CH200658A

CH200658A - Verfahren zur Darstellung von Androstenol-3-on-17.

Info

Publication number: CH200658A
Authority: CH
Inventors: Schering-Kahlbaum A G
Original assignee: Schering Kahlbaum Ag
Priority date: 1934-09-29
Filing date: 1935-09-13
Publication date: 1938-10-31

Description

Verfahren zur Darstellung von Androstenol-3-on-17. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung von Androstenol- 3-on-17, welches dadurch gekennzeichnet ist,

da.ss man ein ungesättigtes Sterinderivat der Formel
EMI0001.0011
worin R einen bei Einwirkung eines Hydro- lysierungsmittels durch die Hydroxylgruppe ersetzbaren Rest bedeutet und X für eine Seitenkette steht die durch oxydative Be handlung unter Ausbildung einer Keto- gruppe in der 17-Stellung des R.ingsystemes abgesprengt wird unter intermediärem Schutz der Ringdoppelbindung,

mit Oxydationsmit- teln behandelt, die fähig sind, einfache Koh lenstoff - Kohlenstoffbindungen zu spalten, aus dem erhaltenen Oxydationsgemisch das neutrale, ketogruppenhaltige Oxydationspro dukt der Formel C1aH"OR abtrennt,

den Rest R in den abgetrennten Ketonverbindun- gen durch Einwirkenlassen hydrolysierender Mittel durch die Ilydroxylgruppe ersetzt und das so gebildete, freie, Androstenol-3-on-17 der Formel C"H280, aus dem Reaktions- gemisch isoliert.

Die Hydroxylgruppe des unges. Sterins kann zum Beispiel durch Veresterung, Ver- ätherung, Halogenierung oder dergl. in eine Gruppe übergeführt sein, die sich durch Hydrolyse wieder in die Hydrogylgruppe zu rückverwandeln lässt.

Der intermediäre Schutz der Ringdoppelbindung erfolgt zweekmässi- gerweise durch Anlagerung von Halogen, zweckmässig von Brom bezw. Halogenwasser stoff, zweckmässig von Chlorwasserstoff an die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Die Anlagerung und Wiederabspaltung kann in an sieh bekannter Weise erfolgen, wie dies zum Beispiel beschrieben ist in "Hou- ben-Weyl, Methoden der organischen Che- nie", z. Band, 2. Auflage, Leipzig1922, S. 763 ff. und 768 ff., bezw. 3. Band, 2.

Auf lage, Leipzig1923, S. 909 ff. und z. Band. S. 744 ff.

Die mit X bezeichnete Seitenkette kann eine beliebige in den Sterinen vorkommende Seitenkette sein, z. B. diejenige des Choleste rins, oder eines Phytosterins, wie z. B. Sito- sterin, Stigmasterin, Cinehol u. a. m.

Als Oxydationsmittel kommen insbeson dere Verbindungen mit sechswertigem Chrom wie Chromsäureanhydrid oder dergl., ferner Permanganate usw. in Betracht.

Die Isolierung des gebildeten Androste- nol-3-on-17 aus dem Reaktionsgemisch kann zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisa tion, Destillation, Sublimation usw. erfolgen. Man kann das Reaktionsgemisch auch mit Ketonreagenzien, wie z. B. Semicarbazid, Hydroxylamin oder dergl. zur Umsetzung bringen und die abgeschiedene Ketonverbin- dung durch hydrolysierendwirkende Mittel spalten.

Das erfindungsgemäss gewonnene Andro- stenol-3-on-17 der Formel C"H"g02, das so- genannte Dehydroandrosteron, ist eine be kannte Verbindung: das Oxyketon zeigt, einen Schmelzpunkt von 148 C. Es ist iden tisch mit dem Dehydroandrosteron genannten männlichen Hormon, das sich unter anderem im Harn männlicher Individuen vorfindet. Es besitzt an sich eine gewisse physiologische Wirksamkeit, soll aber insbesondere als wert volles Ausgangsmaterial für die Darstellung physiologisch sehr wirksamer Produkte Ver wendung finden.

Beispiel 1: Zu einer Lösung von 100 g Stigmasterin- acetat in 2000 eng Tetraehlorkohlenstoff gibt man unter Rühren und Kühlen auf -15 bis -10 C im Laufe einer halben Stunde eine Lösung von 35.2g Brom in 1000 cm' Tetra- chlorkohlenstoff. Hierauf wird die Haupt menge des Lösungsmittels unter verminder tem Druck abgedampft, so dass beim Rück stand etwa 550 cm' Tetrachlorkohlenstoff verbleiben.

