DE2738896C2

DE2738896C2 -

Info

Publication number: DE2738896C2
Application number: DE2738896A
Authority: DE
Inventors: Hugh Latimer Deerfield Ill. Us Dryden Jun.; Mike Gust Arlington Heights Ill. Us Scaros; Thomas John Chicago Ill. Us Telinski
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1976-08-30
Filing date: 1977-08-29
Publication date: 1991-07-11
Also published as: AU520387B2; IE45670L; JPS62223189A; JPS61126098A; DE2760475C2; CH628647A5; BE858190A; JPS6356237B2; DE2738896A1; JPS5331654A; FR2362866B1; NL7709502A; JPS6240359B2; US4057542A; FR2362866A1; IE45670B1; NL190555C; JPS6229439B2; JPS6355520B2; NL190555B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 17β-Hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carboxylsäure-γ-lacton unter Verwendung von 17αEthinyl- 17β-hydroxy-androst-4-en-3-on als Zwischenprodukt, dessen Herstellung in der DE-OS 27 60 475 beschrieben ist.

Für die Synthese von Steroiden kann oft eine Vielzahl von Verfahren angewendet werden. Dabei kann sich die Wahl einer bestimmten Reaktionsfolge nach der Verfügbarkeit eines Ausgangsmaterials richten. Jedoch kann dieselbe Reaktionsfolge dann nicht anwendbar sein, wenn es erforderlich wird, auf Rohstoffe anderer Herkunft zurückzugreifen; es kann daher erforderlich werden, ein völlig neues Verfahren zu finden, um andere Ausgangsstoffe verwenden zu können und die Abhängigkeit von einer einzigen Rohstoffquelle zu vermeiden. Ein Steroid-Ausgangsstoff, der vor einiger Zeit in großen Mengen aus der Fermentation von Sitosterol verfügbar geworden ist, ist Androst-4-en-3,17-dion.

So offenbart die DE-PS 12 91 335 die Herstellung von 17β- Hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäurelacton, wobei als Ausgangsmaterial Androstendion verwendet wird. Dabei fallen aufwendige Reinigungsschritte an, so daß die Gesamtausbeute nur knapp 30% beträgt.

In der DE-OS 22 38 220 wird ein Verfahren zur Herstellung eines anderen Naturstoffs (Andrenolacton) aus einem anderen, teuren Ausgangsmaterial (Dihydroandrosten) beschrieben.

Weitere Steroid-Synthesen sind in der DE-A 23 27 448 beschrieben, wobei Androstendion als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, sowie von J. Fried, Org. Reactions, in Org. Chem. (1972), 391-394, wobei auch verschiedene Schutzgruppen, insbesondere für die Δ⁴-3-Ketogruppe offenbart werden.

Wie bereits gesagt, können Steroide mittels zahlreicher Verfahren und Verfahrensschritte hergestellt werden. Obwohl jedoch mehrere Verfahrenswege zur Verfügung stehen, bedeutet dies nicht notwendigerweise, daß praktisch verwendbare Verfahren entwickelt werden können, die zu großen Mengen eines bestimmten erwünschten Steroids führen. So kann z. B. eine bestimmte Reaktion gute Ausbeuten ergeben und leicht verlaufen, so daß sie interessant wird für die Verwendung in einer Stufe einer Synthesereihe; sie kann jedoch funktionelle Gruppen oder Verunreinigungen einführen, die in anderen Stufen des Verfahrensverlaufs so erhebliche Probleme verursachen, daß das in Rede stehende Gesamtverfahren inpraktikabel wird. Es ist daher erforderlich, alle Schritte eines Mehrstufenverfahrens zu berücksichtigen, um ein geeignetes Gesamtverfahren zu erhalten.

