¨ 7.17 (m, 2H), 7.17 ¨ 7.10 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 ¨ 6.86 (m, 1H), 6.68 (dt, J = 17.8, 8.9 Hz, 1H), 5.93 ¨ 5.82 (m, 1H), 5.71 (dd, J = 17.6, 6.6 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 11.2, 5.3 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.21 ¨
2.11 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.02 ¨ 1.90 (m, 3H) ; dia minoritaire: 7.32 (dd, J = 18.0, 6.1 Hz, 2H), 7.25 ¨
7.17 (m, 2H), 7.17 ¨ 7.10 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.92 ¨ 6.86 (m, 1H), 6.68 (dt, J

= 17.8, 8.9 Hz, 1H), 5.93 - 5.82 (m, 1H), 5.71 (dd, J = 17.6, 6.6 Hz, 1H), 5.38 - 5.29 (m, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 3H); 130 RMN
(75 MHz, CDC13) O (ppm) dia majoritaire: 169.4 (Cg), 146.7 (Cg), 139.8 (Cg), 137.9 (Cg), 137.2 (Cg), 137.0 (CH), 130.3 (CH), 129.0 (CH), 128.7 (CH), 128.4 (CH), 127.7 (CH), 127.0 (CH), 127.0 (CH), 124.2 (CH), 114.1 (0H2), 48.1 (CH), 45.6 (CH), 29.5 (0H2), 27.7 (0H2), 23.7 (0H3) ; dia minoritaire: 169.4 (Cg), 146.7 (Cg), 139.8 (Cg), 137.9 (Cg), 137.2 (Cg), 137.0 (CH), 130.4 (CH), 129.0 (CH), 128.7 (CH), 128.0 (CH), 127.6 (CH), 127.0 (CH), 126.9 (CH), 124.2 (CH), 114.1 (0H2), 47.8 (CH), 45.5 (CH), 30.6 (0H2), 28.7 (0H2), 23.7 (0H3); HRMS (ESI) (M + Na) + m/z calculé pour 0201-121NONa 314.1515, trouvé
314,1518.
N44-(4-(benzyloxy)-3-chloropheny1)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide [AC094]
NHAc Cl Bn0 Solide amorphe obtenu selon la procédure générale n 1 (49.1 mg, 48% de rendement, d.e = 54%) mélange de diastéréoisomères [cis (mino): 23%, trans (majo): 77%];
CCM Rf =
0.20 (Pentane/Et0Ac, 1:1, SiO2); IR (film, cm-1) 2958, 2923, 2853, 1736, 1654, 1501, 1467, 1377, 1261; 1H RMN (300MHz, 0D013) O (ppm) dia majoritaire (trans): 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.37 (ddd, J = 15.2, 8.7, 1.8 Hz, 4H), 7.24 - 7.09 (m, 3H), 6.95 -6.79 (m, 3H), 6.02 - 5.89 (m, 1H), 5.20 (dd, J = 9.6, 4.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.00 (t, J
= 6.3 Hz, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.98 - 1.81 (m, 3H) ; dia minoritaire (Gis): 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.37 (ddd, J = 15.2, 8.7, 1.8 Hz, 4H), 7.24 - 7.09 (m, 3H), 6.95 -6.79 (m, 3H), 5.84 - 5.77 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.00 (t, J
= 6.3 Hz, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.98 - 1.81 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 1H);
130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) dia majoritaire (trans): 169.5 (Cg), 152.8 (Cg), 140.2 (Cg), 139.5 (Cq), 137.2 (Cg), 136.7 (Cg), 130.4 (CH), 130.2 (CH), 129.0 (CH), 128.7 (2 x CH), 128.1 (2 x CH), 127.8 (CH), 127.2 (2 x CH), 127.1 (CH), 123.3 (Cg), 114.1 (CH), 71.1 (0H2), 47.8 (CH), 44.4 (CH), 29.6 (0H2), 27.5 (0H2), 23.7 (0H3) ; dia minoritaire (Gis):
169.6 (Cg), 152.8 (Cg), 140.2 (Cg), 139.5 (Cg), 137.5 (Cg), 136.7 (Cg), 130.6 (CH), 130.3 (CH), 129.0 (CH), 128.7 (2 x CH), 128.1 (2 x CH), 127.7 (CH), 127.2 (2 x CH), 127.1 (CH), 123.2 (Cq), 114.1 (CH), 71.1 (0H2), 47.9 (CH), 44.5 (CH), 30.4 (0H2), 28.4 (0H2), 23.7 (0H3); HRMS
(ESI) (M + Na) + m/z calculé pour 025H2401NO2Na 428.1388, trouvé 428,1388.
1-(3,4-dichloropheny1)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene [AC095]
CI
OE
Cl Huile transparente obtenue selon la procédure générale n 1 (34.8 mg, 40% de rendement); CCM Rf = 0.76 (Cyclohexane/Et0Ac, 7:3, SiO2); IR (film, cm-1) 2932, 2859, 2834, 1609, 1576, 1501, 1466, 1255, 1124, 1041; 1H RMN (300MHz, 0D013) O (ppm) 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.76 ¨ 6.61 (m, 3H), 4.03 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.92 ¨ 2.75 (m, 2H), 2.22 ¨ 2.08 (m, 1H), 1.88 ¨
1.65 (m, 3H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) 158.1 (Cg), 148.3 (Cg), 138.9 (Cg), 132.3 (Cg), 131.1 (CH), 130.7 (CH), 130.3 (Cg), 130.3 (CH), 129.9 (Cg), 128.3 (CH), 113.6 (CH), 112.5 (CH), 55.3 (CH), 44.3 (0H3), 33.4 (0H2), 30.1 (0H2), 20.8 (0H2); HRMS
(ESI) (M +
H)+ m/z calculé pour 017H170120 307.0651, trouvé 307.0508.
1-(3,4-dichloropheny0-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene [AC096]
CI
ci Huile transparente obtenue selon la procédure générale n 1 (61.5 mg, 70% de rendement); CCM Rf = 0.89 (0yclohexane/Et0Ac, 7:3, SiO2); IR (film, cm-1) 2932, 2858, 1588, 1560, 1491, 1468, 1448, 1395, 1130, 1030; 1H RMN (300MHz, 0D013) O (ppm) 7.35 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 7.06 (dt, J= 8.4, 4.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.10 (t, J =
6.4 Hz, 1H), 2.97 ¨ 2.77 (m, 2H), 2.24 ¨ 2.06 (m, 1H), 1.94 ¨ 1.71 (m, 3H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) 148.0 (Cg), 138.1 (Cg), 137.7 (Cg), 132.3 (Cg), 130.8 (CH), 130.3 (CH), 130.1 (CH), 130.0 (Cg), 129.4 (CH), 128.4 (CH), 126.5 (CH), 126.0 (CH), 45.0 (CH), 33.2 (0H2), 29.7 (0H2), 20.9 (01-12).
1-(3-chloropheny0-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene [AC101]
CI