Diese Lösung von Stigmasterin- aoetatdibromid wird mit 3500 cm' Eisessig versetzt und auf etwa 45 C erwärmt. Im Laufe mehrerer Stunden wird diese Mischung unter Rühren mit einer Lösung von 207 g Chromsäureanhydrid in135 cm' Wasser und 750 cm' Eisessig versetzt. Insgesamt wird etwa 30 Stunden bei 45 weiter gerührt. Zur Zerstörung der noch vorhandenen Chrom säure setzt man etwa 180 cm' Methylalko hol zu.

Danach dampft man unter verminder tem Druck den Tetrachlorkohlenstoff voll ständig und den Eisessig teilweise ab, bis im Rückstand etwa 1750 cm' Eisessig verblei ben. Der Rückstand wird mit Eiswasser ge kühlt und unter Rühren portionenweise mit 180 g Zinkstaub versetzt.

Man rührt dann noch etwa 8 Stunden bei gewöhnlicher Tem peratur weiter und giesst in 10 Liter Wasser. Den ausfallenden Niederschlagnimmt man in Äther auf, trennt den Zinkstaub durch Filtrieren ab,

wäscht die ätherische Lösung zur Entfernung der Essigsäure mit Wasser und schüttelt sie dann mit 400 cm' 2 n-Natronlauge zwecks Entfernung der sauren Oydationsprodukte aus. Die ätherische Lö sung wird dann mit wasserfreiem Magne- siumsulfat getrocknet und ehegedampft. Der Rückstand wird in 270 cm' siedendem Me thylalkohol gelöst.

Beim Abkühlen kristalli siert das unveränderte Stigmasterinacetat aus (8,5 g). Die methylalkoholische Mutterlauge wird auf etwa 50 cm' eingedampft, und mit einer methylalkoholischen Lösung von Semi- carbazidacetat erhalten aus 10 g Semicarba- zidchlorhydrat, 10 g Kaliumacetat und 50 cm' Methylalkohol,

versetzt und das Ganze während 1 Stunde unter Rückfluss auf dem Wasserbad erwärmt. Nach 12stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird abfil- triert, wobei man 8,5 g Semicarbazon erhält, das einen Schmelzpunkt von ungefähr267' C aufweist.

Durch Umkristallisieren aus Chloro form werden daraus etwa 5 g reines Semi- carbazon vom Schmelzpunkt 280 erhalten. Durch 2stündiges Kochen mit 200 cm' einer wässrigalkoholischen Schwefelsäure, die75 9ö Alkohol, 15 % Wasser und 10 9g konzen trierte Schwefelsäure, berechnet als Vol. %, enthält,

wird daraus in fast quantitati- ver Ausbeute das Dehydroandrosteron vom Schmelzpunkt 148 bis 150 C, dem die all gemeine Formel C1@H2802 zukommt, erhalten.

Die bei der Kristallisation des Semicar- bazons aus Chloroform erhaltene Mutterlauge wird eingeengt und noch heiss mit Methyl alkohol versetzt. Man erhält so ca. 2 g eines Semicarbazons vom Schmelzpunkt 255 bis 259 C, das in derselben Weise wie das vor angehende gespalten wird. Das Spaltprodukt ist ein zähes 01, das beim Anreiben mit Äther Kristalle abscheidet.

Durch Umkristal- lisieren derselben aus Äther erhält man noch einen weiteren Anteil Dehydroandrosteron.

Die Abscheidung des Dehydroandroste- ron-Semicarbazons und die Abtrennung aus dem Reaktionsgemisch kann in folgender Weise durchgeführt werden: Die alkoholische Mutterlauge, welche nach Abfiltrieren des ausgefällten Semicar- bazons vom Schmelzpunkt 267 C erhalten wird, wird mit so viel Petroläther behandelt, dass sich zwei Schichten bilden. Dann wird so viel Wasser zugesetzt, bis keine weitere Trennung mehr eintritt.

Der Wasserzusatz bewirkt Ausscheidung der Semicarbazone, welche noch in Lösung sind, während vor handene Sterine, die als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, und andere Unreinigkei- ten, im Petroläther gelöst bleiben.

Die über stehende Mutterlauge wird vom Niederschlag dekantiert und letzterer in der eben erforder lichen Menge Alkohol gelöst, worauf die eben beschriebene Ausfällung mit Petroläther und Wasser wiederholt wird. Das dabei er haltene Semicarbazongemisch wird getrock net und mit Äther verrieben. Dadurch gehen die leichter löslichen Semicarbazone, sowie noch vorhandene Verunreinigungen in den Äther und werden mit diesem entfernt.

Das verbleibende, gereinigte Semicarbazon wird in üblicher Weise gespalten und einem Ver- seifungsprozess unterworfen. Es wird so eine feste Masse erhalten, welche nach Lösung in Pyridin in üblicher Weise benzoyliert wird. Die Benzoylverbindung wird mit Alkohol gekocht, wobei das vorhandene Dehydroan- drosteron zurück bleibt, während etwaiges vorhandenes Pregnenolonbenzoat in Lösung geht.

