MC1379A1 - Formule pharmaceutique isotonique stabilisee contenant un compose du mercure comme agent de conservation - Google Patents

Description

h

La présente invention concerne des formules pharmaceutiques liquides contenant un agent de conservation, celui-ci étant plus précisément un composé mercuriel.

5 Le thiomersal, c'est-à-dire l'éthyl-

mercurithiosalicylate de sodium, est un agent antifongique et antibactérien efficace, très employé comme agent de conservation dans diverses formules pharmaceutiques, en particulier dans des formules li-10 quides telles que des solutions ophtalmiques. On a observé depuis longtemps que le thiomersal se décompose en milieu aqueux, mais comme son action biologique, c'est-à-dire de conservation, n'en est pas affectée , on ne s'est guère préoccupé jusqu'ici de cette décom-15 position. Cependant, les prescriptions administratives sont devenues plus rigoureuses depuis quelque temps, et il est essentiel, pour qu'un produit puisse être mis sur le marché, qu'il satisfasse à ces nouveaux règlements, parmi lesquels il faut établir que le 20 produit et ses ingrédients ne sont pas toxiques pour l'homme, et de plus, ils doivent rester stables au cours d'un stockage dans des conditions normales. En effet, la toxicité de tout produit de décomposition éventuelle peut ne pas être connue ou n'être que mal 25 précisée, et à cet égard, la stabilité d'ingrédients pouvant donner des produits de dégradation toxiques est particulièrement importante, ingrédients parmi lesquels figurent des agents de conservation contenant du mercure, comme le thiomersal. 30 Les formules pharmaceutiques liquides contiennent souvent des additifs appelés agents isotoniques, destinés à assurer que la formule est isotonique avec le sérum sanguin et/ou les sécrétions lacrymales, car si ces formules peuvent ne pas être isotoniques, 35 il est en général préférable de les rendre isotoniques

afin d'éviter au patient une gêne ou des préjudices d'ordre biologique, ou encore pour rendre le traitement efficace. C'est ainsi par exemple que des formules ophtalmiques non-isotoniques ont une assez forte 5 action urticante sur l'oeil, qui entraîne non seulement une gêne pour le patient, mais aussi une perte des ingrédients actifs qui sont éliminés de leur lieu d'action quand on mouille l'oeil avec de l'eau, ce qui rend le traitement inefficace.

10 Les agents isotoniques les plus couramment employés sont des produits ioniques, en particulier le chlorure de sodium, mais des agents ioniques comme le chlorure de sodium provoquent une décomposition rapide de produits de conservation conte-15 nant du mercure, comme le thiomersal, et le degré de décomposition est tel qu'en quelques jours après la préparation de la formule il ne reste souvent plus trace de l'agent de conservation ajouté, alors que pour de telles formules la durée de conservation et 20 de stockage prévue est de plusieurs années.

Or, d'une manière surprenante, la présente Demanderesse a trouvé qu'avec un composé polyhydroxylique (polyol) non-ionique comme agent isotonique dans certaines formules liquides, la dé-25 composition de produits de conservation à base de mercure comme le thiomersal est fortement réduite,

étant alors comparable à la décomposition dans un simple milieu aqueux.

La présente invention apporte ainsi 30 une formule pharmaceutique liquide isotonique comprenant comme ingrédients actifs de la triméthoprime et de la polymyxine, avec un véhicule pour ces ingrédients, un agent de conservation à base de mercure et un polyol non-ionique comme agent isotonique.

M-

Ces formules liquides peuvent être entièrement ou partiellement aqueuses, dans ce dernier cas la partie non-aqueuse pouvant être constituée par un ou plusieurs solvants organiques quelconques, 5 couramment employés dans de telles formules. Ce sont normalement des solutions mais cette invention comprend aussi d'autres formules liquides, et elle est particulièrement applicable à des préparations injectables otiques, et en particulier ophtalmiques, contenant de 10 la triméthoprime et de la polymyxine.

On peut choisir tout agent de conservation mercuriel approprié, par exemple l'un de ceux qui sont décrits dans le brevet des E.U.A N° 1.672.615. Le produit préféré est cependant le thio-15 mersal, ou éthymercurithiosalicylate de sodium, mais d'autres produits utilisables sont par exemple le' nitrate et l'acétate phényl-mercuriques. La proportion de l'agent de conservation doit naturellement être suffisante pour être efficace, et elle sera 20 normalement de 0,1 à 0,0001 % en poids par volume, de préférence inférieure à 0,01 % et en particulier d'environ 0,005 %.

On peut employer tout polyol non-ionique (c'est-à-dire tout composé non-ionique ayant 25 deux hydroxyles ou plus) acceptable comme agent isotonique, en entendant par là qu'un tel composé donne une solution isotonique à une concentration de 10 % en poids par volume ou moins, de préférence de 5 % ou moins, sans préjudice pour la formule et sans nocivité 30 ou action irritante à l'égard du receveur. Des agents isotoniques utilisables ici comprennent des glucides, en particulier des composés monomères tels que le dextrose, le lactose, le manitol et le saccharose, et de préférence des polyols comme le propylène glycol, 35 le glycérol et les polyéthylène glycols (PEGs) à

(

faible masse moléculaire, c'est-à-dire inférieure à 750 environ.

