CA3234595A1 - Solution pharmaceutique d'hydrocortisone pour dispositif d'injection - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne une solution pharmaceutique d'hydrocortisone qui comprend en mg pour 1 mL de solution: - entre 150 mg et 170 mg d'hydrocortisone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci en quantité équivalente, - entre 2 mg et 7,5 mg de monothioglycérol, - Qsp 1 mL de solvant. L'invention a aussi pour objet son utilisation dans le traitement de l'insuffisance surrénalienne aigüe et de l'asthme. L'invention concerne également un kit d'injection comportant un dispositif d'injection et cette solution pharmaceutique.
Description
DESCRIPTION
TITRE : Solution pharmaceutique d'hydrocortisone pour dispositif d'injection [0001] L'invention concerne une solution pharmaceutique d'hydrocortisone ou d'un sel pharnnaceutiquement acceptable de celle-ci (ci-après abrégée solution pharmaceutique d'hydrocortisone ) destinée à être injectée par voie parentérale, notamment intramusculaire.
TITRE : Solution pharmaceutique d'hydrocortisone pour dispositif d'injection [0001] L'invention concerne une solution pharmaceutique d'hydrocortisone ou d'un sel pharnnaceutiquement acceptable de celle-ci (ci-après abrégée solution pharmaceutique d'hydrocortisone ) destinée à être injectée par voie parentérale, notamment intramusculaire.
[0002] L'hydrocortisone et les sels d'hydrocortisone sont connus pour être utilisés comme agents anti-inflammatoires. Il est courant d'employer ces substances actives dans le traitement notamment de l'asthme, des désordres endocriniens, des désordres dermatologiques et des états allergiques, ainsi que de l'insuffisance surrénalienne algue.
[0003] L'hydrocortisone et ses sels appartiennent à la famille des corticostéroïdes.
[0004] L'hydrocortisone, ainsi que ses sels sont sensibles à l'oxydation.
C'est pourquoi, les solutions pharmaceutiques de ces substances actives comprennent toujours au moins un antioxydant.
C'est pourquoi, les solutions pharmaceutiques de ces substances actives comprennent toujours au moins un antioxydant.
[0005] Par exemple, on connaît le produit pharmaceutique commercialisé par la société
AMDIPHARM sous la dénomination commerciale Efcortesol qui est une solution pharmaceutique de phosphate de sodium d'hydrocortisone à une concentration de 13,39% m/v (autrement dit il y a 13,39 g de ce sel dans 100 mL de solution).
Ce produit est conditionné soit dans des ampoules de 1 mL qui contiennent 100 mg d'hydrocortisone, soit dans des ampoules de 5 mL qui contiennent 500 mg d'hydrocortisone.
L'Efcortesol comprend en outre :
- deux antioxydants : l'éthylène-diamine-tétra-acétate disodique (ci-après abrégé EDTA
disodique ) qui a également pour fonction d'être un agent chélatant, et le sodium formaldéhyde bisulfite qui est aussi un anti-microbien, - de l'hydrogénophosphate de sodium et du dihydrogénophosphate de sodium, - de l'eau pour préparation injectable.
AMDIPHARM sous la dénomination commerciale Efcortesol qui est une solution pharmaceutique de phosphate de sodium d'hydrocortisone à une concentration de 13,39% m/v (autrement dit il y a 13,39 g de ce sel dans 100 mL de solution).
Ce produit est conditionné soit dans des ampoules de 1 mL qui contiennent 100 mg d'hydrocortisone, soit dans des ampoules de 5 mL qui contiennent 500 mg d'hydrocortisone.
L'Efcortesol comprend en outre :
- deux antioxydants : l'éthylène-diamine-tétra-acétate disodique (ci-après abrégé EDTA
disodique ) qui a également pour fonction d'être un agent chélatant, et le sodium formaldéhyde bisulfite qui est aussi un anti-microbien, - de l'hydrogénophosphate de sodium et du dihydrogénophosphate de sodium, - de l'eau pour préparation injectable.
[0006] Cependant, le sodium formaldéhyde bisulfite ne figure pas sur la GRAS
liste ( GRAS
étant l'acronyme anglophone pour Generally Recognized As Safe et pouvant se traduire par liste des substances généralement considérées sans danger ) de la FDA
( FDA étant l'acronyme anglophone pour Food and Drug Administration , à
savoir l'Autorité américaine de surveillance des aliments et des médicaments). De plus, cet antioxydant n'est pas décrit dans l'ouvrage de référence international en matière de source d'informations sur les excipients pharmaceutiques qu'est le Handbook of pharnnaceutical excipients .
liste ( GRAS
étant l'acronyme anglophone pour Generally Recognized As Safe et pouvant se traduire par liste des substances généralement considérées sans danger ) de la FDA
( FDA étant l'acronyme anglophone pour Food and Drug Administration , à
savoir l'Autorité américaine de surveillance des aliments et des médicaments). De plus, cet antioxydant n'est pas décrit dans l'ouvrage de référence international en matière de source d'informations sur les excipients pharmaceutiques qu'est le Handbook of pharnnaceutical excipients .
[0007] Par ailleurs, afin de respecter la dose nécessaire à l'indication thérapeutique (par exemple une insuffisance surrénalienne aigüe, de l'asthme ou toute maladie nécessitant la prise rapide et importante d'un corticostéroïde) lors d'une injection intramusculaire qui implique un volume injecté plus faible, une concentration de la solution pharmaceutique plus élevée que celle proposée par le produit pharmaceutique Efcortesolgpeut s'imposer.
[0008] La dose d'hydrocortisone à injecter nécessaire à l'indication thérapeutique étant généralement de l'ordre de 100 mg et compte tenu des volumes de solution pharmaceutique que peuvent contenir les dispositifs d'injection (notamment les dispositifs d'injection sans aiguille à cartouche pyrotechnique) qui sont d'environ 0,6 à 0,7 mL, une solution pharmaceutique contenant de l'hydrocortisone à une concentration comprise entre 150 et 170 mg/mL ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci en quantité équivalente serait parfaitement appropriée.
[0009] C'est pourquoi, il serait souhaitable de disposer d'une nouvelle solution pharmaceutique d'hydrocortisone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci qui puisse être plus concentrée que la solution connue d'Efcortesol et qui soit stable au cours du temps. Il serait également avantageux que ladite solution présente, dans la mesure du possible, un minimum d'impuretés inconnues pour lesquelles une caractérisation et une étude de toxicité laborieuse seraient nécessaires.
[0010] Les inventeurs de la présente invention ont cherché à mettre au point une nouvelle solution pharmaceutique d'hydrocortisone ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci destinée à être injectée par voie parentérale, en particulier intramusculaire, en substituant les antioxydants de l'Efcortesol que sont le sodium fornnaldéhyde bisulfite et l'EDTA disodique par un autre antioxydant figurant dans les listes d'excipients pharmaceutiques d'ouvrages de référence tel que celui précité, ladite solution devant :
- être dépourvue d'impuretés inconnues en quantité importante qui nécessiteraient une caractérisation, - être stable au cours du temps et - présenter une osmolarité la plus faible possible.
- être dépourvue d'impuretés inconnues en quantité importante qui nécessiteraient une caractérisation, - être stable au cours du temps et - présenter une osmolarité la plus faible possible.
[0011] Les inventeurs de la présente invention ont découvert que l'utilisation de l'antioxydant monothioglycérol à une concentration déterminée dans une solution pharmaceutique d'hydrocortisone à une concentration comprise entre 150 et 170 mg/mL
ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci en quantité équivalente permettait d'atteindre parfaitement tous ces objectifs.
ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci en quantité équivalente permettait d'atteindre parfaitement tous ces objectifs.
[0012] La présente invention a pour premier objet une solution pharmaceutique d'hydrocortisone qui comprend en mg pour 1 mL de ladite solution au moins :
- entre 150 mg et 170 mg d'hydrocortisone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci en quantité équivalente, - entre 2 mg et 7,5 mg de monothioglycérol, - Qsp 1 mL de solvant.