Durch Verseifung des Dehydroandro- steronbenzoats mit 5 % iger methylalkoholi- scher Kalilauge, erhält man das freie Andro- stenol-3-on-17 vom Schmelzpunkt 148'.

Beispiel 2: Eine gemäss Beispiel 1 hergestellte Lö sung von Stigmastei-inacetatdibromid in Te- trachlorkohlenstoff und Eisessig, die aus 100 g Stigmasterinacetat hergestellt wurde, wird mit einer Lösung von 380g Kalzium permanganat in 50 g Wasser und 950 g Eisessig, analog wie im Beispiel 1 beschrie ben, behandelt.

Nach Abfiltrieren von aus geschiedenem Braunstein wird das Filtrat, wie im Beispiel 1 angegeben, vom Tetra.- chlorkohlenstoff befreit und mit Zinkstaub behandelt. Die weitere Verarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben. Die neutralen Oxydationsprodukte werden mit Semicarba- zidacetat umgesetzt. Bei der Aufspaltung der Semicarbazone, wie im Beispiel 1, erhält man Androstenol-3-on-17.

Beispiel 3: Man lässt Brom auf Cholesterinacetat in molekularem Mengenverhältnis in Eisessig lösung einwirken. 35 g des so erhalte nen Cholesterinacetatdibromids werden in 1750 cm3 Eisessig bei 45 gelöst. Dann wer den 52,5 g Chromsäure, gelöst in 35 bis 45 cm' Wasser, und 200 cm3 Eisessig, inner halb von 6 Stunden bei einer Temperatur von 45 C zugegeben. Anschliessend wird die Lö sung 12 Stunden bei Zimmertemperatur.ste- hen gelassen.

Der Überschuss an Chromsäure wird mit Methylalkohol zerstört und der Eis essig im Vakuum bei 45 C abgedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Schwefel säure behandelt und nach Zugabe von Was ser erschöpfend ausgeäthert. Die Äther lösung zerlegt man durch Extraktion mit 1 n-Natronlauge in einen sauren und neutralen Anteil.

Nach dem Trocknen und Verdampfen der Ätherschicht erhält man 15 g neutralen An teil. Der neutrale Anteil wird in Eisessig mit dem doppelten Gewicht Zinkstaub bei 45' C behandelt und darauf noch 11/2 Stun den bei 100' C erhitzt. Nach dem Filtrieren versetzt man mit Wasser, äthert aus und wäscht den Äther mit 2 n-Natronlauge, um noch vorhandene saure Bestandteile zu ent fernen. Der Ätherrückstand wird mit 50 cm' Alkohol verrieben und bis zur Lösung er wärmt.

Nach dem Abkühlen auf 0 wird das auskristallisierte Cholesterinacetat ab- filtriert. Die eingedampften, übrig bleiben den Mutterlaugen (6,5 g) werden mit 6 g Semicarbazidacetat versetzt und schwach erwärmt. Es bildet sich ein Semicarbazon in einer Menge von etwa 1 g, das aus Ohloro- form-Methylalkohol umkristallisiert werden kann, Schmelzpunkt um280' C unter Zer setzung.

Das Semicarbazon wird mit wäss riger Oxalsäure oder Mineralsäure gespalten und das Spaltprodukt mit alkoholischer Lauge verseift. Man erhält auf diese Weise das Androstenol-3-on-17 der Formel C,aH=x0" vom Schmelzpunkt 148' C.

Beispiel 4: 300 g Sitosterinacetatdibromid, das her gestellt wird durch Bromierung der Acetate der im Sojabohnenöl vorhandenen ungesättig- ten Sterine und Trennung von Tetrabrom- stigmasterinacetat gemäss dem Verfahren von Bonstedt, Zeitschrift für physiologische Che mie, 11.176, Seite 269 (1928),

werden in 8000 cm' Eisessig und 200 cm' Tetrachlor- kohlenstoff bei etwa 40 C gelöst und bei dieser Temperatur unter Rühren während 5 Stunden mit einer Lösung von 450 g Chromsäure in 270 cm' Wasser und 1350 cm' Eisessig versetzt.

Nach etwa 24stündiger Oxydationsdauer wird die unverbrauchte Chromsäure mit 200 am' Methylalkohol zer stört und der Eisessig im Vakuum bei etwa 40 C abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser und 700 g Schwefelsäure versetzt und wiederholt ausgeäthert. Aus der ätheri schen Lösung entfernt man die sauren Be standteile mit 10%iger Kalilauge, trocknet mit Magnesiumsulfat und verjagt den Äther bei 30 .

