【発明の詳細な説明】
Ｎ−アセチルアルデエミンの類似体、それらの調製及び使用方法
本発明は、国立衛生研究所の認可HL25848、CA28824、CA18856およびHL09187の
下で、政府の支援でなされた。したがって、合衆国政府は本発明において特定の
権利を有する。発明の背景
本明細書を通して、本文中に様々な刊行物の引用が括弧内に与えられていてる
。これらの刊行物の開示は、本発明が属する技術の現状をより十分に説明するた
め、参照することによりそれらの全体が本明細書に組込まれる。
細胞毒性剤に対する耐性の発生は、ガンの治療における重大な問題である。多
剤耐性（ＭＤＲ）においては、細胞は無関係の化学療法剤に対して交叉耐性とな
る。ＭＤＲの表現型は、薬剤保持の減少およびＰ−糖蛋白質（Ｐｇｐ）、薬剤流
出を介在する膜蛋白質、の過剰発現に関連付けられる。Ｐｇｐ発現および化学療
法剤耐性は、白血病並びに乳ガン、卵巣ガンおよび神経芽細胞腫にも機能的に関
連付けられている。
多剤耐性を解消する方法は、主として、耐性細胞における細胞内薬剤濃度を増
大させることによってその表現型を“反転”させる薬剤を用いている。この反転
剤は、Ｐ−糖蛋白質介在薬物流出を阻害することにより作用するものと推定でき
る。しかしながら、ベラパミルおよびシクロスポリンＡのような現時点で臨床試
験の段階にある反転剤は、毒性効果のためその有用性が限定される。毒性効果が
より少ないより活性な薬剤が必要とされている。
ＭＤＲ反転剤には、様々な、ベラパミルのようなカルシウムチャンネルブロッ
カー、カルモジュリン阻害剤、ステロイドホルモンおよびニコチン様洗浄剤が含
まれる。本発明は、耐性薬剤の存在なしで薬剤耐性細胞に対して選択的に毒性で
ある化合物を提供する。本発明は、アルデエミンに関連する特定の化合物に対す
るＭＤＲ細胞の“相乗作用”および“副次的感受性”を示す。副次的感受性を介
在するのに必要な薬物濃度がしばしばＭＤＲの反転に対する濃度を上回るので、
物質を適切に供給するためにより能率的な調製方法が必要である。それによって
、ＭＤＲ細胞に対するこれらの薬剤の選択的細胞毒性を臨床上利用することがで
きる。
本発明は、ＭＤＲの反転だけではなく副次的感受性および“定量相乗作用”に
よってガン細胞を治療するための新規化合物および新規方法を提供する。この新
規化合物には、アマウロミン（amauromine）（1; Takase，S.; Iwami，M.; Ando
, T.; Okamoto.，M.; Yoshida，K.; Horiai，H.; Kohsaka，M.; Aoki，H.; Iman
aka，H.，J ．Antibiot.，1984，37，1320; Takase，S.; Kawai，Y.; Uchida，I.
; Tanaka，H.; Aoki，H.，Tetrahedron，1985，41，3037; Takase，S.: Itoh，Y
.: Uchida，I.; Tanaka，H.; Aoki，H.，Tetrahedron，1986，42，5887）、アル
デエミン（ardeemin）（2; Karwowski，J．P.; Jackson，M.; Rasmussen，R．R.
; Humphrey，P．E.; Poddig，J．B.; Kohl，W．L.; Scherr，M．H.; Kadam，S.;
McAlpine，J．B.，J ．Antibiot.，1993，46，374; Hochlowski，J．E.; Mullal
ly, M．M.; Spanton，S.G.; Whittern，D．N.; Hill，P.; McAlpine，J．B.,J. Antibiot
.，1993，46，380）および５−Ｎ−アセチルアルデエミン（３）の類似
体が含まれる。これらの類似体の全ては、（アスゾナレニン（aszonalenin）（K
imura，Y.; Hamasaki，T.; Nakajima，H.; Isogai，A.，Tetrahedron Lett.，19
82, 23，225）、ロケホルチン（roquefortine）（Scott，P．M.; Merrien，M．-
A.; Polonsky，J.，Experientia，1976，32，140; Scott，p．M.; Polonsky，J.
; Merrien，M．-A.，J.Agric ．Food Chem.，1979，27，201）およびフルストラ
ミン
1981，46，3440を参照）を含む）、ベンジル環接合部が１，１−ジメチルアリル
（“逆プレニル”）基で置換されているヘキサヒドロピロロ［２，３−ｂ］イン
ドール核を特徴とする、生物学的に活性なインドールアルカロイドの急速に拡大
するクラスの一員である。アルカロイドの補足的な一群（ギプセチン（gypsetin
））においては、この逆プレニル基はインドリンの２位に見出される。（Shinoh
ara, C.; Hasumi，K.; Takei，Y.; Endo,A.，J ．Antibiot.，1994，47，163; Br
evi
anamide，E.; Birch，A．J.; Wright，J．J.，Tetrahedron，1970，26，2329）
アマウロミンは、明らかにカルシウム拮抗作用によって作動する血管拡張剤で
ある。（Takase，S.; Iwami，M.; Ando，T.; Okamoto，M.; Yoshida，K.; Horia
i，H.; Kohsaka，M.; Aoki，H.; Imanaka，H.，J ．Antibiot.，1984，37，1320
）。化合物３（図１）は、ＫＢＶ−１（ビンブラスチン耐性）腫瘍細胞系に対し
て測定されるように、多剤耐性の反転について最も強力な既知薬剤の１つである
。（Karwowski，J．P.; Jackson，M.; Rasmussen，R．R.; Humphrey，P．E.; Po
ddig，J．B.; Kohl，W．L.; Scherr，M．H.; Kadam，S.; McAlpine，J．B.，J ． Antibiot
.，1993，46，374; Hochlowski，J．E.; Mullally，M．M.; Spanton，S
.G.; Whittern，D．N.; Hill，P.; McAlpine，J．B.，J ．Antibiot.，1993，46,
380）。チオ−クライゼン（thio-Claisen）転移によってアマウロミンを調製す
る異なる方法が開示されている（Takase，S.; Itoh，Y.: Uchida，I.; Tanaka，
H.；Aoki，H.，Tetrahedron，1986，42，5887）が、これは収率が低く、十分な
立体制御を欠き、かつ３の調製には適用することができない。
本発明は、単独で、もしくは抗ガン剤と組み合わせて、ＭＤＲ反転、副次的感
受性および定量相乗作用剤としてガンの治療およびＭＤＲ表現型の発生の予防に
有用な、アルデエミン、アマウロミンおよびギプセチンの類似体およびハイブリ
ッドを含む化合物、およびそれらの組成物を提供する。また、本発明は、従来発
酵を除いては利用することが不可能であったＮ−アセチルアルデエミンの調製方
法、並びにアルデエミン類似体およびハイブリッドを用いる通常のｐ−糖蛋白質
ＭＤＲおよびトポＩＩ（Topo II）遺伝子変異ＭＤＲ細胞の成長を阻止する方法
も提供する。発明の要旨
本発明は、下記構造を有する化合物を提供する。
ここで、Ｒ1、Ｒ6およびＲ7は独立して水素、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ1
−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アルコキシ、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニ
ル、アルコキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、ベンジル、また
はヒドロキシベンジルであり；Ｒ0およびＲ2は独立して水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ9直
鎖もしくは分岐鎖アルキル、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2
ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−Ｃ
Ｒ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4であり；Ｒ3およびＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−
Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフ
ェニル、アルコキシフェニルまたはベンジルであり；Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖
もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、
アルコキシフェニル、ベンジル、アルコキシベンジル、ジアルコキシベンジル、
インドリルメチル、アルキルメルカプト、またはアリールメルカプトであり；か
つＲ8は水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アシル、ベンゾイル、アルキルベン
ゾイル、ジアルキルベンゾイル、アルコキシベンゾイル、ベンジルまたはＣ1−
Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり；ただし、（ａ）Ｒ2が−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ
（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＲ3
Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4である場合にはＲ0は水
素であり、（ｂ）Ｒ0が−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3
、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3
−ＣＨ＝ＣＨＲ4である場合にはＲ2はＯＨであり、かつ（ｃ）（ｉ）Ｒ0または
Ｒ2が−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4、（ｉｉ）Ｒ3およびＲ5がＣＨ3、および（ｉ
ｉｉ）Ｒ4が水素である場合にはＲ1、Ｒ6およびＲ7は全てが水素であることはな
い。
また、本発明は下記構造を有する化合物を提供する。
ここで、Ｒ1およびＲ7は独立して水素、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ9
直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アルコキシ、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、
アルコキシフェニル、ヒドロキシフェニルまたはベンジルであり；Ｒ0およびＲ5
は独立して水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、−ＣＲ3Ｒ3−Ｃ
Ｈ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ
Ｒ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4であり；Ｒ6は−Ｃ
Ｒ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2
ＯＨ、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4であり；
Ｒ3およびＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル
、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニルまた
はベンジルであり；Ｒ8はＣ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アシル、ベンゾイル、ア
ルキルベンゾイル、ジアルキルベンゾイル、アルコキシベンゾイル、ベンジルま
たはＣ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり；かつＲ9は水素またはＯＨで
あり；ただし、（ａ）Ｒ0が−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2
ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−Ｃ
Ｒ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4である場合には、（ｉ）Ｒ5はＨ、（ｉｉ）Ｒ6は−ＣＲ3
Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ
、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4および（ｉｉ
ｉ）Ｒ9はＯＨであり；かつ（ｂ）Ｒ5が−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3
Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4
または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4である場合には、（ｉ）Ｒ0は水素、（ｉｉ）
Ｒ6は−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ
（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＲ3
Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4および（ｉｉｉ）Ｒ9は
ＯＨであり；かつ（ｄ）Ｒ1およびＲ7の両者は水素ではない。
さらに、本発明は下記構造を有する化合物を提供する。
ここで、Ｒ1は水素、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐
鎖アルキル、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコ
キシ、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニル
、ヒドロキシフェニル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり；Ｒ0およ
びＲ2は独立して水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、−ＣＲ3Ｒ3
−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4であり；Ｒ3お
よびＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フ
ェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニルまたはベ
ンジルであり；Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、
アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニル、ベンジル、アル
コキシベンジル、ジアルコキシベンジル、インドリルメチル、アルキルメルカプ
ト、またはアリールメルカプトであり；かつＲ’およびＲ”は独立して水素、Ｃ1
−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アシル、ベン
ゾイル、アルキルベンゾイル、ジアルキルベンゾイル、アルコキシベンゾイルま
たはベンジルであり；ただし、（ａ）Ｒ2が−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−Ｃ
Ｒ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）
Ｒ4または−
ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4である場合にはＲ0は水素であり、かつ（ｂ）Ｒ0が−
ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2
ＯＨ、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4である
場合にはＲ2はＯＨである。
本発明は、下記構造
（ここで、Ｒ1、Ｒ6およびＲ7は独立して水素、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ハロゲン、
Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アルコキシ、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェ
ニル、アルコキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、ベンジル、ま
たはヒドロキシベンジルであり；Ｒ3およびＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1
−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキル
フェニル、アルコキシフェニルまたはベンジルであり；Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ9直
鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル
、アルコキシフェニル、ベンジル、アルコキシベンジル、ジアルコキシベンジル
、インドリルメチル、アルキルメルカプト、またはアリールメルカプトであり；
かつＲ8はＣ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル
、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニルまたはベンジルである）
を有するＮ−アシルアルデエミンの合成方法であって、
（ａ）（ｉ）下記構造
（ここで、ＸはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、メシレート、トリフレート、トシレート、
過塩素酸塩、硫酸水素塩、炭酸塩、重炭酸塩またはテトラフルオロホウ酸塩であ
り；ＲはＣ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、
ジアルキルフェニル、アルコキシフェニルまたはベンジルである）
を有する化合物を、構造Ｒ0（Ｃ＝Ｏ）−Ｚ（ここで、ＺはＦ、Ｃｌ、Ｂｒまた
はＩである）を有するハロゲン化アシルまたは構造［Ｒ0（Ｃ＝Ｏ）］2Ｏ（ここ
で、Ｒ0はＣ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル
、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニル、ベンジル、または９−フルオレン