- entre 150 mg et 170 mg d'hydrocortisone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci en quantité équivalente, - entre 2 mg et 7,5 mg de monothioglycérol, - Qsp 1 mL de solvant.
[0013] Qsp est l'abréviation de quantité suffisante pour signifiant que la quantité de solvant est telle que le volume de la solution est complété à 1 mL.
[0014] L'utilisation de monothioglycérol à une concentration comprise entre 2 mg/mL et 7,5 mg/mL confère à la solution d'hydrocortisone une stabilité au cours du temps parfaitement remarquable.
[0015] En outre, le monothioglycérol est un excipient autorisé par les administrations pharmaceutiques.
[0016] Enfin, il a été constaté qu'une solution pharmaceutique selon l'invention présente un niveau d'impuretés très faible, et ce dans des conditions de stockage (à
savoir de température et d'humidité relative) variées et forcées.
savoir de température et d'humidité relative) variées et forcées.
[0017] La présente invention réside donc dans la sélection du monothioglycérol en tant qu'antioxydant à une concentration comprise entre 2 mg/mL et 7,5 mg/mL pour stabiliser une solution pharmaceutique d'hydrocortisone.
[0018] Le sel pharmaceutiquement acceptable de l'hydrocortisone peut être choisi parmi le phosphate de sodium d'hydrocortisone, le succinate de sodium d'hydrocortisone, l'hydrogéno-succinate d'hydrocortisone, le butyrate d'hydrocortisone et l'acétate d'hydrocortisone.
[0019] De préférence, le sel pharmaceutiquement acceptable d'hydrocortisone est le phosphate de sodium d'hydrocortisone.
[0020] Dans un mode de réalisation de l'invention, la concentration en hydrocortisone dans ladite solution pharmaceutique est de 160 mg/mL.
[0021] Dans un mode de réalisation de l'invention, la concentration en monothioglycérol est comprise entre 2,5 mg/mL et 5 mg/mL.
[0022] Dans un mode de réalisation de l'invention, la concentration en monothioglycérol est comprise entre 5 mg/mL et 7,5 mg/mL.
[0023] Le solvant peut être tout solvant pharmaceutiquement acceptable et qui est compatible avec l'hydrocortisone et ses sels et tous les autres composés que comprend ladite solution pharmaceutique selon l'invention. Il peut s'agir d'eau, en particulier d'eau utilisée dans les dispositifs d'injection (autrement dit de l'eau pour préparation injectable), ainsi que de l'eau contenant des additifs isotonisants ou des solutions de chlorure de sodium. L'eau pour préparation injectable est ultra-pure et exempte de contaminants bactériens.
[0024] La solution pharmaceutique peut en outre comprendre au moins un tampon.
Par exemple, il peut s'agir d'un tampon choisi parmi l'acétate de sodium, le citrate de sodium, le dihydrogénophosphate de sodium et l'hydrogénophosphate de sodium.
Par exemple, il peut s'agir d'un tampon choisi parmi l'acétate de sodium, le citrate de sodium, le dihydrogénophosphate de sodium et l'hydrogénophosphate de sodium.
[0025] De préférence, le tampon est un mélange de dihydrogénophosphate de sodium et d'hydrogénophosphate de sodium. De manière tout à fait avantageuse, le ratio de la masse de dihydrogénophosphate de sodium sur la masse d'hydrogénophosphate de sodium est compris entre 0,03 et 0,06.
[0026] Dans un mode de réalisation de l'invention, la concentration en tampon dans ladite solution est comprise entre 0,1 mg/mL et 3,5 mg/mL.
[0027] Le pH de la solution pharmaceutique est avantageusement compris entre 7 et 9, de préférence entre 7,5 et 8,5.
[0028] Ladite solution pharmaceutique peut en outre comprendre au moins un excipient pharmaceutique acceptable autre que le monothioglycérol.
[0029] Dans un mode de réalisation de l'invention, la solution pharmaceutique comprend en mg pour 1 mL de ladite solution :
- entre 210 mg et 220 mg de phosphate de sodium d'hydrocortisone, - entre 2 mg et 7,5 mg, de préférence entre 2 mg et 5 mg, de monothioglycérol, - entre 0,1 mg et 3,5 mg, d'au moins un tampon, - Qsp 1 mL de solvant, de préférence de l'eau pour préparation injectable.
- entre 210 mg et 220 mg de phosphate de sodium d'hydrocortisone, - entre 2 mg et 7,5 mg, de préférence entre 2 mg et 5 mg, de monothioglycérol, - entre 0,1 mg et 3,5 mg, d'au moins un tampon, - Qsp 1 mL de solvant, de préférence de l'eau pour préparation injectable.
[0030] De manière préférée, dans ce mode de réalisation de l'invention, la solution pharmaceutique comprend comme tampon un mélange de dihydrogénophosphate de sodium et d'hydrogénophosphate de sodium dont le ratio de la masse de dihydrogénophosphate de sodium sur la masse d'hydrogénophosphate de sodium est compris entre 0,03 et 0,06.
[0031] La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation de la solution pharmaceutique selon l'invention telle que décrite ci-dessus qui comprend au moins les étapes suivantes :
a) on prépare sous agitation un mélange comprenant au moins le solvant et le monothioglycérol;
b) on y ajoute sous agitation de l'hydrocortisone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci de manière à obtenir ladite solution pharmaceutique ;
c) optionnellement, on effectue au moins une étape de filtration sur la solution pharmaceutique obtenue à l'issue de l'étape b).
a) on prépare sous agitation un mélange comprenant au moins le solvant et le monothioglycérol;
b) on y ajoute sous agitation de l'hydrocortisone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci de manière à obtenir ladite solution pharmaceutique ;
c) optionnellement, on effectue au moins une étape de filtration sur la solution pharmaceutique obtenue à l'issue de l'étape b).
[0032] Si la solution pharmaceutique comprend des tampons, ces tampons sont, de préférence préalablement à l'étape a), mélangés ensemble avant d'être ajoutés au mélange de l'étape a).
[0033] Lorsque la solution pharmaceutique comprend au moins un excipient pharnnaceutiquement acceptable autre le monothioglycérol, cet excipient peut être ajouté au mélange de l'étape a).
[0034] L'étape de filtration peut comprendre au moins une filtration choisie parmi la filtration clarifiante et la filtration stérilisante.
[0035] De manière préférée, l'étape de filtration consiste en une filtration clarifiante suivie d'une filtration stérilisante.
[0036] L'invention a aussi pour objet la solution pharmaceutique telle que décrite ci-dessus pour son utilisation dans le traitement des maladies choisies parmi l'insuffisance surrénalienne aigüe, l'asthme ou toute maladie nécessitant la prise rapide et importante d'un corticostéroïde. De préférence, il s'agit du traitement de l'insuffisance surrénalienne aigüe et de l'asthme.
[0037] Ladite solution est avantageusement sous une forme adaptée à
l'administration par voie parentérale, de préférence par voie intramusculaire.
l'administration par voie parentérale, de préférence par voie intramusculaire.
[0038] La présente invention a aussi pour objet un kit d'injection, de préférence un kit d'injection par voie intramusculaire, comportant :
- un dispositif d'injection ;
- la solution pharmaceutique selon l'invention telle que décrite ci-dessus.
- un dispositif d'injection ;
- la solution pharmaceutique selon l'invention telle que décrite ci-dessus.
[0039] De manière avantageuse, le volume délivré par le dispositif d'injection est compris entre 0,60 mL et 0,65 mL.
[0040] Ledit dispositif d'injection peut être à usage unique. Par exemple, il s'agit d'un tube pré-rempli prêt à l'emploi.