On entend ici par formule isotonique une formule qui est isotonique au liquide biolo-5 gique en contact avec elle, et comme l'invention concerne particulièrement des formules ophtalmiques, celles-ci seront isotoniques avec les sécrétions lacrymales. Une solution isotonique aura ainsi une pression osmotique d'environ 2 à 320 milliosmoles par kilogramme 10 d'eau (mosm/kg î^O), en particulier d'environ 280-300 mosm/kg H^O et plus spécialement de l'ordre de 290 mosm/kg E^O.

Il est préférable que l'agent isotonique soit difficilement métabolisé par les micro-]_5 organismes et qu'il ne constitue pas une nourriture pour ceux-ci. Les agents isotoniques préférables sont ainsi des polyols, en particulier ceux qui ont été indiqués plus haut, et qui, dans certains cas,ont eux-mêmes une action antibactérienne. L'agent isotonique 20 préféré est le propylène glycol, qui rend les solutions ophtalmiques ordinaires isotoniques avec les sécrétions lacrymales à une concentration d'environ 2,0 % en poids par volume.

La présente invention est applicable 25 à toute formule pharmaceutique liquide isotonique comprenant de la triméthoprime et de la polymyxine, par exemple à des préparations injectables pour la voie intraveineuse et à des préparations otiques, notamment si elles sont présentées en doses multiples, mais elle 30 est cependant particulièrement intéressante pour des préparations ophtalmiques telles que collyres, qui doivent être de préférence isotoniques et dans lesquelles la présence d'un agent de conservation est essentielle du fait qu'elles sont généralement fournies en plusieurs 35 doses et qu'une fois le flacon ouvert, elles ne peuvent

plus être maintenues à l'état stérile.

La trimëthoprime et la polymyxime peuvent être sous toutes les formes sous lesquelles elles se trouvent habituellement dans de telles formules, 5 en particulier à l'état de sels d'addition tels que les sulfates, et leurs proportions peuvent être aussi les proportions ordinaires pour ces formules, c'est-à-

dire d'environ 0,01 à 1 g de triméthoprime, en particu-

9

lier de l'ordre de 0,1 g,pour 10 unités de polymyxine. 10 Les formules pourront contenir avantageusement environ 1 g /litre de triméthoprime et 10^° unités/litre de polymyxine.

Les présentes formules peuvent être préparées par toutes les méthodes connues de la phar-15 macie galénique pour des formules de ce genre, qui comprennent toutes le mélange des ingrédients actifs avec le véhicule liquide.

Cette invention sera maintenant illustrée par les exemples qui suivent, nullement limitatifs 20 de sa portée.

EXEMPLE 1 :

Effet du chlorure de sodium sur la stabilité du thiomersal en solution aqueuse.

On conserve du thiomersal en solution à 0,1 %, 0,01 % et 0,001 % (en poids par volume), dans de 25 l'eau et dans du sérum physiologique à 0,8 % (p/v), aux températures de 5°, 25° et 50°C, pendant des durées allant jusqu'à 15 jours, puis on dose la quantité restante de thiomersal par chromatographie en phase liquide à haute efficacité (HPLC) après des périodes de 8 jours et 15 jours.

?

La chromatographie est effectuée avec une pompe Cecil CE 210, une colonne en acier spécial de 250 mm et 4 mm de diamètre intérieure, garnie de Spherisorb 10 ODS, et comme éluant un 5 mélange 60:50:1 de méthanol, d'eau et d'acide phos-phorique qui passe au débit de 2,6ml.mn à une

2

pression de 12,5 MPa (126 kg/cm ). On injecte un volume de 25 ^ul au moyen d'un oeillet de platine et on opère à la température ambiante, en utilisant 10 un détecteur d1UV Ceci CE 212 à longueur d'onde variable, la détection se faisant à 222 nm.

Les résultats sont donnés au tableau I ci-après.

(voir tableau I page suivante)

%

TABLEAU

Thiomersal 1 initial j

Température (°C)

Temps (jours)

' Dosage du thiomersal restant par HPLC % de la concentration initiale

5

Concentration (%)

Eau

{ Sérum phy-j siologique à 0,8 %

5

100,8

32,5

25

8

101,8

5

10

0,001

50

28,9

5

5

105,2

; 30,3

25

15

96,5

5

50

44,6

ND

>

5

103 ,3

! 69,1

j

15

25

8

99,7

50,0

0,01

50

95,1

1 50,2

!

5

95,6

69,2

25

15

104,3

1 59,0

50

NAD

NAD

1

20

l

5 25

8

104,7 97 ,6

98,6 96,6

0,1

50

99,9

92,0

5

88,2

89,3

25

15

79,4

72,8

25

1

50 ,

1

76,8

ND

ND = Non déterminé

Ces résultats montrent qu'il se produit une légère décomposition du thiomersal en solution aqueuse, mais que la décomposition est beaucoup plus forte en pré-30 sence de chlorure de sodium.