メチルである）を有する無水アシルと反応させて下記構造
を有するジカルバメートを形成し、
（ｉｉ）工程（ａ）（ｉ）において形成されたジカルバメートを適切なセレン化
フェニル試薬で処理して下記構造
（ここで、Ｒ2はフェニル、Ｃ1−Ｃ9アルキルフェニル、ジアルキルフェニルま
たはトリアルキルフェニルである）
を有するセレン化フェニルジカルバメートの混合物を形成し、かつ
（ｉｉｉ）工程（ａ）（ｉｉ）において形成されたセレン化フェニルジカルバメ
ートの混合物を、（１）構造Ｒ3Ｒ3Ｃ＝ＣＨＣＨＲ4ＳｎＲ’Ｒ”Ｒ”’（ここ
で、Ｒ3およびＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アル
キル、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニル
またはベンジルであり；かつＲ’、Ｒ”およびＲ”’は独立してＣ1−Ｃ9直鎖も
しくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、ア
ルコキシフェニルまたはベンジルである）を有する有機スズ酸塩、または（２）
構造Ｚ0ＭｇＲ3Ｒ3Ｃ−ＣＨ＝ＣＨＲ4を有するグリニヤール試薬および構造Ｎｉ
Ｑ2（ＰＲiv 3）2（ここで、ＱおよびＺ0は独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであ
り、かつＲivは直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、ジ
アルキルフェニル、アルコキシフェニルまたはベンジルである）を有する有機金
属触媒と交差結合させて、それぞれ下記構造
を有する交差結合ジカルバメートの混合物を形成し、
（ｂ）（ｉ）工程（ａ）（ｉｉｉ）において形成された交差結合ジカルバメート
の混合物を加水分解してジカルバメート酸の混合物を形成し、
（ｉｉ）工程（ｂ）（ｉ）において形成されたジカルバメート酸の混合物を精製
し、かつ
（ｉｉｉ）下記構造
を有するジカルバメート酸を単離し、
（ｃ）このジカルバメート酸を下記構造
（ここで、Ｒ9はＣ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフ
ェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニル、またはベンジルである）
を有するアミノ酸エステルと結合させて下記構造
を有するペプチドジカルバメートを形成し、
（ｄ）（ｉ）工程（ｃ）において形成されたペプチドジカルバメートを脱保護し
、ラクタム形成して下記構造
を有するジケトピペラジンを形成し、
（ｉｉ）工程（ｄ）（ｉ）において形成されたジケトピペラジンを下記構造
（ここで、ＹはＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩである）
を有する化合物でアシル化して下記構造
を有するＮ−ベンゾイル化ジケトピペラジンを形成し、
（ｉｉｉ）工程（ｄ）（ｉｉ）において形成された化合物を環化して下記構造
を有するアルデエミンを形成し、かつ
（ｉｖ）工程（ｄ）（ｉｉｉ）において形成されたアルデエミンを、（Ａ）構造
Ｒ8（Ｃ＝Ｏ）−Ｚ’（ここで、（１）Ｒ8は水素であり、かつＺ’はＲが直鎖も
しくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、ア
ルコキシフェニル、ヒドロキシフェニルまたはベンジルであるＯＲであるか、あ
るいは（２）Ｒ8はＣ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキル
フェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニルまたはベンジルであり、か
つＺ’はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、またはＲがＣ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル
、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニル、ヒ
ドロキシフェニルまたはベンジルであるＯＲである）を有するハロゲン化アシル
；または（Ｂ）構造［Ｒ8（Ｃ＝Ｏ）］2Ｏ（ここで、Ｒ8は水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖
もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、
アルコキシフェニルまたはベンジルである）を有する無水アシルでアシル化して
Ｎ−アシルアルデエミンを形成する、
ことを包含する方法を提供する。
さらに、本発明は、多剤耐性細胞の成長を阻止する方法であって、多剤耐性細
胞を、薬学的に許容し得る担体と組み合わせられている多剤耐性細胞の増殖の阻
止に有効な量の下記構造
（ここで、Ｒ1、Ｒ6およびＲ7は独立して水素、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ハロゲン、
Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アルコキシ、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェ
ニル、アルコキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ベンジル、またはヒドロキシ
ベンジルであり；Ｒ2は水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、−
ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2
ＯＨ、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4であり
；Ｒ3およびＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキ
ル、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニルま
たはベンジルであり；Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェ
ニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニル、ベンジル
、アルコキシベンジル、ジアルコキシベンジル、インドリルメチル、アルキルメ
ルカプト、またはアリールメルカプトであり；かつＲ8は水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖も
しくは分岐鎖アシル、ベンゾイル、アルキルベンゾイル、ジアルキルベンゾイル
、アルコキシベンゾイル、ベンジルまたはＣ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル
である）を有するアルデエミンと接触させることを包含する方法を提供する。
また、本発明は、多剤耐性細胞の成長を阻止する方法であって、多剤耐性細胞
を、薬学的に許容し得る担体と組み合わせられている多剤耐性細胞の増殖の阻止
に有効な量の下記構造
（ここで、Ｒ1およびＲ7は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐
鎖アルキル、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコ
キシ、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニル
、
ヒドロキシフェニルまたはベンジルであり；Ｒ3は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ9直
鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル
、アルコキシフェニルまたはベンジルであり；かつＲ8は水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖も
しくは分岐鎖アシル、ベンゾイル、アルキルベンゾイル、ジアルキルベンゾイル
、アルコキシベンゾイル、ベンジルまたはＣ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル
である）
を有する化合物と接触させることを包含する方法を提供する。
また、本発明は、多剤耐性細胞の成長を阻止する方法であって、多剤耐性細胞
を、薬学的に許容し得る担体と組み合わせられている多剤耐性細胞の増殖の阻止
に有効な量の下記構造
（ここで、Ｒ0およびＲ7は独立して水素、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ1−
Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、アルコキシ、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル
、アルコキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ベンジル、またはヒドロキシベン
ジルであり；Ｒ1およびＲ2は独立して水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖
アルキル、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3
−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝Ｃ
ＨＲ4であり；Ｒ3およびＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは
分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキ
シフェニルまたはベンジルであり；Ｒ5およびＲ6は独立して水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖
もしくは分岐鎖アルキル、アシル、アシルアルキル、フェニル、アルキルフェニ
ル、ジ
アルキルフェニル、アルコキシフェニル、ベンジル、ベンゾイル、アルキルベン
ゾイルおよびジアルキルベンゾイルである）
を有するアマウロミンと接触させることを包含する方法を提供する。図面の簡単な説明
図１は三環式アミノ酸４から化合物１、２および３への合成を示す。
図２はアリル三環式中間体の合成を示す。（ａ）ＮａＯＨ、ＢＯＣ2Ｏ、Ｂｕ4
ＮＨＳＯ4、ＣＨ2Ｃｌ2、８５％；（ｂ）Ｎ−ＰＳＰ、ｐＴＳＡ、Ｎａ2ＳＯ4、
ＣＨ2Ｃｌ2、７８％（５：１、β：α）；（ｃ）アリル−ＳｎＢｕ3、Ｂｕ6Ｓｎ2
、ＴｏｌＨ、ｈｖ、９５％、５：１ β：α；（ｄ）１Ｎ ＮａＯＨ、ＴＨＦ
／ＭｅＯＨ、９８％、分離異性体。
図３は“アリル”Ｎ−アセチルアルデエミンの合成を示す。（ａ）フッ化シア
ヌール酸、ピリジン、ＣＨ2Ｃｌ2、−１５℃、Ｄ−Ａｌａ−Ｏｍｅ．Ｈｃｌ、Ｎ
ａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2；（ｂ）１．ＴＭＳＩ、ＭｅＣＮ、０℃；２．Ｎ
Ｈ3、ＭｅＯＨ、ＤＭＡＰ；（ｃ）ＫＨＭＤＳ、ＴＨＦ、−７８℃；（ｄ）ＰＢ
ｕ3、ＰｈＨ；（ｅ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃ないしＲＴ、ＡｃＣｌ、還流。
図４はアマウロミン１の合成を示す。（ａ）Ｎ−ＰＳＰ、ｐＴＳＡ、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4、ＣＨ2Ｃｌ2、７８％（９：１、β：α）；（ｂ）ＭｅＯＴｆ、（プレニル
）ＳｎＢｕ3、２，６−ジ（ｔ−Ｂｕ）−ピリジン、ＣＨ2Ｃｌ2、６０％；（ｃ
）１Ｎ ＮａＯＨ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ、９８％、分離異性体；（ｄ）ＴＭＳＩ（
２．４当量）、ＭｅＣＮ、０℃ないし室温；（ｅ）１１（１．１当量）、１０（
１当量）、ＢＯＰ−Ｃｌ（１．１当量）、Ｅｔ3Ｎ（２．３当量）；ＣＨ2Ｃｌ2
、７８％；（ｆ）ＴＭＳＩ（４当量）、ＭｅＣＮ、０℃ないし室温、５８％。
図５は三環式中間体１０から開始するＮ−アセチルアルデエミンの合成を示す
。（ａ）フッ化シアヌール酸、ピリジン、ＣＨ2Ｃｌ2、−１５℃、Ｄ−Ａｌａ−
Ｏｍｅ・ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2、７１％；（ｂ）１．ＴＭＳ
Ｉ、ＭｅＣＮ；０℃；２．ＮＨ3、ＭｅＯＨ、ＤＭＡＰ、全体で７６％；（ｃ）
ＫＨＭＤＳ、ＴＨＦ、−７８℃、８０％；（ｄ）ＰＢｕ3、ＰｈＨ、７２％；（
ｅ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃ないしＲＴ、ＡｃＣｌ、還流、８２％。
図６はＮ−アセチルアルデエミンの様々な類似体およびそれらの調製方法を示
す。（ａ）Ｎ−アセチルアルデエミンのエポキシド化によって調製される（ポリ
マー支持体への結合に有用であり、自己不活性化阻害剤として有用な）Ｎ−アセ
チルアルデエミンエポキシド；（ｂ）Ｎ−アセチルアルデエミンの水素化によっ
て調製されるジヒドロ−Ｎ−アセチルアルデエミン；（ｃ）エポキシド化による
ホウ化水素酸化／酸化、次いでリチウム／アンモニアでの還元性環開裂によって
調製されるヒドロキシ−ジヒドロ−Ｎ−アセチルアルデエミン；（ｄ）オゾン分
解またはオスモリシス（osmolysis）、次いで過ヨウ素酸酸化によって調製され
るＮ−アセチルアルデエミンのアルデヒド類似体（活性部位アルキル化剤）；（
ｅ）Ｎ−アセチルアルデエミンアルデヒドの有機金属付加、（ｄ）またはそれら
の水素化物還元；（ｆ）Ｎ−アセチルアルデエミンのポリメチレンエステルカル
バメート誘導体から調製される、アフィニティクロマトグラフィーにおいて用い
るためのビオチニル化Ｎ−アセチルアルデエミン。
図７はギプセチンを調製するための合成計画を示す。
図８は、クロロインドレニンへの求核性物質の付加による２，３−二置換イン
ドール２６の調製を示す。
図９は中間体３２の調製を示す。
図１０はギプセチンおよびギプセチンジアステレオ異性体の調製を示す。
図１１は、組み合わせ指数（ＣＩ）のプロットを、ビンブラスチン耐性ＣＣＲ
Ｆ−ＣＥＭ白血病細胞に対するジケトピペラジン１４の２種もしくは３種薬剤の
組み合わせの分画効果（Ｆa）の関数として示す。
図１２は、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ白血球細胞における、アルデエミン、Ｎ−アセチ
ルアルデエミンおよびベラパミルの投与による［3Ｈ］ＶＰ−１６の細胞内蓄積
の増加を示す（流入検定）；単一薬剤の事例。
図１３は、組み合わせ指数（ＣＩ）を、ビンブラスチン耐性ＣＣＲＦ−ＣＥＭ
／ＶＢＬ白血病細胞に対する５−Ｎ−Ａｃ−アルデエミンおよびビンブラスチン
の２種薬剤の組み合わせの分画効果（Ｆa）の関数として示す；白抜きの円、１
：４０；白抜きの四角、１：１００、白抜きの三角、１：２００；互いに排除す
る事例。
図１４は、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ白血病細胞における、アルデエミン、Ｎ−アセチ
ルアルデエミンおよびベラパミルの投与による［3Ｈ］ＶＰ−１６の細胞内蓄積
の増加を示す（流出検定）；予め投与された薬剤。
図１５は、Ｎ−アセチルアルデエミンのジケトピペラジン類似体：１４（Ａ）
、イミドアセテートジケトピペラジン；１４（Ｂ）、ジケトピペピラジン；１４
（Ｃ）、イミド−ＢＯＣジケトピペラジン；１４（Ｄ）、イミドジアセテートジ
ケトピペラジン；１４（Ｅ）、Ｎ−アセチルジケトピペラジンの構造を示す。
図１６は、Ｎ−アセチル−８−デスメチル−アルデエミンのジケトピペラジン
類似体：イミドアセテートジケトピペラジン；Ｎ−アセチルイミドアセテートジ
ケトピペラジン；５Ｎ−アセチルジケトピペラジン；５Ｎ−トリフルオロアセチ
ルジケトピペラジン；５Ｎ−トリフルオロアセチルイミドアセテートジケトピペ
ラジン；５Ｎ−ＢＯＣイミド−ＢＯＣジケトピペラジン；イミド−ＢＯＣジケト
ピペラジンが得られる調製経路を示す。
図１７は、Ｎ−アセチル−８−デスメチル−アルデエミンを調製するための合
成図式を示す。
図１８は、ＢＤＦマウスにおけるＮ−アセチル−デスメチル−アルデエミンの
毒性を示す。
図１９は、ビンブラスチンおよび様々なアルデエミン類似体またはベラパミル
の組み合わせで処理したＣＣＲＦ−ＣＥＭおよびＣＣＲＦ−ＣＥＭ／ＶＬＢ細胞
の阻害を示す。
図２０は、トリチウム処理ビンブラスチンが３７℃で３０分間予め投与された
ＣＣＲＦ−ＣＥＭ／ＶＬＢ−１００細胞の流出動力学を示す。細胞は４℃で２回
洗浄し、０分にＭＤＲ剤を添加して３７℃でインキュベートした。発明の詳細な説明
ここで用いられる場合、“直鎖もしくは分岐鎖アルキル基”という用語にはメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシルが含まれるがこれらに限定されるものではない。
このアルキル基は１個の炭素原子または１４個もの炭素原子を含み得るが、好ま
しくは１個の炭素原子または９個もの炭素原子を含み、かつ様々な基で置換され
ていてもよい。これらの基にはアシル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ
、カルボキシ、ヒドロキシ、カルボキサミドまたはＮ−アシルアミノ部分が含ま
れるが、これらに限定されるものではない。
ここで用いられる場合、“アルコキシカルボニル”、“アシル”および“アル
コキシ基”という用語には、それぞれの用語の各々によって示される官能基もし
くは部分に結合するアルキル基と同様の範囲が含まれるがそれらに限定されるも
のではない。アルコキシカルボニル基の例には、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、ヒドロキシプロピルオキシカルボニル、アミノエトキシカルボニル
、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、およびシクロペンチルオキシカルボニルが含ま
れるが、これらに限定されるものではない。アシル基の例には、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、およびペンタノイルが含まれるが、これらに限
定されるものではない。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびシクロペンチルオキシが含まれる
が、これらに限定されるものではない。
ここで用いられる場合、“アリール基”にはフェニル、ピリジル、ピリル、イ
ンドリル、ナフチル、チオフェニルまたはフリル基が含まれるがこれらに限定さ
れるものではなく、これらの各々はアシル、アリール、アルコキシ、アリールオ
キシ、カルボキシ、ヒドロキシ、カルボキサミドまたはＮ−アセチルアミノ部分
を含むがこれらに限定されるものではない様々な基で置換されていてもよい。ア
リールオキシ基の例には、フェノキシ、２−メチルフェノキシ、３−メチルフェ
ノキシおよび２−ナフチルオキシが含まれるがこれらに限定されるものではない