[0041] Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, ledit dispositif est un dispositif d'injection pré-rempli, à usage unique, sans aiguille et automatique grâce à
un générateur de gaz dont il est équipé. Il peut s'agir d'un dispositif d'injection sans aiguille à cartouche pyrotechnique. A cet égard, les demandes de brevet FR 2 815 544 Al et FR 2 807 946 Al décrivent un exemple de ce dispositif d'injection.
un générateur de gaz dont il est équipé. Il peut s'agir d'un dispositif d'injection sans aiguille à cartouche pyrotechnique. A cet égard, les demandes de brevet FR 2 815 544 Al et FR 2 807 946 Al décrivent un exemple de ce dispositif d'injection.
[0042] De manière tout à fait avantageuse, le dispositif d'injection est un dispositif commercialisé par la société Crossject sous la dénomination commerciale ZEN
E0(5.
E0(5.
[0043] Ainsi, dans un mode de réalisation du kit d'injection selon l'invention, le dispositif d'injection est un dispositif d'injection sans aiguille à cartouche pyrotechnique.
[0044] L'invention sera mieux comprise à l'aide de la description détaillée qui est exposée ci-dessous en référence au dessin annexé représentant, à titre d'exemple non limitatif, des résultats expérimentaux de solutions selon l'invention et comparatives.
[0045] La figure 1 est un graphique de la teneur en une 1ère impureté en fonction du temps pour différentes solutions pharmaceutiques selon l'invention et comparatives.
[0046] La figure 2 est un graphique de la teneur en une 2ènne impureté en fonction du temps pour différentes solutions pharmaceutiques selon l'invention et comparatives.
[0047] La figure 3 est un graphique de la fonction f1 de désirabilité du critère di.
[0048] La figure 4 est un graphique de la fonction f2 de désirabilité du critère d2.
[0049] La figure 5 est un graphique de la fonction f3 de désirabilité du critère d3.
[0050] La figure 6 est un graphique représentant la désirabilité totale D pour chaque solution pharmaceutique testée.
[0051] La figure 7 est un graphique représentant la valeur de désirabilité
cumulée des 3 critères d1 à d3 pour chacune des solutions pharmaceutiques testées.
cumulée des 3 critères d1 à d3 pour chacune des solutions pharmaceutiques testées.
[0052] PARTIE EXPERIMENTALE :
[0053] Des expérimentations ont été réalisées afin de comparer les propriétés physico-chimiques et notamment les teneur en impuretés de:
- 4 solutions selon l'invention dont la concentration en phosphate de sodium d'hydrocortisone était de 214,7 mg/mL et la concentration en monothioglycérol était comprise entre 2 mg/mL et 7,5 mg/mL;
- 5 solutions comparatives dont la concentration en phosphate de sodium d'hydrocortisone était de 214,7 mg/mL et la concentration en monothioglycérol était d'une part comprise entre 0 et 1 mg/mL et d'autre part égale à 10 mg/mL, et enfin - une solution similaire au produit de référence Efcortesol à l'exception que sa concentration en phosphate de sodium d'hydrocortisone avait été augmentée et avait été
fixée à 214,7 mg/mL, pour correspondre à la concentration en phosphate de sodium d'hydrocortisone des solutions selon l'invention et des solutions comparatives, afin d'être dans les mêmes conditions de tests.
- 4 solutions selon l'invention dont la concentration en phosphate de sodium d'hydrocortisone était de 214,7 mg/mL et la concentration en monothioglycérol était comprise entre 2 mg/mL et 7,5 mg/mL;
- 5 solutions comparatives dont la concentration en phosphate de sodium d'hydrocortisone était de 214,7 mg/mL et la concentration en monothioglycérol était d'une part comprise entre 0 et 1 mg/mL et d'autre part égale à 10 mg/mL, et enfin - une solution similaire au produit de référence Efcortesol à l'exception que sa concentration en phosphate de sodium d'hydrocortisone avait été augmentée et avait été
fixée à 214,7 mg/mL, pour correspondre à la concentration en phosphate de sodium d'hydrocortisone des solutions selon l'invention et des solutions comparatives, afin d'être dans les mêmes conditions de tests.
[0054] Le tableau 1 ci-dessous détaille la composition de la solution similaire au produit de référence Efcortesol (ci-après : Ref ) en mg pour 1 mL de ladite solution.
Quantité en mg pi- ospha-,e de 7C 7vrTy7-,-.-Dcortisone 214,7 hydrogenophospi-ate ce zodLim 2,9 cli.lyrirnge'rephogrHte sncli.in 0,1 EDTA kodique 0,9 sodium formaidéhyde bisulfite 1,7 eau Qsp 1 rril_ Tableau 1 détaillant la composition du produit Efcortesol
Quantité en mg pi- ospha-,e de 7C 7vrTy7-,-.-Dcortisone 214,7 hydrogenophospi-ate ce zodLim 2,9 cli.lyrirnge'rephogrHte sncli.in 0,1 EDTA kodique 0,9 sodium formaidéhyde bisulfite 1,7 eau Qsp 1 rril_ Tableau 1 détaillant la composition du produit Efcortesol
[0055] Le tableau 2 ci-dessous détaille la composition des 5 solutions comparatives (Cl à C5) et des 4 solutions selon l'invention (IQ1 à 104) en mg pour 1 mL de solution.
Ingrédients Cl C2 C3 C4 IQ1 IQ2 IQ3 IQ4 C5 Phosphate de sodium 214,7 d'hydrocortisone Hydrogéno-phosphate de 2,9 sodium Dihydrogéno-phosphate de 0,1 sodium monothioglycérol 0,0 0,1 0,5 1,0 2,0 2,5 5,0 7,5 10,0 eau Qsp 1 mL
Tableau 2 détaillant les compositions des solutions Cl à C5 et 1Q1 à 1Q4
Ingrédients Cl C2 C3 C4 IQ1 IQ2 IQ3 IQ4 C5 Phosphate de sodium 214,7 d'hydrocortisone Hydrogéno-phosphate de 2,9 sodium Dihydrogéno-phosphate de 0,1 sodium monothioglycérol 0,0 0,1 0,5 1,0 2,0 2,5 5,0 7,5 10,0 eau Qsp 1 mL
Tableau 2 détaillant les compositions des solutions Cl à C5 et 1Q1 à 1Q4
[0056] Dans toutes les solutions préparées et telles que détaillées dans les tableaux 1 et 2 ci-dessus, la concentration en phosphate de sodium d'hydrocortisone de 214,7 mg/mL est équivalente à une concentration de 160 mg/mL d'hydrocortisone.
[0057] Toutes les solutions ont été obtenues de la manière suivante :
a) un mélange contenant du di hydrogénophosphate de sodium et de l'hydrogénophosphate de sodium dans l'eau a été préparé sous agitation, afin d'obtenir une solution tampon à pH 8,0;
b) un bullage de la solution obtenue à l'étape a) a été effectué ;
c) à l'exception de la solution Cl qui était dépourvue d'antioxydant, l'antioxydant (à savoir l'EDTA disodique et le formaldéhyde bisulfite de sodium pour la solution Ref ;
et le monothioglycérol pour toutes les autres solutions) a été ajouté sous agitation, et l'agitation a été maintenue jusqu'à dissolution complète des composés ;
d) le phosphate de sodium d'hydrocortisone a ensuite été ajouté au mélange toujours sous agitation, ladite agitation ayant été poursuivie jusqu'à dissolution complète de ce sel de manière à obtenir une solution.
a) un mélange contenant du di hydrogénophosphate de sodium et de l'hydrogénophosphate de sodium dans l'eau a été préparé sous agitation, afin d'obtenir une solution tampon à pH 8,0;
b) un bullage de la solution obtenue à l'étape a) a été effectué ;
c) à l'exception de la solution Cl qui était dépourvue d'antioxydant, l'antioxydant (à savoir l'EDTA disodique et le formaldéhyde bisulfite de sodium pour la solution Ref ;
et le monothioglycérol pour toutes les autres solutions) a été ajouté sous agitation, et l'agitation a été maintenue jusqu'à dissolution complète des composés ;
d) le phosphate de sodium d'hydrocortisone a ensuite été ajouté au mélange toujours sous agitation, ladite agitation ayant été poursuivie jusqu'à dissolution complète de ce sel de manière à obtenir une solution.