Aufgabe vorliegender Erfindung ist es, 17β-Hydroxy-3-oxo- 17α-pregn-4-en-21-carboxylsäure-γ-lacton aus einem leicht verfügbaren Ausgangsmaterial, nämlich Androst-4-en-3,17-dion, in hoher Reinheit und hohen Ausbeuten herzustellen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch das Verfahren gemäß Anspruch 1 gelöst. Die Unteransprüche 2 bis 5 betreffen eine bevorzugte Ausführungsform bzw. Zwischenstufen des Verfahrens.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren können Steroid-Ausgangsstoffe in optimaler Weise verwendet werden, indem Nebenreaktionen auf einem Minimum gehalten oder beachtliche Nebenreaktionen bewirkende Schritte vermieden werden. Ferner können irgendwelche im Verfahren gebildeten Nebenprodukte oder Verunreinigungen der Ausgangsprodukte leicht entfernt werden. Darüber hinaus können lösliche Zwischenprodukte verwendet werden. Wenn im Einzelfall die jeweiligen Zwischenprodukte nicht löslich sind, wie z. B. bei der Ethinylierung, kann das Verfahren mit hochkonzentrierten Suspensionen durchgeführt werden, so daß ein hoher Materialdurchsatz möglich ist. Der Verfahrensverlauf vermindert weitestgehend die Verwendung teurer Reaktanten oder Lösungsmittel und ermöglicht die etwaige Wiedergewinnung von in großem Umfang verwendeten Lösungsmitteln. Im folgenden wird das Verfahren näher erläutert.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Androst-4-en-3,17-dion wird zunächst selektiv in das entsprechende Enamin, vorzugsweise das Pyrrolidinenamin, umgewandelt und das so erhaltene Produkt mit Acetylen und Kaliumhydroxid ethinyliert. Anschließend wird aus der so erhaltenen 17-Ethinylverbindung die Enamingruppe entfernt, wobei man 17α-Ethinyl- 17β-hydroxyandrost-4-en-3-on erhält.

In der nächsten Stufe des Verfahrens werden die zwei sauerstoff-funktionellen Gruppen des 17α-Ethinyl-17β-hydroxyandrost-4-en-3-ons geschützt. Insbesondere wird das 3-Keton in das entsprechende vic. Alkylenketal mittels eines geeigneten vic. Glykols umgewandelt. Die vic. Alkylengruppe und das vic. Glykol haben jeweils bis zu 6 C-Atome, wobei das Ethylenketal besonders bevorzugt wird. Während der Ketalbildung erfolgt eine teilweise Verschiebung der Doppelbindung von der 4- zur 5-Stellung. Wenn daher im folgenden von einer 5-ungesättigten Verbindung oder einem (5- oder 4-)en gesprochen wird, bedeutet das, daß es sich um eine 5-ungesättigte Verbindung handelt, die jedoch noch bis etwa 25% der entsprechenden 4-ungesättigten Verbindung enthält.

Das Ketal wird anschließend mit einem Alkylvinyläther zur entsprechenden 17-(1-Alkoxyethoxy)-Verbindung der Formel

umgesetzt, in der Alk eine vic. Alkylengruppe bedeutet. Der Alkylrest der obigen Steroidverbindung enthält - ebenso wie der Vinyläther als Ausgangsmaterial - bis zu 6 C-Atome; Beispiele solcher Gruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, wobei die Butylverbindung besonders bevorzugt wird. Die Reaktion wird unter schwach sauren Bedingungen durchgeführt, wodurch die Ketalfunktion nicht nennenswert beeinträchtigt wird. Besonders brauchbar ist hierbei Methansulfonsäure, obgleich auch andere Säuren ähnlicher Stärke verwendet werden können. Das obige Produkt wird sodann in die entsprechende 21-Lithium- oder 21-Magnesiumhalogenidverbindung in an sich bekannter Weise, wie z. B. durch Behandlung mit Alkyllithium oder einem Grignard-Reagens, umgewandelt. Eine Behandlung mit Grignard-Reagens kann insbesondere durchgeführt werden in der Gegenwart eines sekundären Amins. Besonders bevorzugte Lithiumverbindungen sind solche mit niederen Alkylgruppen, wie z. B. Butyllithium. Besonders bevorzugte Grignard-Reagentien sind Methylmagnesiumhalogenide, wie z. B. Methylmagnesiumchlorid.

Durch die Schutzgruppe, insbesondere in 17-Stellung, wird der Einsatz von weiteren organometallischen Stoffen vermieden, da insgesamt ein lösliches Produkt erhalten wird und somit auch die weiteren Verfahrensschritte leichter durchführbar sind.