。アシルオキシ基の例には、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブチリルオキシ
、ペンタノイルオキシおよびヘキサノイルオキシが含まれるがこれらに限定され
るものではない。
本発明は、下記構造を有する化合物を提供する。
ここで、Ｒ1、Ｒ6およびＲ7は独立して水素、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ1
−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アルコキシ、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニ
ル、アルコキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、ベンジル、また
はヒドロキシベンジルであり；Ｒ0およびＲ2は独立して水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ9直
鎖もしくは分岐鎖アルキル、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2
ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−Ｃ
Ｒ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4であり；Ｒ3およびＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−
Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフ
ェニル、アルコキシフェニルまたはベンジルであり；Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖
もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、
アルコキシフェニル、ベンジル、アルコキシベンジル、ジアルコキシベンジル、
インドリルメチル、アルキルメルカプト、またはアリールメルカプトであり；か
つＲ8は水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アシル、ベンゾイル、アルキルベン
ゾイル、ジアルキルベンゾイル、アルコキシベンゾイル、ベンジルまたはＣ1−
Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり；ただし、（ａ）Ｒ2が−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ
（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＲ3
Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4である場合にはＲ0は水
素であり、（ｂ）Ｒ0が−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3-ＣＨ2ＣＨ3
、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3
−ＣＨ＝ＣＨＲ4である場合にはＲ2はＯＨであり、かつ（ｃ）（ｉ）Ｒ0または
Ｒ2が−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4、（ｉｉ）Ｒ3およびＲ5がＣＨ3、および（ｉ
ｉｉ）Ｒ4が水
素である場合にはＲ1、Ｒ6およびＲ7は全てが水素であることはない。
一態様において、本発明は、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7が水素であり
；Ｒ2が−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4であり；Ｒ5がＣＨ3であり；かつＲ8が−（
Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3である化合物を提供する。
別の態様において、本発明は下記構造を有する化合物を提供する。
特定の態様において、本発明はＲ0が水素である上に示される構造を有する化
合物を提供する。
また、本発明は、多剤耐性細胞の成長を阻止するに有効な量の上に示される一
般構造を有する化合物および薬学的に許容し得る担体を含有する組成物も提供す
る。
一態様において、本発明は、細胞毒性剤をさらに含有する上記組成物を提供す
る。さらなる態様において、本発明は、細胞毒性剤が抗ガン剤である組成物を提
供する。別の態様において、本発明は、抗ガン剤がアドリアマイシンである上記
組成物を提供する。別の態様において、本発明は、抗ガン剤がビンブラスチンで
ある上記組成物を提供する。別の態様において、本発明は、抗ガン剤がパクリタ
キセル（paclitaxel）である上記組成物を提供する。さらなる態様において、本
発明は、Ｒ2が−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4であり；Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7が水
素であり；Ｒ3およびＲ5がＣＨ3であり；かつＲ8が−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3である上
記組成物を提供する。
特定の態様において、本発明は、化合物の有効量が約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ
ないし約２５ｍｇ／体重ｋｇである上記組成物を提供する。別の態様において、
本発明は、有効量が約０．１ｍｇ／体重ｋｇないし約１０ｍｇ／体重ｋｇである
上記組成物を提供する。
本発明は、下記構造を有する化合物を提供する。
ここで、Ｒ1およびＲ7は独立して水素、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ9
直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アルコキシ、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、
アルコキシフェニル、ヒドロキシフェニルまたはベンジルであり；Ｒ0およびＲ5
は独立して水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、−ＣＲ3Ｒ3−Ｃ
Ｈ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ
Ｒ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4であり；Ｒ6は−Ｃ
Ｒ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2
ＯＨ、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4であり；
Ｒ3およびＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル
、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニルまた
はベンジルであり；Ｒ8は水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アシル、ベンゾイ
ル、アルキルベンゾイル、ジアルキルベンゾイル、アルコキシベンゾイル、ベン
ジルまたはＣ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり；かつＲ9は水素または
ＯＨであり；ただし、（ａ）Ｒ0が−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−
ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4また
は−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4である場合には、（ｉ）Ｒ5はＨ、（ｉｉ）Ｒ6は
−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＯＨ、−ＣＲ3
Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4および（ｉｉｉ）Ｒ9は
ＯＨであり；かつ（ｂ）Ｒ5が−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2
ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−
ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4である場合には、（ｉ）Ｒ0は水素、（ｉｉ）Ｒ6は−
ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2
ＯＨ、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4および
（ｉｉｉ）Ｒ9はＯＨであり；かつ（ｃ）Ｒ1およびＲ7の両者は水素ではない。
一態様において、本発明は下記構造を有する化合物を提供する。
また、本発明は、多剤耐性細胞の成長を阻止するに有効な量の上に示される構
造を有する化合物および薬学的に許容し得る担体を含有する組成物も提供する。
一態様において、本発明は、ある量の細胞毒性剤をさらに含有する上記組成物を
提供する。別の態様において、本発明は、細胞毒性剤が抗ガン剤である上記組成
物を提供する。別の態様において、本発明は、抗ガン剤がアドリアマイシンであ
る上記組成物を提供する。別の態様において、本発明は、抗ガン剤がビンブラス
チンである上記組成物を提供する。さらに別の態様において、本発明は、抗ガン
剤がパクリタキセルである上記組成物を提供する。
特定の態様において、本発明は、化合物の有効量が約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ
ないし約２５ｍｇ／体重ｋｇである上記組成物を提供する。別の態様において、
本発明は、化合物の有効量が約０．１ｍｇ／体重ｋｇないし約１０ｍｇ／体重ｋ
ｇである上記組成物を提供する。
また、本発明は下記構造を有する化合物を提供する。
ここで、Ｒ1は水素、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐
鎖アルキル、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコ
キシ、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニル
、ヒドロキシフェニル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり；Ｒ0およ
びＲ2は独立して水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、−ＣＲ3Ｒ3
−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4であり；Ｒ3お
よびＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フ
ェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニルまたはベ
ンジルであり；Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、
アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニル、ベンジル、アル
コキシベンジル、ジアルコキシベンジル、インドリルメチル、アルキルメルカプ
ト、またはアリールメルカプトであり；かつＲ’およびＲ”は独立して水素、Ｃ1
−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アシル、ベン
ゾイル、アルキルベンゾイル、ジアルキルベンゾイル、アルコキシベンゾイルま
たはベンジルであり；ただし、（ａ）Ｒ2が−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−Ｃ
Ｒ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）
Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4である場合にはＲ0は水素であり、かつ（
ｂ）Ｒ0が−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3
−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝Ｃ
ＨＲ4である場合にはＲ2はＯＨである。
一態様において、本発明は下記構造を有する化合物を提供する。
一態様において、本発明は、多剤耐性細胞の成長を阻止するに有効な量の上記
構造を有する化合物および薬学的に許容し得る担体を含有する組成物を提供する
。別の態様において、本発明は、ある量の細胞毒性剤をさらに含有する上記組成
物を提供する。さらなる態様において、本発明は、細胞毒性剤が抗ガン剤である
上記組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、抗ガン剤がアドリア
マイシンである上記組成物を提供する。さらに別の態様において、本発明は、抗
ガン剤がビンブラスチンである上記組成物を提供する。別の態様において、本発
明は、抗ガン剤がパクリタキセルである上記組成物を提供する。
一態様において、本発明は、化合物の有効量が約０．０１ｍｇ／体重ｋｇない
し約２５ｍｇ／体重ｋｇである上記組成物を提供する。別の態様において、本発
明は、化合物の有効量が約０．１ｍｇ／体重ｋｇないし約１０ｍｇ／体重ｋｇで
ある上記組成物を提供する。
また、本発明は、多剤耐性細胞の成長を阻止する方法であって、多剤耐性細胞
を、薬学的に許容し得る担体と組み合わせられている多剤耐性細胞の増殖の阻止
に有効な量の下記構造
（ここで、Ｒ1は水素、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分
岐鎖アルキル、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アル
コキシ、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニ
ル、ヒドロキシフェニル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり；Ｒ0お
よびＲ2は独立して水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、−ＣＲ3
Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ
、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4であり；Ｒ3
およびＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、
フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニルまたは
ベンジルであり；Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル
、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニル、ベンジル、ア
ルコキシベンジル、ジアルコキシベンジル、インドリルメチル、アルキルメルカ
プト、またはアリールメルカプトであり；かつＲ’およびＲ”は独立して水素、
Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アシル、ベ
ンゾイル、アルキルベンゾイル、ジアルキルベンゾイル、アルコキシベンゾイル
またはベンジルであり；ただし、（ａ）Ｒ2が−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−
ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ
）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4である場合にはＲ0は水素であり、かつ
（ｂ）Ｒ0が−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3
Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝
ＣＨＲ4である場合にはＲ2はＯＨである）
を有する化合物と接触させることを包含する方法を提供する。
一態様において、本発明は、ある量の細胞毒性剤を投与することをさらに包含
する上に開示される方法を提供する。別の態様において、本発明は、細胞毒性剤
が抗ガン剤である上に開示される方法を提供する。さらに別の態様において、本
発明は、抗ガン剤がアドリアマイシンである上に開示される方法を提供する。別
の態様において、本発明は、抗ガン剤がビンブラスチンである上に開示される方
法を提供する。別の態様において、本発明は、抗ガン剤がパクリタキセルである
上に開示される方法を提供する。
特定の態様において、本発明は、Ｒ2が−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4であり；Ｒ0
、Ｒ’およびＲ”が水素であり；かつＲ3がＣＨ3である、上に開示される方法
を提供する。別の態様において、本発明は、化合物が下記構造を有する、上に開
示される方法を提供する。
（ここで、Ｒ2は−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4であり；Ｒ0、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ’およ
びＲ”は水素であり；かつＲ3およびＲ5はＣＨ3である）
別の態様において、本発明は、化合物の有効量が約０．０１ｍｇ／体重ｋｇな
いし約２５ｍｇ／体重ｋｇである、上に開示される方法をさらに提供する。別の
態様において、本発明は、化合物の有効量が約０．１ｍｇ／体重ｋｇないし約１
０ｍｇ／体重ｋｇである、上に開示される方法を提供する。
また、本発明は、下記構造
（ここで、Ｒ1は水素、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分
岐鎖アルキル、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アル
コキシ、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニ
ル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、ベンジル、またはヒドロキシベンジル
であり；Ｒ3およびＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖
アルキル、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェ
ニルまたはベンジルであり；Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル
、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニル、ベ
ンジル、アルコキシベンジル、ジアルコキシベンジル、インドリルメチル、アル
キルメルカプト、またはアリールメルカプトであり；かつＲ6およびＲ7は独立し
て水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルメルカプト
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、フェニル、アルキルフェニ
ル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニル、ヒドロキシフェニルまたはベン
ジルであり；かつＲ8は水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル
、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニルまたはベンジル
である）を有するＮ−アシルアルデエミンの合成方法であって、
（ａ）（ｉ）下記構造
（ここで、ＸはＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、メシレート、トリフレート、トシレート、
過塩素酸塩、硫酸水素塩、炭酸塩、重炭酸塩またはテトラフルオロホウ酸塩であ
り；ＲはＣ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、
ジアルキルフェニル、アルコキシフェニル、ベンジルまたはアルコキシベンジル
である）
を有する化合物を、構造Ｒ0（Ｃ＝Ｏ）−Ｚ（ここで、ＺはＦ、Ｃｌ、Ｂｒまた
は
Ｉである）を有するハロゲン化アシルまたは構造［Ｒ0（Ｃ＝Ｏ）］2Ｏ（ここで
、Ｒ0はＣ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、
ジアルキルフェニル、アルコキシフェニル、ベンジル、または９−フルオレンメ
チルである）を有する無水アシルと反応させて下記構造
を有するジカルバメートを形成し、
（ｉｉ）工程（ａ）（ｉ）において形成されたジカルバメートを適切なセレン化
フェニル試薬で処理して下記構造
（ここで、Ｒ2はフェニル、Ｃ1−Ｃ9アルキルフェニル、ジアルキルフェニルま
たはトリアルキルフェニルである）
を有するセレン化フェニルジカルバメートの混合物を形成し、かつ
（ｉｉｉ）工程（ａ）（ｉｉ）において形成されたセレン化フェニルジカルバメ
ートの混合物を、（１）構造Ｒ3Ｒ3Ｃ＝ＣＨＣＨＲ4ＳｎＲ’Ｒ”Ｒ”’（ここ
で、Ｒ3およびＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アル
キル、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニル
または
ベンジルであり；かつＲ’、Ｒ”およびＲ”’は独立してＣ1−Ｃ9直鎖もしくは
分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキ
シフェニルまたはベンジルである）を有する有機スズ酸塩、または（２）構造Ｚ0
ＭｇＲ3Ｒ3Ｃ−ＣＨ＝ＣＨＲ4を有するグリニヤール試薬および構造ＮｉＱ2（
ＰＲiv 3）2（ここで、ＱおよびＺ0は独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
かつＲivは直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、ジアル
キルフェニル、アルコキシフェニル、フリル、チオフェニルまたはベンジルであ
る）
を有する有機金属触媒と交差結合させて、それぞれ下記構造
を有する交差結合ジカルバメートの混合物を形成し、
（ｂ）（ｉ）工程（ａ）（ｉｉｉ）において形成された交差結合ジカルバメート
の混合物を加水分解してジカルバメート酸の混合物を形成し、
（ｉｉ）工程（ｂ）（ｉ）において形成されたジカルバメート酸の混合物を精製
し、かつ
（ｉｉｉ）下記構造
を有するジカルバメート酸を単離し、
（ｃ）このジカルバメート酸を下記構造
（ここで、Ｒ9はＣ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフ
ェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニル、またはベンジルである）
を有するアミノ酸エステルと結合させて下記構造
を有するペプチドジカルバメートを形成し、
（ｄ）（ｉ）工程（ｃ）において形成されたペプチドジカルバメートを脱保護し
、ラクタム形成して下記構造
を有するジケトピペラジンを形成し、
（ｉｉ）工程（ｄ）（ｉ）において形成されたジケトピペラジンを下記構造
（ここで、ＹはＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩである）
を有する化合物でアシル化して下記構造
を有するＮ−ベンゾイル化ジケトピペラジンを形成し、
（ｉｉｉ）工程（ｄ）（ｉｉ）において形成された化合物を環化して下記構造
を有するアルデエミンを形成し、かつ
（ｉｖ）工程（ｄ）（ｉｉｉ）において形成されたアルデエミンを、（Ａ）構造
Ｒ8（Ｃ＝Ｏ）−Ｚ’（ここで、（１）Ｒ8は水素であり、かつＺ’はＲが直鎖も
しくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、ア
ルコキシフェニル、ヒドロキシフェニルまたはベンジルであるＯＲであるか、あ
るいは（２）Ｒ8はＣ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキル
フェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニルまたはベンジルであり、か
つＺ’はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、またはＲがＣ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル
、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニル、ヒ
ドロキシフェニルまたはベンジルであるＯＲである）を有するハロゲン化アシル
；または（Ｂ）構造［Ｒ8（Ｃ＝Ｏ）］2Ｏ（ここで、Ｒ8は水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖
もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、
アルコキシフェニルまたはベンジルである）を有する無水アシルでアシル化して
Ｎ−アシルアルデエミンを形成する、
ことを包含する方法を提供する。
一態様において、本発明は、Ｒ1、Ｒ6およびＲ7が水素である上に開示される
方法を提供する。別の態様において、本発明は、Ｒ0がｔ−Ｂｕであり、Ｒおよ
びＲ5がＣＨ3であり、かつＸ、ＹおよびＺがＣｌである上に開示される方法を提
供する。さらなる態様において、本発明は、Ｒ8がＣＨ3である上に開示される方
法を提供する。別の態様において、本発明は、Ｒ3がＣＨ3であり、かつＲ4が水
素である上に開示される方法を提供する。別の態様において、本発明は、Ｒ2が
フェニルである上に開示される方法を提供する。さらに別の態様において、本発
明は、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’がｎ−Ｂｕである上に開示される方法を提供する
。
工程（ａ）（ｉ）は、ハロゲン化アシルまたは（ＢＯＣ）2Ｏのような無水ア
シルで、水酸化ナトリウムのような塩基を用いて、当該技術分野において変形を
もたらすことが知られている様々な反応条件下、好ましくは、水およびジクロロ
メタンのような非混和性有機溶媒および硫酸水素テトラブチルアンモニウムのよ
うな相移動触媒を用いる相移動条件下において行う。
工程（ａ）（ｉｉ）は、Ｎ−フェニルセレノフタルイミドのような適切なセレ
ン化試薬を用いて、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸および硫酸ナトリウ
ムのような脱水剤の存在下において、ジクロロメタンのような有機溶媒中で行う
。
工程（ａ）（ｉｉｉ）は、（１）プレニルトリブチルスズ酸のような有機金属
試薬およびメチルトリフレートのようなアルキルトリフレートを用い、２，６−
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような非相互作用塩基の存在下において、初め
に−１００℃ないし−５０℃の範囲の低温、好ましくは−７８℃で、かつ後には
周囲温度ないし還流温度の範囲の高温、好ましくは還流温度で、ジクロロクロロ
メタンのような有機溶媒中での条件下において行う。その代わりに、工程（ａ）
（ｉｉｉ）は、（２）グリニヤール試薬をＮｉＣｌ2（ＰＰｈ3）2のような様々
な有機金属触媒と共に用いる条件下において行うことができる。（Luh，T．-Y.;
Ni，Z．-J.，Synthesis，1990，89; Okamura，H.; Miura，M.; Kosugi，K.; Ta
kei，H.，Tetrahedron，1980，21，87を参照のこと） 構造ＺＭｇＲ（ここで、
Ｒは直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアリール）を有するグリニヤール試薬
を用いることにより、開示される方法はアリル部分の代わりにアルキルもしくは
アリール部分を有するアルデエミンの調製にまで拡張される。
工程（ｂ）（ｉ）は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを含む幾つかの
十分なケン化剤を用いて、ＴＨＦおよびメタノールのような混合非プロトン性お
よびプロトン性溶媒系において、周囲ないし還流の範囲の高温、好ましくは還流
温度で達成する。
工程（ｂ）（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は、球状もしくは不規則シリカゲル、逆
相シリカゲル、および酸化アルミニウムを含むがこれらに限定されるものではな
い適切な吸着相での、フラッシュクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグ
ラフィーのような当該技術分野における熟練者に公知の１以上のクロマトグラフ
ィー法によって達成される。
工程（ｃ）は、当該技術分野において公知の様々なペプチド結合条件を用いて
、例えば、過剰のフッ化シアヌール酸を用い、ピリジンのような有機塩基の存在
下において、ジクロロメタンのような非相互作用溶媒中で、−４５℃ないし−５
℃の範囲の温度、好ましくは−１５℃で達成される。好ましくは重炭酸ナトリウ
ムのような塩基を含有する水およびジクロロメタンのような有機溶媒を含む二相
条件における、この予め形成されたフッ化物と適切なアミンエステルとの続く結
合。本発明は、アミノ酸エステルのα−炭素がＲまたはＳ配置を有する上記方法
も提供する。
脱保護工程（ｄ）（ｉ）は、ヨウ化トリメチルシリルのような求電子性脱保護
剤を用いて、アセトニトリルのような極性プロトン性溶媒中で行い、これに、ア
ンモニアのような穏やかな塩基での処理およびＤＭＡＰのような環化触媒の添加
、または熱分解を含むラクタム形成工程（ｄ）（ｉ）が続く。
工程（ｄ）（ｉｉ）は、過剰のＫＨＭＤＳのような非求核性塩基を用いて、−
１００℃ないし−５０℃の範囲の低温、好ましくは−７８℃で、ＴＨＦのような
極性プロトン性溶媒中で達成した。
環化工程（ｄ）（ｉｉｉ）は、ベンゼン、キシレンまたはトルエンのような非
相互作用溶媒中、好ましくはベンゼン中におけるトリブチルホスフィンのような
環化剤での処理によって行われる。
リチウムジイソプロピルアミドのような非求核性塩基を用い、−１００℃ない
し−５０℃の範囲の低温、好ましくは−７８℃で、ＴＨＦのような極性プロトン
性溶媒中における処理、またはジイソプロピルアミンを用い、室温ないし還流温
度での処理による工程（ｄ）（ｉｖ）。他の有用な溶媒には、ジオキサン、ジエ
チルエーテルのようなエーテル性溶媒が含まれる。
本発明は、多剤耐性細胞を、薬学的に許容し得る担体と組み合わせられている
多剤耐性細胞の増殖の阻止に有効な量のアルデエミンと接触させることを包含す
る多剤耐性細胞の成長を阻止する方法であって、このアルデエミンが下記構造
（ここで、Ｒ1、Ｒ6およびＲ7は独立して水素、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ハロゲン、
Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アルコキシ、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェ
ニル、アルコキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ベンジル、またはヒドロキシ
ベンジルであり；Ｒ0およびＲ2は独立して水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分
岐鎖アルキル、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ
Ｒ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−Ｃ
Ｈ＝ＣＨＲ4であり；Ｒ3およびＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ9直鎖も
しくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、ア
ルコキシフェニルまたはベンジルであり；Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分
岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキシ
フェニル、ベンジル、アルコキシベンジル、ジアルコキシベンジル、インドリル
メチル、アルキルメルカプト、またはアリールメルカプトであり；かつＲ8は水
素、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アシル
、ベンゾイル、アルキルベンゾイル、ジアルキルベンゾイル、アルコキシベンゾ
イルまたはベンジルである）
を有する方法を提供する。一態様において、本発明は、ある量の細胞毒性剤を投
与することをさらに包含する、上に開示される方法を提供する。別の態様におい
て、本発明は、細胞毒性剤が抗ガン剤である上に開示される方法を提供する。別
の態様において、本発明は、抗ガン剤がアドリアマイシンである上に開示される
方法を提供する。別の態様において、本発明は、抗ガン剤がビンブラスチンであ
る上に開示される方法を提供する。別の態様において、本発明は、抗ガン剤がパ
クリタキセルである上に開示される方法を提供する。
一態様において、本発明は、アルデエミンが下記構造
を有する上に開示される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、アルデエミンがＮ−アセチルアルデエミンであ
る上に開示される方法を提供する。特定の態様において、本発明は、Ｒ2が−Ｃ
Ｒ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4であり；Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6およびＲ7が水素であり；Ｒ5
がＣＨ3であり；かつＲ8がＨである、上記方法を提供する。
別の態様において、本発明は、化合物の有効量が約０．０１ｍｇ／体重ｋｇな
いし約２５ｍｇ／体重ｋｇである、上に開示される方法を提供する。別の態様に
おいて、本発明は、化合物の有効量が約０．１ｍｇ／体重ｋｇないし約１０ｍｇ
／体重ｋｇである、上に開示される方法を提供する。
本発明は、多剤耐性細胞を、薬学的に許容し得る担体と組み合わせられている
多剤耐性細胞の増殖の阻止に有効な量の化合物と接触させることを包含する多剤
耐性細胞の成長を阻止する方法であって、この化合物が下記構造
（ここで、Ｒ1およびＲ7は独立して水素、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ）ハロゲン、Ｃ1−
Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、アルコキシ、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル
、アルコキシフェニル、ヒドロキシフェニルまたはベンジルであり；Ｒ0および
Ｒ5は独立して水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、−ＣＲ3Ｒ3
−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4であり；Ｒ6は
水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）Ｃ
Ｈ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＲ3Ｒ3−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4であり；Ｒ3およびＲ4は独立し
て水素、ハ
ロゲン、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、
ジアルキルフェニル、アルコキシフェニルまたはベンジルであり；Ｒ8はＣ1−Ｃ9
直鎖もしくは分岐鎖アシル、ベンゾイル、アルキルベンゾイル、ジアルキルベ
ンゾイル、アルコキシベンゾイル、ベンジルまたはＣ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖
アルキルであり；かつＲ9は水素またはＯＨである）
を有する方法をさらに提供する。
一態様において、本発明は、Ｒ1、Ｒ7およびＲ8が水素であり；かつＲ3がＣＨ3
である、上に開示される方法を提供する。
一態様において、本発明は、化合物が下記構造
を有する上に開示される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞毒性剤を投与することをさらに包含する、
上に開示される方法を提供する。別の態様において、本発明は、細胞毒性剤が抗
ガン剤である上に開示される方法を提供する。特定の態様において、本発明は、
抗ガン剤がアドリアマイシンである上に開示される方法を提供する。別の態様に
おいて、本発明は、抗ガン剤がビンブラスチンである上に開示される方法を提供
する。さらに別の態様において、本発明は、抗ガン剤がパクリタキセルである上
に開示される方法を提供する。
一態様において、本発明は、Ｒ1、Ｒ7およびＲ8が水素であり；かつＲ3がＣＨ3
である、上に開示される方法を提供する。
特定の態様において、本発明は、化合物の有効量が約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ
ないし約２５ｍｇ／体重ｋｇである、上に開示される方法を提供する。別の態様