[0058] Les étapes c) et d) ont été effectuées sous isolateur balayé par un flux d'azote.
[0059] Le bullage à l'azote est un inertage partiel qui permet de diminuer le contact de la solution pharmaceutique avec l'oxygène et donc de limiter l'oxydation de ladite solution.
[0060] Les solutions ainsi obtenues ont été conditionnées dans des tubes en verre équipés de deux bouchons à leurs extrémités.
[0061] Plus précisément, les tubes ont été remplis de 0,65 mL de solution. Un balayage à
l'azote a été appliqué à la surface des solutions pour chasser l'oxygène présent dans l'espace de tête de ces tubes. Enfin, les tubes ont été fermés.
l'azote a été appliqué à la surface des solutions pour chasser l'oxygène présent dans l'espace de tête de ces tubes. Enfin, les tubes ont été fermés.
[0062] Pour toutes les solutions, le pH, l'osmolarité et la quantité de monothioglycérol ont été déterminés à différents temps de stockage sous une humidité relative de 75% et à une température de 40 C.
[0063] Par ailleurs, à partir d'analyses par chromatographie en phase liquide à haute performance (ci-après abrégée CLHP ), on a déterminé à des échéances de temps pour toutes les solutions :
- les pourcentages d'aire de toutes les impuretés présentes dans lesdites solutions ; ce qui a permis de déduire le pourcentage de pureté desdites solutions ;
- les pourcentages d'aire de deux impuretés (à savoir impureté 1>) dont le temps d'élution relatif était de 1,26 minutes et impureté 2 dont le temps d'élution relatif était de 1,29 minutes) ; ce qui a permis de déduire l'évolution de la teneur en ces 2 impuretés dans lesdites solutions au cours du temps et qui est détaillée dans les tableaux 7 et 8 et représentée sur les figures 1 et 2.
- les pourcentages d'aire de toutes les impuretés présentes dans lesdites solutions ; ce qui a permis de déduire le pourcentage de pureté desdites solutions ;
- les pourcentages d'aire de deux impuretés (à savoir impureté 1>) dont le temps d'élution relatif était de 1,26 minutes et impureté 2 dont le temps d'élution relatif était de 1,29 minutes) ; ce qui a permis de déduire l'évolution de la teneur en ces 2 impuretés dans lesdites solutions au cours du temps et qui est détaillée dans les tableaux 7 et 8 et représentée sur les figures 1 et 2.
[0064] Ces pourcentages d'aire sont exprimés par rapport à l'aire du pic principal de la solution considérée.
[0065] Les analyses CLHP ont été réalisées dans les conditions suivantes :
- une colonne commercialisée par la société Phenomenex sous la dénomination commerciale Luna C18(2) ayant une taille de particules de 5 pirn et de dimensions (250 x 4,6) mm;
- débit de 1,5 mL/minute ;
- volume d'injection de 5 ;
- détecteur ultra-violet à longueur d'onde variable comprise entre 190 et 400 nm ou détecteur photodiode ;
- longueur d'onde de 254 nm ;
- température de la colonne 25 C (+/-) 2 C;
- échantillon à température ambiante ;
- phase mobile A : 0,1% (v/v) d'acide trifluoroacétique dans eau purifiée ;
- phase mobile B : 0,1% (v/v) d'acide trifluoroacétique dans acétonitrile.
- une colonne commercialisée par la société Phenomenex sous la dénomination commerciale Luna C18(2) ayant une taille de particules de 5 pirn et de dimensions (250 x 4,6) mm;
- débit de 1,5 mL/minute ;
- volume d'injection de 5 ;
- détecteur ultra-violet à longueur d'onde variable comprise entre 190 et 400 nm ou détecteur photodiode ;
- longueur d'onde de 254 nm ;
- température de la colonne 25 C (+/-) 2 C;
- échantillon à température ambiante ;
- phase mobile A : 0,1% (v/v) d'acide trifluoroacétique dans eau purifiée ;
- phase mobile B : 0,1% (v/v) d'acide trifluoroacétique dans acétonitrile.
[0066] Le tableau 3 ci-dessous détaille la composition de la phase mobile en fonction du temps.
Temps (minutes) Phase A (%) Phase B (%) 38.1 85 15 Tableau 3 détaillant la composition de la phase mobile en fonction du temps
Temps (minutes) Phase A (%) Phase B (%) 38.1 85 15 Tableau 3 détaillant la composition de la phase mobile en fonction du temps
[0067] Le tableau 4 ci-dessous détaille les valeurs de pH obtenues à t égal 0, puis après 1, 3 et 5 mois de stockage des solutions à 40 C et sous une humidité relative de 75%. Les teneurs initiales en monothioglycérol desdites solutions sont rappelées dans ce tableau 4.
Il s'agit des chiffres entre parenthèses. ND est l'abréviation pour non déterminé .
Temps ef (0) (0,1) (0,5) (1) (2) (2,5) (5) (7,5) (10) 0 8,07 8,22 8,21 8,20 8,14 8,12 8,12 8,16 8,12 8,09 1 7,98 8,08 8,07 8,09 8,11 8,09 8,08 8,05 8,04 8,03 3 8,00 8,05 8,06 8,09 8,06 8,06 8,01 8,03 8,02 8,04 ND 8,04 8,05 8,06 8,07 8,03 8,04 8,04 8,01 8,05 Tableau 4 détaillant les valeurs de pH
Il s'agit des chiffres entre parenthèses. ND est l'abréviation pour non déterminé .
Temps ef (0) (0,1) (0,5) (1) (2) (2,5) (5) (7,5) (10) 0 8,07 8,22 8,21 8,20 8,14 8,12 8,12 8,16 8,12 8,09 1 7,98 8,08 8,07 8,09 8,11 8,09 8,08 8,05 8,04 8,03 3 8,00 8,05 8,06 8,09 8,06 8,06 8,01 8,03 8,02 8,04 ND 8,04 8,05 8,06 8,07 8,03 8,04 8,04 8,01 8,05 Tableau 4 détaillant les valeurs de pH
[0068] Au vu des résultats détaillés dans le tableau 4, on relève que le pH de toutes les solutions demeure stable au cours du temps, et ce malgré un stockage dans des conditions sévères, à savoir à 40 C et avec une humidité relative de 75%.
5 [0069] Le tableau 5 ci-dessous détaille la teneur en monothioglycérol restant dans les solutions C2 à C5 et I01 à I04 à 1, 3 et 5 mois de stockage des solutions à 40 C et sous une humidité relative de 75%. Les teneurs initiales en monothioglycérol desdites solutions sont rappelées dans ce tableau 5. Il s'agit des chiffres entre parenthèses.
Temps (0,1) (0,5) (1) (2) (2,5) (5) (7,5) (10) 1 0 0,05 0,34 1,11 1,50 3,41 5,55 6,92 3 0 0 0,04 0,60 0,97 2,79 4,81 6,73 5 0 0 0 0,31 0,62 2,33 4,11 5,92 Tableau 5 détaillant la teneur en monothioglycérol [0070] Au vu des résultats détaillés dans le tableau 5, on relève que pour les solutions C2 à
C4, la teneur en monothioglycérol diminue au cours du stockage jusqu'à
disparaître complètement au bout de 5 mois (et dès 3 mois pour les solutions C2 et C3). La diminution, voire l'absence de monothioglycérol dans la solution testée a pour conséquence la génération d'impuretés et donc l'instabilité de la solution testée.
[0071] A la différence des solutions C2 à C4, les solutions selon l'invention IQ1 à I04 présentent toujours une teneur élevée en monothioglycérol après 5 mois dans des conditions sévères de stockage.