Die erhaltene steroide organometallische Verbindung wird dann mit CO₂ in die entsprechende Propargylsäure umgewandelt und anschließend mit Dimethylsulfat in den entsprechenden Methylester übergeführt. Im Falle der Magnesiumchloridverbindung muß das ursprüngliche Salz in das entsprechende Kaliumsalz umgewandelt werden, bevor der Methylester hergestellt wird. Der erhaltene Ester wird dann mit Säure behandelt, um die Schutzgruppe in 17-Stellung zu entfernen. Diese Hydrolyse wird gewöhnlich in der Gegenwart eines Überschusses an Glykol durchgeführt, entsprechend der Bildung des 3-Ketals. Dadurch wird eine genügende Komplexbildung der Nebenprodukte der Hydrolyse gewährleistet, während ferner das 3-Ketal erhalten bleibt. Im Verlauf der Hydrolyse kann eine Esterumbildung mit Ethylenglykol zum Hydroxyethylester erfolgen. Jedoch hat die Gegenwart dieses Esters keinen Einfluß auf die weiteren Verfahrensstufen. Die 5-ungesättigte Verbindung hat die folgende Formel

in der Alk die oben angegebene Bedeutung hat. Dieses Produkt wird nachfolgend mit einem Nickelkatalysator hydriert. Brauchbare Katalysatoren für diese Reduktion sind Nickelborid oder Nickel auf Aluminium. Die Reduktion kann unter stark alkalischen Bedingungen durchgeführt werden. In diesem Fall wird die 21-Carboxylsäure in das Salz umgewandelt, und durch Hydrierung der Dreifachbindung entsteht die entsprechende gesättigte Verbindung. Je nach den besonderen Bedingungen des alkalischen Prozesses kann das erhaltene Salz ein Alkalisalz (z. B. Lithiumsalz) oder ein Ammoniumsalz (z. B. Tetramethylammoniumsalz) sein. Das Ansäuern der erhaltenen Hydriermischung ergibt das Lacton, und gleichzeitig wird das 3-Ketal wieder zum 3-Keton hydrolysiert, wobei die Doppelbindung in 5-Stellung wieder in die 4-Stellung wandert.

Vorteilhafterweise wird das Pyrrolidinenamin im obengenannten Verfahren verwendet, da sich dieses Amin leicht bildet und auch leicht ausfällt, so daß Verunreinigungen, die in dem Ausgangsmaterial möglicherweise vorhanden sind, gut abgetrennt werden können. Daher ist es möglich, rohes Androst-4-en-3,17-dion zu verwenden.

Obwohl, wie bereits erwähnt, bei der Bildung des 3-Ketals eine teilweise Verschiebung der Doppelbindung in 5-Stellung erfolgt, was zu Komplikationen führen kann (die Δ⁵-Verbindung ist stabil, während die Δ⁴-Verbindung empfindlich gegenüber Säure ist und die Anwesenheit geringer Säuremengen das Ketal zum 3-Keton zurückbildet), muß die Δ⁴-Verbindung erfindungsgemäß nicht abgetrennt werden. Denn es werden erfindungsgemäß solche Umsetzungen oder Verfahrensbedingungen vermieden, die das Δ⁴-Ketal hydrolysieren.

Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Hierbei bedeuten die Mengenangaben Gewichtsteile, wenn sie nicht als Volumenteile angegeben sind; die Temperaturangaben beziehen sich auf °C. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist dasselbe wie zwischen Gramm und Milliliter.

Beispiel 1

Eine Aufschlämmung aus 81 Teilen 17α-Ethinyl-17β-hydroxyandrost-4-en-3-on, hergestellt nach dem Verfahren gemäß der DE-OS 27 60 475, 0,016 Teilen Bromphenolblau, 175 Teilen Ethylacetat, 95 Teilen Ethylenglykol und 114 Teilen Ethylorthoformiat wurde bei 60°C gerührt und eine Lösung aus 0,2 Teilen konzentrierter Schwefelsäure und 3,14 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Mischung wurde weitere 70 Minuten auf 60°C gehalten. Dann wurden 2,2 Teile Tetramethylguanidin zugesetzt und die Mischung wurde auf 25°C abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Ethylacetat, das mit Wasser gesättigt war, gewaschen, bis die blaue Farbe verschwunden und die Waschlauge farblos war. Der erhaltene Feststoff wurde bei 60°C getrocknet, wobei 3,3-Ethylendioxy-17α-ethinylandrost-5-en-17β-ol mit etwa 25% der entsprechenden 4-en-Verbindung mit einem Schmelzpunkt von etwa 245 bis 250°C erhalten wurde.