Huile transparente obtenue selon la procédure générale n 1 (47.9 mg, 60% de rendement); CCM Rf = 0.80 (0yclohexane/Et0Ac, 7:3, SiO2); IR (film, cm-1) 2932, 2857, 2834, 1610, 1593, 1573, 1501, 1466, 1428, 1256, 1039; 1H RMN (300MHz, 0D013) O
(ppm) 7.24 ¨ 7.14 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J
= 8.4 Hz, 1H), 6.69 ¨ 6.58 (m, 2H), 4.05 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.94 ¨ 2.76 (m, 2H), 2.20 ¨ 2.06 (m, 1H), 1.90 ¨ 1.71 (m, 3H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) 157.9 (Cg), 150.0 (Cg), 138.9 (Cg), 134.7 (Cg), 131.2 (CH), 130.8 (Cg), 129.6 (CH), 128.9 (CH), 127.1 (CH), 126.2 (CH), 113.5 (CH), 112.4 (CH), 55.3 (0H3), 44.8 (0H3), 33.5 (0H2), 30.2 (0H2), 20.9 (0H2);
HRMS (ESI) (M + H)+ m/z calculé pour 017H18010 273.1041, trouvé 273.1046 (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoxymethy0-643-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1y0phenyOthio)t etrahydro-2H-pyran-3,4,5-triy1 triacetate [AC116]

OAc Ac0-",.....r(2S
Ac0 OAc Solide blanc obtenu selon la procédure générale n 2 (169.9 mg, 90% de rendement, d.e =
0%) mélange de diastéréoisomères [dia 1: 50%, dia 2: 50%]; CCM Rf = 0.53 (Cyclohexane/Et0Ac, 6:4, SiO2); IR (film, cm-1) 2929, 2854, 1756, 1590, 1366, 1248, 1213, 1091, 1036; 1H RMN (300MHz, 0D013) 6 (ppm) dia 1:7.30 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 15.1, 4.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 5.20 (td, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 5.11 - 4.89 (m, 2H), 4.67 (dd, J
= 13.7, 10.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 4.06 - 3.93 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 2.86 (tt, J = 16.8, 8.3 Hz, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 12H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H) ; dia 2:7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 15.1, 4.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 5.20 (td, J =
9.3, 2.7 Hz, 1H), 5.11 - 4.89 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 13.7, 10.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 4.06 - 3.93 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 2.86 (tt, J = 16.8, 8.3 Hz, 2H), 2.21 -2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 12H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) dia 1: 170.19 (2 x Cg), 169.37 (2 x Cg), 148.76 (Cg), 138.71 (Cg), 137.73 (Cg), 132.42 (CH), 131.54 (Cg), 130.17 (2 x CH), 129.11 (CH), 128.76 (2 x CH), 126.16 (CH), 125.76 (CH), 85.65 (CH), 75.72 (CH), 74.04 (CH), 69.83 (CH), 68.08 (CH), 62.05 (0H2), 45.38 (CH), 33.21 (0H2), 29.73 (0H2), 20.87 (0H2), 20.63 (4 x 0H3) ; dia 2:
170.58 (2 x Cg), 169.23 (Cg), 169.14 (Cg), 148.63 (Cg), 138.71 (Cg), 137.59 (Cg), 132.95 (CH), 132.29 (Cq), 130.24 (CH), 129.75 (CH), 129.16 (CH), 128.90 (CH), 128.84 (CH), 126.23 (CH), 125.87 (CH), 86.25 (CH), 75.90 (CH), 74.07 (CH), 69.90 (CH), 68.24 (CH), 62.26 (0H2), 45.44 (CH), 33.21 (0H2), 29.73 (0H2), 20.87 (0H2), 20.76 (4 x 0H3); HRMS (ESI) (M +
Na) + in/z calculé pour C301-13409SNa 593.1826, trouvé 593,1829.
(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-((3-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-AphenyOthio) tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol [AC 1 2 1 ]
OH
HO---s HO
OH
Composé préparé selon la procédure générale n 2, suivi d'une réaction de deprotection utilisant le méthanolate de sodium [sodium (0.26 mmol, 1.5 eq) dissous dans le méthanol (0.6 mL)]. Puis, le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 .. minutes, avant d'être acidifié par de la DOWEX 50WX8-200 pendant 20 minutes. Le brut réactionnel est ensuite filtré et concentré sous vide afin d'offrir un solide marron clair (68.6 mg, 98% de rendement, d.e = 24%) mélange de diastéréoisomères [dia 1: 60%, dia 2:
38%]; CCM Rf = 0.17 (Et0Ac, 5i02); IR (film, cm-1) 3357, 2926, 2854, 1589, 1451, 1418, 1275, 1022; 1H RMN (300MHz, Me0D) O (ppm) dia 1:7.39 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.32 -7.20 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.56 (dd, J =
12.1, 9.8 Hz, 1H), 4.13(t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.44 -3.31 (m, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 2.87 (qd, J = 16.7, 7.8 Hz, 2H), 2.20 -2.09 (m, 1H), 5 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 1H) ; dia 2:7.39 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.56 (dd, J =
12.1, 9.8 Hz, 1H), 4.13(t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.44 -3.31 (m, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 2.87 (qd, J = 16.7, 7.8 Hz, 2H), 2.20 -2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 1H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) dia 1: 148.6 10 (Cg), 138.8 (Cg), 137.6 (Cg), 132.9 (Cg), 131.9 (CH), 130.2 (CH), 129.1 (2 x CH), 128.3 (CH), 126.2 (2 x CH), 125.8 (CH), 88.1 (CH), 79.4 (CH), 77.9 (CH), 72.4 (CH), 69.3 (CH), 61.7 (0H2), 45.4 (CH), 33.3 (0H2), 29.8 (0H2), 20.9 (0H2) ; dia 2: 148.7 (Cg), 138.8 (Cg), 137.7 (Cg), 133.3 (Cg), 131.9 (CH), 130.3 (CH), 129.1 (2 x CH), 128.3 (CH), 126.2 (2 x CH), 125.9 (CH), 88.6 (CH), 79.5 (CH), 77.9 (CH), 72.4 (CH), 69.2 (CH), 61.7 (0H2), 45.4 15 (CH), 33.3 (0H2), 29.8 (0H2), 20.9 (0H2); HRMS (ESI) (M + Na) + m/z calculé pour C22H2605SNa 425.1393, trouvé 425.1399.
4-(4-methoxyphenyOchroman [AC147]

