CH202847A - Verfahren zur Darstellung von Acetylen-Derivaten der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung von     Acetylen-Derivaten     der     Cyelopentanopolyhydrophenanthren-Reihe.     
EMI0001.0003     
  
    Es <SEP> ist <SEP> bekannt, <SEP> dass <SEP> sich <SEP> durch <SEP> E,inwim  kung <SEP> von <SEP> Metall-,acetylenverbindungen; <SEP> auf
<tb>  Carbonylverbindungen <SEP> cler <SEP> Cyclopentanopoly  hydTophenanth@ren-R,eihe <SEP> und <SEP> Hydroiysieren
<tb>  der <SEP> entstandenen <SEP> metallhaltigen <SEP> Additions  produkte <SEP> Aüetylen-Derivate <SEP> gewinnen <SEP> lasen.
<tb>  Die <SEP> Ausbeute <SEP> ist <SEP> nach <SEP> jenem <SEP> Verfahren <SEP> nur
<tb>  eine <SEP> geringe, <SEP> indem <SEP> dabei <SEP> ein <SEP> grosser <SEP> Teil
<tb>  des <SEP> Materials <SEP> verharzt.
<tb>  



  Es <SEP> wurde <SEP> nun <SEP> gefunden, <SEP> idaass, <SEP> man <SEP> @clurch
<tb>  Umsetzen <SEP> von <SEP> Carbonylverbindungen <SEP> dieser
<tb>  Reihe <SEP> mit <SEP> Metald-acetylenverbindungen <SEP> und
<tb>  Hyd-rglysieren <SEP> der <SEP> entstandenen <SEP> metallhalti  gem <SEP> Adlditi:onsprodukte <SEP> überrasohendjerweise
<tb>  mit <SEP> guten <SEP> Ausbeuten <SEP> zu <SEP> Acetylenderivaten
<tb>  der <SEP> Cyclopentanopolyhydrophenanthren-IReihe
<tb>  gelangen <SEP> kann, <SEP> wenn <SEP> man <SEP> die <SEP> Umsetzung <SEP> :

  der
<tb>  Carbonylverbindung <SEP> mit <SEP> ,dem <SEP> Metall-acetylen  verbindung <SEP> in. <SEP> homogener <SEP> Phase <SEP> z. <SEP> B. <SEP> in. <SEP> Ge  genwart <SEP> von <SEP> Ammoniak <SEP> und/oder <SEP> Aminen,
<tb>  tertiäxen <SEP> Alkoholen <SEP> und <SEP> Üergl. <SEP> und <SEP> gege  benenfalls <SEP> noch. <SEP> weiterer <SEP> Lösungsmittel <SEP> durch  führt.     
EMI0001.0004     
  
    Hierbei <SEP> wird, <SEP> wie <SEP> Versuche <SEP> ergaben, <SEP> ne  ben <SEP> dem <SEP> fasst <SEP> quantitativ <SEP> erhaltenen <SEP> Um  setzun,gspTodnrkt <SEP> lediglich <SEP> eine <SEP> kleine <SEP> Menge
<tb>  unveränderten <SEP> Ausgangsmaterials <SEP> zurück  gewonnen,; <SEP> eine <SEP> nennenswerte <SEP> Verharzung
<tb>  tritt <SEP> nicht <SEP> ein.
<tb>  



  Geeignete <SEP> Auegangsstoffe <SEP> sind <SEP> sowohl <SEP> ge  sättigte <SEP> wie <SEP> auch <SEP> umgesättigte <SEP> Betone <SEP> adel
<tb>  Aldehyde <SEP> der <SEP> Cyclopentanopolyhydrophen  anthren-Reihe, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Andxostauolone, <SEP> wie <SEP> An  drostarone, <SEP> Dihydrotestosterone, <SEP> ferner <SEP> An  drostenolone, <SEP> wie <SEP> Dehydroar <SEP> dr <SEP> osterone, <SEP> fem  ner <SEP> Androstandion., <SEP> Androstendion, <SEP> ätio  Cholenyl-17-a#ldehyde, <SEP> Üstron;

   <SEP> Hexah.ydro  östron, <SEP> Equilin, <SEP> Pregnanolone, <SEP> Pregnenolone,
<tb>  Pregnandione, <SEP> Pregnendione, <SEP> Verbindungen
<tb>  ,der <SEP> Nehennierenrindenhormon-Reibe, <SEP> Chol  estanon, <SEP> Cholestenton <SEP> und <SEP> analoge <SEP> Ketöne,der
<tb>  Sterinreihe, <SEP> oder <SEP> Derivate <SEP> obiger <SEP> Vembindnm  gen, <SEP> wie <SEP> Ester, <SEP> Äther, <SEP> Monoenol-Derivate <SEP> von
<tb>  Divketonen <SEP> usw.
<tb>  