において、本発明は、化合物の有効量が約０．１ｍｇ／体重ｋｇないし約１０ｍ
ｇ／体重ｋｇである、上に開示される方法を提供する。
また、本発明は、多剤耐性細胞を、薬学的に許容し得る担体と組み合わせられ
ている多剤耐性細胞の増殖の阻止に有効な量のアマウロミンと接触させることを
包含する多剤耐性細胞の成長を阻止する方法であって、このアマウロミンが下記
構造
（ここで、Ｒ0およびＲ7は独立して水素、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ1−
Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、アルコキシ、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル
、アルコキシフェニル、ヒドロキシフェニル、ベンジル、またはヒドロキシベン
ジルであり；Ｒ1およびＲ2は独立して水素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは分岐鎖
アルキル、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（Ｏ）ＣＨ2、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＲ3Ｒ3
−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4または−ＣＲ3Ｒ3−ＣＨ＝Ｃ
ＨＲ4であり；Ｒ3およびＲ4は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ9直鎖もしくは
分岐鎖アルキル、フェニル、アルキルフェニル、ジアルキルフェニル、アルコキ
シフェニルまたはベンジルであり；Ｒ5およびＲ6は独立して水素、Ｃ1−Ｃ9直鎖
もしくは分岐鎖アルキル、アシル、アシルアルキル、フェニル、アルキルフェニ
ル、ジアルキルフェニル、アルコキシフェニル、ベンジル、ベンゾイル、アルキ
ルベンゾイルまたはジアルキルベンゾイルである）
を有する方法も提供する。
一態様において、本発明は、細胞毒性剤を投与することをさらに包含する、上
に開示される方法を提供する。別の態様において、本発明は、細胞毒性剤が抗ガ
ン剤である上に開示される方法を提供する。特定の態様において、本発明は、抗
ガン剤がアドリアマイシンである上に開示される方法を提供する。別の態様にお
いて、本発明は、抗ガン剤がビンブラスチンである上に開示される方法を提供す
る。さらに別の態様において、本発明は、抗ガン剤がパクリタキセルである上に
開示される方法を提供する。
特定の態様において、本発明は、Ｒ0、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が水素である、上に
開示される方法を提供する。別の態様において、本発明は、Ｒ1およびＲ2が−Ｃ
Ｒ3Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨＲ4であり；Ｒ3がＣＨ3であり；かつＲ4が水素である、上に
開示される方法を提供する。
一態様において、本発明は、化合物の有効量が約０．０１ｍｇ／体重ｋｇない
し約２５ｍｇ／体重ｋｇである、上に開示される方法を提供する。別の態様にお
いて、本発明は、化合物の有効量が約０．１ｍｇ／体重ｋｇないし約１０ｍｇ／
体重ｋｇである、上に開示される方法を提供する。
ここで用いられる場合、“薬学的に許容し得る担体”という用語は標準的な医
薬担体のあらゆるものを意味する。適切な担体は当該技術分野において公知であ
り、これには標準的な医薬担体のあらゆるものが含まれるが、それらに限定され
るものではない。
ここに提供される組成物は、選択された投与様式に適切なあらゆる形態にする
ことができる。経口投与に適切な組成物には、ピル、カプセル、顆粒、錠剤、お
よび粉末のような固体形態、並びに溶液、シロップ、エリキシル、および懸濁液
のような液体形態が含まれる。非経口投与に有用な形態には、無菌溶液、エマル
ジョン、および懸濁液が含まれる。
これとは別に、この薬剤は、投与時に無菌の水、生理食塩水、または他の適切
な無菌の注射可能な媒体を用いて溶解もしくは懸濁させることが可能な無菌の固
体組成物として調製することができる。担体には、必要かつ不活性な結合剤、懸
濁剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、甘味料、保存剤、染料、および被膜が含まれること
が意図されている。
投与される適切な投与量は当該技術分野における熟練者が決定することができ
、
用いられる特定のアルデエミン、ギプセチンまたはアマウロミン類似体、その調
製品の強度、投与様式、並びに疾患の状態の進度に伴って変化する。患者の年齢
、重量、性別、食餌、および投与時期を含む治療中の特定の患者に依存するさら
なる因子によって、投与量を調整する必要が生じる。実験の詳細 一般的な手順
空気および水分に感受性の反応の全ては、他に注記されない限り、炎で乾燥さ
せる装置内でアルゴン雰囲気下において行った。空気に感受性の液体および溶液
は、シリンジまたはカニューレで移送した。可能な限り、反応は薄層クロマトグ
ラフィ（ＴＬＣ）によって監視した。溶媒の全体的な除去は、アスピレーターに
よる真空の下での真空状態においてブッチ（Buchi）ロータリーエバポレーター
で行い、痕跡溶媒は高真空ポンプを用いて０．１−０．５ｍｍＨｇで除去した。
融点（ｍｐ）は修正不可能であり、軟ガラスキャピラリー管内において、エレ
クトロサーマル（Electrothermal）シリーズＩＡ９１００デジタル融点装置を用
いて測定した。
赤外線スペクトル（ＩＲ）は、パーキンエルマー（Perkin-Elmer）１６００シ
リーズ・フーリエ変換装置を用いて記録した。他に注記されない限り、試料はＮ
ａＣｌプレート上に生の膜として調製した。吸収バンドは波数（ｃｍ-1）で報告
する。関連する割り当て可能なバンドのみを報告する。
陽子核磁気共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、以下に示されるように、バリ
アン（Varian）２００、３００または４００ＭＨｚ分光計を用いて決定した。化
学シフトは、残留ＣＨＣｌ3をロック参照（δ＝７．２５ｐｐｍ）として用いて
、テトラメチルシラン（ＴＭＳ；δ＝０ｐｐｍ）から下の領域を１００万分率（
ｐｐｍ）で報告する。多重度は通常の方法で省略する；ｓ＝一重項；ｄ＝二重項
；ｔ＝三重項；ｑ＝四重項；ｍ＝多重項；ｂｒ＝ブロード。
炭素核磁気共鳴（13Ｃ ＮＭＲ）スペクトルは、バリアン３００分光計で、７
５ＭＨｚで、複合パルス脱カップリングを用いて行った。試料は1Ｈ ＮＭＲス
ペクトルと同様に調製し、化学シフトはＴＭＳ（０ｐｐｍ；残留ＣＨＣｌ3を内
部参
照（δ＝７７．０ｐｐｍ）として用いた）との比較で報告する。
高解像度質量スペクトル（ＨＲＭＳ）分析の全ては、ＪＥＯＬ ＪＭＳ−ＤＸ
３０３ＨＦ質量分光計でパーフルオロケロセン（ＰＦＫ）を内部標準として用い
て、高速原子衝撃（Fast Atom Bombardment）技術または電子衝突イオン化（Ｅ
Ｉ）によって決定した。低解像度質量スペクトル（ＭＳ）は、指示された担体ガ
ス（アンモニアまたはメタン）を用いて、デルシ−ナーマグ（Delsi-Nermag）Ｒ
−１０−１０質量分光計で、電子衝突イオン化（ＥＩ）または化学的イオン化（
ＣＩ）のいずれかによって決定した。ガスクロマトグラフィー／質量スペクトル
（ＧＣＭＳ）については、ヘリウムを担体ガスとして用いて、ＤＢ−５溶融キャ
ピラリーカラム（３０ｍ、０．２５ｍｍ厚）を使用した。典型的な条件では、４
０℃／分での６０−２５０℃の温度プログラムが用いられた。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、予め被覆されたガラスプレート（シリ
カゲル６０、０．２５ｍｍ厚）を用いて行った。可視化は、２５４ｎｍのＵＶラ
ンプで照明することにより、またはアニスアルデヒド染色液（３．５ｍＬ酢酸、
１２．５ｍＬ濃硫酸および３３８ｍＬ９５％エタノール（ＥｔＯＨ）中の９．２
ｍＬｐ−アニスアルデヒド）に浸漬し、加熱して発色させることにより行った。
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、標準的なプロトコルに従って行
った。
他に注記されない限り、全ての溶媒および試薬は商用等級であり、以下に示さ
れる場合を除いて受取ったままで用いた。この例外的な場合においては、溶媒を
、アルゴンの下で、括弧内に列挙される乾燥法を用いて蒸留した：ＣＨ2Ｃｌ2（
ＣａＨ2）；ベンゼン（ＣａＨ2）；ＴＨＦ（Ｎａ／ケチル（ketyl））；Ｅｔ2Ｏ
（Ｎａ／ケチル）；ジイソプロピルアミン（ＣａＨ2）。略語
Ａｃ アセテート、アセチル
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＤＱ ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾ
キノン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈｅｘ ヘキサン
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
ＫＨＭＤＳ カリウムヘキサメチルジシラジド
ＭＤＲ 多剤耐性
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＯＴｆ トリフレート
ＰＳＰ フェニルセレノフタルイミド
ｒ．ｂ． 丸底フラスコ
ｒ．ｔ． 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー定義
ＣＩ 組み合わせ指数；ＣＩ＜１、＝１および＞１は、組み合わせ
指数式によって定義されるように、それぞれ相乗作用、加成
性および拮抗作用を示す。
副次的感受性剤 通常の野生型ガン細胞よりもさらに多剤耐性ガン細胞を殺し
、またはその増殖を阻止する、単独で作用する化合物。
ＤＲＩ 用量低減指数；所定の効果レベルで、相乗的な組み合わせに
ある薬剤の各々の用量を、各薬剤単独での用量と比較してど
の程度低減させることができるのかを示す（用量を低減した
場合、宿主に対する毒性を回避もしくは低減することができ
る）。
Ｄm 中間効果用量またはＥＤ50もしくはＩＣ50のような濃度。
Ｆa 影響を受けた画分。
ｍ 用量効果曲線の形を示す、中間効果プロットの傾き。
ｒ 線形相関係数。
相乗作用 １未満の組み合わせ指数を生じ、グラフの左下部に組み合わ
せデータ点を示すイソボログラム（isobologram）を生じる
薬剤の組み合わせ。
実施例１
ビス（三級−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−トリプトファン（７）： 粉末の
水酸化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を塩酸トリプトファンメチルエ
ステル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と三級ブチルアンモニウム硫化水素（
１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）溶液に加え、さらにこの
混合液を室温で２時間攪拌した。ついでビス（三級−ブチルオキシ）カルボニル
無水塩（２５７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えてから、１５時間以上攪拌し、
セライトのパッドで濾過し、吸引蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラ
フィ−（３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、白色のロウ様固形物として掲
題化合物を得た（１５０ｍｇ、収量９１％）：Ｒf＝０．６０（シリカゲル、ヘ
キサン中３０％ＥｔＯＡＣ）：［α］20 D＝＋４７．９0（ｃ１．０，ＣＨＣｌ3
）；1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ−７）；７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ＝４）、７．３７
（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）、７．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）、７．
２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ＝５）、５．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ，ＮＨ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’）
、３．６７（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５５，５．３Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−１’）、３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，５．３Ｈ，１Ｈ，
Ｈ−１’）、１．６４（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）ｐｐｍ；13Ｃ ＮＭＲ（７５Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７１．６，１５４．２，１４８．８，１３４．７，１３
０．０，１２３．８，１２３．４，１２１．８，１１８．１，１１４．５，８２
．９，７９．１，７６．５，５３．０，５１．６，２７．５ｐｐｍ；ＩＲ（フィ
ルム）３
３８８，２９７７，１７３１，１５０２，１４５３，１３６９，１２５５，１１
５９，１０８６ｃｍ-1；ＭＳ（ＣＩ）Ｃ22Ｈ30Ｎ206に計算値；Ｍ／ｅ４１８．
２１０４，実測値４１８，２１２１；４３６（Ｍ+ ＮＨ4）、４１９（Ｍ＋Ｈ）
、４１８（Ｍ）、３６３、２３６；Ｃ22Ｈ30Ｎ206計算値分析：Ｃ、６３．１４
；Ｈ，７．２３；Ｎ，６．５９；実測値：Ｃ，６３．４５；Ｈ，７．５７；Ｎ，
６．５４。
実施例２
セレン化合物エステル（８）： ７（７．３３ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）とＮ−フ
ェニルセレンオブタリミド（７．９４ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）、ならびにリン酸
ナトリウム（２４．９ｇ，１７５ｍｍｏｌ）が含まれるＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍＬ，
０．５Ｍ）の懸濁液に攪拌しながらｐ−トルエンリン酸（３３３ｍｇ、１．７５
ｍｍｏｌ）を加えた。６−８時間攪拌し、セライト製のパッドを通し綿上に濾過
した、そして残った固形濾過物はＣＨ2Ｃｌ2ですすいだ。濾過物を１ＮのＮａＯ
Ｈで洗浄し（３回）、ＣＨ2Ｃｌ2で後抽出した水層と一緒にした。一つにまとめ
た有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過、濃縮後クロマトグラフィ−（シリカ
ゲル、１０％酢酸エチルヘキサン液）によってジアステレオマ−９：１の割合の
灰色かかった白色の固形物７．４８ｇ（７４％）を得た。Ｒf＝０．６４（シリ
カゲル、３０％ＥｔＯＡｃ濃度ヘキサン）；［α］20 D＝−４１．４0（ｃ１．０
，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４１−７．０
９（ｍ，８Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．９５ＨＺ，１Ｈ）；６．２５（ｓ，１
Ｈ，Ｈ−１）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２）、３
．６３（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．７Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ−３）、２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５ １０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ＝３）
、１．５４（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、１．４２（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）ｐｐ
ｍ；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＨＣｌ3）δ１７２．３，１５２．１，１４
２．０，１３７．５，１３２．８，１２９．３，１２９．２，１２８．９，１２
４．１，１２３．９，１２３．５，１２３．４，１２３．０，１１７．７，１１
７．６，８３．０，８２．７，８１．６，８０．９，５９．１，５２．１，３８
．６，２
８．３，２８．２ｐｐｍ；ＩＲ（フィルム）２９８１，１７５８，１７４８，１
７１２，１３９３，１３６６，１１５９ｃｍ-1；ＭＳ（ＣＩ）Ｃ28Ｈ34Ｎ206Ｓ
ｅ（Ｓｅ８０）計算値；ｍ／ｅ５７５．１６６３，実測値５７５，１６６９；５
７３（Ｍ）、４３４（Ｍ−ＳｅＰｈ＋ＮＨ4）；Ｃ28Ｈ34Ｎ206Ｓｅ計算値分析：
Ｃ、５８．６４；Ｈ，５．９７；Ｎ，４４．８８；実測値：Ｃ，５８．８０；Ｈ
，６．２２；Ｎ，４．５８。
実施例３
プレニルエステル（９）： −７８℃の溶液８（１．５１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ
）と２，６−ジ−三級−ブチルピリジン（２．６５ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）の
ＣＨ2Ｃｌ2（２６ｍＬ，０．１Ｍ）液にメチルトリフロロメタンスルフォネ−ト
（１．３４ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を加え、ついでプレニルトリブチルスズ酸
塩（３．８６ｍＬ，１１，８ｍｍｏｌ）をアルゴン存在下に添加した。この溶液
を６時間以上室温まで暖めてから、濃縮装置に接続し１４時間還流した。この液
を冷却し、等量の飽和ＮａＨＣＯ3を加えて急冷させ、有機層を分離した。水層
をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（２回）。一つにした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥させ、濾過、濃縮しクロマトグラフィ−処理し（シリカゲル、１０
−４０％ＥｔＯＡｃ濃度ヘキサン）ジアステレオマ−９：１の割合の白色の泡沫
７７０ｍｇ（６０％）を得た。Ｒf＝０．６３（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ
濃度ヘキサン）；［α］20 D＝−６８．８0（ｃ１．０，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７