Solide blanc obtenu selon la procédure générale n 1 (229.8 mg, 95% de rendement); mp:
20 90,3 - 90,7 C; CCM Rf = 0.70 (0yclohexane/Et0Ac, 7:3, SiO2); IR (film, cm-1) 2952, 2877, 2834, 1610, 1581, 1511, 1487, 1452, 1304, 1269, 1249; 1H RMN (300MHz, 0D013) O (ppm) 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 - 6.79 (m, 5H), 4.19 (dt, J =
12.7, 5.8 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.31 (ddd, J= 13.4, 10.6, 5.6 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 10.9, 9.4, 4.9 Hz, 1H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) 158.3 (Cg), 155.2 (Cg), 137.8 (Cq), 25 130.7 (CH), 129.7 (2 x CH), 127.9 (CH), 125.0 (Cg), 120.4 (CH), 116.8 (CH), 114.0 (2 x CH), 64.0 (0H2), 55.4 (CH), 40.3 (0H3), 31.9 (0H2); HRMS (ESI) (M + H)+ m/z calculé
pour 0161-11702 241.1223, trouvé 241.1229.
Cis - (2S,3R,4S,5R,6R)-24(544S)-4-acetamido-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -yI)-2-(qui nolin-8- ylcarbamoy1)-34(2R,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-triacetoxy-6-(acetoxymethyl)tetrahydro-30 2H-pyran-2-yl)thio) phenyOthio)-6-(acetoxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triy1 triacetate [AC249-cis/ AC339-HPLC2]

Ac OAc Ac0 0 OAc e NHAc S
1 ' N
H
N

OAc Ac9co0Ac Solide blanc obtenu selon la procédure générale n 4 (113.8 mg, 61% de rendement); mp:
153.8 - 155.4 C; CCM Rf = 0.40 (Et0Ac, 5i02); IR (film, cm-1) 3334, 1755, 1649, 1524, 1367, 1212,1036; 1H RMN (300MHz, 0D013) O (ppm) 9.82 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.94 -8.85 (m, 1H), 8.79 (t, J= 3.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 7.52 -7.47 (m, 1H), 7.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.21 (dd, J= 14.4, 7.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 14.4, 7.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.38 -5.27 (m, 1H), 5.13 - 4.99 (m, 3H), 4.95 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.89 (dd, J= 6.8, 2.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 2H), 4.75 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.16 -4.04 (m, 2H), 3.99 (dd, J= 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.83 (dd, J= 12.0, 0.9 Hz, 1H), 3,67 - 3,57 (m, 1H), 3,50 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) 170.6 (2 x Cg), 170.1 (3 x Cg), 169.5 (4 x Cg), 165.0 (Cg, splited 164.9), 149.1 (Cg, splited 148.9), 148.7 (CH), 143.8 (Cg, splited 143.6), 138.7 (Cg), 138.6 (Cg, splited 138.5), 138.0 (Cg, splited 137.8), 136.49 (CH, splited 136.38), 136.2 (CH), 134.4 (Cg, splited 134.3), 130.4 (Cg), 130.3 (CH, splited 130.2), 130.0 (Cg), 128.59 (CH, splited 128.4), 128.2 (Cg), 127.8 (CH), 127.5 (CH), 127.3 (CH), 122.4 (CH), 122.2 (CH, splited 122,1), 117.1 (CH), 86.9 (CH), 86.3 (CH), 76.0 (CH), 75.7 (CH), 74.1 (CH), 73.9 (CH), 69.8 (CH), 69.6 (CH), 68.3 (CH), 68.0 (CH), 61.9 (0H2), 61.54 (0H2), 47.8 (CH), 45.2 (CH, splited 45.1), 28.4 (0H2), 28.1 (0H2), 23.7 (0H3), 20.8 (3 x 0H3), 20.7 (3 x 0H3), 20.3 (0H3), 20.1 (0H3); HRMS (APCI) (M + H)+ m/z calculé
pour 056H62N302052 1160,3363, trouvé 1160,3368.
Cis -(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((3-((4S)-4-acetamido-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)thio)-6-(acetoxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triy1 triacetate [AC268-cis/AC268-HPLC3]
OAc NHAc Ac0-",.....,r2S
Ac0 OAc Solide blanc obtenu selon la procédure générale n 2 (18.0 mg, 23% de rendement);
Purifié par HPLC en utilisant une colonne de type Xbridge 018 (4.6 x 150mm, 5pm) et un mélange H20/Me0H (40:60) en tant que solvant; mp: 232.9 - 234.3 C; CCM Rf =
0.46 (Et0Ac, 5i02); IR (film, cm-1) 3371, 2927, 1756, 1650, 1540, 1368, 1227, 1036;

(300MHz, 0D013) O (ppm) 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.24 - 7.14 (m, 5H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 - 5.20 (m, 1H), 5.15 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.85 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 4.05 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 3.96 (dd, J
= 12.3, 2.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J= 12.4, 3.6 Hz, 1H), 3.41 (dt, J= 10.1, 3.0 Hz, 1H), 2.24 -2.09 (m, 3H), 2.05 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) O (ppm) .. 170.9 (Cg), 170.3 (Cg), 169.7 (Cg), 169.6 (Cg), 169.4 (Cg), 148.0 (Cg), 139.9 (Cg), 137.6 (Cg), 132.7 (CH), 132.3 (Cg), 131.0 (CH), 130.1 (CH), 129.5 (CH), 129.3 (CH), 128.8 (CH), 127.5 (CH), 126.9 (CH), 85.9 (CH), 75.6 (CH), 74.0 (CH), 70.1 (CH), 68.0 (CH), 61.2 (0H2), 47.7 (CH), 45.5 (CH), 29.5 (0H2), 27.7 (0H2), 23.4 (0H3), 20.9 (2 x 0H3), 20.7 (2 x 0H3); HRMS (ESI) (M + Na) + m/z calculé pour C32H37N010SNa 650,2036, trouvé
650,2042.
(2R)-2-acetamido-3-((3-((1R)-4-acetamido-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenyl)thio) propanoic acid [AC300]
N
NHAc HAc HOIS
QX
Solide blanc obtenu selon la procédure générale n 2 (62.2 mg, 95% de rendement), mélange de diastéréoisomères, mais le d.e n'a pas pu être déterminé sur le spectre RMN
proton 1 H ; CCM Rf = 0.03 (DCM/Me0H, 9:1, 5i02); IR (film, cm-1) 3376, 2932, 2278, 1630, 1545, 1404; 1H RMN (300MHz, Me0D) O (ppm) 7.29 - 6.93 (m, 8H), 6.77 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 5.14 - 5.01 (m, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 4.02 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.52 -3.37 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.99 -1.93 (m, 1H), 1.88 (s, 3H); 130 RMN (75 MHz, Me0D) O (ppm) 177.1 (Cg), 172.7 (Cg), 172.6 (Cg), 149.0 (Cg), 140.9 (Cg), 140.8 (Cg), 138.3 (Cg), 138.1 (Cg), 137.9 (Cg), 131.6 (CH), 131.1 (CH), 130.8 (CH), 129.9 (CH), 129.8 (CH), 129.1 (CH), 128.4 (CH), 127.9 (CH), 127.6 (CH), 56.0 (CH), 55.9 (CH), 48.9 (CH), 48.8 (CH), 46.6 (CH), 38.2 (0H2), 37.4 (0H2), 30.5 (0H2), 28.5 (0H2), 28.3 (0H2), 22.7 (2 x 0H3); HRMS (ESI) (M + Na) + m/z calculé pour 023H26N204SNa 449,1511, trouvé 449,1511.
Cis -(2S,3R,4S,5R,6R)-2-((4-((4S)-4-acetamido-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yObenzoyl)oxy)-6-(acetoxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triy1 triacetate [AC435]

