CH197862A

CH197862A - Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-B.oxyäthylthiazol.

Info

Publication number: CH197862A
Authority: CH
Inventors: E Merck
Original assignee: E Merck
Priority date: 1936-08-04
Filing date: 1937-07-12
Publication date: 1938-05-31

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-6-ss-ogyäthylthiazol. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-p-oxyäthyl- thiazol, das dadurch ausgezeichnet ist, dass man a-Acetyl-butyrolacton mit einem halo- genierenden Mittel behandelt und das so er haltene a-Halogen-a-acetyl-butyrolacton mit Thioformaniid behandelt.

Das 4-Methyl-5-ss-oxyäthyl-thiazol ist das jenige Spaltprodukt des Vitamins Bi, dessen Konstitution zuerst richtig erkannt wurde; man erhält es aus dem Vitamin durch Be handlung mit Salpetersäure. Für die künst liche Gewinnung des genannten Vitamins er scheint es wichtig, dieses Spaltprodukt auf synthetischem Wege gewinnen zu können.

Bisher ist es allein Clarke und Gurin ge lungen, das 4-Hethyl-5-R-oxyäthyl-thiazol syn thetisch herzustellen. Die genannten Forscher haben aus a-2-Äthogyäthyl-acetessigester durch Chlorieren mit Sulfurylchlorid den a- Chlor-a-2-äthoxyäthyl-acetessigester herge stellt, diese Verbindung verseift, wobei C02 abgespalten wurde,

und aus dem so erhal- tenen Methyl-a-chlor-r-äthoxy-propylketon durch Kondensation mit Thioformamid das in der Alkoholgruppe äthylierte Derivat des 4-Methyl-5-p-oxyäthyl-thiazols hergestellt. Um zur freien Verbindung zu kommen, muss dieser Äther mit konzentrierter Salzsäure erhitzt werden, wobei ein Teil der Substanz der Zer störung anheimfällt, so dass die Ausbeuten dieses Verfahrens, das auch sonst sehr um ständlich ist, recht geringe sind.

Einer Über tragung dieses Verfahrens in die Technik steht daneben insbesondere der Umstand ent gegen, dass zur Herstellung des Ausgangs materials der sehr schwierig zugängliche Äthyl-p-bromätbyläther benutzt werden muss.

Nach dem Verfahren der Erfindung gelingt es, auf einem einfachen Wege mit verhältnis mässig sehr guten Ausbeuten und unter Be nutzung leicht zugänglicher Ausgangsmateri alien das gewünschte 4-Methyl-5-p-oxyäthyl- thiazol herzustellen. Man behandelt zu diesem Zwecke; das, wie bekannt, z. B. ans Natrium- acetessigester und Äthylenoxyd leicht zugäng- liehe a-Acetylbutyrolactori mit halogenfieren den Mitteln, z.

B. mit Sulfurylchlorid, Brom usw., dabei wird das zwischen den beiden Carbonylgruppen befindliche reaktionsfähigste Wasserstoffatom des Moleküls durch Halogen ersetzt. Das so erhaltene a-Halogen-a-acetyl- butyrolaceton wird sodann erfindungsgemäss mit Thioformamid, zum Beispiel durch Er wärmen in saurer Lösung, kondensiert. Hier bei tritt gleichzeitig die Aufspaltung des Lactonringes, die Abspaltung von Kohlen säure und die Kondensation mit dein Thio- amid zum Thiazol ein.

Das Thioforrnamid kann als solches oder als Hydrat angesetzt werden. Als Reaktionsprodukt erhält man ohne Schwierigkeiten das gewünscbte Thia- zolderivat. Die Kondensation verläuft am besten beim Erwärmen der Reaktionspartner in saurer Lösung, doch kann mau zum Bei- spiel auch in alkalischer Lösung arbeiten bezw. ohne Erwärmen.

Das als Zwischenprodukt gebildete a-Ha- logen-a-acetylbutyrolactori ist eine bisher noch nicht beschriebene Verbindung. Das Chlorid, das zum Beispiel gut mit Sulfury 1- chlorid zu erhalten ist, stellt eine wasserhelle, stechend riechende Flüssigkeit dar, die unter 5 mm Druck bei 106-106,5 0 siedet. Beim Stehen am Licht färbt sich die Verbindung dunkel.

Das entsprechende Bromid (zuin Bei spiel erhalten aus Acetylbutyr-olacton, gelöst in Chloroform mit Brom) ist gegen Erhitzen nicht sehr beständig und lässt sich daher nicht ohne weiteres untersetzt destillieren; Geruch und sonstiges Verhalten ist dasselbe wie bei der Chlorverbindung.