[0072] Ainsi, le suivi de l'évolution de la teneur en monothioglycérol dans les solutions testées au cours du temps témoigne que les solutions selon l'invention IQ1 à
I04 sont particulièrement stables en comparaison avec les solutions comparatives C2 à
C4.
[0073] Le tableau 6 ci-dessous détaille les pourcentages de pureté des solutions à t égal 0, puis après 1, 3 et 5 mois de stockage à 40 C et sous une humidité relative de 75%. Les teneurs initiales en monothioglycérol desdites solutions sont rappelées dans ce tableau 6.
Il s'agit des chiffres entre parenthèses.
Cl C2 C3 C4 IQI IQ2 IQ3 IQ4 C5 Temps Ref (0) (0,1) (0,5) (1) (2) (2,5) (5) (7,5) (10) 99,65 99,87 99,77 99,87 99,87 99,87 99,87 99,87 99,86 99,85 99,17 99,33 99,40 99,42 99,71 99,62 99,61 99,61 99,59 99,57 ND 98,96 98,97 99,13 99,26 99,28 99,20 99,30 99,30 99,27 5 Tableau 6 détaillant les pourcentages de pureté
[0074] Au vu des résultats détaillés dans le tableau 6, on relève que les solutions selon l'invention IQ1 à IQ4 présentent après 5 mois de stockage dans des conditions sévères une excellente pureté de l'ordre de 99,3%.
[0075] Le tableau 7 ci-dessous détaille les pourcentages d'aire de l'impureté
1 précitée à
l'instant t égal 0, puis après 1, 3 et 5 mois de stockage des solutions à 40 C
et sous une humidité relative de 75%. Les teneurs initiales en monothioglycérol desdites solutions sont rappelées dans ce tableau 7. Il s'agit des chiffres entre parenthèses.
T
Cl C2 C3 C4 IQ1 IQ2 IQ3 IQ4 CS
emps (0) (0,1) (0,5) (1) (2) (2,5) (5) (7,5) (10) 0,06 0,06 0 0 0 0 0 0 0 0,13 0,13 0,12 0 0,06 0,05 0 0 0 0,21 0,21 0,20 0,17 0,09 0,07 0 0 0 Tableau 7 détaillant les pourcentages d'aire de l'impureté /
[0076] La figure 1 est un graphique représentant les pourcentages d'aire de l'impureté 1 en fonction du temps de chacune des solutions.
[0077] Au vu des résultats détaillés dans le tableau 7 et au vu de l'évolution des courbes de la figure 1, on relève que les solutions selon l'invention IQ1 à IQ4 présentent un pourcentage d'aire de l'impureté 1 bien inférieur à celui des solutions comparatives Cl à
C4.
[0078] Le tableau 8 ci-dessous détaille les pourcentages d'aire de l'impureté
2 précitée à
l'instant t égal 0, puis après 1, 3 et 5 mois de stockage des solutions à 40 C
et sous une humidité relative de 75%. Les teneurs initiales en monothioglycérol desdites solutions sont rappelées dans ce tableau 8. Il s'agit des chiffres entre parenthèses.
Cl C2 C3 C4 IQ1 IQ2 IQ3 IQ4 C5 Temps (0) (0,1) (0,5) (1) (2) (2,5) (5) (7,5) (10) 1 0,07 0,05 0 0 0 0 0 0 0 3 0,16 0,14 0,08 0 0 0 0 0 0 0,24 0,21 0,14 0,06 0 0 0 0 0 Tableau 8 détaillant les pourcentages d'aire de l'impureté 2 [0079] La figure 2 est un graphique représentant les pourcentages d'aire de l'impureté 2 en 5 fonction du temps de chacune des solutions.
[0080] Au vu des résultats détaillés dans le tableau 8 et au vu de l'évolution des courbes de la figure 2, on relève que les solutions selon l'invention IQ1 à I04 ne comportent pas d'impureté 2 à la différence des solutions comparatives Cl à C4 dont la teneur a tendance à augmenter au cours du temps.
[0081] Le tableau 9 ci-dessous détaille l'osmolarité (exprimée en mOsm) des solutions testées à t égal 0, puis après 1, 3 et 5 mois de stockage à 40 C et sous une humidité
relative de 75%. Les teneurs initiales en monothioglycérol desdites solutions sont rappelées dans ce tableau 9. Il s'agit des chiffres entre parenthèses.
Cl C2 C3 C4 IQ1 IQ2 IQ3 IQ4 CS
Temps (0) (0,1) (0,5) (1) (2) (2,5) (5) (7,5) (10) Tableau 9 détaillant les osmolarités des solutions testées [0082] Les principaux objectifs à atteindre dans le cadre du développement d'une solution pharmaceutique destinée à être injectée par voie parentérale sont :
1) une bonne stabilité dans le temps, paramètre qui est directement lié à la présence d'impuretés dont la concentration augmente au cours du temps ;
2) une osmolarité, si possible isotonique, c'est-à-dire comprise entre 270 et 310 mOsm. Si l'isotonicité n'est pas atteignable, il faut que l'osmolarité soit la plus basse possible.
[0083] Au vu des résultats détaillés dans le tableau 9 ci-dessus, on relève que la solution comparative C5 (à savoir la solution dont la teneur en monothioglycérol est de 10 mg/mL) a une osmolarité plus élevée que celle des solutions selon l'invention I01 à
I04. Le paramètre de l'osmolarité de la solution comparative C5 est donc moins performant par comparaison avec les solutions selon l'invention IQ1 à I04.
[0084] De plus, dans le cadre de ces expérimentations, une fonction de désirabilité de Derringer a été employée afin d'identifier parmi les solutions testées les solutions pharmaceutiques qui satisfaisaient au mieux les objectifs 1) et 2) détaillés ci-dessus.
[0085] A cet égard, la publication intitulée Simultaneous optimization of several response variables de George Derringer et al., Journal of quality technology, vol 12, n'4, Octobre 1980, pages 214-219, décrit la méthodologie de calcul de cette fonction de désirabilité.
[0086] En résumé, la fonction de désirabilité de Derringer est un outil mathématique permettant l'optimisation simultanée de plusieurs réponses variables (ci-après dénommés critères ). Le recours à cet outil mathématique est très classique dans le ls domaine de la pharmacie pour démontrer les performances d'une solution pharmaceutique qui a été développée afin de satisfaire aux mieux différents objectifs reposant sur plusieurs critères.
[0087] Dans le cadre de ces expérimentations, il y avait les 3 critères suivants à évaluer:
- le pourcentage d'aire de l'impureté 1, ci-après noté d1 ;
- le pourcentage d'aire de l'impureté 2, ci-après noté d2 ;
- l'osmolarité, ci-après noté d3 .
[0088] La 1 étape a consisté à définir les fonctions de Derringer pour chacun des 3 critères précités, et ce à l'issue de 5 mois de stockage à 40 C et sous une humidité
relative de 75%.
La durée de 5 mois est une durée intéressante, car représentative d'un temps au bout duquel des impuretés, s'il doit y en avoir dans la solution pharmaceutique testée, ont eu le temps de se développer dans des conditions de stockage à 40 C et sous une humidité
relative de 75%.
[0089] Les valeurs des critères dl à d3 ont été calculées pour chaque solution testée. Pour ce faire, un changement de variable a été opéré afin d'avoir, pour chaque critère évalué, une valeur de désira bilité comprise entre 0 et 1.
[0090] Plus précisément, pour chaque critère, la valeur de 1 a été attribuée à
la valeur du critère considéré qui était la plus satisfaisante parmi toutes les solutions testées (à savoir le pourcentage d'aire de l'impureté 1 le plus bas pour le critère di, le pourcentage d'aire de l'impureté 2 le plus bas pour le critère d2 et l'osmolarité la plus faible pour le critère d3). La valeur de 0 a été attribuée à la valeur du critère considéré qui était la moins satisfaisante parmi toutes les solutions testées (à savoir le pourcentage d'aire de l'impureté 1 le plus élevé pour le critère d1, le pourcentage d'aire de l'impureté 2 le plus élevé pour le critère d2 et l'osmolarité la plus élevée pour le critère d3).