NHAc OAc Ac0-0 Ac0 OAc 0 En utilisant le composé cis-4-(4-acetamido-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)benzoic acid [VM055-cis] comme produit de départ, le composé final est préparé selon la procédure générale n 5 afin d'obtenir un solide blanc (68.5 mg, 55% de rendement); mp:
120.1 ¨
122.3 C; CCM Rf = 0.45 (EtOAC, SiO2); IR (film, cm-1) 3280, 2934, 1759, 1652, 1367, 1272, 1242, 1067, 1034; 1H RMN (300MHz, 0D013) O (ppm) 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 ¨ 7.19 (m, 1H), 7.13 (d, J= 8.1 Hz, 3H), 6.77 (d, J
= 9.5 Hz, 1H), 5.93 ¨ 5.87 (m, 1H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37 ¨ 5.27 (m, 2H), 5.22 ¨
5.13 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 12.7, 4.6 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 3.96 ¨ 3.87 (m, 1H), 2.30 ¨ 2.10 (m, 2H), 2.06 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (d, J
= 2.9 Hz, 3H), 1.97 ¨ 1.83 (m,2 H), 1.79 ¨ 1.63 (m, 1H); 130 RMN (75 MHz, 0D013) (5 (ppm) 170.73 (Cg), 170.20 (Cg), 169.55 (2 x Cg), 169.45 (Cg), 164.48 (Cg), 153.23 (Cg), 138.90 (Cg), 137.63 (Cg), 130.54 (2 x CH), 130.25 (CH), 129.13 (2 x CH), 128.24 (CH), 127.74 (CH), 127.27 (CH), 126.70 (Cg), 92.36 (CH), 72.85 (2 x CH), 70.30 (CH), 68.08 (CH), 61.64 (0H2), 47.88 (CH), 45.67 (CH), 30.28 (0H2), 28.31 (0H2), 23.69 (0H3), 20.81 (0H3), 20.71 (3 x 0H3); HRMS (ESI) (M + Na) + in/z calculé pour C33H37N012Na 662,2238, trouvé 662,2212.
Cis - Ethyl 4-((4S)-4-acetamido-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yObenzoate [VM039-cis]
NHAc Et0 Le composé est préparé selon la procédure générale n 3, suivi d'une réaction d'hydrogénation utilisant 10% massique de palladium sur charbon (0.58 mmol, 0.15 equiv.) dissous dans le méthanol (40.0 mL). Le milieu est hydrogéné pendant 19h sous pression atmosphérique d'hydrogène (montage d'hydrogénation réalisé sur mesure au laboratoire). Lorsque la réaction est terminée, le brut réactionnel est filtré
sur un bloc de celite, puis le solvant est évaporé sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. La purification par HPLC en utilisant une colonne de type Xbridge 018 (4.6 x 150mm, 5pm) et un mélange H20 + 0.1% AF/ACN (gradient allant de 55% à 45% d'ACN en 15 minutes) en tant que solvant, a permis l'obtention d'un solide blanc (329.0 mg, 25 % de rendement);
mp: 175.0 C; CCM Rf = 0.57 (Toluène/Acétone, 7:3, SiO2); IR (film, cm-1) 3280, 3060, 2935, 2859, 1716, 1640, 1539, 1369, 1275, 1104; 1H RMN (400MHz, 0D013) O (ppm) 7.97 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 11.2 Hz, 3H), 6.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 4.37 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.01 -1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.39 (t, J = 9.6 Hz, 3H); 130 RMN (100 MHz, 0D013) O
(ppm) 169.5 (Cg), 166.5 (Cg), 151.7 (Cg), 139.1 (Cg), 137.5 (Cg), 130.2 (Cg), 129.7 (2 x CH), 128.7 (2 x CH), 128.0 (CH), 127.5 (CH), 127.0 (CH), 127.0 (CH), 60.9 (CH2), 47.8 (CH), 45.5 (CH), 30.3 (0H2), 28.3 (CH2), 23.5 (0H3), 14.3 (CH3); HRMS (ESI) (M + H)+
m/z calculé pour 021H241\103 338.1751, trouvé 338.1756.
Cis - 1,2,3,4-tetrahydro-[1,2'-binaphthalen]-4-amine hydrochloride [VM045-cis]
NH2.HCI
Préparé selon la procédure générale n 1, le composé (0.634 mmol, 1.0 equiv.) est ensuite dissous dans du tétrahydrofurane (THF) anhydre (2 mL, 0.317 M). Le milieu réactionnel est dégazé avec de l'argon, puis refroidi à 0 C. Dans un deuxième temps, la pyridine (0.757 mmol, 1.2 equiv.) et le chlorure d'oxalyle (0.694 mmol, 1.1 equiv.) sont ajoutés goutte à goutte au milieu réactionnel (apparition d'une suspension jaune).
L'ensemble est agité à 0 C pendant 15 minutes, puis le propylène glycol (92 pL, 1.26 mmol, 2 equiv.) est ajouté. Le propan-1-ol (5.320 mmol, 8.0 equiv.) et l'HCI (4M dans le dioxane) (2.400 mmol, 3.8 equiv.) sont ajoutés à leur tour. Enfin, le milieu réactionnel est agité à
température ambiante pendant une nuit. Une fois la complétion de la réaction atteinte, les solvants sont éliminés sous pression réduite et le brut est alors trituré avec du méthyl tert-butyl éther (MTBE) froid. Le solide obtenu est ensuite filtré, et rincé avec du MTBE froid.
Ainsi, le solide blanc obtenu correspond au produit final attendu (145.0 mg, 74% de rendement); mp: 276 C (décomposition); CCM Rf = 0.05 (DCM/Me0H, 95:5, SiO2);
IR
(film, cm-1) 2900, 2613, 1610, 1574, 1508, 1457, 1127; 1H RMN (400MHz, Me0D) O
(ppm) 8.65 (bs, w112 = 31 Hz, 2H), 7.94 - 7.77 (m, 2H), 7.73 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.33 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 6.87 (d, J
= 10.4 Hz, 1H), 4.64 (bs, w112 = 15 Hz, 1H), 4.37 (bs, w112 = 15 Hz, 1H), 2.42 - 2.14 (m, 2H), 2.04 -1.81 (m, 2H), pas de protons du NH2 observés; 130 RMN (15 MHz, Me0D) O (ppm) 146.3 (Cg), 142.5 (Cg), 136.2 (Cg), 135.6 (Cg), 134.4 (Cg), 133.0 (CH), 131.0 (CH), 130.7 (CH), 130.6 (CH), 130.2 (2 x CH), 129.6 (2 x CH), 129.3 (CH), 128.9 (CH), 128.3 (CH), 50.9 (CH), 47.0 (CH), 30.8 (0H2), 28.3 (0H2); HRMS (ESI) (M + H)+ m/z calculé pour 274.1590, trouvé 274.1601.
Cis - 4-(4-acetamido-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yObenzoic acid [VM055-cis]