Das beschriebene Verfahren kann dureh folgende Formelreibe dargestellt werden
EMI0002.0027
Beispiele: 1. 150 g a - Acetylbutyrolacton (nach Knunjantz und Ossetrowa, C. 1934, 1I, 2381, hergestellt) werden in 350 cm' absolutem Äther gelöst und unter Eiskiihlung mit 150 g Sulfurylchlorid umgesetzt. Wenn die ange gebene Menge Sulfurylcblorid eingetragen ist, erwärmt man noch auf dem Dampfbad, bis keine Salzsäure mehr entweicht. Man giesst hiernach in Wasser und schüttelt 2-3 mal mit Wasser aus. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt.

Die Rohaus beute an a # a-Chloracetyl-butyrolacton be- trägt 167,5 g, d. i. 87,7 % der Theorie. Kp. 106 bis107' bei 5 min Druck.

32 g a.a-Chloraeetyl-butyrolacton werden mit 50 ein' Salzsäure 25 %ig und 20 g Thio- formamidhydrat versetzt.

Nach Beendigung der CO2-Entwicklung kühlt man ab, gibt 3 Tage hintereinander je 15 g Thioformamid- hydrat zu und lässt noch einen Tag bei Zim mertemperatur stehen. Man giesst dann in Wasser und macht mit Natronlauge alkalisch. Nur) wird ausgeäthert, die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet, der Äther abge dampft und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert.

Kp. 115-120o bei 3 mm; Aus beute 4,3 g 2 Metliyl-5-t3-oxyäthylthyazol, d. i. 15,5% der Theorie. Mit Pikrinsäure er- hält man ein Pikrat vorn F. 162-1630.

Die erfindungsgemässe Kondensation des a-Halogen-a-acetyl-butyrolactons mit dein Thioformamid kann auch wie folgt ausgeführt werden Zu 20 g Thioformamid, gelöst in 250 cm' absolutem Äther, werden in 35 g Natrium- bicarbonat gegeben. Durch einen Tropftrich ter lässt man nun langsam eine Lösung von 50 g Acetylchlorbutyrolac;ton in 100 em3 ab solutem Äther zufliessen und hält die Tempe ratur 2-3 Stunden auf 40-450. Nach dieser Zeit werden noch einmal 10 g Natriumbicar- bonat zugefügt.

Nachdem das Reaktionsgut insgesamt 4 Stunden gekocht hat, wird von fester Substanz abgesaugt, die ätherische Lö sung eingeengt und der Rückstand mit 300 em3 Salzsäure (1 :2) zersetzt. Die saure Lösung wird ausgeäthert, die Mutterlauge dann stark alkalisch gemacht und nun .mit je 150 cms Äther 3-4mal extrahiert. Die ätherische Lö sung trocknet man über wasserfreiem Natrium sulfat, engt ein und fraktioniert schliesslich im Hochvakuum. gp. :120 0 C bei 3 mm Druck. Die Substanz gibt ein Pikrat vom F.-1630 C.

2. Zu 128 g a-Acetyl-butyrolacton und 250 cm' Wasser werden tropfenweise und unter heftigem Rühren 160 g Brom gegeben. Wenn die angegebene Menge Brom einge tragen ist, wird das Reaktionsgemisch aus- geäthert. Die Ätherlösung wird über Natrium sulfat getrocknet und dann eingeengt.

Die Rohausbeute-an a.a-Brom-acetylbutyrolacton beträgt 188 g, d. i. 91% der Theorie. IZp.: 90 bis 92 0 bei 3 mm Druck.

40 g a.a-Brom-acetylbutyrolacton werden mit 50 cm-' Bromwasserstoffsäure 30 %ig un- ter Zugabe von 20 g Thioformamidbydrat zer setzt, wobei sich die Reaktionsmischung von selbst erwärmt.

Nach Beendigung der Kohlen- säuregasentwichlung kühlt man ab und. gibt drei Tage hintereinander je 15 g Thioform- amidhydrat. zu. Man lässt noch einen Tag bei Zimmertemperatur stehen und giesst dann in Wasser. Die saure Lösung wird ausgeäthert, dann mit Natronlauge alkalisch gemacht und unter Zugabe von Pottasche wieder ausge- äthert. Die zuletzt erhaltene Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, der Äther ab gedampft und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert.

Kp. :111 bei 1 mm. Ausbeute 4,1 g, d. i. 14,9 '/o-der Theorie an 4-Methyl-5-ss-oxyäthyl- thiazol.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl- 5-ss-oxyäthylthiazol, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Acetyl-butyrolacton mit einem halogenierenden Mittel behandelt und das so erhaltene a-Halogen-a-acetyl-butyi-olacton mit Thioformamid behandelt. UNTERANSPRÜCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung des a-Halogen-a-acetyl-butyrolactons mit Thioformamid in saurer Lösung durcbführt. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung des a-Halogen-a-acetyl-butyrolactons mit Thioformamid unter Erwärmen durchfübrt.