CH206605A - Verfahren zur Darstellung eines Pregnenol-3-on-20. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung eines     Pr        egnenol-3-on-20.       Die vorliegende Erfindung     betrifft    ein  Verfahren zur Darstellung eines     Pregnenol-          3-on-20,    welches dadurch gekennzeichnet ist,  dass man ein ungesättigtes     Sterinderivat    der  Formel  
EMI0001.0007     
    worin R einen bei der Einwirkung eines       Hydrolysierungsmittels    durch die     Hydroxyl-          gruppe    ersetzbaren Rest bedeutet und     g    für  einen Teil der Seitenkette steht,

   der durch       oxydative    Behandlung unter Ausbildung einer       Ketogruppe    am     Kohlenstoffatom    20 abge  sprengt wird, unter intermediärem Schutz der       Ringdoppelbindung    mit Oxydationsmitteln  behandelt, die fähig sind, einfache Kohlen-         stoff-Kohlenstoffbindungen    zu spalten, aus  dem erhaltenen Oxydationsgemisch das neu  trale,     ketogruppenhaltige    Oxydationsprodukt  der Formel     C2iH8i0R    abtrennt,

   den Rest R in  der abgetrennten     Ketoverbindung    durch Ein  wirkenlassen     hydrolysierender    Mittel durch  die     Hydroxylgruppe    ersetzt und das so ge  bildete freie     Pregnenol-3-on-20    der Formel       C2iHs202    aus dem Reaktionsgemisch isoliert.  



  Die     Hydroxylgruppe    des     unges.    Sterins  kann zum Beispiel durch     Veresterung,        Ver-          ätherung,        Halogenierung    oder dergleichen in  eine Gruppe übergeführt sein, die sich durch  Hydrolyse wieder in die     Hydroxylgruppe     zurückverwandeln lässt.

   Die Anlagerung von  Halogen, zweckmässig von Brom     bezw.    von       Halogenwasserstoff,    zweckmässig von Chlor  wasserstoff, an die     Kohlenstoff-Kohlenstoff-          doppelbindung        bezw.    deren Abspaltung kann  in an sich bekannter Weise erfolgen, wie  dies zum Beispiel beschrieben ist in     "Houben-          Weyl,        Methoden    der organischen Chemie",  z.     Bd.,    2. Auflage, Leipzig 1922, S. 763 ff. und      768 ff.     bezw.    3.     Bd.,    2.

   Auflage, Leipzig     1923,     S. 909 ff. und z.     Bd.,    S. 744     ff.     



  Die den Teil     g    enthaltende Seitenkette  kann eine beliebige in den     Sterinen    vor  kommende Seitenkette sein; als     Sterine        kom-          inen    in Betracht Cholesterin,     Sitosterin,        Stig-          masterin,        -Phytosterin,        Cinchol    u. a.     m.     



  Als Oxydationsmittel können insbesondere  Verbindungen des sechswertigen Chroms, wie       Chromsäureanhydrid    oder dergleichen ver  wendet werden, ferner     Permanganatverbin-          dungen    usw.  



  Die Abtrennung und Isolierung des     Pre-          gnenolons    aus dem Reaktionsgemisch kann in  beliebiger Weise erfolgen, zum Beispiel durch  fraktionierte Kristallisation, Destillation, Su  blimation oder dergleichen. Man kann das  Reaktionsgemisch auch mit     Ketonreagenzien,     wie zum Beispiel     Semicarbazid,        Hydroxyl-          amin    oder dergleichen zur     Umsetzung    bringen  und die abgeschiedene     Ketonverbindung    durch       hydrolysierend    wirkende Mittel     spalten.     



  Das erfindungsgemäss gewonnene     Pre-          gnenol-3-on-20    der Formel     L2iH3 0!!    ist eine  bekannte Verbindung; der Schmelzpunkt liegt  bei     19011.    Das     Pregnenol-3-on-20    vermag die  Wirkung des Corpus     luteum-Hormons    her  vorzurufen und lässt sich durch Oxydation  in     Pregnendion    - 3,20, das Corpus     luteum-          Hormon,    überführen.  