[0091] Les tableaux 10 à 12 ci-dessous récapitulent ces valeurs attribuées de 1 et 0 pour respectivement les critères d1 à d3.
0,21 0 Tableau 10 pour le critère d1 (% d'aire de l'impureté 1) 0,24 0 Tableau 11 pour le critère d2 (% d'aire de l'impureté 2) Tableau 12 pour le critère d3 (osmolarité) [0092] A partir de ces 3 tableaux, 3 fonctions linéaires de désirabilité fi, f2 et f3 ont été
déterminées pour respectivement les critères dl à d3 évalués.
[0093] La figure 3 est un graphique de la fonction f1 de désirabilité du critère dl.
[0094] La figure 4 est un graphique de la fonction f2 de désirabilité du critère d2.
[0095] La figure 5 est un graphique de la fonction f3 de désirabilité du critère d3.
[0096] A partir de la fonction f1 de désirabilité du critère dl, on a calculé
pour chaque solution testée sa valeur de désirabilité pour ledit critère dl.
[0097] Le tableau 13 ci-dessous détaille pour chaque solution testée le pourcentage d'aire de l'impureté 1 et sa valeur de désirabilité pour le critère d1 qui a été
calculée à partir de la fonction fi.
% d'aire de Valeur de désirabilité
Solution testée l'impureté 1 pour le critère dl Cl 0,21 1,0.10-6 C2 0,21 1,0.10-6 C3 0,2 0,048 C4 0,17 0,190 IQ1 0,09 0,571 IQ2 0,07 0,667 [0098] A partir de la fonction f2 de désirabilité du critère d2, on a calculé
pour chaque solution testée sa valeur de désirabilité pour ledit critère d2.
[0099] Le tableau 14 ci-dessous détaille pour chaque solution testée le pourcentage d'aire de l'impureté 2 et sa valeur de désirabilité pour le critère d2 qui a été
calculée à partir de la fonction f2.
% d'aire de Valeur de désirabilité
Solution testée l'impureté 2 pour le critère d2 Cl 0,24 1,0.10-6 C2 0,21 0,125 C3 0,14 0,417 C4 0,06 0,750 [0100] A partir de la fonction f3 de désirabilité du critère d3, on a calculé
pour chaque solution testée sa valeur de désirabilité pour ledit critère d3.
[0101] Le tableau 15 ci-dessous détaille pour chaque solution testée son osmolarité et sa valeur de désira bilité pour le critère d3 qui a été calculée à partir de la fonction f3.
Osmolarité Valeur de désirabilité
Solution testée (mOsm) pour le critère d3 Cl 989 0,845 C2 969 1,033 C3 980 0,930 C4 987 0,864 IQ1 992 0,817 IQ2 989 0,845 IQ3 1025 0,507 IQ4 1025 0,507 1075 0,037 [0102] Ensuite, la désirabilité totale D qui correspond à la moyenne géométrique de l'ensemble des valeurs de désirabilité pour une solution pharmaceutique testée a été
calculée. Cette désirabilité totale D permet de comparer entre elles les différentes solutions pharmaceutiques testées et de les classer les unes par rapport aux autres : une solution testée qui obtient une valeur de désirabilité totale D élevée correspond à une solution pharmaceutique qui satisfait au mieux l'ensemble des objectifs fixés détaillés ci-dessus.
[0103] Le tableau 16 ci-dessous détaille la désirabilité totale D pour chacune des solutions pharmaceutiques testées.
Solution testée D
Cl 9,5.10-5 C2 0,0051 C3 0,264 C4 0,498 IQ1 0,776 IQ2 0,826 IQ3 0,797 IQ4 0,797 C5 0,333 [0104] La figure 6 est un graphique représentant la désirabilité totale D de chaque solution pharmaceutique testée.
[0105] En outre, la figure 7 est un graphique représentant la valeur de désirabilité cumulée des 3 critères d1 à d3 pour chacune des solutions pharmaceutiques testées.
[0106] Au vu des résultats détaillés dans le tableau 16 et au vu des figures 6 et 7, on relève que les solutions selon l'invention IQ1 à IQ4 présentent le maximum de satisfaction aux objectifs à atteindre pour le développement d'une solution pharmaceutique, à
savoir une faible teneur en impuretés (en l'occurrence les impuretés let 2) et une osmolarité la plus faible possible. Cela n'est pas le cas pour les solutions comparatives Cl à C5 pour lesquelles la désirabilité totale D et le cumul des désirabilités individuelles sont moins élevés.
[0107] Ainsi, l'outil mathématique mettant en oeuvre la fonction de désirabilité de Derringer démontre clairement que la sélection d'une concentration en monothioglycérol comprise entre 2 et 7,5 mg/mL permet d'obtenir des solutions pharmaceutiques d'hydrocortisone à une concentration comprise entre 150 et 170 mg/mL (ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci en quantité équivalente) qui sont optimisées car elles remplissent parfaitement les objectifs définis ci-dessus pour le développement de solutions pharmaceutiques que sont la stabilité dans le temps et une osmolarité la plus faible possible.
[0108] Il convient de noter que cette optimisation n'est pas observée en dehors de cet intervalle 2 à 7,5 mg/mL de la concentration en monothioglycérol. En effet, la désirabilité
totale D est plus faible de part et d'autre de cet intervalle (à savoir pour les solutions Cl à
C4 d'une part et pour la solution C5 d'autre part). Les solutions Cl à C4 ne sont pas optimisées en ce qui concerne leurs teneurs en impuretés. La solution C5 n'est pas optimisée en ce qui concerne son osmolarité.
5 [0069] Le tableau 5 ci-dessous détaille la teneur en monothioglycérol restant dans les solutions C2 à C5 et I01 à I04 à 1, 3 et 5 mois de stockage des solutions à 40 C et sous une humidité relative de 75%. Les teneurs initiales en monothioglycérol desdites solutions sont rappelées dans ce tableau 5. Il s'agit des chiffres entre parenthèses.
Temps (0,1) (0,5) (1) (2) (2,5) (5) (7,5) (10) 1 0 0,05 0,34 1,11 1,50 3,41 5,55 6,92 3 0 0 0,04 0,60 0,97 2,79 4,81 6,73 5 0 0 0 0,31 0,62 2,33 4,11 5,92 Tableau 5 détaillant la teneur en monothioglycérol [0070] Au vu des résultats détaillés dans le tableau 5, on relève que pour les solutions C2 à
C4, la teneur en monothioglycérol diminue au cours du stockage jusqu'à
disparaître complètement au bout de 5 mois (et dès 3 mois pour les solutions C2 et C3). La diminution, voire l'absence de monothioglycérol dans la solution testée a pour conséquence la génération d'impuretés et donc l'instabilité de la solution testée.
[0071] A la différence des solutions C2 à C4, les solutions selon l'invention IQ1 à I04 présentent toujours une teneur élevée en monothioglycérol après 5 mois dans des conditions sévères de stockage.
[0072] Ainsi, le suivi de l'évolution de la teneur en monothioglycérol dans les solutions testées au cours du temps témoigne que les solutions selon l'invention IQ1 à
I04 sont particulièrement stables en comparaison avec les solutions comparatives C2 à
C4.
[0073] Le tableau 6 ci-dessous détaille les pourcentages de pureté des solutions à t égal 0, puis après 1, 3 et 5 mois de stockage à 40 C et sous une humidité relative de 75%. Les teneurs initiales en monothioglycérol desdites solutions sont rappelées dans ce tableau 6.
Il s'agit des chiffres entre parenthèses.