Der Rückstand der ätherischen Lösung wird in 750 cm' Eisessig gelöst, die Lösung mit 200 g Zinkstaub versetzt und nach dem Stehen über Nacht 21/2 Stunden unter kräf tigem Rühren auf 100 C erwärmt. Nach dem Erkalten saugt man ab, wäscht gut mit Eisessig nach und giesst das Filtrat in 4 bis 5 Liter Wasser. Die dabei sich abscheidende Masse nimmt man in Äther auf, schüttelt den Äther mit Lauge aus und trocknet.

Der nach dem Verdampfen des Äthers hinterbleibende Rückstand wird mit 200 cm$ Alkohol ver rieben. Dabei bleibt das unveränderte, Aus gangsmaterial ungelöst und wird durch Ab- filtrieren entfernt.

Das Filtrat versetzt man mit einer Lösung von Semicarbazidacetat (aus 20 g Semicarbazidchlorhydrat und 20 g Kaliumacetat) und erhitzt eine Stunde zum Sieden. Die nach 24stündigem Stehen aus geschiedene Kristallmasse wird abgesaugt, nacheinander mit Alkohol, Petroläther und Wasser gut ausgewaschen.

Rohausbeute 8 g vom Zersetzungspunkt 250' C. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol und Chloroform beträgt der Zerset- zungspunkt 280' C. Ausbeute an reinem Semicarbazon gleich 5 g.

5 g Semiearbazon werden darauf mit 200 cm' einer Mischung ans 75 cm' Äthyl alkohol (96%ig) 10 cm' konz. Schwefelsäure und 15 cm' Wasser während 40 Minuten zum Sieden erhitzt.

Es wird rasch abgekühlt, in 1 Liter Wasser gegossen, ausgeäthert und die ätherische Lösung mit Lauge ausgeschüttelt.

Der Rückstand der ätherischen Lösung wird zwecks Nachverseifung mit überschüssiger 3 % iger methylalkoholischer Balilange eine Stunde unter Rückfluss erwärmt. Man giesst in Wasser, äthert aus, trocknet die äthe rische Lösung mit Magneäiumsulfat,

dampft den Äther abund kristallisiert den Rück- stand aus verdünntem Alkohol oder Äther um. Man erhält so etwa 3,5 g des Andro- stenol-3-on-17 der Formel C"Iia,$Oa (Dehy- droandrosteron), vom Schmelzpunkt 148' C in Form kleiner Nudelehen.

Beispiel 5.- 180 g Cholesterinmethyläther werden in 300 cm' Tetrachlorkohlenstoff gelöst und un- ter Rühren im Verlaufe von \? bis 3 Stunden mit 72g Brom, gelöst in 500 cm@ Tetrachlor- koblenstoff bei einer Temperatur von 5 C versetzt. Dann werden 6,7 Liter Eisessig hin zugegeben und die Temperatur wird auf 40 bis 45 C erhöht.

Zu der so erhaltenen Lö sung fügt. man unter Rühren im Verlaufe von 22 Stunden 378 g Chromsäure in 1,3 Liter Eisessig und 0,2 Liter Wasser gelöst hinzu. Nach 21/z Tagen ist der grösste Teil der Chromsäure verbraucht. Nach dem Ab destillieren von 5 Liter Eisesssig wird die verbleibende Reaktionslösung in 15 Liter Wasser gegossen,

über Nacht stehen gelas- len und filtriert. Der Niederschlag wird in 6 Liter Wasser unter Zusatz von 7 Liter Äther gelöst und die ätherische Lösung mit 1 Liter 2n-Kalilauge zur Entfernung der sauren Oxydationsprodukte ausgeschüttelt. Nach dem Abdampfen des Äthers hinterblei- ben 100 g Rückstand.

Dieser wird in 1,6 Liter Eisessig aufgenommen und durch Be handlung mit 160 g Zinkstaub bei100' C während 1 Stunde entbromiert. Das Reak tionsprodukt wird in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die alkoholische Lö sung des nach dem Verdampfen des Äthers hinterbleibenden Rückstandes liefert mit einer alkoholischen Lösung von Semicarba- zidacetat versetzt etwa 18g Rohsemiearba- zon. Die Mutterlauge von der Semicarba.zid- fällung wird mit

Petroläther extrahiert. Nach Versetzen des petrolätherunlöslichen Rück standes mit Wasser erhält man noch weitere 20 g Semicarbazon, von denen 5 g in Äther unlöslich sind. Das in Petroläther, Äther und Alkohol schwer lösliche Semicarbazon lässt sieh aus. Chloroform-Methanol (1 : 1) umkri- stallisieren und schmilzt bei 244' C.