Beispiel 2

Eine Mischung aus 115 Teilen Tetrahydrofuran, 32,5 Teilen Butylvinyläther, 0,01 Teilen Bromphenolblau, 80,9 Teilen 3,3-Ethylendioxy-17α-ethinylandrost-5-en-17β-ol (mit etwa 25% 4-en-Verbindung) und 0,07 Volumenteilen Methansulfonsäure, die mit 1 Teil Tetrahydrofuran verdünnt war, wurde bei 25 bis 27°C leicht gerührt, bis die Lösung klar wurde; dann wurde 10 Minuten weitergerührt. Die erhaltene Mischung war eine Lösung von 17β-(1-Butoxyethoxy)-3,3-ethylendioxy-17α-ethinylandrost-5-en, die auch etwa 25% der entsprechenden 4-en-Verbindung enthielt.

Zu der obigen Lösung wurden 6,8 Teile Natriummethoxid gegeben, dann 1,2 Volumenteile einer 1,5-molaren Lösung von 1,3-Diphenyl-2-azapropen in Benzol. Die Mischung wurde am Rückfluß unter langsamem Rühren erhitzt und 78,6 Teile einer 3-molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran während eines Zeitraums von 30 Minuten zugesetzt. Zu diesem Zeitpunkt hatte die Mischung keine permanente Rotfärbung. Dann wurde weitere Methylmagnesiumchloridlösung in einer Menge von 0,7 Teilen pro Minute zugesetzt, bis sich eine Rosafärbung zeigte, die sich dann in eine Rotfärbung der Lösung entwickelte. Die erhaltene Lösung wurde weitere 30 Minuten am Rückfluß gehalten und dann auf -15°C abgekühlt. Dann wurden 10 Teile Kohlendioxid während 70 Minuten zugeführt, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde; die Mischung wurde schnell gerührt. Dann wurden weitere 5,2 Teile Kohlendioxid zugeführt, während man die Temperatur auf 15°C steigen ließ. Die erhaltene Mischung wurde dann 15 Minuten gerührt und anschließend eine Lösung aus 15 Teilen 85%igem Kaliumhydroxid und 21,8 Teilen Zitronensäure in 90,8 Teilen Wasser bei 25°C zugesetzt. Dabei ließ man die Temperatur auf 35 bis 40°C steigen. Anschließend wurden 90,5 Volumenteile Hexan zugesetzt und bei etwa 40°C etwa 10 Minuten lang gerührt. Danach wurde die wäßrige Schicht entfernt und die organische Schicht zweimal mit einer Lösung aus 19 Teilen Natriumchlorid und 52,7 Teilen Wasser gewaschen. Nach Zugabe von 34,2 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat und 4,2 Teilen Diatomeenerde zu der organischen Schicht rührte man unter Rückfluß etwa 60 Minuten lang. Dann wurde auf etwa 25 bis 30°C abgekühlt und durch Diatomeenerde gefiltert. Der Filterkuchen wurde mit einer Mischung aus Hexan und Tetrahydrofuran gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und man setzte 60 Teile wasserfreies Kaliumcarbonat unter gutem Rühren zu.

Einer Mischung aus 35,8 Teilen Dimethylsulfat und 0,002 Teilen Thymolblau, die man auf 10°C abkühlte, wurde Tetramethylguanidin zugegeben, bis sich die Flüssigkeit gelb färbte. Diese Mischung wurde dann auf einmal zu der im vorigen Absatz beschriebenen Mischung gegeben und 30 Minuten gerührt. Die Temperatur stieg dabei auf 35 bis 40°C, und man erhitzte weiter auf 50 bis 55°C. Bei dieser Temperatur wurde weitere 30 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung von 3,5 Teilen konzentriertem Ammoniumhydroxid in 86,5 Teilen Wasser zugegeben und 15 Minuten lang kräftig gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzwasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat und Diatomeenerde getrocknet. Anschließend wurden 0,11 Teile Tributylamin zugesetzt und über Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Hexan gewaschen, dann erhitzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Es blieb als Rückstandsöl Methyl-17β-(1-butoxyethoxy)-3,3-ethylendioxy-17α-pregn-5-en-20-in-21-carboxylat mit etwa 25% des entsprechenden Pregn-4-en.