NHAc HO

Préparé selon la procédure générale n 1, le composé subit ensuite une réaction d'hydrolyse en utilisant de l'hydroxyde de sodium (0.59 mmol, 2.0 equiv.) dissous dans l'éthanol (1 mL). Le milieu réactionnel est alors agité à 50 C pendant 15 heures, avant 5 d'être dilué avec de l'eau (20 mL), puis acidifié à pH = 1 avec de l'HCI
(concentré à 37%).
Le produit attendu précipite lors de la phase d'ajout d'HCI. L'ensemble est ensuite extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle (Et0Ac). Les phases organiques combinées sont lavées avec de l'eau, puis une solution aqueuse saturée en NaCI, puis séchées avec MgSO4, filtrées et évaporées, grâce à un évaporateur rotatif, sous pression réduite. Le 10 produit attendu est récupéré sous forme d'un solide beige (80.2 mg, 87 A de rendement);
mp: 282 C (décomposition); CCM Rf = 0.01 (DCM/Me0H, 95:5, SiO2); IR (film, cm-1) 3324, 2926, 1698, 1610, 1542, 1451, 1376, 1241, 1179; 1H RMN (400MHz, Me0D) O
(ppm) 7.96 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.25 ¨ 7.18 (m, 3H), 7.12(t, J =
9.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J =
8.8 Hz, 1H), 15 2.33 ¨ 2.27 (m, 1H), 2.19 ¨ 2.08 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.98 ¨ 1.88 (m, 1H), 1.82 ¨ 1.76 (m, 1H), pas de protons de CO2H et de NH observés sur le spectre RMN 1H; 13C
RMN
(100 MHz, Me0D) O (ppm) 172.7 (Cg), 169.8 (Cg), 153.7 (Cg), 140.4 (Cg), 138.8 (Cg), 131.1 (Cg), 130.9 (2 x CH), 129.9 (2 x CH), 129.1 (CH), 128.4 (CH), 127.8 (CH), 128.9 (Cg), 46.7 (2 x CH), 31.5 (0H2), 29.2 (0H2), 22.7 (0H3); HRMS (ESI) (M + Na) +
m/z calculé
20 pour C19H19NO3Na 332.1257, trouvé 332.1256.
Cis - (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(4-acetamido-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yObenzamido)-6-(acetoxy- methyOtetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triy1 triacetate [VM060-cis]
NHAc OAc Ac0 AcC-7---r--\N
OAc 0 Une solution de l'acide benzoïque cis (0.09 mmol, 1.0 equiv.) correspondant (obtenu par 25 la procédure générale n 1, suivi d'une réaction d'hydrolyse) est préparée dans du N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre (1 mL). L'HOBt (0.118 mmol, 1.3 equiv.) et l'EDC.HCI
(0.120 mmol, 1.3 equiv.) sont alors ajoutés à cette solution. L'ensemble est agité 30 minutes à température ambiante. Dans un deuxième temps, le composé
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(acetoxymethyl)-6-aminotetrahydro-2H-pyran-3,4,5-thyl triacetate 30 (0.118 mmol, 1.3 equiv.) est ajouté en une seule fois au milieu réactionnel et le tout est agité à température ambiante pendant 15 heures. Une fois la réaction terminée, la réaction est diluée avec une solution aqueuse saturée en NH40I, et extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle (Et0Ac). Les phases organiques combinées sont lavées avec de l'eau, puis une solution aqueuse saturée en NaCI, puis séchées avec du MgSO4, filtrées et évaporées, grâce à un évaporateur rotatif, sous pression réduite. Le produit attendu est récupéré sous forme d'un solide blanc (36 mg, 62 % de rendement); mp: 209 C;
CCM Rf = 0.45 (DCM/Me0H, 94:6, SiO2); IR (film, cm-1) 3304, 2929, 1756, 1650, 1536, 1366, 1210, 1033; 1H RMN (400MHz, Me0D) (5 (ppm) 7.77 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J =
10.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J
= 10.4 Hz, 3H), 6.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 ¨ 5.88 (m, 1H), 5.56 ¨ 5.23 (m, 3H), 5.16 ¨ 4.99 (m, 1H), 4.35 ¨ 4.25 (m, 1H), 4.25 ¨ 4.14 (m, 1H), 4.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.30 ¨ 2.10 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 2.04(s, 6H), 1.98 ¨ 1.80 (m, 2H), les proton de NHAc et de NHCO ne sont pas observés sur le spectre RMN 1H; 130 RMN (100 MHz, Me0D) 5 (ppm) 171.4 (Cg), 170.6 (Cg), 169.8 (Cg), 169.6 (2 x Cg), 167.0 (Cg), 151.3 (Cg), 138.9 (Cg), 137.5 (Cg), 130.9 (Cg), 130.1 (CH), 129.1 (2 x CH), 128.1 (CH), 127.6 (CH), 127.5 (2 x CH), 127.0 (CH), 78.9 (CH), 73.6 (CH), 72.6 (CH), 70.8 (CH), 68.3 (CH), 61.7 (0H2), 47.7 (CH), 45.3 (CH), 30.2 (0H2), 28.2 (0H2), 23.5 (0H3), 20.7 (0H3), 20.6 (3 x 0H3); HRMS (ESI) (M + H)+ in/z calculé pour 033H39N2011 639.2548, trouvé 639.2535.
(1 S,4S)-N,N-Dimethy1-1,2,3,4-tetrahydro-[1,2'-binaphthalen]-4-amine [VM-099]
I
N
1H RMN (400 MHz, 0D013) 57.78 (d, J = 11.2Hz, 3H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 2H), 7.09 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.30 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.37-2.29 (m, 2H), 2.34-2.17 (m, 2H), 1.98 (t, J = 12.8 Hz, 2H) ; 130 RMN (100 MHz, 0D013) 5145.4 [C], 142.8 [C], 135.0 [C], 133.8 [C], 131.1 [CH], 129.2 [CH], 129.0 [CH], 128.6 [2x0H], 128.4 [CH], 128.2 [CH], 127.8 [CH], 127.4 [CH], 127.1 [CH], 126.5 [CH], 64.5 [CH], 47.5 [CH], 40.6 [2x0H3], 32.5 [0H2], 20.8 [0H2], un carbone quaternaire n'est pas visible ; HRMS (ES+) calculé pour 022H24N [M+H]
302.1909, trouvé 302.1904.