Durch Spaltung des Semicarbazons erhält man den Methyläther des Dehydroandrosterons der Formel C"H,Oz, der durch Hydrolyse in das Androstenol-3-on-17 übergeführt wird. Beispiel6.- 130 g Cholesterinbenzoatdibromid, herge stellt durch Einwirkung von Brom auf Chole- sterinbenzoat in molekularem Verhältnis in, Eisessiglösung, werden in 41/2 Liter Eisessig und 400 cm' Tetrachlorkohlenstoff gelöst.

Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren wäh rend 40 Stunden eine Lösung von 180 g Chromsäure in 150 cm3 Wasser und 1 Liter Eisessig, wobei die Temperatur ständig auf 45 bis50' C gehalten wird. Man arbeitet wie unter Beispiel 3 beschrieben bis zur Iso lierung der Neutralteile auf. Das gesamte entbromierte Neutralprodukt verreibt man wiederholt mit Petroläther, wobei unverän dertes Cholesterinbenzoat in Lösung geht, während das Benzoat des Oxyketons C"11"02 ungelöst bleibt.

Letzteres kristallisiert man aus Alkohol und Chloroform um und ver seift durch 3stündiges Kochen mit 5%iger methylalkoholischer Kalilauge. Aus Äther erhält man das Androstenol-3-en-17 in farb losen Nadeln vom Fp. 148 C.

Beispiel 7: 100 g Cholesterinacetat werden in 800 cm' absolutem Äther gelöst und mit 500 cm3 Eis essig versetzt. Dann wird 2 Tage Tang trocke nes Salzsäuregas eingeleitet. Nach dem Ab kühlen in Eis wird der ausgefallene Nieder schlag abgesogen und mit kaltem Methanol gewaschen. Die Ausbeute beträgt etwa 75 g an Cholesterinacetathydrochlorid vom Schmelzpunkt 146 C.

Aus der Mutterlauge lassen sich noch etwa 30g weniger reines Cholesterinacetathydrochlorid gewinnen, die durch Umkristallisieren aus Chloroform- Methanol gereinigt werden können.

50 g Cholesterinacetathydrochlorid wer den mit 200 cm' Tetrachlorkohlenstoff und 1,5 Liter Eisessig versetzt. Bei einer Tem peratur von. 35 bis 45 C lässt man eine Lö sung von 75 g Chromtrioxyd in 40 cm' Was ser und 280 cm' Eisessig innerhalb von zwei Tagen eintropfen. Man setzt die Erwärmung bei dieser Temperatur so lange fort, bis der grösste Teil des Chromtrioxydes verbraucht ist.

Der Rest des Oxydationsmittels wird durch Zusatz von Methanol beseitigt. Dar auf wird der Tetrachlorkohlenstoff im Va kuum verdampft, und der Rest der Lösung in Wasser eingegossen. Der dabei ausgefäl- lene Niederschlag wird abfiltriert und in Äther gelöst. Die ätherische Lösung zerlegt man mit 1 n-hOH in einen neutralen und einen sauren Anteil.

Der neutrale Anteil mit etwa 20 g organischer Substanz wird mit 10 g Kalilauge in 300 eine Methylalkohol 41/2 Stunden gekocht, dann säuert man mit 2 n-Schwefelsäure an und äthert die Lösung aus. Der nach dem Verdampfen des Äthers erhaltene Rückstand wird mit 5 g Semicar- bazidacetat in 50 eine Alkohol versetzt und 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Der nach 12stündigem Stehen ausgefallene Nie derschlag wird gründlich mit Wasser, Alko hol, Äther und Petroläther gewaschen.

Man erhält etwa 0,6 bis 1 g eines Semicarbazons, aus dem nach Einwirkung eines hydrolysie- renden Mittels das physiologisch wirksame, ungesättigte Oxy keton Androstenol-3-on-17 der Formel C,nH",02 gewonnen wird.

Beispiel 8: Cholesterinacetathydrochlorid, hergestellt durch Einwirkung von trockenem Salzsäure gas auf Cholesterinacetat in Äther-Eisessig, gemäss Beispiel 7, wird in einer Mischung von Eisessig und Tetrachlorkohlenstoff mit tels Chromsäure in der gleichen Weise, wie im Beispiel 7 beschrieben, oxydiert. Die da bei erhaltene ätherische Lösung wird mit n-Natronlauge in einen sauren und einen neutralen Anteil getrennt,

letzterer wird nun zur Abspaltung der Chlorwasserstoffsäure in Pyridinlösung gekocht. Die Pyridinlösung wird in verdünnte Schwefelsäure gegossen, das ausgeschiedene Acetat in Äther aufge nommen und wie im Beispiel 7 zum Andro-- stenol-3-on-17 der Formel C,"H"0z aufge arbeitet.