Das erhaltene Öl wurde mit 909 Teilen Tetrahydrofuran, 8,05 Volumenteilen Trimethylorthoformiat, 21,5 Teilen Ethylenglykol und 0,005 Teilen Bromphenolblau vermischt. Diese Mischung wurde leicht gerührt und auf -10°C abgekühlt. Dann wurden 0,58 Teile konzentrierte Schwefelsäure in 2,57 Teilen Tetrahydrofuran zugegeben und 3 Stunden lang bei -10°C gerührt. Während der ersten Stunde bildete sich ein Feststoff. Dann wurden 1,65 Volumenteile Tetramethylenguanidin und anschließend 0,2 Volumenteile Tetramethylguanidin in 77,8 Teilen Methanol zugegeben, schließlich wurden 340 Teile Wasser zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und bei 60°C getrocknet. Man erhielt Methyl-3,3-ethylendioxy-17β-hydroxy-17α-pregn-5-en-20-in-21-carboxylat mit etwa 25% der entsprechenden Pregn-4-en-Verbindung. Schmelzpunkt etwa 170 bis 184°C.

Beispiel 3

Eine Mischung aus 20 Teilen 3,3-Ethylendioxy-17α-ethinylandrost-5-en-17β-ol (enthaltend etwa 25% der entsprechenden 4-en-Verbindung), 28,4 Teilen Tetrahydrofuran, 10 Volumenteilen Butylvinyläther, 0,003 Teilen Bromphenolblau und einer Lösung aus 0,017 Teilen Methansulfonsäure, verdünnt mit 0,245 Teilen Tetrahydrofuran, wurde bei 25 bis 27°C etwa 70 bis 80 Minuten lang leicht gerührt. Während dieser Zeit wurde die Lösung klar. Dann wurden 0,70 Teile 2,6-Dimethylmorpholin zugegeben und die Reaktionsmischung wurde auf 0 bis 5°C unter Rühren gekühlt. Während die Temperatur unterhalb 10°C gehalten wurde, gab man 23 Teile einer 3-molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zu. Danach wurde die Mischung weitere 20 Minuten gerührt, wobei man die Temperatur bei 10°C hielt. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt und auf dieser Temperatur während der Zugabe von 3,1 Teilen Kohlendioxid gehalten. Während der zweiten Hälfte dieses Zusatzes ließ man die Temperatur auf 10 bis 15°C steigen. Das Rühren wurde weitere 15 Minuten fortgesetzt, bevor man 0,97 Teile Eisessig und dann 15 Teile Wasser und schließlich 14,6 Teile Hexan zusetzte. Die Mischung wurde bei 40°C mehrere Minuten gerührt. Dann wurde die wäßrige Schicht entfernt. Die organische Schicht wurde mit einer Lösung von 3,79 Teilen Natriumchlorid in 14,5 Teilen Wasser gewaschen und mit 5 Teilen Wasser vermischt. Die Mischung wurde auf 5 bis 10°C gekühlt und 4,8 Teile 85%iges Kaliumhydroxid zugegeben und bei 5 bis 10°C 15 Minuten weitergerührt. Das Kaliumhydroxid löste sich, während sich der geleeartige Niederschlag von Magnesiumhydroxid bildete. Während man die Mischung bei 5 bis 10°C hielt, wurden 8 Volumenteile Dimethylsulfat während 10 Minuten und unter gutem Rühren zugesetzt. Das Rühren wurde fortgesetzt, während die Mischung auf 50 bis 55°C erhitzt und bei dieser Temperatur etwa 20 bis 25 Minuten lang gehalten wurde.

Dieser Lösung wurde dann eine Lösung aus 7 Teilen wasserfreier Zitronensäure, 10 Teilen Eis, 4 Teilen Wasser, 3,7 Teilen 85%igem Kaliumhydroxid und 1,17 Teilen konzentriertem Ammoniumhydroxid zugesetzt, während man die Temperatur unterhalb 55°C hielt. Die Mischung wurde dann bei 50 bis 55°C 15 Minuten gerührt; während dieser Zeit lösten sich im wesentlichen alle vorhandenen Feststoffe auf. Das Rühren wurde unterbrochen und die untere wäßrige Schicht entfernt. Die organische Schicht wurde zunächst mit Salzwasserlösung (4,7 Teile Natriumchlorid, gelöst in 13,2 Teilen Wasser) und dann mit einer Lösung von 4,6 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat in 3,8 Teilen Wasser gewaschen. Zu der erhaltenen organischen Schicht wurden 0,03 Teile Tributylamin gegeben. Die Lösung wurde getrocknet, indem man sie zunächst auf 25°C abkühlte und dann mit 0,80 Teilen Celite und 7 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat rührte.