2. Etude biologique 2.1 Interaction avec la TCTP
L'interaction des molécules synthétisées avec la protéine TCTP a été évaluée par la technique de résonnance plasmonique de surface (SPR) en utilisant l'appareil biacore T200.
Un faisceau de lumière monochromatique polarisée illumine une interface de verre située entre deux milieux dotés d'indice de réfraction différents, étant donné que l'angle d'incidence est supérieur à l'angle limite, toute la lumière est réfléchie, c'est ce que l'on nomme un phénomène de réflexion interne totale. Il n'y a alors pas de réfraction mais une composante électromagnétique de la lumière, l'onde évanescente se propage sur une distance équivalente à sa propre longueur d'onde, perpendiculairement à
l'interface.
Au niveau de la feuille d'or localisée à l'interface entre les deux milieux on observe une résonance entre les plasmons de l'or et l'onde évanescente ce qui se traduit par une perte d'énergie lumineuse au niveau du faisceau réfléchi au niveau d'un angle précis que l'on .. nomme angle de résonnance. Cet angle est sensible à l'indice de réfraction du milieu dans lequel l'onde évanescente se propage.
Une mesure en continu des variations de l'angle de réfraction est effectuée à
l'aide d'un micro-réfractomètre produisant un sensorgramme qui permet de suivre en temps réel la fixation des molécules injectées dans la cellule microfluidique. Le signal de résonance est exprimé en unité de résonance (RU) et rend compte de ce qui est présent à un moment donné dans la cellule microfluidique.
Ainsi, la protéine TCTP est liée sur une puce composée d'une couche de dextran posée sur une feuille d'or, elle-même posée sur une plaque de verre. Cette couche est prise en sandwich entre une cellule de microfluidique et un prisme. Les composés synthétisés sont passés dans la cellule microfluidique et leur interaction est évaluée à
travers le signal SPR reçu (Tableau 1).
2.2. Activité cytotoxique L'activité cytotoxique des composés préparés a été évaluée sur la lignée cancéreuse humaine HCT116 (carcinome colorectal). La lignée sélectionnée a été incubée à
37 C en présence de l'un des composés préparé, ajouté dans le milieu de culture à
différentes concentrations. La concentration inhibitrice induisant la mort de 50% des cellules (CI50) a été déterminée après 72 heures d'incubation pour chaque composé (Tableau 1).

Tableau 1 :
Numéro Structure Kd SPR 0150 (PM) (PM) A0085 s 30 25 1 A0069 o 24 16 1 p M : 0 (Y0 10pM : 33%
(viabilité) A0082 123 33 1pM : 9 1 (Y0 10pM : 33%
/ (viabilité) N
H

o.K
28,5 10 17 3 o o ei 135 37 10pM : 33%
(viabilité) Br ei 16 11 10pM : 33`)/0 (viabilité) i o o A0041 59 30 9 1,2 i A0096 14 7 1pM : 29 3`)/0 ci ci A0095 150 10pM : 40`)/0 ci (viabilité) CI OMe AC101 145 34 7 0,4 Cl OMe Numéro Structure Kd SPR 0150 (pM) (pM) A0249-cis Ar,r) OAcJOAc 8 2 pM n.d --7....i Ac0c) NHAc S

H
N

0 OAc Acco0Ac A0268-cis OAc NHAc 170 31 pM n.d Ac0"--S
Ac0 OAc VM060- NHAc 26+8 pM 10pM : 15%
cis OAc (viabilité) Ac0 0 H
AcC--N
OAc 0 VM055- NHAc 176 pM n.d cis HO