Beispiel 9: 100 g nach Beispiel 4 hergestellter Sito- sterinacetatdibromid werden bei Zimmer temperatur mit 3 Liter Eisessig gut verrührt, wobei keine vollständige Lösung eintritt. Unter Weiterrühren wird eine Lösung von 100 g Chromsäureanhydrid in 50 cm' Was ser und 1 Liter Eisessig zugegeben und wei tere 2 Stunden gerührt, wobei sich das Aus- gangsmaterial vollständig löst. Nach 1 2stün digem Stehen bei Zimmertemperatur hat die Lösung eine grünliche Farbe angenommen.

Dann wird in Eiswasser gegossen, der Nie derschlag in Äther gelöst, die ätherische Lö sung mit Wasser geschüttelt und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird in 1 Liter Eisessig gelöst, 100 g Zinkstaub zugegeben und 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Abfiltrie- ren des Zinkstaubes, kristallisiert nicht um gesetztes Sitosterinacetat beim Abkühlen aus, das abgesaugt wird. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rück stand in Alkohol gelöst und mit einer alko holischen Lösung von Semicarbazidacetat versetzt.

Es scheidet sich ein Semicarbazon aus, das abfiltriert und mit Wasser, Äther und Petroläther gewaschen wird. Sein Zer- setzungspunkt liegt bei 276 C. Bei Auf- spaltung dieses Produktes erhält man Andro- stenol-3-on-17 vom Schmelzpunkt 148 C.

Beispiel 10: 50 g Cholesterylchlorid werden in 400 g Tetrachlorkohlenstoff gelöst und unter Küh lung allmählich mit einer Lösung von 20 g Brom in 200 g Tetrachlorkohlenstoff ver setzt. Die erhaltene Lösung wird mit Soda lösung und Wasser bis zur Neutralität ge waschen und im Vakuum bis auf etwa 200 g eingeengt.

Den Rückstand versetzt man mit 3 kg Eisessig und darauf unter Rühren im Laufe 1 Stunde bei 40 C mit einer Lösung von 120 g Chromsäureanhydrid in 60 g Wasser und 300 g Eisessig. Man rührt noch 20 bis 30 Stunden bei 40 C weiter, bis der grösste Teil des Oxydationsmittels verbraucht ist. Den Rest der Chromsäure zerstört man durch Zusatz von 50 cm' Methanol.

Die Lö sung wird darauf zwecks Entfernung des noch vorhandenen Tetrachlorkohlenstoffes im Vakuum auf etwa die Hälfte des Volumens eingeengt. Den verbleibenden Teil kühlt man auf 5 bis10' C ab und trägt 40 g Zinkstaub ein. Die Lösung erwärmt sich nur wenig und wird 24 Stunden mit dem Zink. verrührt. Man filtriert die Lösung vom ungelösten Zink ab und giesst sie in viel Wasser.

Die Ausschei dung wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung nacheinander mit verdünn ter Schwefelsäure, Natronlauge und Wasser gewaschen und hierauf zur Trockne ver dampft. Der Rückstand wird mit einer alko holischen Semicarbazidacetatlösung 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Ab kühlen saugt man das ausgeschiedene Semi- carbazon ab und reinigt es durch Umlösen bezw. Umfällen aus Chloroform-Alkohol. Das reine Semicarbazon schmilzt bei 275 C.

Durch Erhitzen mit verdünnter alkoholischer Schwefelsäure erhält man daraus ein unge sättigtes Chlorketon vom Schmelzpunkt 1.57 C. Zur Überführung in das entspre chende ungesättigte Oxyketon wird diese Chlorverbindung in alkoholischer oder essig saurer Lösung mit Kaliumacetat im Rohr während 6 bis 8 Stunden auf 180 bis 200 C erhitzt.

Nach dem Abkühlen wird das Reak tionsprodukt mit Wasser aus dem Rohr aus gewaschen und die wässrige Lösung mit Äther extrahiert. Nach Verdampfen des Äthers erhält man ein Gemisch von Verbin dungen, aus welchem das Acetat des unge sättigten Oxyketons C,"Hz802 durch fraktio- nierte Kristallisation aus Methanol isoliert werden kann. Durch Verseifung wird das Androstenol-3-on-17 der Formel C"11"0, ge bildet.

Beispiel 11: 10 g Stigmasterin werden in 200 cm' Chloroform gelöst und zunächst mit 5 g Cal- ciumcarbonat, danach mit 10 g gepulvertem Phosphorpentachlorid versetzt.