Die Mischung wurde über Celite filtriert und der Filterkuchen mit einer Mischung aus 10,7 Teilen Tetrahydrofuran und 5,3 Teilen Hexan gewaschen. Die Waschlaugen wurden mit dem ursprünglichen Filtrat vereinigt und das Lösungsmittel unter Atmosphärendruck und leichtem Rühren abdestilliert. Im Vakuum wurden restliche Spuren von Lösungsmittel entfernt. Als Rückstand blieb in Ölform Methyl-17β-(1-butoxy ethoxy)-3,3-ethylendioxy-17α-pregn-5-en-20-in-21-carboxylat mit etwa 25% der entsprechenden Pregn-4-en-Verbindung.

Beispiel 4

Einer Mischung aus 91,7 Teilen Tetrahydrofuran und Methyl-17β-(1-butoxyethoxy)-3,3-ethylendioxy-17α-pregn-5-en-20-in-21-carboxylat (enthaltend etwa 25% der entsprechenden Pregn-4-en-Verbindung) wurden 1,26 Volumenteile Triethylorthoformiat, 10,6 Teile Ethylenglykol und 0,002 Teile Bromphenolblau zugesetzt. Die Mischung wurde unter Stickstoff gerührt und auf 60°C erhitzt. Dann wurde eine Lösung aus 0,39 Teilen konzentrierter Schwefelsäure und 1,73 Teilen Tetrahydrofuran unter Rühren bei 60°C unter Stickstoff während 60 Minuten zugesetzt. Die Reaktion wurde durch Zusatz von 0,8 Teilen Triethylamin gequenscht und die Mischung unter Stickstoff auf 25°C abgekühlt. Dabei wurde Methyl-3,3-ethylendioxy-17β-hydroxy-17α-pregn-5-en-20-in- 21-carboxylat (mit etwa 25% der entsprechenden Pregn-4-en-Verbindung) erhalten. Die Lösung enthielt ferner wesentliche Mengen von Hydroxyethylestern, die den weiter oben beschriebenen Methylestern entsprechen. Diese Lösung wurde als solche für die Hydrierung verwendet, ohne die Bestandteile der Mischung zu reinigen oder zu isolieren. Zu dieser Lösung gab man 0,57 Teile Natriummethoxid und ließ die Mischung 30 Minuten rühren.

Dann wurden unter Stickstoff 6,98 Teile Nickel auf Aluminium unter Rühren zugegeben. Danach wurde eine Mischung aus 17,7 Teilen Methanol, 3,97 Teilen konzentriertem Ammoniumhydroxid und 0,31 Teilen Kaliumborhydrid zugesetzt. Die Hydrierung wurde bei einem Druck von 3,45 · 10⁵ Pa durchgeführt und die Mischung soweit abgekühlt, daß die Temperatur unter 53°C blieb. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet war, wurde weitere 45 Minuten bei 50 bis 55°C gerührt. Der Katalysator wurde anschließend abfiltriert. Die erhaltene Lösung wurde langsam gerührt und 149 Teile Wasser schnell zugesetzt. Das Tetrahydrofuran wurde abdestilliert und die verbliebene Mischung zur Isolierung der niedergeschlagenen Feststoffe filtriert. Der Feststoff wurde gemischt mit 94 Teilen Methanol und 3,19 Teilen konzentrierter Salzsäure und dann am Rückfluß 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde auf 50 bis 55°C abgekühlt und unter leichtem Rühren eine Lösung aus 2,7 Teilen 85%igem Kaliumhydroxid in 14,9 Teilen Wasser zugesetzt, bis der pH-Wert der Mischung 5 bis 5,5 betrug. Das Methanol wurde dann abdestilliert, bis die Gefäßtemperatur 76°C erreichte, und Lösungsmittelreste im Vakuum entfernt. Danach wurde die Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der nach Filtration erhaltene Feststoff war ein rohes 17β-Hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carboxylsäure-γ-lacton. Die Gesamtausbeute betrug, ausgehend von Androst-4-en-3,17-dion, etwa 72%, wohingegen mit dem bekannten Verfahren lediglich etwa 30% erzielt werden.