Cl C2 C3 C4 IQI IQ2 IQ3 IQ4 C5 Temps Ref (0) (0,1) (0,5) (1) (2) (2,5) (5) (7,5) (10) 99,65 99,87 99,77 99,87 99,87 99,87 99,87 99,87 99,86 99,85 99,17 99,33 99,40 99,42 99,71 99,62 99,61 99,61 99,59 99,57 ND 98,96 98,97 99,13 99,26 99,28 99,20 99,30 99,30 99,27 5 Tableau 6 détaillant les pourcentages de pureté
[0074] Au vu des résultats détaillés dans le tableau 6, on relève que les solutions selon l'invention IQ1 à IQ4 présentent après 5 mois de stockage dans des conditions sévères une excellente pureté de l'ordre de 99,3%.
[0075] Le tableau 7 ci-dessous détaille les pourcentages d'aire de l'impureté
1 précitée à
l'instant t égal 0, puis après 1, 3 et 5 mois de stockage des solutions à 40 C
et sous une humidité relative de 75%. Les teneurs initiales en monothioglycérol desdites solutions sont rappelées dans ce tableau 7. Il s'agit des chiffres entre parenthèses.
T
Cl C2 C3 C4 IQ1 IQ2 IQ3 IQ4 CS
emps (0) (0,1) (0,5) (1) (2) (2,5) (5) (7,5) (10) 0,06 0,06 0 0 0 0 0 0 0 0,13 0,13 0,12 0 0,06 0,05 0 0 0 0,21 0,21 0,20 0,17 0,09 0,07 0 0 0 Tableau 7 détaillant les pourcentages d'aire de l'impureté /
[0076] La figure 1 est un graphique représentant les pourcentages d'aire de l'impureté 1 en fonction du temps de chacune des solutions.
[0077] Au vu des résultats détaillés dans le tableau 7 et au vu de l'évolution des courbes de la figure 1, on relève que les solutions selon l'invention IQ1 à IQ4 présentent un pourcentage d'aire de l'impureté 1 bien inférieur à celui des solutions comparatives Cl à
C4.
[0078] Le tableau 8 ci-dessous détaille les pourcentages d'aire de l'impureté
2 précitée à
l'instant t égal 0, puis après 1, 3 et 5 mois de stockage des solutions à 40 C
et sous une humidité relative de 75%. Les teneurs initiales en monothioglycérol desdites solutions sont rappelées dans ce tableau 8. Il s'agit des chiffres entre parenthèses.
Cl C2 C3 C4 IQ1 IQ2 IQ3 IQ4 C5 Temps (0) (0,1) (0,5) (1) (2) (2,5) (5) (7,5) (10) 1 0,07 0,05 0 0 0 0 0 0 0 3 0,16 0,14 0,08 0 0 0 0 0 0 0,24 0,21 0,14 0,06 0 0 0 0 0 Tableau 8 détaillant les pourcentages d'aire de l'impureté 2 [0079] La figure 2 est un graphique représentant les pourcentages d'aire de l'impureté 2 en 5 fonction du temps de chacune des solutions.
[0080] Au vu des résultats détaillés dans le tableau 8 et au vu de l'évolution des courbes de la figure 2, on relève que les solutions selon l'invention IQ1 à I04 ne comportent pas d'impureté 2 à la différence des solutions comparatives Cl à C4 dont la teneur a tendance à augmenter au cours du temps.
[0081] Le tableau 9 ci-dessous détaille l'osmolarité (exprimée en mOsm) des solutions testées à t égal 0, puis après 1, 3 et 5 mois de stockage à 40 C et sous une humidité
relative de 75%. Les teneurs initiales en monothioglycérol desdites solutions sont rappelées dans ce tableau 9. Il s'agit des chiffres entre parenthèses.
Cl C2 C3 C4 IQ1 IQ2 IQ3 IQ4 CS
Temps (0) (0,1) (0,5) (1) (2) (2,5) (5) (7,5) (10) Tableau 9 détaillant les osmolarités des solutions testées [0082] Les principaux objectifs à atteindre dans le cadre du développement d'une solution pharmaceutique destinée à être injectée par voie parentérale sont :
1) une bonne stabilité dans le temps, paramètre qui est directement lié à la présence d'impuretés dont la concentration augmente au cours du temps ;
2) une osmolarité, si possible isotonique, c'est-à-dire comprise entre 270 et 310 mOsm. Si l'isotonicité n'est pas atteignable, il faut que l'osmolarité soit la plus basse possible.
[0083] Au vu des résultats détaillés dans le tableau 9 ci-dessus, on relève que la solution comparative C5 (à savoir la solution dont la teneur en monothioglycérol est de 10 mg/mL) a une osmolarité plus élevée que celle des solutions selon l'invention I01 à
I04. Le paramètre de l'osmolarité de la solution comparative C5 est donc moins performant par comparaison avec les solutions selon l'invention IQ1 à I04.
[0084] De plus, dans le cadre de ces expérimentations, une fonction de désirabilité de Derringer a été employée afin d'identifier parmi les solutions testées les solutions pharmaceutiques qui satisfaisaient au mieux les objectifs 1) et 2) détaillés ci-dessus.
[0085] A cet égard, la publication intitulée Simultaneous optimization of several response variables de George Derringer et al., Journal of quality technology, vol 12, n'4, Octobre 1980, pages 214-219, décrit la méthodologie de calcul de cette fonction de désirabilité.
[0086] En résumé, la fonction de désirabilité de Derringer est un outil mathématique permettant l'optimisation simultanée de plusieurs réponses variables (ci-après dénommés critères ). Le recours à cet outil mathématique est très classique dans le ls domaine de la pharmacie pour démontrer les performances d'une solution pharmaceutique qui a été développée afin de satisfaire aux mieux différents objectifs reposant sur plusieurs critères.
[0087] Dans le cadre de ces expérimentations, il y avait les 3 critères suivants à évaluer:
- le pourcentage d'aire de l'impureté 1, ci-après noté d1 ;
- le pourcentage d'aire de l'impureté 2, ci-après noté d2 ;
- l'osmolarité, ci-après noté d3 .
[0088] La 1 étape a consisté à définir les fonctions de Derringer pour chacun des 3 critères précités, et ce à l'issue de 5 mois de stockage à 40 C et sous une humidité
relative de 75%.
La durée de 5 mois est une durée intéressante, car représentative d'un temps au bout duquel des impuretés, s'il doit y en avoir dans la solution pharmaceutique testée, ont eu le temps de se développer dans des conditions de stockage à 40 C et sous une humidité
relative de 75%.
[0089] Les valeurs des critères dl à d3 ont été calculées pour chaque solution testée. Pour ce faire, un changement de variable a été opéré afin d'avoir, pour chaque critère évalué, une valeur de désira bilité comprise entre 0 et 1.
[0090] Plus précisément, pour chaque critère, la valeur de 1 a été attribuée à
la valeur du critère considéré qui était la plus satisfaisante parmi toutes les solutions testées (à savoir le pourcentage d'aire de l'impureté 1 le plus bas pour le critère di, le pourcentage d'aire de l'impureté 2 le plus bas pour le critère d2 et l'osmolarité la plus faible pour le critère d3). La valeur de 0 a été attribuée à la valeur du critère considéré qui était la moins satisfaisante parmi toutes les solutions testées (à savoir le pourcentage d'aire de l'impureté 1 le plus élevé pour le critère d1, le pourcentage d'aire de l'impureté 2 le plus élevé pour le critère d2 et l'osmolarité la plus élevée pour le critère d3).
[0091] Les tableaux 10 à 12 ci-dessous récapitulent ces valeurs attribuées de 1 et 0 pour respectivement les critères d1 à d3.
0,21 0 Tableau 10 pour le critère d1 (% d'aire de l'impureté 1) 0,24 0 Tableau 11 pour le critère d2 (% d'aire de l'impureté 2) Tableau 12 pour le critère d3 (osmolarité) [0092] A partir de ces 3 tableaux, 3 fonctions linéaires de désirabilité fi, f2 et f3 ont été
déterminées pour respectivement les critères dl à d3 évalués.