Man rührt oder schüttelt die Reaktionsmischung etwa 2 Stunden, giesst sie dann auf zerstossenes Eis, schüttelt danach mit gesättigter Bicar- bonatlösung durch und trennt die Chloro- formlösung vom wässrigen Anteil. Die Chloro- formlösung wird über Natriumsulfat getrock net und eingeengt.

Der Rückstand wird durch Anreihen mit Methanol und durch Kristallisation aus Aceton gereinigt. blan er hält etwa 5 bis 6 g Stigmasterylchlorid vom Schmelzpunkt 87 . 25 g St igmasterylchlorid werden in 200 g Tetrachlorkohlenstoff gelöst und unter Küh lung allmählich mit einer Lösung von 9 g Brom in 100 g Tetrachlorkohlenstoff ver setzt. Die erhaltene Lösung wird mit Soda lösung und Wasser bis zur Neutralität ge waschen und im Vakuum etwa zur Hälfte eingeengt.

Den Rückstand versetzt man mit 1500 g Eisessig und gibt dazu bei einer Temperatur von 35 allmählich eine Lösung von 75 g Chromsäureanhydrid in 50 cm' Wasser und 200 g Eisessig. Man rührt dann noch etwa 12 Stunden bei 35 weiter. Die nicht verbrauchte Chromsäure zerstört man durch Zusatz von Methanol. Die Lösung wird darauf durch Eindampfen im Vakuum vom Tetrachlorkohlenstoff befreit. Die im Rück stand verbleibende essigsaure Lösung wird nach dem Abkühlen allmählich mit 20 g Zinkstaub versetzt.

Nach 24stündigem Rüh ren filtriert man die Lösung vom ungelösten Zinkstaub ab und giesst sie in etwa 6 Liter Wasser ein. Das Oxydationsprodukt wird nun in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung wird nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Natronlauge und Wasser ge waschen und dann zur Trockne verdampft.

Der Rückstand wird durch Kristallisation aus Methanol von geringen Mengen unver änderten Stigma@terylchlorids befreit und danach mit einer alkoholischen Semicarbazid- acetatlösung 1/2 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen filtriert man das ausgeschiedene Semicarbazon ab und reinigt es durch Umfällen aus Chloroform- Alkohol. Der Schmelzpunkt des reinen Semi- carbazons liegt bei 275 .

Bei der Spaltung mit verdünnter alkoholischer Schwefelsäure erhält man daraus ein ungesättigtes Chlor keton vom Schmelzpunkt 157 , das bei der Umsetzung mit galiumbenzoat und Benzoe- säure und nachfolgender Verseifung Andro- stenol - 3 - an - 17 vom Schmelzpunkt 148 liefert.

Beispiel 12: 0,4 kg Cholesterinacetatdibromid werden in- 4 kg Tetra.chlorkohlenstoff gelöst; die Lösung wird mit 9 kg Eisessig versetzt und auf30' ei-wärmt. Dazu gibt man unter Rüh ren im Laufe von 24 Stunden eine Lösung von 1,2 kg Chromsäureanhydrid in 0,7 kg Wasser und 2,4 kg Eisessig. Nach weiterem 12stündigem Rühren bei30' werden 0,5 kg Alkohol unter Kühlen zugegeben zwecks Zerstörung der noch vorhandenen Chrom säure.

Danach wird durch Destillation unter vermindertem Druck der Tetraehlorkohlen- stoff und der grössere Teil des Eisessigs ab- getrieben: der in einer Menge von etwa 5 kg verbleibende Rückstand wird mit 400 g Zinkstaub während 24 Stunden bei 20 bis 30' verrührt. Man filtriert darauf vom Zink schlamm ab und verdünnt das Filtrat stark mit Wasser.

Das Oxydationsprodukt wird mit Äther oder Benzol aufgenommen und durch Behandeln der Äther- bezw. Benzol lösung mit Sodalösung in einen neutralen und sauren Anteil zerlegt. Aus der Äther- bezw. Benzollösung erhält man nach Ein dampfen etwa 70 g NeutraIteil, aus dem durch Kristallisation aus Methylalkohol etwa 6 g Cholesterinacetat abzutrennen sind.

Der in Methylalkohol lösliche Anteil wird mit Semicarbazid in Methylalkohol 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt; man filtriert mög lichst warm und erhält dabei 15 g Semi- carbazon des Dehydroandrosteronaeetats vom Schmelzpunkt 282 ; durch Spaltung in der üblichen Weise erhält man daraus 10 g An drostenol-3-on-17 vom Schmelzpunkt 148 .