．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１）、５
．８４（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝１０
．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３，７８（ｄｄ
，Ｊ＝１０．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２）、３．６９（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）
，２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ＝３）、２．２５（ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．４，１０．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３）、１．５４（ｓ，９Ｈ，ｔ−
ブチル）、１．４３（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル），１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）
，０．９２
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）ｐｐｍ；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７２
．８，１５２．１，１４３．２，１４２．９，１３３．５，１２８．４，１２５
．３，１２４．５，１２３．０，１１８．０，１１４．１，８１．２，８１．０
，７８．６，６１．３，５９．３，５１．９，４０．２，３４．８，２８．６，
２８．２，２２．９，２２．１ｐｐｍ；ＩＲ（フィルム）２９７７，２８００，
１７５０，１７０４，１５９９，１４８１，１４６２，１３９０，１３６７，１
２５３，１１６７，１０６１，１０１２，９１８ｃｍ-1；ＭＳ（ＣＩ）Ｃ27Ｈ38
Ｎ206計算値；ｍ／ｅ４８６．２７３０，実測値４８６．２７４４；４８７（Ｍ
Ｈ）、４３１，４０１，３８７。
実施例４
プレニル酸（１０）： ９の液（１４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２
．５ｍＬ）、メタノ−ル（２．５ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）と水（
１ｍＬ）を還流しながら１２時間加熱し、それからこの混合液を室温まで冷却し
た。この液を注意しながら５％のクエン酸液を用いてｐＨ４になるまで酸性化し
た。この液を酢酸エチル（４×１０ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を一つにまと
めてブラインで洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過、濃縮してからクロマトグラ
フィ−にかけて（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン：酢酸 ３５：６０：５）
、ジアステレオマ−９：１の割合の白色の固形物１４２ｍｇ（９８％）を得た。
；［α］20 D＝−５７．５0（ｃ１．０，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｔ
，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１）、５．８４（ｄｄ，
Ｊ＝１７．２，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ
），５．００（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３，７８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，
６．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２）、２．３７（ｍ，２Ｈ，２ｘＨ−３）、１．５３（
ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）、１．４０（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル），１．０１（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ3），０．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）ｐｐｍ；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７８．４，１５２．１，１４３．１，１４２．８，１３３
．３，１２８．
５，１２８．２，１２４．６，１２３．２，１１８．１，１１４．３，８１．４
，８１．２，７８．６，６１．７，５９．２，４０．３，３４．７，２８．３，
２８．２，２２．９，２２．１ｐｐｍ；ＩＲ（フィルム）３５００−２８００，
２９８０，１７１３，１４７９，１３９５，１３６６，１２５２，１１５２，１
０２０ｃｍ-1；ＭＳ（ＣＩ）Ｃ26Ｈ36Ｎ206計算値；ｍ／ｅ４７２．２５７３，
実測値４７２．２５６２；４７３，３７３。
実施例５
ペプチド（１３）：アシルフロライド： −１５℃の１０の溶液（１．６３ｇ，
３．４５ｍｍｏｌ）とピリジン（０．２７５ｍＬ，３．４５ｍｍｏｌ）を含むＣ
Ｈ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）の入ったプラスチック製試験管にシアヌル酸フロライド（
１．２４ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）を２−３分間かけて滴下する。１時間−１５
℃に放置した後、この液を氷で急冷させてからＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した（３
×２５ｍＬ）。抽出液を一つにし、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過、濃縮すると灰
色かかった白色の泡沫を得た（１．５３ｇ、９３％）。
実施例６
ペプチド： 上記アシルフロライド（１．５３ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ2
Ｃｌ2液（１６ｍＬ）にカニュ−レを用いてＤ−Ａｌａ−ＯＭｅ−ＨＣｌ（４５
０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（５４１ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）
と水（１６ｍＬ）からなる液を加えた。この二相性溶液を４５分間激しく攪拌し
、それから水を加えてからＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を一
つにまとめ、ブラインで洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、濃縮、クロマトグラ
フィ−にかけ、白色の泡沫体１，３７ｇ（１０の７１％）を得た。；Ｒf＝０．
５０（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ濃度ヘキサン）［α］20 D＝−７３．３0（
ｃ１．７，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４０
（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１
７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．
２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｌａ−ＮＨ）、６．１５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−
５）、５．
８７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１９），５．０８（ｄ，
Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２０−ｃｉｓ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−２０−ｔｒａｎｓ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，７．２Ｈ
，Ｈ−８），３，７４（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，
６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１５ｂ）、２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．４Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−１６）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ，
Ｈ−１６）、１．５５（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．３９（ｂｒ ｓ，９Ｈ，ｔ
−Ｂｕ），１．３８（ｄ，７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ−１７），１．０４（ｓ，３Ｈ
，Ｍｅ），０．９５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）ｐｐｍ；13Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ3）δ１７３．２，１７１．７，１５２．３，１４３．２，１４２．８
，１３３．６，１２８．５，１２４．８，１２３．２，１１８．０，１１４．３
，１１４．２，８１．５，８１．０，７９．２，６１．５，６１．１，５２．３
，４７．７，４０．３，３５．５，２８．４，２８．２，２２．９，２２．２，
１８．４ｐｐｍ；ＩＲ（フィルム，ＮａＣｌ）３４１２，３３２７，３０８０，
２９７９，１７１０，１６０２，１５３２，１４７８，１４５５，１３７０，１
１６１，１０２２，９２２，７３６，ｃｍ-1；ＭＳ Ｃ30Ｈ43Ｎ307計算値；ｍ
／ｅ５５７．３１０１，実測値５５７．３０９３。
実施例７
ジケトピペラジン（１４）： ペプチド１３（１．４６４ｇ，２．６３ｍｍｏｌ
）をベンゼンと２回共沸騰させ、新しく調製した蒸留乾燥ＭｅＣＮ（２６ｍＬ）
に溶解し、アルゴン存在下で０℃まで冷却し、ＴＭＳＩ（１．１２ｍＬ，７．８
９ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下し処置した。４０分後、反応物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ3に加え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する（３×２５ｍＬ）。有機層を一つにまとめブ
ラインで洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、濃縮、クロマトグラフィ−（６０−
１００％ＥｔＯＡＣ濃度ヘキサン）にかけて白色の泡沫体（８１０ｍｇ、８６％
）を得た；Ｒf＝０．３５（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）上記の泡沫をア
ンモニアで飽和させた０℃のＭｅＯＨ液（１１．３ｍＬ）にＤＭＡＰ（１１１ｍ
ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この液を一晩攪拌し漸次室温まで暖め、濃縮
後クロマ
トグラフィ−にかけ（シリカゲル、６０−１００％ＥｔＯＡｃ濃度ヘキサン）、
１３からの総収量７４％に当たる白色の泡沫体（６３３ｍｇ、８６％）を得た；
Ｒf＝０．３０（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）；［α］20 D＝−３３１0（
ｃ０．０９、ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．１
６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７．５，７．２
Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．
６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５−６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，変
動，Ａｌａ−ＮＨ）、５．９７（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
−１９）、５．５６（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，９．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２０
−ｃｉｓ），５．０８（ｄ，１７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２０−ｔｒａｎｓ），４
．９０−５，１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，５−ＮＨ），４．００（ｄｑ，Ｊ＝７．２
，３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８），３，９２（ｄ，Ｊ＝１１．１，６．３Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ−１５ｂ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１
６）、２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１１．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１６）、１．
３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ａｌａ−Ｍｅ），１．１２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ
），１．００（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）ｐｐｍ；13Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3）δ１６９．１，１６６．７，１５０．０，１４３．５，１２８．９，１２
８．８，１２５．１，１１８．８，１１４．６，１０９．１，７７．７，６１．
３，５７．７，５３．３，４０．９，３６．８，２２．９，２２．４，２０．６
ｐｐｍ；ＩＲ（フィルム，ＮａＣｌ）３３２２，３０８３，２９７９，２８７６
，１６６５，１６０７，１４５２，１３６８，１３１６，１２１６，１１３４，
１０８４，９２２，７４９，６６６ｃｍ-1；ＭＳ Ｃ19Ｈ23Ｎ302計算値；ｍ／
ｅ３２５．１７９０，実測値３２５．１８０８。
実施例８
ベンゾイル化ジケトピペラジン（１５）：ｏ−アジドベンゾイルクロライド：ｏ
−アジドベンゾイルクロライド（１．２６ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）とオキシクロ
ライド（１．３５ｍＬ，１５．５ｍｍｏｌ）を含む０℃ののＣＨ2Ｃｌ2液（１６
ｍＬ）にＤＭＦを一滴加える。この溶液を１時間室温まで暖め、アルゴン流を
吹き付け濃縮、減圧後、ＴＨＦ（７．７５ｍＬ，１．０Ｍ）に再溶解してから−
７８℃まで冷却した。
これとは別に、１４の−７８℃のＴＨＦ液（３１５ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ
）をアルゴン存在下でＫＨＭＤＳ（２．５２ｍＬ，０．５Ｍトルエン液、１．２
６ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下し反応させた。この緑色の液体を−７８℃で３
０分間攪拌した。それから上記で調製した酸性クロライド液２．９ｍＬをカニュ
−レを利用して３−５分間かけて加えた。２０分後、さらにＫＨＭＤＳ（０．９
７ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、５分後に更に酸性クロライド（
１．０ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この液を室温まで暖め、飽和ＮａＨ
ＣＯ3で急冷、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を一つにまとめブライン
で洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、濃縮、クロマトグラフィ−（シリカゲル、
１０−５０％ＥｔＯＡｃ濃度ヘキサン）にかけて１５の白色の泡沫体（３６４ｍ
ｇ、８０％）を得，それから１００％ＥｔＯＡｃを加えて未反応１４を回収した
（１０−１５％）。Ｒf＝０．５５（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ濃度ヘキサ
ン）；［α］20 D＝−１４３0（ｃ０．０１，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，６．２，１．５Ｈｚ，
１Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ
＝７．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝
７．５７，３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８
（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．８，Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｃ
Ｈ−Ｎ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１７
．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、５．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ａｌａ−ＣＨ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ，
Ｔｒｐ−ＣＨ）、２．５３（ｍ，２Ｈ，Ｔｒｐ−ＣＨ2）、１．５０（ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ａｌａ−ＣＨ3），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，