n.d : non déterminé
Les composés A0014, A0096, A0087, A0069, A0085, A0056, A0034 et A0041 ont montré d'excellentes affinités vis-à-vis de la protéine TCTP et présentent également un profil d'activité antiproliférative identique à celui de la sertraline.
2.3 .Surexpression de la protéine p53 Le composé AC014 est capable d'induire la surexpression de p53 (figure 1). Les analyses par Western Blot montrent que le composé AC014 induit à 10pM, l'expression de la protéine p53. Cette induction est plus prononcée si l'on compare à celle induite par la sertraline.
Le Western blot a été réalisé selon le protocole décrit dans l'article suivant :
Amson R, Pece S, Lespagnol A, Vyas R, Mazzarol G, Tosoni D, Colaluca I, Viale G, Rodrigues-Ferreira S, Wynendaele J, Chaloin 0, Hoebeke J, Marine JC, Di Fiore PP, Telerman A. Nat Med. 2011 Dec 11;18(1):91-9.
Les anticorps suivants ont été utilisés dans l'analyse par Western blot: des anticorps anti TCTP ont été générés contre la protéine entière d'origine humaine de TCTP. Ces anticorps polyclonaux ont été purifiés par colonne d'affinité couplés à la protéine TCTP
(Agro-Bio).
L'anticorps de souris anti-P53 1012 (Cell Signalling Technology) a été utilisé
à une dilution de 1/1000.
5 Les anticorps secondaires (anti-lapin et anti-souris) conjugués à l'HRP
ont été utilisés à
une dilution de 1/5000 pour visualiser les signaux par Western blots.
2.4. Inhibition de la croissance cellulaire La viabilité et la prolifération de cellules humaines HCT116 est mesurée à
l'aide du test 10 CellTiter Glo (Promega) qui permet de mesurer par luminescence le nombre de cellules vivantes. Les composés Sertraline et A0070 ont été testées à 10 concentrations et les résultats sont exprimés sous la forme de GI50, TGI, L050 et I050 par rapport aux cellules contrôles (DMSO).
Le test CellTiter-Glo est une méthode homogène de détermination du nombre de 15 cellules viables en culture basée sur une quantification de l'ATP
présent, indicateur des cellules métaboliquement actives. La procédure de test homogène implique l'ajout d'un seul réactif (le réactif CellTiter-Gloq directement sur les cellules cultivées dans un milieu enrichi en sérum.
Les résultats du test sont reportés dans les tableaux 2 et 3 suivants (tableau 2 : sertraline 20 et tableau 3 : A0070):
G150 Médiane 1 2 3 Moyenne Ecart-type 1,404E-07 1,251E-07 1,413E-07 1,590E-07 1,418E-07 1,698E-08 TG150 Médiane 1 2 3 Moyenne Ecart-type 2,272E-07 2,031E-07 2,285E-07 2,533E-07 2,283E-07 2,509E-08 LC50 Médiane 1 2 3 Moyenne Ecart-type 3,555E-07 3,188E-07 3,559E-07 3,922E-07 3,556E-07 3,672E-08 Tableau 2 GI50Médiane 1 2 3 Moyenne Ecart-type 8,886E-07 9,091E-07 8,810E-07 8,783E-07 8,895E-07 1,704E-08 Moyenne Ecart-type médiane 1,442E-06 1,480E-06 1,439E-06 1,406E-06 1,442E-06 3,694E-08 L050 Médiane 1 2 3 Moyenne Ecart-type 2,282E-06 2,344E-06 2,298E-06 2,196E-06 2,279E-06 7,569E-08 Tableau 3 La sertraline présente une constante d'inhibition de la croissance cellulaire GI50 = 141 nM
et une concentration létale LC50 = 355 nM tandis que le composé AC070 présente une GI50 = 889 nM et une LC50 = 2.2 pM. Le composé AC070 est donc légèrement moins actif que la sertraline sur la croissance cellulaire mais il est moins cytotoxique que la sertraline.
2.5. Test in vivo sur le modèle de souris chaque souris C57BL/6 Le composé AC070 et la sertraline ont été testés in vivo sur des souris 057BL/6. Dans un premier temps, des cellules tumorales ITR-1 (Induced Tumor Reversion-1) ont été
prélevées de sarcomes développés par des souris ko p53 /- ( knock-out ).
Puis, un million de ces cellules ont été injectées (SC) dans chaque souris 057BL/6 dans le but de développer des tumeurs. Une fois cette étape réalisée, les composés à analyser (la sertraline et le composé AC070), ont été injectés dans les souris 057BL/6 (30 mg/kg 1X/j par voie IP). Cette étude a été effectuée en double aveugle. Au bout de douze jours, les souris ont été sacrifiées et leurs tumeurs ont été pesées et analysées. Les résultats de ces analyses sont retranscris sous forme de diagramme (figure 2). La première colonne du diagramme correspond à une injection de diméthylsulfoxyde (DMSO) sans présence de principe actif et sert de référence à l'étude. La valeur de p ou signification a été
calculée par un logiciel selon la méthode de Tukey, et est significative si elle est inférieure à 0,05, ce qui correspond à une marge d'erreur de 5 %.

Claims (13)

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (l) suivante :
Dans laquelle :
- X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome d'azote ou un radical CH, - La liaison X--Y et Y sont absents si X représente un atome d'oxygène ou de soufre, la liaison X--Y et Y sont présents si X représente un atome d'azote ou un radical CH, - Lorsqu'il est présent, Y représente 0 un groupe R si X représente un atome d'azote, dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un groupe (C2-C6)alcényle, un groupe (C2-C6)alcynyle ou un groupe acyle, .smallcircle. un atome d'hydrogène ou un groupe ¨NR1R2 si X représente un radical CH, dans lequel R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à Cs, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un groupe (C2-C6)alcényle, un groupe (C2-C6)alcynyle ou un groupe acyle, ou R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, - (Het)Ar est un cycle aromatique choisi dans le groupe constitué par les groupes aryles et hétéroaryles, ledit cycle aromatique pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -COOR7, un groupe -CONR9R9, un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe -SR10, un groupe CF3, un groupe formyle, un groupe OR11, un groupe (C2-C6) alcényle, avec R7 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle ou un résidu de sucre, avec R9 et R9 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un groupe (C2-C6)alcényle, un groupe (C2-C6)alcynyle, un résidu de sucre, un résidu d'acide aminé, un résidu de peptide ou R8 et R9 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, avec R10 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un résidu de sucre, un résidu de peptide comprenant au moins une cystéine ou ¨SR10 représente un résidu de cystéine, avec R11 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe aryle ou un groupe benzyle, - R3, R4, R5, R6 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe ¨NR12R13, un groupe ¨SR14, un groupe ¨OR14 ou un groupe -CF3, avec R12 et R13 représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un groupe (C2-C6)alcényle, un groupe (C2-C6)alcynyle ou un groupe acyle, ou et R13 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, avec R14 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C6, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un résidu de sucre, un résidu d'acide aminé
ou un résidu de peptide, - Lorsque Y représente un groupe ¨NR1R2, les groupes ¨ NR1R2 et (Het)Ar sont en conformation cis, - les fonctions alcool du résidu de sucre et les fonctions amine du résidu d'acide aminé, du résidu de cystéine ou du résidu de peptide étant sous leur forme libre ou protégée, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, à l'exception du composé 4-(3,4-dichloro-phényl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-1-ylamine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement de maladies prolifératives et des maladies infectieuses, des allergies, d'une inflammation et/ou de l'asthme.
2. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 de formule (II) suivante :
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et Het(Ar) sont tels que définis à la revendication 1.
3. Composé pour son utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que R1 représente un groupe acyle, de préférence acétyle, et avantageusement R2 représente un atome d'hydrogène.
4. Composé pour son utilisation selon la revendication 1, de formule (III) suivante :
Dans laquelle :
- X' représente CH2, O, S ou N-R, - R, R3, R4, R5, R6 et Het(Ar) sont tels que définis à la revendication 1 .
5. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que (Het)Ar est un cycle aromatique choisi dans le groupe constitué par les groupes phényles ou naphtyles, ledit cycle aromatique pouvant être substitué par un groupe -COOR7, un groupe -CONR8R9, un groupe -SR10, un groupe CF3, ou par au plus un atome d'halogène, R7, R8, R9 et R10 étant tels que définis à la revendication 1.
6. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, tels que les chlorhydrates.
7. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ladite maladie proliférative est un cancer.
8. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes pour son utilisation dans le traitement du cancer par réversion tumorale.
9. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la maladie proliférative est une leucémie myéloïde aigue, un cancer du sein ou un cancer du cerveau.
10. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il est administré en association avec un autre principe actif, avantageusement un anticancéreux, avantageusement la cytarabine.
11. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à
7, caractérisé en ce que ladite maladie infectieuse est une maladie infectieuse parasitaire, notamment la malaria.
12. Composé choisi parmi :
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
13. Composition pharmaceutique pour son utilisation dans le traitement de maladies prolifératives, de maladies infectieuses, des allergies, d'une inflammation et/ou de l'asthme comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
CA3076794A 2017-09-29 2018-10-01 Agents inhibant la proteine tctp pour le traitement de maladies proliferatives, de maladies infectieuses, d'allergies, d'inflammations et/ou de l'asthme Pending CA3076794A1 (fr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1759102A FR3071726B1 (fr) 2017-09-29 2017-09-29 Agents inhibant la proteine tctp pour le traitement de maladies proliferatives et de maladies infectieuses
FR1759102 2017-09-29
PCT/FR2018/052410 WO2019063955A1 (fr) 2017-09-29 2018-10-01 Agents inhibant la proteine tctp pour le traitement de maladies proliferatives, de maladies infectieuses, d'allergies, d'inflammations et/ou de l'asthme