  <I>Beispiel 1:</I>  Zu einer Lösung von 100 g     Stigmasterin-          acetat    in 2000 cm'     Tetrachlorkohlenstoff    gibt  man unter Rühren und Kühlen auf -15 bis  <B>-100</B> C im Laufe einer halben Stunde eine  Lösung von 35,2 g Brom in 1000     ein'    Tetra  chlorkohlenstoff. Hierauf wird die Haupt  menge des Lösungsmittel unter vermindertem  Druck     abgedampt,    so dass beim Rückstand  etwa 550     cm3        Tetrachlorkohlenstoff    verbleiben.  Diese Lösung von     Stigniastei,inacetatdibromid     wird mit 3500     cm3    Eisessig versetzt und auf  etwa     450C    erwärmt.

   Im Laufe mehrerer  Stunden wird diese     A1_ischung    unter Rühren  mit einer Lösung von 207 g     Chromsäurean-          hydrid    in 135     cm3    Wasser und 750     cms     Eisessig versetzt. Insgesamt wird etwa<B>80</B>         Stunden    bei 45" weiter gerührt. Zur     Zer-          störung    der noch vorhandenen Chromsäure  setzt man etwa 180     cm3        Methylalkohol    zu.

    Danach dampft man unter vermindertem  Druck den     Tetrachlorkohlenstoff    vollständig  und den     Eisessig    teilweise ab, bis im Rück  stand etwa 1750<B>ein'</B> Eisessig verbleiben.  Der     Rückstand    wird mit Eiswasser gekühlt  und unter Rühren     portionsweise    mit 180 g  Zinkstaub versetzt. plan rührt dann noch  etwa 8 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur  weiter und giesst in 10 Liter Wasser.

   Den  ausfallenden Niederschlag nimmt man in  Äther auf, trennt den Zinkstaub durch Fil  trieren ab, wäscht die ätherische Lösung  zur Entfernung der Essigsäure mit Wasser  und schüttelt sie dann mit 400     em3        2-n-Na-          tronlauge        zwecks    Entfernung der sauren  Oxydationsprodukte aus. Die ätherische Lö  sung wird dann mit wasserfreiem Magnesium  sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rück  stand wird in 270 cm' siedendem Methyl  alkohol gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert  das unveränderte     Stigmasterinacetat    aus  (8,5 g).

   Die     methylalkoholische    Mutterlauge  wird auf etwa 50     cin3    eingedampft und mit  einer     metbylalkoholischen    Lösung von     Semi-          carbazidacetat,        erhalten    aus 10 g     Semicar-          bazidchlorhydrat,    10 g     Kaliumacetat    und  50     cm3    Methylalkohol, versetzt und das Ganze  während einer Stunde unter     Rückfluss    auf dem       Wasserbad    erwärmt.

   Nach 12stündigem  Stehen bei Zimmertemperatur wird     abfiltriert,     wobei man 8,5 g     Semicarbazon    erhält, das  einen Schmelzpunkt von ungefähr<B>2670</B> C       aufweist    und im wesentlichen aus dem     Semi-          carbazon    des     Androstenol-3-ons-17    besteht.  



  Die alkoholische Mutterlauge, welche nach       Abfiltrieren    des ausgefällten     Semicarbazons     vom Schmelzpunkt<B>2670</B> C erhalten wird,  wird mit so viel     Petroläther    behandelt, dass  sich zwei Schichten bilden. Dann wird so  viel Wasser zugesetzt, bis keine weitere  Trennung mehr eintritt. Der Wasserzusatz  bewirkt Ausscheidung der     Seinicarbazone,     welche noch in Lösung sind, während vor  handene     Sterine,    die als Ausgangsmaterialien       verwendet    wurden, und andere     Llnreinigkeiten,         im     Petroläther    gelöst bleiben.