[0093] La figure 3 est un graphique de la fonction f1 de désirabilité du critère dl.
[0094] La figure 4 est un graphique de la fonction f2 de désirabilité du critère d2.
[0095] La figure 5 est un graphique de la fonction f3 de désirabilité du critère d3.
[0096] A partir de la fonction f1 de désirabilité du critère dl, on a calculé
pour chaque solution testée sa valeur de désirabilité pour ledit critère dl.
[0097] Le tableau 13 ci-dessous détaille pour chaque solution testée le pourcentage d'aire de l'impureté 1 et sa valeur de désirabilité pour le critère d1 qui a été
calculée à partir de la fonction fi.
% d'aire de Valeur de désirabilité
Solution testée l'impureté 1 pour le critère dl Cl 0,21 1,0.10-6 C2 0,21 1,0.10-6 C3 0,2 0,048 C4 0,17 0,190 IQ1 0,09 0,571 IQ2 0,07 0,667 [0098] A partir de la fonction f2 de désirabilité du critère d2, on a calculé
pour chaque solution testée sa valeur de désirabilité pour ledit critère d2.
[0099] Le tableau 14 ci-dessous détaille pour chaque solution testée le pourcentage d'aire de l'impureté 2 et sa valeur de désirabilité pour le critère d2 qui a été
calculée à partir de la fonction f2.
% d'aire de Valeur de désirabilité
Solution testée l'impureté 2 pour le critère d2 Cl 0,24 1,0.10-6 C2 0,21 0,125 C3 0,14 0,417 C4 0,06 0,750 [0100] A partir de la fonction f3 de désirabilité du critère d3, on a calculé
pour chaque solution testée sa valeur de désirabilité pour ledit critère d3.
[0101] Le tableau 15 ci-dessous détaille pour chaque solution testée son osmolarité et sa valeur de désira bilité pour le critère d3 qui a été calculée à partir de la fonction f3.
Osmolarité Valeur de désirabilité
Solution testée (mOsm) pour le critère d3 Cl 989 0,845 C2 969 1,033 C3 980 0,930 C4 987 0,864 IQ1 992 0,817 IQ2 989 0,845 IQ3 1025 0,507 IQ4 1025 0,507 1075 0,037 [0102] Ensuite, la désirabilité totale D qui correspond à la moyenne géométrique de l'ensemble des valeurs de désirabilité pour une solution pharmaceutique testée a été
calculée. Cette désirabilité totale D permet de comparer entre elles les différentes solutions pharmaceutiques testées et de les classer les unes par rapport aux autres : une solution testée qui obtient une valeur de désirabilité totale D élevée correspond à une solution pharmaceutique qui satisfait au mieux l'ensemble des objectifs fixés détaillés ci-dessus.
[0103] Le tableau 16 ci-dessous détaille la désirabilité totale D pour chacune des solutions pharmaceutiques testées.
Solution testée D
Cl 9,5.10-5 C2 0,0051 C3 0,264 C4 0,498 IQ1 0,776 IQ2 0,826 IQ3 0,797 IQ4 0,797 C5 0,333 [0104] La figure 6 est un graphique représentant la désirabilité totale D de chaque solution pharmaceutique testée.
[0105] En outre, la figure 7 est un graphique représentant la valeur de désirabilité cumulée des 3 critères d1 à d3 pour chacune des solutions pharmaceutiques testées.
[0106] Au vu des résultats détaillés dans le tableau 16 et au vu des figures 6 et 7, on relève que les solutions selon l'invention IQ1 à IQ4 présentent le maximum de satisfaction aux objectifs à atteindre pour le développement d'une solution pharmaceutique, à
savoir une faible teneur en impuretés (en l'occurrence les impuretés let 2) et une osmolarité la plus faible possible. Cela n'est pas le cas pour les solutions comparatives Cl à C5 pour lesquelles la désirabilité totale D et le cumul des désirabilités individuelles sont moins élevés.
[0107] Ainsi, l'outil mathématique mettant en oeuvre la fonction de désirabilité de Derringer démontre clairement que la sélection d'une concentration en monothioglycérol comprise entre 2 et 7,5 mg/mL permet d'obtenir des solutions pharmaceutiques d'hydrocortisone à une concentration comprise entre 150 et 170 mg/mL (ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci en quantité équivalente) qui sont optimisées car elles remplissent parfaitement les objectifs définis ci-dessus pour le développement de solutions pharmaceutiques que sont la stabilité dans le temps et une osmolarité la plus faible possible.
[0108] Il convient de noter que cette optimisation n'est pas observée en dehors de cet intervalle 2 à 7,5 mg/mL de la concentration en monothioglycérol. En effet, la désirabilité
totale D est plus faible de part et d'autre de cet intervalle (à savoir pour les solutions Cl à
C4 d'une part et pour la solution C5 d'autre part). Les solutions Cl à C4 ne sont pas optimisées en ce qui concerne leurs teneurs en impuretés. La solution C5 n'est pas optimisée en ce qui concerne son osmolarité.
Claims (12)
1. Solution pharmaceutique d'hydrocortisone qui comprend en mg pour 1 mL de ladite solution au moins :
- entre 150 mg et 170 mg d'hydrocortisone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci en quantité équivalente, - entre 2 mg et 7,5 mg de monothioglycérol, - Qsp 1 mL de solvant, Qsp étant l'abréviation de quantité suffisante pour signifiant que la quantité de solvant est telle que le volume de la solution est complété
à 1 mL.
- entre 150 mg et 170 mg d'hydrocortisone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci en quantité équivalente, - entre 2 mg et 7,5 mg de monothioglycérol, - Qsp 1 mL de solvant, Qsp étant l'abréviation de quantité suffisante pour signifiant que la quantité de solvant est telle que le volume de la solution est complété
à 1 mL.
2. Solution pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable de l'hydrocortisone est choisi parmi le phosphate de sodium d'hydrocortisone, le succinate de sodium d'hydrocortisone, l'hydrogéno-succinate d'hydrocortisone, le butyrate d'hydrocortisone et l'acétate d' hydrocortisone.
3. Solution pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable de l'hydrocortisone est le phosphate de sodium d' hydrocortisone.
4. Solution pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un tampon.
5. Solution pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que le tampon est choisi parmi l'acétate de sodium, le citrate de sodium, le dihydrogénophosphate de sodium et l'hydrogénophosphate de sodium.
6. Solution pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le pH de la solution pharmaceutique est compris entre 7 et 9, de préférence entre 7,5 et 8,5.
7. Solution pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la concentration en hydrocortisone dans ladite solution pharmaceutique est 160 mg/mL.
8. Solution pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend en mg pour 1 mL de ladite solution :
- entre 210 mg et 220 mg de phosphate de sodium d'hydrocortisone, - entre 2 mg et 7,5 mg de monothioglycérol, - entre 0,1 mg et 3,5 mg, d'au moins un tampon, - Qsp 1 mL de solvant, de préférence de l'eau pour préparation injectable.
- entre 210 mg et 220 mg de phosphate de sodium d'hydrocortisone, - entre 2 mg et 7,5 mg de monothioglycérol, - entre 0,1 mg et 3,5 mg, d'au moins un tampon, - Qsp 1 mL de solvant, de préférence de l'eau pour préparation injectable.
9. Solution pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour son utilisation dans le traitement de l'insuffisance surrénalienne aigüe et de l'asthme.
10. Solution pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que ladite solution est sous une forme adaptée à l'administration par voie parentérale, de préférence par voie intramusculaire.
11. Kit d'injection comportant :
- un dispositif d'injection ;
- la solution pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à
8.
- un dispositif d'injection ;
- la solution pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à
8.
12. Kit d'injection selon la revendication 11, caractérisé en ce que le dispositif d'injection est un dispositif d'injection sans aiguille à cartouche pyrotechnique.
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