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CA3076794A1 true CA3076794A1 (fr) 2019-04-04

Family

ID=60382398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CA3076794A Pending CA3076794A1 (fr) 2017-09-29 2018-10-01 Agents inhibant la proteine tctp pour le traitement de maladies proliferatives, de maladies infectieuses, d'allergies, d'inflammations et/ou de l'asthme

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20200253996A1 (fr)
EP (1) EP3687512A1 (fr)
JP (1) JP2020536860A (fr)
CA (1) CA3076794A1 (fr)
FR (1) FR3071726B1 (fr)
WO (1) WO2019063955A1 (fr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL295569B1 (en) * 2020-03-19 2026-04-01 Arcus Biosciences Inc Tetralin and tetrahydroquinoline compounds as inhibitors of HIF-2ALPHA
US12145901B1 (en) 2021-09-17 2024-11-19 Arcus Biosciences, Inc. Process for preparing tetralin compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4981870A (en) * 1989-03-07 1991-01-01 Pfizer Inc. Use of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives in the treatment of psychosis, inflammation and as immunosuppressants
US7060708B2 (en) * 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6482440B2 (en) * 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
WO2003096982A2 (fr) * 2002-05-16 2003-11-27 Cytovia, Inc. 4h-chromenes, 2h-chromenes substitues, chromans et analogues utilises comme activateurs de caspases et inducteurs de l'apoptose, et utilisation de ces composes
WO2004080445A1 (fr) * 2003-03-12 2004-09-23 Molecular Engines Laboratories Sa Methodes et compositions pour le traitement du cancer
ZA200800500B (en) * 2005-07-12 2009-04-29 Anceris Use of 4-(3,4 dichloro-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naphtalen-1-ylamine for treating cancer
FR2888507B1 (fr) * 2005-07-12 2007-10-05 Cerenis Sa Utilisation de la sertraline en combinaison avec un alcaloide pour le traitement du cancer
US20100009970A1 (en) * 2008-03-19 2010-01-14 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
JP6249568B2 (ja) * 2011-11-17 2017-12-20 メリアル インコーポレイテッド アリールピラゾールと置換イミダゾールを含む組成物、その使用方法
CN117164657A (zh) * 2014-08-12 2023-12-05 莫纳什大学 定向淋巴的前药
US11499972B2 (en) * 2015-09-15 2022-11-15 Swedish Health Services Methods and panels of compounds for characterization of glioblastoma multiforme tumors and cancer stem cells thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP3687512A1 (fr) 2020-08-05
JP2020536860A (ja) 2020-12-17
WO2019063955A1 (fr) 2019-04-04
US20200253996A1 (en) 2020-08-13
FR3071726B1 (fr) 2020-09-04
FR3071726A1 (fr) 2019-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN116120315B (zh) 一种kras g12c抑制剂及其应用
JP7032583B2 (ja) アルギナーゼ活性を阻害する組成物及び方法
TW201825510A (zh) 細胞穿透肽序列
CN107635965A (zh) 用于治疗淋巴瘤的ezh2抑制剂
RS52100B (sr) Postupci i jedinjenja za pripremu analoga cc-1065
KR20200051646A (ko) Ahr 억제제 및 이의 용도
CA2986930A1 (fr) Modulateurs chimiques des voies de signalisation et utilisation therapeutique
CA3125731A1 (fr) Combinaison d&#39;un inhibiteur selectif de desacetylase d&#39;histone 3 (hdac3) et d&#39;un agent d&#39;immunotherapie pour le traitement du cancer
WO2020029980A1 (fr) Inhibiteurs de smad3
TWI829329B (zh) 組蛋白去乙醯化酶6和熱休克蛋白90之雙重抑制劑
WO2015178265A1 (fr) Nouveau dérivé d&#39;acide glutamique et utilisation associée
TW202241404A (zh) 呋喃稠環取代的戊二醯亞胺類化合物
EP3687512A1 (fr) Agents inhibant la proteine tctp pour le traitement de maladies proliferatives, de maladies infectieuses, d&#39;allergies, d&#39;inflammations et/ou de l&#39;asthme
KR20130118731A (ko) 항증식성 질환 치료에 사용하기 위한 ｐｉ3ｋ 억제제로서 피페라지노트리아진
JPH10512899A (ja) Ｎ−アセチルアルデエミンの類似体、それらの調製及び使用方法
EP3851108B1 (fr) Médicament à base de borate et utilisation associée
JP2010526133A (ja) ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体
JP2017071567A (ja) 抗がん剤デリバリー分子
TW201922690A (zh) 環－amp反應元素結合蛋白的抑制劑
KR20080066039A (ko) 신규 수용성 프로드러그를 함유하는 췌장암, 난소암 또는 간암의 예방 또는 치료제
WO2018045245A1 (fr) Analogues peptidiques cycliques et leurs conjugués
CN115197130B (zh) 一种芳基脲类衍生物及其制备方法与应用
CA3132740A1 (fr) Combinaison d&#39;inhibiteur d&#39;iap et d&#39;inhibiteur de point de controle immunitaire
JP6570034B2 (ja) 新規なグルタミン酸誘導体およびその用途
Hosseini et al. Design of chiral 2-oxazoline-based amino acid bioConjugates as anticancer agents: Synthesis, in vitro anticancer activity, ADMET prediction with molecular docking and molecular dynamic simulation insights