２Ｈ）ｐｐｍ；13Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１６９．０，１６
７．８，１６６．６，１４９．８，１４３．２，１３６．３，１３１．８，１２
９．１，１２８．５，１２８．４，１２５．２，１２５．０，１１８．９，１１
８．１，１１４．８，１０９．３，７７．５，６１．６，５９．１，５５．５，
４０．９，３６．８，２２．８，
２２．３，１７．７ｐｐｍ；ＩＲ（フィルム，ＮａＣｌ）３３５６，２９７３，
２１２９，１７２２，１６７４，１５９８，１５８０，１４８５，１４６７，１
４４８，１３８３，１３０１，１２１９，１１５０，７５２ｃｍ-1；ＭＳ Ｃ26
Ｈ26Ｎ603計算値；ｍ／ｅ４７０．２０６６，実測値４７０．２０７３。
実施例９
アルデエミン（２）： トリブチルフォスフィン（０．１７１ｍＬ，０．６９ｍ
ｍｏｌ）を乾燥ベンゼン（６．２ｍＬ）中の１５液（２９３ｍｇ、０．６２３ｍ
ｏｌ）に加えた。このオレンジ色の溶液を４時間アルゴン下で攪拌、濃縮後３０
％のＥｔＯＡｃ濃度のヘキサンと一緒に粉引きしてトリブチルフォスフィン酸化
物を除き、クロマトグラフィー（シリカゲル、１０−５０％ＥｔＯＡｃ濃度ヘキ
サンでアルデエミンを回収（１９１ｍｇ、７２％）し、それから１００％ＥｔＯ
Ａｃで１４を３０ｍｇ回収した）：Ｒf＝０．４５（シリカゲル、５０％ＥｔＯ
Ａｃ濃度ヘキサン）。
実施例１０
５−Ｎ−アセチルアルデエミン（３）：０．５Ｍ ＬＤＡ調製： −７８℃でＴ
ＨＦ液（１．４５ｍＬ）中のジソプロピルアミン（０．１４７ｍＬ，１．０５ｍ
ｍｏｌ）にＢｕＬｉ（ヘキサン中に０．４０ｍＬ，２．５Ｍ；１．００ｍｍｏｌ
）をアルゴン存在下で加えた。３分後、この液を室温まで１５分間加温してから
、−７８℃に冷却した。
実施例１１
５−Ｎ−アセチルアルデエミン：
方法Ａ． アルデエミン（６８．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ液（１
．６ｍＬ）に−７８℃で０．５ＭのＬＤＡ（０．３２０ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ
）を反応させた。緑色になった液を５分間室温まで加温してから、−７８℃まで
冷却し、アセチルクロライド（０．０２８ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）と反応させ
た。この液を室温まで暖めてから、３０分間加温しながら還流し、冷却後、Ｅｔ
ＯＡ
ｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で例約した。有機相を分離し飽和ＮａＨＣＯ3（２
×５ｍＬ）とブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥してから濾
過、濃縮後クロマトグラフィ−（シリカゲル、１０−５０％エチル酢酸濃度ヘキ
サン）により灰色かかった白色の泡沫５９．７ｍｇ（８０％）を得た。高温Ｅｔ
ＯＡｃからの再結晶化により粒子状結晶が得られた：Ｒf＝０．３８（シリカゲ
ル、５０％ＥｔＯＡｃ濃度ヘキサン）；［α］20 D＝−４３0（ｃ＝０．４５，Ｃ
ＨＣｌ3）；融点２２９−３１0（無修正）；ＩＲ（フィルム，ＮａＣｌ）３３５
９，２９２４，２８５３，１７３２，１６８２，１６０６，１４６９，１４０２
，１１６０，７５６ｃｍ−1;ＭＳ（ＣＩ）Ｃ28Ｈ28Ｎ403計算値；ｍ／ｅ４６８
．２１６２，実測値４６８．２１４７；４２５（Ｍ−Ａｃ），３９９（Ｍ−Ｃ5
Ｈ9），３５６（Ｍ−（Ｃ5Ｈ9＋Ａｃ））。
方法Ｂ． アルデエミン（１．５ｇ，３．５０７ｍｍｏｌ）を含む無水酢酸．液
６ｍＬに０．６ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。この反応
液を６０℃で２４時間加温した。反応の進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，
３：４；Ｒf０．４（アセトン）、Ｒf０．４５（アルデエミン））でモニタ−し
た。反応が完了したら、反応液を室温まで冷やし、１０ｍＬのクロロフォルムで
希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3を滴下し冷却した（無水酢酸が全て酢酸ナトリウムに
変換するまで加える）。有機相を分離し、５％のクエン酸で洗浄（Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチレンアミンを除去する）、無水リン酸ナトリウム上で乾燥、濾過
後濃縮した。クロマトグラフィ−（シリカゲル、１０から３０％の勾配、酢酸エ
チルヘキサン液）により１．４５ｇ（８８％）の、融点２２９．８−２３１．３
℃、［ａ］20 D＝５１．１が得られた。
実施例１２
アリルエステル（９（Ａ））： アルゴン気流をフェニルセレン化合物（５００
ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ，５：１ジアセトロメア−の混合体）、アリルトリブ
チルスタンナン（０．５４３ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）とヘキサブチルジスタン
ナン（０．０４３ｍＬ，０．０８７ｍｍｏｌ）のトルエン（８．７ｍＬ，０．１
Ｍ）液に４０分間通した。この液をアルゴン下で９時間中圧水銀ランプを用いて
紫外線照射した。この液をシリカゲルに直接クロマトグラフし（５−３０％のエ
チル酢酸濃度のヘキサンで溶出した）て、５：１のジアセトロメア混合体である
白い泡沫３７５ｍｇ（９４％）を得た。：Ｒf＝０．６０（３０％酢酸エチル濃
度のヘキサン）。１０，１３，１４，１５ならびに２のための条件を準用して、
同様の収率で１０（Ａ）、１３（Ａ），１４（Ａ）、１５（Ａ）ならびに２（Ａ
）を得た。１Ｈ ＮＭＲデ−タは１０（Ａ）、１３（Ａ），１４（Ａ）ならびに
１５（Ａ）について得た。
実施例１３
”アリル”５−Ｎ−アセチルアルデエミン（３（Ａ））：３に概要を示した方法
Ａに従って白色の固形物を５６％の収率で得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ3）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｂ，ｓ，１
Ｈ）、７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．
０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ
），５．９３（ｂ，ｓ，１Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｑ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｄ，１０．
４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２
５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）２．６１
（ｍ，３Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＲＭＳ Ｃ26Ｈ24
Ｎ4Ｏ3計算値；ｍ／ｅ４４０．１８４８，実測値４４０．１８５２；３９８（
Ｍ−Ａｃ），３５７（Ｍ−Ａｃ−Ｃ3Ｈ5）。生物学的結果
Ｉ．細胞毒性
ＤＣ−３Ｆハムスタ−肺細胞に対する相対的細胞毒性は以下の順であった：
ＩＣ50：５−Ｎ−Ａｃ−アルデエミン（５．０６μＭ）＜アルデエミン（１０
．２５μＭ）＜５−Ｎ−Ａｃ”アリル”アルデエミン（１７．３９μＭ）
ヒト白血球ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞での相対順位は次の通りであった：
ＩＣ50：アルデエミン（２０．８μＭ）＜５−Ｎ−Ａｃ−アルデエミン（２９
．８μＭ）＜５−Ｎ−Ａｃ”アリル”アルデエミン（５３．３μＭ）
アルデエミン誘導体は特に細胞毒性を有しておらず、細胞毒物の変調剤として
使用できるかもしれず、あるいはＭＤＲ細胞に直接使用できるかもしれない。
ＩＩ．交差耐性
ＤＣ−３Ｆ／ＡＤＩＩ ｐ−糖蛋白ＭＤＲ細胞は、親株であるＤＣ−３Ｆ細胞
に比べ３から１１倍アルデエミン誘導体に対して付帯的に感受性である。付帯的
感受性はベラパミルについても観察された。ＣＣＲＦ−ＣＥＭ／ＶＢＬ100ヒト
白血病ｐ−糖蛋白ＭＤＲ細胞はアルデエミンに対して、親株ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細
胞に比べ感受性である。
アルデエミン誘導体はＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞に対しては同様に効果を持つが、
ＴｏｐｏII遺伝子に変異を生じＶＭ−２６に対して耐性となった細胞（ＣＥＭ／
ＶＭ−１）に対しては効果を示さない。
ＩＩＩ．ＭＤＲ基質の輸送
アルデエミン誘導体は、［3Ｈ］ＶＰ−１６の３７℃３０分間での流入量を測
定した結果、ＣＣＲＦ−ＣＥＭヒト白血病細胞の細胞内への抗ガン剤ＶＰ−１６
（ＭＤＲの基質）の蓄積を増加させた。
５−Ｎ−アルデエミン（３０μＭ）とアルデエミン（２０μＭ）はそれぞれＶ
Ｐ−１６の蓄積を６６％とい３３％増加させた。ベラパミル（１００μＭ）もま
たＶＰ−１６の蓄積を増加させた。ｔｏｐｏII阻害剤であるＶＭ−２６（ＣＣＲ
Ｆ／ＶＭ−１）に耐性であるＭＤＲ細胞についても、アルデエミン誘導体はＶＰ
−１６の細胞内蓄積を増加させる。５−Ｎ−Ａｃ−アルデエミン（３０μＭ）と
アルデエミン（２０μＭ）はＶＰ−１６の蓄積を１．９５倍、１．５１倍それぞ
れ増加させたが、ベラパミル（１００μＭ）はＶＰ−１６の蓄積を２．０５倍増
加させた。
ＣＣＲＦ−ＣＭ細胞に［3Ｈ］ＶＰ−１６を前もって３０分間与え、それから
洗
浄を入れずにアルデエミン誘導体で３０分間処理すると、ＶＰ−１６の細胞内蓄
積が３０μＭの５−Ｎ−Ａｃ−アルデエミンで３．９倍、２０μＭのアルデエミ
ンで３．１倍、１００μＭのベラパミルでは４．２倍に増加した。
ＩＶ．薬剤の組み合わせとＭＤＲの逆転
ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞では、ビンブラスチン（ＶＢＬ）と５−Ｎ−アセチルア
ルデエミン（５ＮＡｃ−Ａｄｍ）は、通常の腫瘍細胞に対して最大相乗性の有効
的な相乗作用を示した（組み合わせ指数ＣＩ＜１、＝１，＞１はそれぞれ相乗効
果、付加効果、拮抗作用を示す）。
ＣＣＲＦ−ＣＥＭ／ＶＢＬ100細胞はＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞に比べよりＶＢＬ
に対し耐性であり（２００倍耐性）また多の多くの薬物に対しても耐性であるが
、ＶＢＬ＋５ＮＡｃ−Ａｄｍ（組み合わせ比率１：２０００）ではＣＩ＝０．０
４の顕著な相乗作用が見られ、ＶＢＬの用量を４１倍少なくして、そして５ＮＡ
ｃ−Ａｄｍの用量は５５倍少なくしても細胞の増殖を９８．４％阻害した。組み
合わせの比率１：２０００から１：１０，０００の間ではいずれの場合でも相乗
作用が認められた。これは、明らかに定量的組み合わせ指数法を用いて調べた１
００以上ある抗ガン剤の組み合わせ中最も強い効果を有する組み合わせであった
。
ビンブラスチンは野生型のガン細胞（例えば、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ）に対しては
０．００１７μＭでＩＣ50と極めて強い殺傷効果を有する。５ＮＡｃ−Ａｄｍと
の組み合わせでは、薬剤耐性のＭＤＲ細胞（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ／ＶＢＬ100）も
極めて強い相乗作用により殺すことができ、野生株である親ガン細胞（ＣＣＲＦ
−ＣＥＭ）に対する活性をはるかに越える（＞１０倍）。
Ｐ３８８白血病細胞について、０．４２μＭの５Ｎ−Ａｃ−Ａｒｄｍ（ＩＣ50
：４３．７μＭ）存在下でＡｄｒのＩＣ50が０．２２８から０．０８４μＭまで
減少した（２．７倍減少）。（表２Ａ参照）
Ｐ３８８／Ｄｘ白血病細胞（９．４倍のＡｄｒに対する耐性）について、２８
０μＭの５Ｎ−Ａｃ−Ａｒｄｍ（ＩＣ50：６５．９μＭ）存在下でＡｄｒのＩＣ50
が２．１４から０．４２μＭまで減少した（５．１倍減少）。（表２Ｂ参照）
Ｎ−アセチルアルデエミンは２．２μＭの濃度まではＨＣＴ１１６細胞に毒性
を示さない。これ以上高濃度では溶解性が減じる。Ｎ−Ａｃ−ａｄｍを２．２μ
Ｍ濃度でパクリタクセルと一緒にしてＨＣＴ１１６細胞と多薬剤耐性（ＭＤＲ）
細胞株ＨＣＴ１１６（ＶＭ）４６と７２時間反応させた。結果は下表にまとめた
。全ての薬物の暴露時間は７２時間であり、細胞毒性はＸＴＴテトラゾリウム色
素試験で実施した。
これらの結果は２．２μＭでのＮ−ＡＣ−ａｄｍの非毒性により、ｐ−糖蛋白
汲み出しポンプにより獲得されたパクリタクセルに対する耐性を有意に戻すこと
ができることを示唆している。この結果はアドリアマイシンを用いた動物での同
様なｐ−糖蛋白による耐性に関する結果に一致している。Ｎ−Ａｃ−ａｄｍ存在
時に観察されたパクリタクセル耐性の強さはパクリタクセル作用時に観察された
耐性の強さ、ならびに１５μＭのベラパミルあるいは０．０３％クレモフォアＥ
ＬをＨＣＴ１１６（ＶＭ）４６細胞（Ｒ／Ｓ比＝４）に作用させた時に観察され
る強さと同じであった。
考察
原則的に、化合物１、２ならびに３はアルキル化サイクルによりトリプトファ
ン前駆体５から正式に誘導した仮説上のトリサイクリックアミノ酸４から得るこ
とができる（図１；４ならびに５の保護状態は未特定）。本発明前にはトリプト
ファンシリ−ズに於ける５型から４型への転換方法は不明であった。ジェムジメ
チルカーボン位置に１，１−ジメタリル基を導入し、直接アルキル化サイクル（
経路ａ）を通して実用的な収量を得ることは当該分野では予想されていなかった
。立体化学情報の転移に問題がないトリプタミンシリ−ズでは、１，１−ジエチ
ルプロピニリル基を直接導入する方法が２種類あるが、いずれも収率は中程度で
ある（Hino，T.; Hasumi，K.; Yamaguchi，H.; Taniguchi，M.; Nakagawa，M., Chem ．Pharm．Bull
.，1985，33，5202; Nakagawa，M.; Ma，J.; Hino，T.，Hete rocycles
，1990，30，451）。トリプタミン誘導体のプレニルハロゲン化合物に
よる直接アルキル環化は主に一次炭素位置に生じ、所望しない３，３−ジメチル
アルキルレギオイソマ−ができる。（Bocchi，V.; Casnati，G.; Marchelli，R.
, Tetrahedron，1978，34，929）。本発明は、５のヘテロ分子介在酸化環化反応
により６を生じる経路ｂがより有用であることを期待するものである。多くのプ
ロトニック環化あるいは酸化型環化による５から６への転換例がトリプタミンと
トリプタミンシリ−ズの両方で知られている。しかし、これらの方法では環化中
（５から６）の効率的な立体制御やリバ−スプレニルヌクレオフィルによる置換
（６から４）の連続的活性化ができない。（Hino，T.; Nakagawa，M.，in The A lkaloids
; Brossi，A.，ed.; Academic Press，Inc.，New York，1988，34，1;B
runcko，M.; Crich，D.，J ．Org．Chem.，1994，59，4239）。適切な活性化に続
いて、得られたカチオノイド類がリバ−スプレニルヌクレオフィルをアルキル化
する。この基本構想は、酸化型環化とアルキル化段階両方のシス立体化学を進め
る上で、シス−インタ−ロック５，５−環が極めて適合していることを前提とし
ている。更に、このアプロ−チにはトリプトファンの立体中心からヘテロ分子介
在環化のエマ−ジングジャンクションに立体化学的情報が効果的に伝達すること
が必要である。本発明は、１，２ならびに３の総合的合成においてこれらのコン
セプトを実現している。
１を調製する該方法に使用した出発材料はビス（Ｂｏｃ）トリプトファンメチ
ルエステル７（図４；Ｌ−トリプトファンから２段階で調製される：Franze，H
．；Grehn，L.; Ragnarsson，U.; J ．Chem．Soc.，chem．Commun.,1984，1699。
しかし、本例での使用の如く、７は好ましくはＬ−トリプトファンメチルエステ
ルからＣＨ2Ｃｌ2内でＢＯＣ2Ｏ（３当量）、ＮａＯＨ（５当量）ならびにＮＢ
ｕ4ＨＳＯ4（１０ｍｏｌ％）で処理して調製した（収率９１％）。この化合物は
Ｎ−フェニルセレノブタレイミド（Nicolaou，K．C.; Claremon，D．A.; Barnet
te，W．E.; Seitz，S.P．J ．Am．Chem．Soc.，1979，101，3704）や触媒性のｐ
−トルエンスルフォニック酸と反応し、７８％の収率で３−セレニル化ピロロイ
ンド−ル８を、当初１：１の混合であったものがジアステレオマーの９：１の非
分離型混合物を生じる。８にメイチルトリフレイトとプレニルトリブチルスタン
ナンを２，６−ジ−三級−ブチルピリジンの中で作用させ（Naruta，Y.; Nishig
aichi，Y.; Naruyama．K.，Chem ．Lett．1986，1857）ると６０％の収率で、所
望の位置にリバ−スプレニル基を持つ非変化型の９：１のジアステレオメリック
混合物の形で９を得る。予想外なことに、当然あると思われたベンジリックカチ
オン中間体で単プロトンを失った形の産物は観察されなかった。（申請者はメカ
ニズムは不明であるが、この安定性が環状構造がＢｏｃグル−プにより近接させ
られる平面化を嫌うことに起因していることを提言している）。９を酸である１
０にけん化すると、ジアステレオマ−をクロマトグラフィ−で分離することが可
能になる。更に、Ｂｏｃグル−プも同時に除去でき、その結果アミナル１１を得
ることができ、これは再度単一のジアステレオマ−として単離される。
１の総合的合成については、ＢＯＰクロライド−介在による１０と束縛アミン
１１の結合により収率７８％でペプチド１２を得た。（その他の試薬を用いて試
みた結合は成功しなかった。その他の試薬で失敗したＢＯＰクロライド介在型の
束縛二次アミンの結合の実施例については以下を参照： Danishefsky，S．J.; H
arrison，P．J.; Webb，R．R.，II; O'Neil，B．T.，J ．Am．Chem．Soc.,1985,1 07
，1421）。残存するＢｏｃ類をヨ−ドトリメチルシランを用いた除去は偶発的
な環化により起こり、その結果直接アマウロミン（１）をビス（Ｂｏｃ）−トリ
プトファンメチルエステルから５つの直線的ステップを経て生じ、その全体とし
ての収率は１６％でる。こうして得たアマウロミンは如何なる点においても権威
ある天然物サンプルと同一であった。
一般的な試薬を用いて１０をＤ−アラニンメチルエステルと結合させると（図
５）、期待通りの１３に加えて、α−トリプトファンの立体中心のエピマ−化に
より生じたと思われるマイナ−産物がたくさん生じる。その他試用した活性化試
薬にはＤＣＣ／ＤＭＡＰ、ＤＣＣ／ＨＯＢＴ、イソブチルクロロフォルメイトと
ＢＯＰクロライドである。しかし、ｉｎ ｓｉｔｕで形成される１０のアシルフ
ロライドはＤ−アラニンメチルエステルとの縮合を経て清浄転換し（７１％）ペ
プチド１３を生む。（Carpino，L．A.; Mansour，E.-S.M.E.; Sadat-Aalaee，D.