Beispiel 5

Eine Mischung aus 5,93 Teilen Lithiumhydroxidmonohydrat, 163 Teilen Methanol, 0,4 Volumenteilen Triethylamin und 40 Teilen Methyl-3,3-ethylendioxy-17β-hydroxy-17α-pregn-5-en-20-in-21-carboxylat (mit etwa 25% der entsprechenden Pregn-4-en-Verbindung) wurde erhitzt und 30 Minuten lang bei 50°C gerührt. Anschließend wurde dieser Mischung ein Nickelborid-Katalysator zugesetzt, der wie folgt hergestellt worden war:

Eine Mischung aus 2 Teilen Nickelchloridhexahydrat und 0,056 Teilen Chromchloridhexahydrat in 11,8 Teilen Methanol wurde unter Stickstoff gerührt und auf 5 bis 10°C abgekühlt. Dann wurde langsam eine Lösung von 0,7 Teilen Natriumborhydrid in 1,4 Teilen Wasser und 5,6 Teilen Methanol zugegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde einige Minuten lang gerührt, um die vollständige Zersetzung von Borhydridüberschuß zu gewährleisten. Dann wurde eine Mischung aus 0,2 Teilen Nickelchloridhexahydrat in 5,8 Teilen Methanol zugesetzt und die Mischung bei 10 bis 15°C 30 Minuten gerührt. Mit 8,4 Teilen Methanol gab man die erhaltene Katalysatoraufschlämmung zu der oben beschriebenen Steroidlösung. Die erhaltene Mischung wurde dann bei einem Druck von 3,45 ·10⁵ Pa und einer Temperatur von 50°C hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde bei 50°C weitere 15 Minuten weitergerührt. Nach Abkühlen auf 40 bis 42°C wurden unter Stickstoff 17,1 Teile konzentrierter Salzsäure zugesetzt; dabei erhöhte sich die Temperatur auf 50°C. Die Mischung wurde dann 20 Minuten lang bei 50 bis 55°C gerührt und schließlich eine Mischung aus 2,67 Teilen Triethylamin, 1,61 Teilen Eisessig und 4 Teilen Methanol zugesetzt. Die Mischung wurde auf 25 bis 30°C gekühlt und durch Diatomeenerde zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Methanol wurde dann von der Lösung abdestilliert und der Rückstand auf etwa 35°C unter leichtem Rühren zur Unterstützung der Kristallisation gekühlt.

Nach der Kristallisation wurden 125 Teile Wasser langsam unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wurde dann unter Vakuum destilliert, um das verbliebene Methanol zu entfernen; dann wurde auf 30°C gekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt und bei 60°C getrocknet, wobei 17β-Hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carboxylsäure-γ-lacton erhalten wurde.

Beispiel 6

Eine Mischung aus 8 Teilen 85%igem Kaliumhydroxid und 33,0 Teilen Methanol wurde bis zur Lösung des Kaliumhydroxids gerührt und die erhaltene Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden langsam unter Rühren 13,3 Teile Tetramethylammoniumchlorid gegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf 45°C erhitzt und 15 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde Kaliumchlorid abfiltriert. Das Kaliumchlorid wurde mit 7,9 Teilen Methanol gewaschen und die Waschlaugen wurden mit dem ursprünglichen Filtrat vereinigt. Das Filtrat wurde dann mit 0,12 Teilen Lithiumhydroxidmonohydrat und 11,5 Teilen Wasser vermischt. Weitere 10,5 Teile Methanol wurden zugesetzt und die Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre gerührt, während 40 Teile Methyl-3,3-ethylendioxy-17β-hydroxy-17α-pregn-5-en-20-in-21-carboxylat (enthaltend etwa 25% der entsprechenden Pregn-4-en-Verbindung) zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 40 Minuten auf 50°C erhitzt und ergab eine Aufschlämmung des Tetramethylammoniumsalzes der Steroidsäure; es wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt.

Eine Mischung aus 2 Teilen Nickel auf Aluminiumkatalysator und 16,4 Teilen Methanol wurde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Dann wurden während etwa 3 Minuten 2,4 Volumenteile Hydrazinhydrat (85%) zugesetzt und die Mischung kurz unterhalb der Rückflußtemperatur 35 bis 40 Minuten gerührt, bis die Gasentwicklung nahezu aufhörte. Die erhaltene Aufschlämmung wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und der im voranstehenden Absatz beschriebenen Mischung zusammen mit 122 Teilen Methanol zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wurde dreimal mit Stickstoff und dann zweimal mit Wasserstoff gespült und anschließend bei 50°C und einem Druck von 3,45 · 10⁵ Pa hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde die Mischung bei 50°C weitere 30 Minuten gerührt, anschließend bei 45 bis 50°C durch Diatomeenerde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, der mit 20 Teilen Methanol gewaschen wurde. Die vereinigten Filtrate wurden bei 40 bis 42°C mit 15,6 Teilen konzentrierter Salzsäure versetzt. Dabei stellte sich der pH-Wert auf 1,0 bis 1,5 ein und die Temperatur stieg auf 50°C. Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten bei 50 bis 55°C gerührt; dann wurde eine Mischung von 4 Teilen Triethylamin, 2,5 Teilen Eisessig und 4,4 Teilen Methanol zugesetzt, bis die Mischung einen pH-Wert von 4,5 bis 5,0 erreichte. Das Methanol wurde abdestilliert. Dann wurde unter leichtem Rühren auf etwa 35°C abgekühlt. Während dieser Zeit setzte die Kristallisation ein. Man gab 125 Teile Wasser langsam unter Rühren zu. Die Mischung wurde wieder erhitzt, um den Rest des Methanols abzudestillieren, und dann auf 30°C abgekühlt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen, anschließend bei 60°C getrocknet, wobei 17β-Hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carboxylsäure-γ-lacton erhalten wurde.