  Als <SEP> Meta <SEP> l-aoetylenv <SEP> erbindungen <SEP> verwen  det <SEP> mau <SEP> vorteilhaft <SEP> z. <SEP> B. <SEP> die <SEP> Natrium-, <SEP> ga-              Rum.-,        Rubidium-,    Cäsium-,     Lithium-,        Silber-          oder        Kupfersalze    des     Acetylens    oder mono  substituierter     Acetylene,    wie zum Beispiel  des     Phienylaoetylens"    von     Acetylencarbon-          säuTen        wie        Acetyl:

  enessigsäuren,        Acetylen-          propionsäuren,        Aaetylenbuttersäuren        Acety-          lenmalonsäuren        bezw.    deren Derivate wie.

         Salze,        Ester,        Amide,        Nitrile    und     dergl.          Solche        Aoetylencarbonsäuren        bezw.    ihre De  rivate     lassen    sich zum     Beispiel    auf einfache       Weise    durch Umsetzung obiger Acetylen  salze mit     Halogencarbonsäurederivaten        her-          stellen.        Die     der     Metall-acetylide          mit    den     

  Ketonen    oder Aldehyden erfolgt er  findungsgemäss in homogener Phase z. B. in       Gegenwart    von     Ammoniak    (z. B. in     reinem,          flüssigem.        Amm.aniak),        und/oder    in     Aminen,          wie    Anilin,     alkyli:erten        Anilinen,        Pyridin,          Piperidin,        Chinolin,        etc.,    in tertiären Alko  holen     wie        tertiären:

          Butyl-        bezw.        tertiären          A:mylelkoholen    und     dergl.    und gegebenen  falls     noch        weiterer        Lösungsmittel,    wie     Äther.          aromatischer        Kohlenwa.sserstoffe    usw.

   Dabei  können     vorgebildete        Lösungen        :oder    Suspen  sionen der     Metall-acetylide    zur Anwendung  kommen, wie sie zum     Beispiel    .durch     Ein-          leiten    von     Acetylen    in     Lösungen    von     AlkaIi-          metallen    oder     -amiden,

      in wasserfreiem       Ammoniak    oder den     erwähnten    Alkoholen       oder    durch     Einbringen    von     Alkalimetallen     oder     -amiden    in Lösungen von     Acetylenen    in       wasserfreiem        Ammoniak    oder     tertiären    Al  koholen     erhalten    werden.     Anderseits    kann       mann.    aber     -die        Ketone    oder Aldehyde der     Cy-          clopenta,opolyhydro:

  phenanthren-Reihe    auch  von     vornherein.    zur     Reaktionslösung    zusetzen,  so     dass:    Umsetzung im Masse ,der gebildeten       Metall-acetyliid-e        erfolgt.     



  Die     entstehenden        Anlagerungsprodukte          der        Formel.     
EMI0002.0103     
         worin    R z. B. Wasserstoff     oder    eine     substi-          tuierte    oder     unisubstituierte        Kohlenwasser-          stoff-    oder     Carbogylgruppe        bedeuten        kann,

       werden     nach        ihrer        Abtrennung    oder     auch    im         Reaktiongemiseh        selbst    z.     B.    mit     Wasser     oder Säuren zu sekundären oder     tertiären   <B>Al-</B>  koholen der     Acetylenreihe     
EMI0002.0124     
         hydrolysiert.     Die     Verfahrensprodukte    können, wenn ge  wünscht, anschliessend     gereinigt    werden.

   So       kanu    man sie, falls mit     Acetylen    :selbst     ge-          arbeitet    wurde, z. B. aus Silber- oder Kupfer  salze fällen, oder es kann     unverändertes        Aus-          gangsmaterial    zum     Beispiel        mittels        Keton-          reagentien    abgetrennt werden. Die     Reinigung     ist allgemein wegen des fast     quantitativen     Verlaufes der     Umsetzung        recht    einfach.  



  Die     erhaltenen        Acetylen-Derivate    der     Cy-          clopentanopolyhydrophenanthren-Reihe    sind       therapeutisch        wertvolle        Verbindungen        und     finden auch als     Zwischenprodukte    zur Dar  stellung solcher     technische        Verwendung.     



