CH160899A - Verfahren zur Darstellung von Ketoderivaten der Cholansäure. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung von     Iietoderivaten    der     Cholansliure.       Die     Oxy        cholansätrrerr    sind bekanntlich in  Wasser     praktisch    unlöslich. Ihre Oxydation  zu     Ketocholansäuren    mit Hilfe von Chrom  säure trat 'narr bisher stets in der Weise  durchgeführt, dass man die     Oxycholansäuren,     zum Beispiel     Cholsäure,    in Essigsäure gelöst  hat und die Chromsäure in     essigsaurer        Lö-          strng    auf die     Oxycholansäuren    einwirken liess.

    Hierbei lassen jedoch, vermutlich infolge wei  terer Oxydation des     Reaktionsproduktes,    die  Ausbeuten zu wünschen übrig. Weiterhin  leidet das Verfahren unter dein Nachteil, dass  grosse Mengen von Eisessig verwendet wer  den     müssen,    welche nur auf     umständliche    und  kostspielige     Mteise    und nur mit grosser' Ver  lusten     zurückgewonnen    werden können. Auch  die Reinigung des Endproduktes stösst auf  Schwierigkeiten, da bei der Umkristallisation  aus Alkohol teilweise     Esterbildung    stattfindet  und die Reinigung über die Salze eine Ver  schlechterung der Ausbeute bedeutet.  



  Versuche, die     Oxycholansäuren    ohne An  wendung eures Lösungsmittels in wässeriger    Lösung zu oxydieren,     führte')    zunächst nicht  zum gewünschten Ziel. Die Oxydation setzt  erst bei relativ hohen Temperaturen ein, wo  durch ein grosser Teil der entstehenden     Keto-          säurerr    weiter oxydiert wird, während ander  seits, wie sich zeigte, ein beträchtlicher Teil  der     Oxycholansäuren    überhaupt nicht ange  griffen wird.  



  Es wurde nun     gefunden,    dass man auch  bei Anwendung wässeriger, an Stelle essig  saurer,     Chrornsäurelösungen    zu sehr guten       Resultaten    gelangt, wenn man bei der Her  stellung von     Ketoderivaten    der     Cholansäure     durch Oxydation von Derivaten der     Cholan-          säure,    welche die Gruppe CHOR enthalten,  mittelst Chromsäure das zu oxydierende Pro  dukt wässerigen     Chromsäurelösungen    - wor  unter auch das sogenannte     Chromsäurege-          misch    verstanden wird - in grosser Ober  fläche darbietet.

   Alsdann gelingt, wie sich  zeigte, die Oxydation bereits bei niedrigen  Temperaturen, welche bei ca. 30-40   liegen.  Sorgt man dafür, dass das Reaktionsgemisch      sich zweckmässig nicht über 40 o     erwärmt,    so  kann man auf die angegebene Weise zu aus  gezeichneten, praktisch der Theorie entspre  chenden Ausbeuten gelangen. -  Die Erzielung der grossen Oberfläche kann  auf mannigfache Art und Weise geschehen,  so zum Beispiel kann man eine zu oxydie  rende Säure fein     gepulvert    in einem indiffe  renten wasserunlöslichen Mittel, wie zum Bei  spiel     Xylol,    verrühren. Gibt man hierzu ver  dünnte Schwefelsäure und schliesslich eine  kleine Menge der zur Oxydation nötigen       Chromatlösung,    so bildet sich eine typische  Emulsion.

   Zu dieser .gibt man dann allmäh  lich den Hauptteil der     Chromatlösung.    Zu  führung von Wärme ist hierbei nicht nötig.  Zweckmässig leitet man aber die Oxydation  durch Erwärmen auf 35-40o ein und führt  sie bei ca.<B>301'</B> zu Ende. Nach Beendigung  der     Oxydation    treibt man das     Xylol    vorteil  haft mit Wasserdampf ab, trennt das Oxy  dationsprodukt, zum Beispiel     iin    Falle der       Oxydation    von     Cholsäure    die     Dehydrochol-          säure,    von der Lösung und von anhaftenden       Cbroniverbindungen,

      wodurch man ohne wei  teres mit vorzüglicher Ausbeute zu einer  praktisch reinen Säure gelangt.  