§

EXEMPLE 2 :

Effets comparés de divers agents isotoniques sur la stabilité du thiomersal dans des préparations ophtalmiques

5 On prépare une série de collyres à

0,001 % (p/v) de thiomersal dans de l'eau, avec du sulfate de triméthoprime et du sulfate de polymyxine comme ingrédients actifs et un agent isotonique. Ces formules sont identiques à celle qui est décrite dans 10 l'exemple 3 ci-après, sauf que les agents isotoniques ajoutés sont ceux indiqués au tableau II, et dans un cas servant de témoin on n'ajoute pas d'agent isotonique. La proportion de l'agent isotonique est toujours suffisante pour rendre la préparation isotonique avec 15 les sécrétions lacrymales. Les préparations sont conservées à 25°C pendant des périodes allant jusqu'à 6 semaines et la teneur en thiomersal restant est déterminée de la manière décrite à l'exemple 1 après 3 jours, 1 semaine, 3 semaines et 6 semaines.

Les résultats sont donnés au tableau II.

(voir tableau II page suivante)

Q

\Q

TABLEAU II

Teneur résiduelle en thiomersal (%

de la

Agent quantité ajoutée) déterminée par

Hplc

5

isotonique

3k:

Initiale 3 jours 1 sem.

3 sem.

6 sem.

Aucun

100 100

103

98

Chlorure de sodium

:

i j 100 3 6

10

Acide borique

! 92,5 86

84

82

Edétate de sodium

î 1

101 97

87

84

15

Propylène glycol

»

;

! 96 94,5

93

95

Glycérol

' 95 97,5

95

97

Mannitoi

96 97,5

96

98

Déterminée par HPLC quelques heures après la préparation de la formule.

20 Ces résultats montrent bien que les agents isotoniques ioniques entraînent une perte importante de thiomersal au bout de 6 semaines (15 à 20 %), alors qu'avec les composés polyhydroxy-liques employés selon cette invention les pertes 25 sont négligeables par rapport au témoin.

1* ;EXEMPLE 3 : ;Formule ophtalmique ;Triméthoprime ;5 Sulfate de polymyxine B ;(comprenant une surdose de 10 % pour compenser l'altération avec le temps) ;Thiomersal ;Solution d.'acide sulfurique 0,1 M ;10 Propylène glycol BP ;(pharmacopée britannique) ;Solution d'acide sulfurique 0,1 M ou ;Solution d'hydroxyde de sodium 0,2 M ) 15 Eau pour injections ;EXEMPLE 4 : ;Pour 100 ml 0,100 g g ;11.10 unités 0,005 g 1,722 ml ;2,100 g ;( q.s. pour pH 5,0-5,2 ;pour 100 ml ;Stabilité du thiomersal dans la formule ophtalmique selon 1'invention ;On garde pendant un an à la température 20 de 25°C des lots de la formule ophtalmique de l'exemple 3 ci-dessus et on dose alors le thiomersal restant. ;Les résultats sont donnés au tableau III ;TABLEAU III Teneur en thiomersal (% de la quantité ;25 ;Temps de stockage ajoutée) ;/ ;Echantillon 1 ;Echantillon 2 ;Echantillon 3 ;Echantillon 4 ;Initial ;99,4; 95,8 ;96,8; 98,2 ;95,9; 98,2 ;96,3; 95,5 ;1 an 99,0 ;30 : ;87,7 ;95,2 ;97,9 ;après ( 6 mois) ;1*L

Claims (8)

REVENDICATIONS

1.- Procédé de préparation d'une formule liquide isotonique stabilisée comprenant de la triméthoprime et de la polymyxine comme ingrédients

5 actifs, avec un véhicule pour ces ingrédients actifs,

un agent de conservation mercuriel et un agent isotonique, procédé caractérisé en ce qu'on ajoute comme agent isotonique un composé polyhydroxylique non-ionique dans une proportion suffisante pour rendre la formule isoioninue

10 au liquide biologique avec lequel elle doit être mise en contact.

2.- Procédé selon la revendication 1,

dans lequel la formule est une solution ophtalmique.

3.- Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel l'agent isotonique est choisi parmi

15 le dextrose, le lactose, le mannitol, le saccharose, le propylène glycol, le glycérol et des polyéthylène glycols à masse moléculaire inférieure à 750 environ.

4.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel la pression

20 osmotique de la formule est de 270 à 320 mosm/kg H^O.

5.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel la pression osmotique de la formule est de 2 80 à 300 mosm/kg H20.

6.- Procédé selon l'une quelconque

25 des revendications 1 à 5, dans lequel l'agent de conservation mercuriel est 11éthylmercurithiosalicylate de sodium.

7.- Procédé selon la revendication 1,

dans lequel la formule ophtalmique aqueuse comprend,

O

30 pour 100 ml, 0,1 g de triméthoprime, 11.10 unités de sulfate de polymyxine B, 0,005 g d1éthylmercurithiosalicylate de sodium et 2,100 g de propylëne glycol

8.- Procédé selon la revendication 1,

dans lequel la formule ophtalmique est telle que défi—

35 nie à l'exemple 3 de la description.

\ A iv\ cxO