  <I>Beispiel 1:</I>  In     einem        mit        Aceton    und     Kohlensäure-          sahnee        gekühlten    Rundkolben     werden    1,2  Teile     Kalium    in etwa 50 Teilen     flüssigem          'Ammoniak        aufgelöst.    In die tiefblaue     Lösung          leitet    man solange     Acetylen        ein,

      bis     vollstän-          dige        Entfärbung    eintritt und versetzt unter  Rühren     mit    einer Lösung von 1 Teil     t.rans-          Dehydmoandrosteron    in 5 Teilen     trockenem          Benzol        und    50     Teilen        trockenem    Äther.

       Der     Kolben     wird    hierauf aus der     Kältemischung          entfernt    und     das        Pxsakhonsgemisch        bei          Raumtemperatur        noch    13     Stunden        weiter        ge-          rührt.    Hierauf     zersetzt        mann    mit     Fis,    wäscht  die Ätherlösung mehrmals mit Wasser,

         trocknet        über        Natriumsulfat    und dampft im  Vakuum ein.     Dem        kristallisierten        Rückstand          entzieht    man in üblicher     Weise    mit einem       Halogenid    des     Trimethylamino-easigsäure-          hydrazids        das        nicht    umgesetzte     trans-De-          hydroandrosteron.     



       Der    mit dem     Ketonreagenz    nicht reagie  rende     Anteil.    wird     aus    viel     Äther-Pentan        um-          kristallisiert    und so     reines        d5,6-17-Äthinyl-          androstendiol-(3,17)    vom F. 240 bis 2,42' er  halten.     Ausbeute    über<B>80%.</B>    
EMI0003.0001     
  
    <I>Beispiel <SEP> 2:</I>
<tb>  Trans-Androsteron <SEP> wird,- <SEP> analog <SEP> wie <SEP> im
<tb>  Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben, <SEP> mit <SEP> Aoetylen, <SEP> konden  siert. <SEP> Nach;

   <SEP> der <SEP> ebenfalls <SEP> analog <SEP> ausgeführten
<tb>  Aufarbeitung <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> 17-Äthinyl  androstanrdiol-(3,17) <SEP> vom <SEP> F. <SEP> 2155 <SEP> bis <SEP> <B>257'</B> <SEP> in
<tb>  einer <SEP> Augbeute <SEP> ebenfalls <SEP> über <SEP> <B>80%.</B>
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 3:</I>
<tb>  .In <SEP> einem <SEP> mit <SEP> Aceton <SEP> und <SEP> Kohlensäure  Schnee <SEP> gekühlten <SEP> Rundkolben <SEP> werden <SEP> 0.,213
<tb>  Taa <SEP> Natrium <SEP> in <SEP> etwa <SEP> 10 <SEP> Teilen <SEP> flüssigem
<tb>  Amm:aniak <SEP> gelöst. <SEP> Man <SEP> fügt <SEP> nun"eine <SEP> Lösung
<tb>  von <SEP> <B>1,9,16</B> <SEP> Teilen <SEP> 1-Äthinyl-propionsääreäthyl  esfier <SEP> in. <SEP> 5 <SEP> Teilen; <SEP> absolutem <SEP> Äther <SEP> hinzu <SEP> und
<tb>  dann <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 2,88 <SEP> Teilen <SEP> trans-     
EMI0003.0002     
  
    D!ehydxoandrostemon <SEP> in <SEP> einem
<tb>  von
<tb>  5- <SEP> Teilen <SEP> . <SEP> Benzol <SEP> und:

   <SEP> .50 <SEP> Teilen <SEP> absolutem
<tb>  Äther:-Hierauf <SEP> lässt <SEP> man <SEP> das <SEP> Ammoniak <SEP> ver  dampfen <SEP> und <SEP> rührt <SEP> 24 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> Zimmer  temperatux, <SEP> versetzt <SEP> mit <SEP> Wasser, <SEP> wäscht <SEP> ;die
<tb>  Ätherlösung <SEP> mit <SEP> verdünnter <SEP> .Salzsäure,- <SEP> ver  dünnter <SEP> Sodalösung <SEP> und <SEP> W <SEP> arger, <SEP> trocknet <SEP> sie
<tb>  und <SEP> dampft <SEP> sie <SEP> ein. <SEP> Dar <SEP> Rückstand:

   <SEP> wird
<tb>  zwecks <SEP> Abtrennung- <SEP> von <SEP> unvemnderbem <SEP> trrans,  Dehydroandrosteron <SEP> in <SEP> üblicher <SEP> Weise <SEP> mit
<tb>  einer <SEP> essigsauren <SEP> Lösung <SEP> -des <SEP> Chlorids. <SEP> von
<tb>  Trimethylammonmum-e--sigsäure-hydrazid <SEP> be  handelt. <SEP> ,Man <SEP> erhält <SEP> so <SEP> das <SEP> Kondensations  produkt <SEP> von <SEP> traus-Dehydxoaadrosteron <SEP> mit
<tb>  1-Äthinyl-propionsäure-äthylester <SEP> der <SEP> Formgel     
EMI0003.0003     
  
EMI0003.0004     
  
    Der <SEP> oben <SEP> verwendete <SEP> 1-Äthinyl-propion  säureäthylester, <SEP> lässt <SEP> sich <SEP> zum <SEP> Beispiel <SEP> auf
<tb>  folgende <SEP> Weise <SEP> darstellen:

  
<tb>  In. <SEP> einem <SEP> mit--Aoeton <SEP> und <SEP> Kohlensäure  schnee <SEP> gekühlten <SEP> Rundkolben <SEP> werden <SEP> 2,3
<tb>  Telle <SEP> Natrium <SEP> in <SEP> etwa <SEP> 50 <SEP> Teilen <SEP> flüssigem
<tb>  Ammoniak <SEP> aufgelöst. <SEP> In <SEP> die <SEP> blaue <SEP> Lösung
<tb>  leitet <SEP> man <SEP> solange <SEP> Acetylen <SEP> ein, <SEP> bis <SEP> voll  ständige <SEP> Fntfäx#bung <SEP> eintritt. <SEP> Dann <SEP> fügt
<tb>  man. <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> 50 <SEP> Teile <SEP> absolutes <SEP> Benzol
<tb>  hinzu, <SEP> entfernt <SEP> das <SEP> Kühlbad <SEP> und <SEP> IM <SEP> das
<tb>  Ammoniak <SEP> verdampfen.

   <SEP> Die <SEP> letzten <SEP> Reste
<tb>  Ammoniak <SEP> werden <SEP> durch <SEP> Evacuiren <SEP> entfernt.
<tb>  Nun <SEP> gibt <SEP> man <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 18 <SEP> Teilten
<tb>  a-Dromp#ropions,lureäthylester <SEP> u <SEP> 50 <SEP> Teilen
<tb>  Benzol <SEP> hinzu <SEP> und <SEP> rührt <SEP> 16 <SEP> Stunden <SEP> bei
<tb>  Zimmertemperatur. <SEP> zum <SEP> ;Schluss <SEP> wird <SEP> noch
<tb>  2 <SEP> Stunden <SEP> auf <SEP> ,dem <SEP> Wasserbade <SEP> erwärmt,
<tb>  vom <SEP> ausgefallenen <SEP> Natriumbromid <SEP> abfiltriert
<tb>  und <SEP> fra@.tioniert <SEP> destilliert. <SEP> Der <SEP> 1-Äthinyl  propionsäureäthylester <SEP> siedet <SEP> bei <SEP> <B>160'.</B>
<tb>  



  <I>Beispiel</I>
<tb>  In. <SEP> einem <SEP> auf <SEP> - <SEP> 20' <SEP> gekühlten <SEP> Rund  kolben <SEP> werden <SEP> 200 <SEP> Teile <SEP> trockener <SEP> Äther <SEP> mit     
EMI0003.0005     
  
    Acetylengas <SEP> gesättigt <SEP> und <SEP> die <SEP> erhaltene <SEP> Lö  sung <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> und <SEP> Durchleiten <SEP> von
<tb>  Acetylen) <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 4 <SEP> Teilen <SEP> Ka,  liarm <SEP> in <SEP> 100 <SEP> Teilen <SEP> tertiären <SEP> Butylalkohol
<tb>  langsam <SEP> versetzt. <SEP> Hierauf <SEP> lässt <SEP> man <SEP> innert
<tb>  2 <SEP> :Stunden <SEP> :