, J ．Org．Chem.，1991，56，2611）。ジケトピペラジン１４は１３の脱保護に
より収率７６％で得られ、アンモニアＤＭＡＰ誘導で結晶化する。
ａｚａ−Ｗｉｔｔｉｇ反応の分子内多様性（Takeuchi，H.; Hagiwara，S.; Eg
uchi，S.，Tetrahedron，1989，45，6375）を（３Ｈ）−キナゾリン−４−ワン
セクタ−の効率的融合に利用した。１４をｏ−アジドベンジルクロライドでアシ
ル化した後、得られた１５をトリブチルフォスフィンとベンゼン中で反応させて
アルデエミン（２）を１４からの収率５６％で得た。最後に、２をアシル化して
５−Ｎ−セチルアルデエミン（３）を全合成の収率として１１％で得た。こうし
て得られた５−Ｎ−アセチルアルデエミンはあらゆる点において、権威ある天然
物質標本と同一であった。
３種類のリバ−スプレニル化ヘキサヒドロピロロヨ−ドアルカロイドのコア構
造は、２段階的に存在する適合型のトリプトファンからは急速に立体選択的に（
熱動力学的コントロ−ルにより）集合する。このアプロ−チの有用性は１，２な
らびに３の簡易で効率的な合成により示された。ジプスタイン
本発明はジプスタインの新しい類縁体、ならびに当たらし化合物、ジプスタイ
ンの調製方法、ならびにＭＤＲ細胞の成長を阻害する薬理的投与方法を提供する
。しかし、ｉｎ ｖｉｖｏでのジプシタインの既知の応用はコレステロ−ルレベ
ルの管理である。本発明で提供するジプスタイン類縁体はコレステロ−ルレベル
の
高い患者の治療に有用である。
ヒトにおけるコレステロ−ル代謝の制御は医薬品開発の主要目的の一つである
。過剰のコレステロ−ルと血管心臓病罹病率との間に相関性があることが知られ
るようになった（Brown，M．S.; Goldstein，J．L.，Angew ．Chem.．Int．Ed．E ngl
.，1986，25，583）コレステロ−ル含有食物の吸収あるいはｄｅ ｎｏｖｏ
のコレステロ−ル合成への干渉により血漿コレステロ−ル含有量を低めることが
行われている。高コレステロ−ル血症を含む初期対応には胆汁酸放出性コレスチ
ラミンレジンが用いられた。（Lipid Research Clinics Program，J ．Am．Med． Assoc
.，1984，251，351）。しかし、この形の医薬品に困難さが伴ったことから
別のアプロ−チを模索する研究が進められた。コレステロ−ルレベルによる血管
心臓管理のマイルスト−ンの一つは強力なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤であ
るラバスタチンの発見である。（Grundy，S．M.，Cholesterol and Atheroscler ois, Diagnosis and Treatment
; Tower Medical: New York，1990; p4; Grundy
，S.M.，New Engl ．J．Med.，1988，319，24）。この酵素はコレステロ−ル生合
成の律速酵素段階に関係している。ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤のコンセプトに基づく
医薬品は本態性高コレステロ−ル血症患者のＬＤＬと総コレステロ−ルのレベル
を低下させることに有効であることが証明されている。ザラゴジック酸のような
スクアリン合成の阻害剤もまた治療効果のある薬物の可能性があることが確認さ
れているが、臨床応用はまだである。（Abe，I.; Tomesch，J．C.; Wattanasin
，S.; Prestwich，G.D.，Nat ．Prod．Pep.，1994，11，279）。
コレステロ−ルレベルの異常高値から心筋梗塞への進行はマクロファ−ジ細胞
内へのエステル化コレステロ−ルの蓄積に始まると考えられている。続いて泡細
胞が形成され、最終的には粥状血栓が血管内に形成される。（Sliskovic，D．R.
；Whige，A/D.，Trends Pharmacol ．Sci.，1991，12，194.） アシルＣｏＡ：
コレステロ−ルアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）がコレステロ−ル吸収の律速酵素で
あることが判明している。従って、ＡＣＡＴの阻害が上昇したコレステロ−ルレ
ベルの改善に有効ではないかと注目されている。（Sliskovic，D．R.; White，A
．D.，Trends Pharmacol ．Sci.，1991，12．194; Kumura，T.；Takase，Y.; Hay
ashi，K.; Tanaka，H.; Ohtusuka，I.; Takano，S.; Kogushi，M.; Yamada．T.;
F
ujimori，T.; Saitou，I.; Akasaka，K.，J ．Med．Chem.，1993，36，1630.）ジ
プスタイン（２１）、は細菌Nannizzia gypsea var．incurvata IFO 9228より単
離されたもので、ＡＣＡＴについてオレイル−ＣｏＡにＫi値５．５μＭを有す
る競合的阻害剤である。コレス培養マクロファ−ジのコレステロ−ルエステルの
形成についてはＩＣ５０が０．６５μＭで阻害することが観察されている。（Sh
inohara，C.; Hasumi，K.; Takei，Y.; Endo，A.，J ．Antibiot.，1994，47，16
3; Nuber，B.; Hansske，F.; Shinohara，C.; Miura，S.; Hasumi．K.: Endo，A
., J ．Antibiot.，1994，47．168.）
ジプスタインの重要な構造上の観点はジケトピペラジン基であり、これは正式
には仮説的なアミノ酸２２と２３から成り、この二つはシス融合した［２，３−
ｂ］ヘキサヒドロピロロインド−ルキラリティ−のＣ3aとＣ8aとＳ字型のアミノ
酸中心（Ｃ2）の関係だけが違っている（図７）。便宜上、２２は“プレアンチ
”システムと呼び、２３を“プレシン”基と呼び、ジプスタシン自体の完全はヘ
プタサイクリック構造のバックボ−ン関係を強調した。２２と２３の構築体は明
らかに“Ｌ−トリプトファン結合”を共有しており、これにより１，１−ジメチ
ルアリル機能（リバ−スプレニル）をＣ2に導入する方法が開発できるだろう。
またアミノ酸側鎖Ｎbからインド−ルＣ2への環化とインド−ルをＣ3の位置で正
式な+ＯＨの代わりに水酸化する必要があるだろう。
上記とＮ−アセチルアルデエミンの合成を合わせることで、リバ−スプレニル
グル−プを前もって作っておいた（２，３−ｂ）ヘキサヒドロピィロ−ルインド
−ル基のＣ3aに導入する方法が得られる（Marsden，S．P.; Depew，K．M.，Dain
shefsky S．J.，J ．Am．Chem．Soc.，1994，116，11143）。このトランスフォ−
メイションはＣ3a、フェニルセレノ前駆体を通じて実施できる。本発明はＣ6aと
Ｃ13aの位置にリバ−スプレニルグループを導入する方法ならびに、ジプセチン
（２１）のＣ8aとＣ13aにヒドロキシ機能を付与する方法を提供し、これによっ
てジプセチンとその類縁体の合成全体を簡便にできる。
本発明は適当な保護されたアミノ酸側鎖の存在下でインド−ルのＣ2に”リバ
−スプレニル”機能を導入する方法を提供する。２，３−ジサブスティチュ−ト
インド−ルをクロロインド−レニンに酸化する方法と、このクロロインドレニン
を
用いてベンゾリックな炭素の機能をＣ2に与える方法は公知である。（Godtfreds
en，W．O.; Vangedal S.，Acta Chem ．Scand.，1956，10，1414; Buchi，G.; Ma
nning，R．E.，J ．Am．Chem．Soc., 1996，88，2532; Owellen, R. J.，J ．Org. Chem
.，1974，39，69; Kutney，J．P，Beck，J.; Bylsma, F.; Cook，J.; Cret
ney，W．J.; Fuji，K.; Imhof，R.; Treasurywala，A．M., Helv ．Chim．Acta,1
975，58，1690; Kuehne，M．E; Hafter，R.，J ．Org．Chem.，1978，43，3702お
よび本文中の参考文献）重要な点は２４の様な中間体がＣ2が置換しなくとも有
効に転移するかということである。（これまでに開示された唯一の例は炭素を基
本としたヌクレオフィリックなＣ2−非置換クロロインド−レニンへの付加だけ
である，Parsons，R．L.; Berk，J．D.; Kuehen，M．E.，J ．Org．Chem.，1993
，58, 7482参照）２４から２５への転換のメカニズムは２段階である（即ち、イ
ミン付加とＨＣｌの消失）。化合物２４はＣ2の位置でヌクレオフィリックに攻
撃し２５を誘導する。その後互変異して２６になる（図８）。本プロトコ−ルの
適用により２，３−ジサブスティチュ−トインド−ルを素早く調製できる。
ジジプセチンの合成はＮ−フタロイルトリプトファンメチルエステル（２７；
Ｌ−トリプトファンメチルエステルから既知方法を改良した方法により調製した
：Bodansky，M/; Bodansky，A.，The Practice of Peptide Synthesis; Spriger
-Verlag: Berlin,1984,p 10；図９）から始まり、上記の方法に従い、プレニル
−９−ＢＢＮをヌクレオフィルとして用い実施することで９５％の収率で２８に
転換しする。（Kramer，G．W.; Brown，H．C.，J ．Organomet．Chem.，1977，13
2, 9。プレニル−９−ＢＢＮをクロロインド−レニン（２４）に反応させる場合
には触媒は必要ない；多のヌクレオフィルを用いる場合には触媒が必要である。
）加水分解によりＣ2−リバ−スプレニル化トリプトファン誘導体２９ができる
。
更に、前もって作成しておいたジケトピペラジン（３２）の酸化的結晶化は、
シンアンチ問題に関しては立体的な保証は無いが、３０から２２あるいは２３の
様な転換系におけるジアステレオフェイシャル管理が必要とないという利点があ
るだろう。従って、化合物２９は最初にアミン機能をＢＯＣグル−プで保護し、
ＬｉＯＨ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏでけん化することで３１に転換される。２
９と３１を結合することで、示したようにジケトピペラジン３２ができる。
ジケトピエペラジン３２をジプセチン（２１）に１段階で転換することを試み
た。立体化学的にランダムに酸化環化を行うことは、ジプセチンの“シン”−“
シン”産物３３ならびに“アンチ”−“アンチ”産物３４に対する比率が２：１
：１と仮定できる利点がある。たくさんの酸化物を調べたが、１種類のみが証明
された。従って、３２に４当量のジメチルジオイシレを反応させた結果、完全な
合成ジプセチン（２１）が収量４０％で得られ、その量はシン産物である３３倍
量（およそ１８％）、そしてアンチ産物である３４についても倍（およそ２０％
）であった。（図１０）。（Ｎａ−アシル化インドールにジメチルジオキシラン
を作用させた例は，Zhang，X.およびFoote，C．S.，J ．Am．Chem．Soc.，1993，115
，8867; Adam，W,．Ahrewiler，M.，Peters，KおよびSchmiedeskamp，B.，J ．Org．Chem
.，1994，59，2733を参照．）合成ジプセチン（２１）のスペクトラ
ル上の特徴（1Ｈ ＮＭＲ，13ＣＮＭＲ，ＭＳ，やＩＲ）は天然のそれと同一で
あった。更に、クロマトグラフィ−上の性質も同一であり、また融点（１５９℃
）も天然由来のものについて報告されているものに同じであった。合成ジプセチ
ンの光学旋回は［α］24 D＝−１１３．４°で（ｃ０．２０，ＣＨＣｌ3）あり天
然のジプセチンのそれに良く一致した［α］24 D＝−１１６．９°で（ｃ０．１
４，ＣＨＣｌ3）。
上記の如くジプセチンの全合成ができた。この合成はＮ−フタロイルトリプト
ファンメチルエステル（２７）から４段階が必要であり、簡略化するには複雑で
あった。（ジケトピペラジン３２は直接調製可能であり、トリプトファンメチル
エステル（２９）を１４０℃で３時間加熱することで収量３５％でソ−ダ長石が
得られる。従って、この段階で上記合成法では既に４段階を省略できている。）
従って、本発明にて開発した化学は他の複雑なインド−ル類の合成方法にも有用
である。（２，３−ジサブスティチュ−テッドインド−ル類の調製の直接法は比
較的少ない。幾つかの方法については，Saulnier，M．G.; Gribble，G．W.，J.O rg ．Chem
.，1982，47，2810; Fukuyama，T．F.; Chen，X,; Peng，G.，J ．Am.Ch em．Soc
.，1994，116，3127参照）
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(71)出願人 ザ トラスティーズ オブ コロンビア
ユニバーシティ イン ザ シティ オブ
ニューヨーク
アメリカ合衆国 ニューヨーク 10027
ニューヨーク ワンハンドレッドアンドス
ィックスティーンス ストリート アンド
ブロードウェイ ダヴリュ （番地な
し)
(72)発明者 ダニシェフスキー，サミュエル
アメリカ合衆国 ニュージャージ 07631
イングルウッド ブライトン ストリー
ト 22
(72)発明者 ディピュ，クリストファー
アメリカ合衆国 ニューヨーク 10011
ニューヨーク トゥエンティフォース ス
トリート 410 ダヴリュ アパートメン
ト ２ビー
(72)発明者 マーズデン，ステファン ピー
イギリス国 ロンドン ダヴリュ４ ４デ
ィティ オックスフォード ロード ノー
ス ２エー アパートメント ６ ミッチ
ェル ハウス
(72)発明者 ボーンマン，ウィリアム
アメリカ合衆国 ニューヨーク 10021
ニューヨーク スィックスティサード ス
トリート 504 イー アパートメント
９エス
(72)発明者 ウー，ジョナサン シー ジー
アメリカ合衆国 ニューヨーク 10021
ニューヨーク スィックスティスィックス
ス ストリート 312 イー アパートメ
ント ディ
(72)発明者 チョウ，ティン−チャオ
アメリカ合衆国 ニュージャージ 07652
パラマス デイズィ ウェイ ５
(72)発明者 シュケリアンツ，ジェフリー
アメリカ合衆国 イリノイ 60048 ウイ
ンスロップ ハーバー イングリッシュ
レーン 526
(72)発明者 ザトルスキー，アンドレイ
アメリカ合衆国 ニューヨーク 10022
ニューヨーク スィックスティス ストリ
ート ＃33エフ 303 イー
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