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von Andro- stenol-3-on-17 der Formel C@Hl32d02, dadurch gekennzeichnet, dass man ein ungesättigtes Sterinderivat der Formel EMI0008.0042 worin R einen bei Einwirkung eines Ilydro- lysierungsmittels durch die Hydroxylgruppe ersetzbaren Rest bedeutet und X für eine Seitenkette steht,

die durch oxydative Be handlung unter Ausbildung einer Ketogrnppe in der 17-Stellung des Ring'ystemes abge sprengt wird, unter intermediärem Schutz der Ringdoppelbindung mit Oxydationsmit teln behandelt, die fähig sind, einfache Koh- lenstoff-Kohlenstoffbindungen zu spalten,

aus dem erhaltenen Oxydationsgemisch die neutralen, ketogruppenhaltigen Oxydations- produkte abtrennt, den Rest R in den abge- trennten Ketonverbindungea durch Einwir kenlassen hydrolysierender MitW durch die Hydroxylgruppe ersetzt und das so gebildete freie <RTI

ID="0008.0085"> ungesättigte poIyeyelische Oxyketon der Formei C,9Hx"02 aus dem Reaktiona- gemisoh isoliert. UPTEBANSPRVCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester eines ungesättigten Sterins als Ausgangs- material verwendet. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Äther eines ungesättigten aus aIs Aus- gangsmaterial verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid eines ungesättigten Sterins als Ausgangs- material verwendet. 4.

Verfahren nach Patentanspruch und Un- teranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein. Chlorid eines ungesättigten Sterins als Ausgangsmaterial verwendet. 5.

Verfahren nach Patentpmteh, dadurch gekennzeichnet, dass der intermediäre atz der $hgüoppelbzadung durch Anlagerung von Hatogen erfolgt, das nach erfolgter Oxydation wieder abge- spalten Wird. 6.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der intermediäre Schutz der Ringdoppelbindung durch Anlagerung von Halogenwawerstoff er folgt, der nach erfolgter Oxydation wie- der abgespalten wird. 7.

Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester des Cholesterins verwendet. B. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Äther des Cholesterins verwendet. 9. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid des Cholesterins verwendet. 10. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Cholesterylchlorid verwendet. 11.

Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man an die Doppelbindung eines Cholesterinderivates Brom anlagert. 12. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man an die Doppelbindung eines Cholesterinderivates Chlorwasserstoff an lagert. 13. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester des Sitosterins ver wendet. 14.

Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Äther des Sitosterins ver wendet. 15. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid des Sitosterins verwendet. 16.

Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Sitosterylchlorid verwendet. 17. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man an die Doppelbindung eines Sitosterinderivates Brom anlagert. 18. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man an die Doppelbindung eines Sitosterinderivates Chlorwasserstoff an lagert.

19. Verfahren nach Patentanspruch und L n teranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester eines Phytosterins verwendet. 20. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Äther eines Phytosterins verwendet. 21.

Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid eines Phytoste- rins verwendet. 22. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man den Chlorwasserstoffester eines Phytosterins verwendet. 23. Verfahren nach Patentanspruch undUn- teranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, da.ss man an die Doppelbindung eines Phytosterinderivates Brom anlagert. 24.

Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man an die Doppelbindung eines Phytosterinderivates Chlorwasserstoff anlagert. 25. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester des Stigmasterins verwendet. 26. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Äther des Stigmasterins verwendet. 27.

Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid des Stigmasterins verwendet. 28. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Stigmasterylchlorid verwendet. 29. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man an die Doppelbindung eines Stigmasterinderivates Brom anlagert. 30.

Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man an die Doppelbindung eines Stigmasterinderivates Chlorwasserstoff anlagert. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester des Cinchols ver wendet. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, class man einen Äther des Cinchols ver wendet.

Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Chlorwasserstoffester des Cinchols verwendet. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chlorid des Cinchols ver wendet.

Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, da.ss man an die Doppelbindung eines Cincholderivates Brom anlagert. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch f>, dadurch gekennzeichnet, dass man an die Doppelbindung eines Cincholderivates Chlorwasserstoff an lagert. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Chromsäure anhydrid als Oxydationsmittel verwen det.

38. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isolierung des ungesättigten Oxyketons durch frak tionierte Kristallisation bewirkt. 39.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isolierung des Androstenol-3-on-17 durch Destilla- tion bewirkt. 40. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isolierung des Androstenol-3-on-17 durch Subli mation bewirkt. 41.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isolierung des Androstenol-3-on-17 aus dem Reak tionsgemisch mit Hilfe von Ketonreagen- zien bewirkt. 42. Verfahren nach Patentanspruch und Un- teranspruch 41, dadurch gekennzeichnet. dass man die Isolierung des Androstenol- 3-on-17 aus dem Reaktionsgemisch mit Hilfe von Semicarbazid bewirkt. 43.

Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isolierung des Androstenol- 3-on-17 aus dem Reaktionsgemisch mit Hilfe von Hydrogylamin bewirkt.