Verfahren zur Darstellung 'von 4-Benzyl-3-keto-3,4-dihydro-1,4-benzogazin. Es ist bekannt, dass durch Einwirkung von Alkyljodid auf ein Alkalisalz des 3 - Keto - 3,4 - dihydro - 1,4 - benzoxazins eine Alkylgruppe an der 4-Stellung eintritt.
So wurde durch Wheeler und Barnes (Ame- rican Chemical Journal, 20, Seite 555 ff.) die Methy 1- und Äthylverbindung beschrieben. Andere an der 4-Stellung alkylierte Ab kömmlinge des 3 - Keto - 3,4 - dihydro - 1,4- benzoxazins,
sowie insbesondere die Aralkyl- verbindungen sind bis jetzt nicht hergestellt worden.
Es wurde nun gefunden, dass man durch Einwirkung von Benzylierungsmitteln auf 3 - Keto - 3,4 - dihydro - 1,4 - benzoxazin oder ein 3-Keto-3,4-dihydro-1,4-benzoxazinat zum 4-Benzyl-keto-3,4-dihydro-1,4-benzoxa- zin gelangt, das therapeutisch wertvolle Eigenschaften besitzt. Die Benzylierung des 3 - Keto - 3,4 - dihydro - 1,4 - benzoxazins kann in der verschiedensten Art und Weise erfolgen.
So ist es beispielsweise keineswegs erforderlich, Benzyljodid zu verwenden. Mit Hilfe des technisch leichter zugänglichen und billigeren Benzylbromids und -chlorids kann man die gewünschte Umsetzung eben falls sehr leicht durchführen und vorzüglielie Ausbeuten erhalten.
Das 4 - Benzyl - 3 - keto - 3,4 - dihydro- 1,4 - benzoxazin schmilzt bei 70 bis<B>7</B>1 ". Es ist unlöslich in Wasser und verdünnten Al kalien, leicht löslich in Äther und Alkohol, ziemlich leicht löslich in Methylalkohol und Petroläther. Währenddem die 4-Alkylderi- vate nur ganz schwache analgetische <I>Wir-</I> kungen aufweisen, ist das 4 - Benzy 1 - 3- keto - 3,4 - dihydro - 1,
4 - benzoxazin ein ausgezeichnet krampflösend wirkendes Mit tel von sehr geringer Giftigkeit. Es soll des halb therapeutische Verwendung finden.
<I>Beispiel 1:</I> 149 Gewichtsteile 3 - Keto - 3,4 - di- hydro - 1,4 - benzoxazin werden mit<B>138</B> Gewichtsteilen geglühtem und gesiebtem Kaliumkarbonat innig vermischt und mit 258 Gewichtsteilen Benzylehlorid sechs Stunden unter Rühren in einem Ölbad von <B>160'</B> erwärmt. Zur Aufarbeitung der Reak tionsmasse lässt man auf<B>100'</B> erkalten und destilliert mit Wasserdampf das überschüs sige Benzylchlorid ab.
Darauf lässt man unter Rühren 30 Gewichtsteile 3@0 % ige Natron lauge eintropfen, um etwa vorhandene ge ringe Mengen unverändertes 3 - Keto - 3,4 dihydro - 1,4 - benzoxazin zu lösen. Lässt man nunmehr erkalten, so erstarrt das zu nächst ölige, in Wasser und Natronlauge un lösliche Reaktionsprodukt, worauf man es von der alkalischen Flüssigkeit trennt. Die Ausbeute kommt der theoretischen nahe. Zur Reinigung kann das Reaktionsprodukt im Vakuum destilliert und aus Methylalkohol oder Petroläther umkristallisiert werden.
Der Schmelzpunkt des reinen 4 - Benzyl - 3 - keto -3,4 - dihydro - 1,4 - benzoxazins liegt bei 70 bis<B>71'.</B>
<I>Beispiel 2:</I> Durch Lösen von 149 Gewichtsteilen 3 - Keto - 3,4 - dihydro - 1,4 - benzoxazin in 2500 Volumteilen einer 0,4-n Barytlösung und Verdampfen der Lösung im Vakuum stellt man zunächst das trockene Bariumsalz her. Erwärmt man dasselbe unter Umrühren mit 300 Gewichtsteilen Benzylchlorid acht Stunden auf<B>100',</B> so ist die Benzylierung vollendet.
Zur Aufarbeitung der Reaktions masse bläst man das im Überschuss angewen dete Benzylchlorid mit Wasserdampf ab, dekantiert das beim Abkühlen erstarrende Reaktionsprodukt zur Entfernung der Ba riumsalze mehrmals mit Wasser, worauf man zur weiteren Reinigung, wie in Beispiel 1 beschrieben, verfahren kann.
<I>Beispiel 3:</I> 149 Gewichtsteile 3 - geto - 3,4 - di- hydro - 1,4 - benzoxazin werden in 1000 Volumteilen einer normalen methylalkoho- lischen Lösung von Benzylphenyldimethyl- ammoniumhydroxyd gelöst und die Lösung am Rückfluss zum Sieden erwärmt. Nach kurzer Zeit ist die phenolphthalein-alkalische Reaktion der Lösung verschwunden.