   Die über  stehende Mutterlauge wird vom Niederschlag  dekantiert und letzterer in der eben erfor  derlichen Menge Alkohol gelöst, worauf die  eben beschriebene Ausfällung mit     Petroläther     und Wasser wiederholt wird. Das dabei er  haltene     Semicarbazongemisch    wird getrocknet  und mit Äther verrieben. Dadurch gehen die  leichter löslichen     Semicarbazone    von der Art  des     Dehydroarrdrosteron-semicarbazons,    sowie  noch vorhandene Verunreinigungen in den  Äther und werden mit diesem entfernt. Das  verbleibende, gereinigte     Semicarbazon    wird  in üblicher Weise gespalten und einem     Ver-          seifungsprozess    unterworfen.

   Es wird so eine  feste Masse erhalten, welche nach Lösung in       Pyridin    in üblicher Weise     benzoyliert    wird.  Die     Benzoylverbindung    wird mit Alkohol  gekocht, wodurch etwa noch vorhandenes       Dehydroandrosteronbenzoat    ungelöst bleibt,  wonach man die Flüssigkeit von demselben       abfiltrieren    kann.     Daq    alkoholische Filtrat  wird in der Wärme so lange mit Wasser  behandelt, bis eine ölige Ausscheidung ein  tritt. Nach Zusatz von Tierkohle wird ge  kocht und heiss filtriert. Beim Abkühlen  scheidet sich das     Pregnenolonbenzoat    in Form  feiner Nadeln aus.

   Durch     Verseifung    mit  5     %iger        methylalkoholischer    Kalilauge erhält       rnan    daraus das freie     Pregnenolon,    welches  durch     Umkristallisieren    aus verdünntem Al  kohol     gereingt    wird. Der Schmelzpunkt des  gereinigten Produktes liegt bei<B>1900</B> C.

    <I>Beispiel 2:</I>  Eine gemäss Beispiel 1 hergestellte     Lös1rng,     von     Stigmasterinacetatdibromid    in     Tetrachlor-          kohlenstoff    und Eisessig, die aus 100 g     Stig-          masterinacetat    hergestellt wurde, wird mit  einer Lösung von 380 g     Kalziumpermanganat     in 50 g Wasser und 950 g Eisessig, analog  im Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Nach       Abfiltrieren    von ausgeschiedenem Braunstein  wird das Filtrat, wie im Beispiel 1 ange  geben, vom     Tetrachlorkohlenstoff    befreit und  mit Zinkstaub behandelt. Die weitere Ver  arbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrie  ben.

   Die neutralen     Oxydationsprodukte    wer-    den mit     Semicarbazidacetat    umgesetzt. Bei  der Aufarbeitung der     Semicarbazone    gemäss  Beispiel 1 erhält man neben     Androstenol-3-          on-17    das     Pregnenol-3-on-20    vom Schmelz  punkt 190 0.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung eines Pre- gnenol-3-on-20, dadurch gekennzeichnet, dass man ein ungesättigtes Sterinderivat der Formel EMI0003.0041 worin R einen bei der Einwirkung eines Ey- drolysieru ngsmittels durch die Hydroxylgruppe ersetzbaren Rest bedeutet und g für einen Teil der Seitenkette steht, der durch oxyda- tive Behandlung unter Ausbildung einer Ketogruppe am Kohlenstoffatom 20 abge sprengt wird,

   unter intermediärem Schutz derRingdoppelbindung mit Oxydationsmitteln behandelt, die fähig sind, einfache Kohlen stoff-Kohlenstoffbindungen zu spalten, aus dem erhaltenen Oxydationsgemisch das neu trale, ketogruppenhaltige Oxydationsprodukt der Formel C2i.Hsi0R abtrennt, den Rest R in der abgetrennten Ketoverbindung durch Einwirkenlassen hydrolysierender Mittel durch die Hydroxylgrupe ersetzt und das so ge bildete freie Pregnenol-3-on-20 der Formel C2rHs202 aus dem Reaktionsgemisch isoliert. UNTERANSPRüCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester eines ungesättigten Sterins als Ausgangs material verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Äther eines ungesättigter] Sterins als Ausgangs material verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid eines ungesättigten Sterins als Ausgangs material verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruelr und LTn- teranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chlorid eine, ungesättigten Sterins als Ausgangsmaterial verwendet. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der intermediäre Schutz der Ringdoppelbindung durch Anlagerung von Halogen erfolgt, das nach erfolgter Oxydation wieder abge spalten wird. 6. Verfahren nach Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass der intermediäre Schutz der Ringdoppelbindung durch An lagerung von Halogenwasserstoff erfolgt, der nach erfolgter Oxydation wieder ab gespalten wird. 7. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester des Cholesterins verwendet. B. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Äther des Cholesterins verwendet. 9.

   Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid des Cholesterins verwendet. 10. Verfahren nach Patentanspruch und Un teransprüchen 3 und 4, dadurch gekenn zeichnet, dass man Cholesterylchlorid ver wendet. 11. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man an die Doppelbindung eines Cholesterinderivates Brom anlagert. 12. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man an die Doppelbindung eines Cholesterinderivates Chlorwasserstoff an lagert. 13.

   Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester des Sitosterins verwendet. 14. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Äther des Sitosterins verwendet. 15. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid des Sitosterins verwendet. 16. Verfahren nach Patentanspruch und Un- teransprüchen 3 und 4, dadurch gekenn zeichnet, dass man Sitosterylchlorid ver wendet. 17.

   Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man an die Doppelbindung eines Sitosterinderivates Brom anlagert. 18. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man an die Doppelbindung eines Sitosterinderivates Chlorwasserstoff an lagert. 19. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester eines Phytosterins verwendet. 20. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Äther eines Phytosterins verwendet.

   21. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid eines Phyto- sterins verwendet. 22. Verfahren nach Patentanspruch und Un teransprüchen 3 und 4, dadurch gekenn zeichnet, dass man den Chlorwasserstoff ester eines Phytosterins verwendet. 23. Verfahren nach Patentanspruch und Un- toranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man an die Doppelbindung eines Phytosterinderivates Brom anlagert. 24.

   Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man an die Doppelbindung eines Phytosterinderivates Chlorwasserstoff an lagert. 25. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester des Stigmasterins verwendet. 26. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Äther des Stigmasterins verwendet. 27. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid des Stigmasterins verwendet. 28.

   Verfahren nach Patentanspruch und Un teransprüchen 3 und 4, dadurch gekenn zeichnet, dass man Stigmasterylchlorid verwendet. 29. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man an die Doppelbindung eines Stigmasterinderivates Brom anlagert. 30. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man an die Doppelbindung eines Stigmasterinderivates Chlorwasserstoff an lagert. 31. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester des Cinchols ver wendet. 32.

   Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Äther des Cinchols ver wendet. 33. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Chlorwasserstoffester des Cinchols verwendet. 34. Verfahren nach Patentanspruch und Un- ausprüchen 3 und 4, dadurch gekenn zeichnet, dass.man ein Chlorid des Cinchols verwendet. 35. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man an die Doppelbindung eines Cineholderivates Brom anlagert. 36.

   Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man an die Doppelbindung eines Cincholderivates Chlorwasserstoff an lagert. 37. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Chromsäure anhydrid als Oxydationsmittel verwendet. 38. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isolierung des ungesättigten Oxyketons durch frak tionierte Kristallisation bewirkt. 39. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isolierung des Pregnex)ol-3-on-20 durch Destillation bewirkt. 40.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isolierung des Pregnenol-3-on-20 durch Sublimation bewirkt. 41. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isolierung des Pregnenol-3-on-20 aus dem Reak tionsgemisch mit Hilfe von Ketonreagen. zien bewirkt. 42. Verfahren nach Patentanspruch und Un- terarr8pruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isolierung des Pregnenol-3- on-20 aus dem Reaktionsgemisch mit Hilfe von Semicarbazid bewirkt. 43.

   Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 41, dadurch gekennzeichnet; dass man die Isolierung des Pregnenols- 3-on-20 aus dem Reaktionsgemisch mit Hilfe von Hydroxylamin bewirkt.