  2,3 <SEP> Teile <SEP> traus,-Dehydroandro  steron,-gelöst <SEP> in <SEP> 200 <SEP> Teilen <SEP> Äther, <SEP> zulaufen
<tb>  und <SEP> rührt <SEP> unter <SEP> Durchleiten <SEP> von, <SEP> Acetylengas
<tb>  noch <SEP> 12 <SEP> Stunden <SEP> weiter. <SEP> Man <SEP> zersetzt <SEP> ;das
<tb>  Reaktionsgemisch <SEP> mit
<tb>  gesättig  ter <SEP> <U>Amm</U>onehloriddösung <SEP> und <SEP> arbeitet <SEP> wie
<tb>  üblich <SEP> auf. <SEP> Aus <SEP> dem <SEP> nach <SEP> ;dem <SEP> Verjagen
<tb>  der <SEP> Lösungsmittel <SEP> verbleibenden <SEP> Rückstand
<tb>  trennt <SEP> man <SEP> unverändertes <SEP> trans-DehydTo  anidTOSteron <SEP> in <SEP> gewohnter <SEP> Weise <SEP> mit <SEP> Keton  xeagentieri <SEP> ab <SEP> und <SEP> gewinnt <SEP> in <SEP> sehn <SEP> guter
<tb>  Ausbeute <SEP> 45-17-Äthinyl-andrwtendiol--(3,17)
<tb>  vom <SEP> F. <SEP> 240 <SEP> bis <SEP> 242'.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 5:</I>
<tb>  2,3 <SEP> Teile <SEP> trans,-Androstexon <SEP> werden <SEP> nach
<tb>  ,der <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 4 <SEP> beschriebenen <SEP> Arbeitsweise
<tb>  mf <SEP> Aoetylen-Kalium <SEP> umgesetzt. <SEP> Mau <SEP> erhält
<tb>  nach <SEP> dem. <SEP> Ümkristaslisieren <SEP> aus <SEP> Äther-Pentan <SEP> .
<tb>  17 <SEP> Ätthinyl-auclrostandi:al-(3,17) <SEP> vom <SEP> F. <SEP> 255
<tb>  bis <SEP> <B>2..57</B> <SEP>   <SEP> in <SEP> einer <SEP> Aulsbeute <SEP> von <SEP> über <SEP> <B>80%.</B>         <I>Beispiel 6:

  </I>  In ca. 850 Teile     flüssigem        Ammoniak     (kühlt mit     Trockeneis    und     Aceton)    werden       ca..    26     Teile    Kalium gedöst und in die     Lösung          solange        Acetylen        eingeleitet,        bis    die blaue  Farbe     verschwunden    ist     (ca.    3 Stunden).

    Dann wird     langsam        eine    Lösung     bezw.          Suspension    von 10     Teilen        Ostron        in    350     Teilen          Dioxan    und 150 Teilen Benzol zugesetzt.  Man     entfernt    jetzt die     Kältemisehung,    lässt       ca..    2     Stunden    stehen und rührt dann über       Kaoht    die Lösung weiter.

   Darauf     versetzt     man die     Reaktionslösung    mit Eis und  Wasser,     säuert    mit     Schwefelsäure    an bis zur  kongosauren Reaktion und schüttelt die U  sung fünfmal     mit    Äther aus.

   Die     vereinigten          Ätherauszüge    werden mit     Wamex,    5 %     iger          S        S        odalösiung        und        wieder        mit        Wasser        ge-          waschen,        bis    das     Waschwasser        neutral        ist.          Dann        wird    der Äther     abgedampft,

      der Rück  stand     in.    wenig     Methanol    gelöst und mit       Waliser        verdünnt.    Das     abgeschiedene    Pro  dukt     wird    aus     wäss(rigem    Methanol um  kristallisiert. Die     Ausbeute        beträgt    etwa       80,%.        Das    so     erh;astene        17-Äthinyl-öjstradiol-          (3,17)        schmilzt    bei 144     bis    145'.

      Ganz     analog    gewinnt man     zum        Beispiel     auch 17 -     Äthinyl    -     dihydro    -     equilenin    vom  F. 180<B>'</B>sowie das     17-Äthinyl-dihydro-equilin     vom F. 182  .  



  Als     Ausgangsstoffe        können        eben@sogut        an@          dere        Caxbonylverbinidungen    der     Cyclopentano-          polyhydrophenanthren-Pveihe,    wie sie im<B>Ab-</B>  satz 4 der     Beschreibung    erwähnt sind,     Ver-          wen@duug        finden.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von Aeetylen- Derivaten -der Cyclopenitanopolyhyd@rophen- anthren-Reihedurch Umsetzen von Carbonyl- verbindungen dieser Reihe mit Metall-aOety- lenverbindungen und Hydrolysieren der ent- standenen metallhaltigen

   Additionsprodukte, dadurch .gekennzeichnet, dass man die Um- setzung,der Carbonylverbindung mit der Me- tall-acetylenverbindung in homogener Phase durchführt. UNTERANSPRUCH:

   Verfahren nach dein Patentanspruch, da- ,durch ,gekennzeichnet, dass. man die M@etall- aaetylenverbindungen in statu nascendi ver wendet.