Arbei tet man die Reaktionsmasse nunmehr in der bereits mehrfach beschriebenen Weise auf, so erhält man das 4 - Benzyl - 3 - keto - 3,4- dihydro - 1,4 - benzoxazin in vorzüglicher Ausbeute.
<I>Beispiel I:</I> 149 Gewichtsteile 3 - Keto - 3,4 - di- hydro - 1,4 - benzoxazin werden mit 15(i Gewichtsteilen Wasser und 127 Gewichts teilen Benzylchlorid verrührt. Man erwärmt auf 80 bis<B>90'.</B> Nunmehr setzt man 140 Ge wichtsteile -30%iger Natronlauge zu und nach Ablauf von vier Stunden nochmals 70 Gewichtsteile und lässt dann unter Rühren erkalten. Die erhaltene Verbindung ist iden tisch mit der in Beispiel 1 beschriebenen.
Aus der vom Reaktionsprodukt abgetrennten alkalischen Lösung gewinnt man durch An säuern unverändert gebliebenes 3 - geto- 3,4 - dihydro - 1,4 - benzoxazin.
Process for the preparation of 4-benzyl-3-keto-3,4-dihydro-1,4-benzogazine. It is known that the action of alkyl iodide on an alkali salt of 3 - keto - 3,4 - dihydro - 1,4 - benzoxazine creates an alkyl group at the 4-position.
For example, the methyl and ethyl compounds were described by Wheeler and Barnes (American Chemical Journal, 20, page 555 ff.). Other derivatives of 3 - keto - 3,4 - dihydro - 1,4 - benzoxazine, alkylated at the 4 position,
and in particular the aralkyl compounds have not yet been produced.
It has now been found that the action of benzylating agents on 3-keto-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine or a 3-keto-3,4-dihydro-1,4-benzoxazinate leads to 4-benzyl-keto -3,4-dihydro-1,4-benzoxazine arrives, which has therapeutically valuable properties. The benzylation of 3 - keto - 3,4 - dihydro - 1,4 - benzoxazine can be carried out in the most varied of ways.
For example, it is by no means necessary to use benzyl iodide. With the help of the technically more easily accessible and cheaper benzyl bromide and chloride, the desired reaction can also be carried out very easily and excellent yields can be obtained.
The 4 - benzyl - 3 - keto - 3,4 - dihydro - 1,4 - benzoxazine melts at 70 to <B> 7 </B> 1 ". It is insoluble in water and dilute alkalis, easily soluble in ether and Alcohol, quite easily soluble in methyl alcohol and petroleum ether. While the 4-alkyl derivatives have only very weak analgesic effects, the 4 - Benzy 1 - 3-keto - 3,4 - dihydro - 1,
4 - benzoxazine an excellent antispasmodic but very low toxicity. It should therefore find semi-therapeutic use.
<I> Example 1: </I> 149 parts by weight of 3 - keto - 3.4 - dihydro - 1.4 - benzoxazine are intimately mixed with 138 parts by weight of calcined and sieved potassium carbonate and mixed with 258 parts by weight Benzyl chloride heated in a <B> 160 '</B> oil bath for six hours while stirring. To work up the reaction mass, it is allowed to cool to <B> 100 '</B> and the excess benzyl chloride is distilled off with steam.
30 parts by weight of 3 @ 0% sodium hydroxide solution are then added dropwise with stirring in order to dissolve any small amounts of unchanged 3-keto-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine that may be present. If you let it cool down, the initially oily reaction product, which is insoluble in water and sodium hydroxide solution, solidifies, whereupon it is separated from the alkaline liquid. The yield comes close to the theoretical one. For purification, the reaction product can be distilled in vacuo and recrystallized from methyl alcohol or petroleum ether.
The melting point of pure 4 - benzyl - 3 - keto -3,4 - dihydro - 1,4 - benzoxazine is 70 to 71 '
<I> Example 2: </I> By dissolving 149 parts by weight of 3-keto-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine in 2500 parts by volume of a 0.4 N barite solution and evaporating the solution in vacuo, the first thing is to achieve dry barium salt. If the same is heated to <B> 100 'for eight hours while stirring with 300 parts by weight of benzyl chloride, </B> the benzylation is complete.
To work up the reaction mass, the benzyl chloride used in excess is blown off with steam, the reaction product, which solidifies on cooling, is decanted several times with water to remove the barium salts, whereupon the procedure described in Example 1 can be used for further purification.
<I> Example 3: </I> 149 parts by weight of 3 - geto - 3,4 - dihydro - 1,4 - benzoxazine are dissolved in 1000 parts by volume of a normal methyl alcohol solution of benzylphenyldimethylammonium hydroxide and the solution is refluxed to Boiling warmed. The phenolphthalein-alkaline reaction of the solution disappears after a short time.
If the reaction mass is now worked up in the manner already described several times, 4-benzyl-3-keto-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine is obtained in excellent yield.
Example I: 149 parts by weight of 3-keto-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine are stirred with 15 parts by weight of water and 127 parts by weight of benzyl chloride. The mixture is heated to 80 to <B > 90 '. </B> 140 parts by weight of -30% sodium hydroxide solution are now added and, after four hours, another 70 parts by weight and then allowed to cool while stirring. The compound obtained is identical to that described in Example 1.
From the alkaline solution separated from the reaction product, 3-geto-3,4-dihydro-1,4-benzoxazine which has remained unchanged is obtained by acidification.