  Man kann die feine Verteilung einer zu  oxydierenden Säure auch in der Weise erzie  len, dass man sie nicht in einem     flüssigen,     sondern auf einem festen indifferenten Mittel  fein verteilt, indem man sie auf Trägern,  welche unter den in Frage kommenden Re  aktionsbedingungen nicht     angegriffen    werden,  wie zum Beispiel     Kieselgur        etc.,    niederschlägt.  Es ist nicht nötig, diese Arbeitsweise in zwei  getrennten Stufen durchzuführen, vielmehr  kann man in einem einzigen     Arbeitsprozess     zunächst die     Aufbringung    von zum Beispiel       Oxycholansäuren    auf den Träger und sofort  daran anschliessend ihre Oxydation durch  Chromsäure bewirken.

   Zu besonders günsti  gen Resultaten gelangt man, wenn man die  Fällung der     Oxycholansäure    auf dem Träger  bereits in Gegenwart von zum Beispiel     Al-          kalibichromat    vornimmt, was die Einwirkung  der später frei gemachten Chromsäure an  scheinend noch erleichtert. Die als Träger    verwendeten     Materialien    sind nach Extraktion  des Oxydationsproduktes wieder für neue  Ansätze verwendbar.  



  Schliesslich kann man den zu oxydieren  den     Cholansäurederivaten;    namentlich     Estern,     auch dadurch eine grosse Oberfläche verleihen;  dass man sie, statt sie in einem     indifferenten     Mittel zu suspendieren, in einem solchen auf  löst.

   Eine besonders hohe Ausbeute erhält  man, wenn     man    als Lösungsmittel ein sol  ches wählt, in welchem der entstehende       Ketocholansä        ureester    schwer löslich ist, wie  dies zum Beispiel bei Herstellung des     Tri-          ketocholansäuremethylesters    in     Xylollösung     der Fall ist, wobei sich dieser in dem Masse,  wie er sich bildet, bei der Oxydation aus der  Lösung abscheidet.

   Die auf diese Weise ge  wonnenen     Ketocholansäureester    lassen sich  sehr leicht reinigen und alsdann in bekannter  Weise verseifen, ohne     ddss    dabei, wie infolge  der Empfindlichkeit der     Ketosäuren    gegen  Alkali zu befürchten gewesen wäre, störende  Nebenreaktionen eintreten.  



  Die Verfahrensprodukte     finden    für thera  peutische Zwecke Verwendung.  



  <I>Beispiel</I>  50     gr        Cholsäure        werden    mit 120 cm'     Xylol     und 350     gr    20     o/oiger    Schwefelsäure übergos  sen; dann lässt man im Verlaufe von 3-4  Stunden bei einer Temperatur von 30-35 0  unter gutem Rühren eine Lösung von 48     gr          Natriumbichromat        (krist.)    in 100 cm' Wasser       zutropfen.    Die ersten Anteile der     Chromat-          lösung    werden langsam verbraucht.

   Hat die  Oxydation aber einmal eingesetzt, so bildet  sich eine gute Emulsion und die weitere Oxy  dation geht schneller von statten. Ist alle       Bichromatlösung        zugetropft,    so rührt man  noch 1 - 2 Stunden weiter, setzt etwas     Bi-          sulfatlauge    (38       B6)    zu und treibt das     Xylol     mit Wasserdampf ab. Nach dem Erkalten  wird abgesaugt, gewaschen, das Oxydations  produkt zur Entfernung von Chromresten in  verdünnter     Sodalösung    gelöst, vom Chrom  schlamm     abfiltriert    und aus dem Filtrat die       Dehydrocholsäure    mit verdünnten Mineral  säuren ausgefällt.

   Durch Erwärmen auf 80      bis 100 0 wird die     zunäelist    amorphe Säure  kristallinisch, sie wird abgesaugt, gewaschen  und getrocknet. Ausbeute 41- 44     gr    vom  F.     232-234 ;    durch     Unikristallisation    kann  sie gegebenenfalls     vollkommen    gereinigt wer  den.  



  <I>Beispiel 2:</I>  500     gi#        Cholsäiire    werden mit 400     gr          15        %iger        Natronlauge        gelöst.        Die        Lösung     wird     finit    2000     gr    Wasser verdünnt und mit  400     gr        Kieselgur    gut verrührt.

   Unter Rühren  lässt     nian        nun    eine Lösung von 400     gr    Na  triumbichromat in 1500     gr    Wasser zufliessen,  und nunmehr erfolgt die eigentliche     Auftra-          gung    der     Cholsäure    auf die     Kieselgur    dadurch,  dass mau langsam eine erkaltete     Mischung     von 100     gr    konzentrierter Schwefelsäure und  500     gr    Wasser bei gewöhnlicher Temperatur  in obige     Natriumeholatlösung    einlaufen lässt.

    Zur Oxydation erwärmt     :nan    unter Rühren  das Ganze bis 400 und lässt nun eine erkal  tete Mischung von 1700     gi#        konz.    Schwefel  säure     +    1000     gr    Wasser langsam zulaufen.  Die     Temperatur    wird dabei durch Regulierung  des Zulaufes und durch Kühlung auf 38-40 0  gehalten. Nachdem alle Schwefelsäure einge  laufen ist, lässt man noch etwa     1/2    Stunde bei  40' rühren. Die Temperatur fällt nach be  endeter Reaktion. Das Ganze wird mit Was  ser verdünnt, nachdem das unverbrauchte       Biohroinat    durch Zusatz von     schwefliger    Säure  reduziert ist.

   Die Säure wird     abfiltriert,    mit  Wasser möglichst chromfrei gewaschen und  dann in üblicher Weise mit Soda umgelöst.  



  Die     Kieselgur    wird     abfiltriert    und ge  waschen.     Man    erhält eine Rohsäure vom       F.222-226     und nach     Umkristallisieren    aus  Essigsäure bis zu 85 % reine     Dehydrochol-          säure    vom F. 233-235 0.  



  <I>Beispiel 3:</I>  85     gi-        Cholsäureniethylester,    hergestellt  nach     Hoppe-Seyler's    Zeitschrift für physiolo  gische Chemie,     Bd.    10,     S.   <B>193,</B> werden mit  600     cm3        Yylol    und 1 kg     300%iges,    Schwefel-    säure übergossen.

   Unter gutem     Rühren    lässt  man nun     icn    Verlaufe von 2-3 Stunden bei  einer Temperatur von 30-40o eine Lösung       von-    '80     gr        Natriiimbichromat    in     ea.    300     eins     Wasser     zutropfen.    Nach dein Erkälten saugt  man den auskristallisierten     Dehydrocholsäure-          methylester    ab, wäscht mit Wasser und  trocknet. Der erhaltene Rohester (ca. 80     gr)     wird durch     Umkristallisieren    vollständig ge  reinigt.

   Zwecks     Verseifung    suspendiert man  41,6     gr    des Esters in 200 eins Alkohol, setzt       28        eins        15%iger        wässeriger        Natronlauge        zu     und erwärmt auf dem Wasserbad bis  Lösung eingetreten ist und auf Zusatz von  Wasser keine Trübung mehr erfolgt. Dann  nimmt man mit etwa 200     cm3    Wasser auf  und zersetzt das     dehydrocholsaure    Natrium  durch schwaches Ansäuern. Beim Erkalten       kristalliert    die Säure in feinen     Nädelchen     vom P. 234 0 aus.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von Ketoderi- vaten der Cholansäure durch Oxydation von Derivaten der Cholansäure, welche die Gruppe CHOR enthalten, mittelst Chromsäure, da durch gekennzeichnet, dass das zu oxydierende Produkt in einer eine grosse Oberfläche bie tenden Form mit wässeriger Chromsäure be handelt wird. <B>UNTERANSPRÜCHE:</B> 1.

   Verfahren nach Patentansprucb, dadurch ge kennzeichnet, dass man das zu oxydierende Cholansäurederivat finit Hilfe eines indiffe renten, wasserunlöslichen Mittels suspen diert. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das zu oxydie rende Cholansäurederivat in einem indiffe- renten, wasserunlöslichen, flüssigen Mittel suspendiert.