Beispiel 7

Das Verfahren gemäß Absatz 1 von Beispiel 6 wurde wiederholt; man erhielt eine Aufschlämmung des Tetramethylammoniumsalzes der 3,3-Ethylendioxy-17β-hydroxy-17α-pregn-5-en-20-in-21-carboxylsäure. Dann wurde eine Aufschlämmung von 2 Teilen Nickel auf Aluminiumkatalysator in 4 Teilen Methanol zugesetzt und danach eine Aufschlämmung von 0,52 Teilen Kaliumborhydrid in 4 Teilen Methanol. Dann wurde eine Mischung von 1,8 Teilen konzentriertem Ammoniumhydroxid in 8 Teilen Methanol zugesetzt, gefolgt von 121 Teilen Methanol. Die erhaltene Mischung wurde hydriert und wie im Beispiel 6 beschrieben isoliert. Man erhielt 17β- Hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carboxylsäure-γ-lacton.

Beispiel 8

Einer Mischung aus 41,5 Teilen Methyl-3,3-ethylendioxy- 17β-hydroxy-17α-pregn-5-en-20-in-21-carboxylat (enthaltend etwa 25% der entsprechenden Pregn-4-en-Verbindung), 4,0 Teilen Nickel auf Aluminiumkatalysator und 89 Teilen Tetrahydrofuran wurde eine Aufschlämmung von 0,54 Teilen Kaliumborhydrid mit 8 Teilen Methanol und 1,8 Teilen konzentriertes Ammoniumhydroxid zugesetzt und mit Stickstoff durchgeblasen. Anschließend wurde bei 60°C und 3,45 · 10⁵ Pa Druck hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Die Mischung wurde dann gekühlt und der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 3,0 Teilen konzentrierter Salzsäure angesäuert und die Mischung 20 Minuten bei 55°C gehalten. Dann wurden 50 Teile Wasser zugegeben und der pH-Wert mit 14 Volumenteilen einer Lösung aus 12,6 Teilen Triethylamin, 50 Teilen Wasser und 7,1 Teilen Eisessig auf 4,0 eingestellt. Die erhaltene Mischung wurde bei einer Gefäßtemperatur von 77,5°C destilliert, um den größten Teil der organischen Lösungsmittel zu entfernen. Dann wurde sie zunächst auf 64°C und anschließend auf 32°C abgekühlt. 300 Teile Wasser wurden zugesetzt und die Mischung unter Vakuum auf 82°C erhitzt, um das restliche organische Lösungsmittel zu entfernen. Die Mischung wurde dann auf 25°C abgekühlt und der erhaltene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei etwa 70°C getrocknet. Man erhielt 17β- Hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carboxylsäure-γ-lacton.

Beispiel 9

17β-(1-Butoxyethoxy)-3,3-ethylendioxy-17α-ethinylandrost -5-en wurde hergestellt aus 137 Teilen 3,3-Ethylendioxy-17α-ethinylandrost-5-en-17β-ol gemäß dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren. Die erhaltene Lösung wurde auf -20 bis -15°C unter Stickstoff abgekühlt und 0,1 Teile einer 1,5-molaren Lösung von 1,3-Diphenyl-2-azapropen in Benzol wurde zugesetzt. Dann wurde unter Rühren eine 2-molare Lösung von Butyllithium in Hexan zugesetzt, während man die Temperatur unterhalb -15°C hielt, bis die Mischung eine dunkelrote Farbe annahm. Man benötigte etwa 150 Volumenteile der Butyllithiumlösung. Die erhaltene Lösung wurde dann mit Kohlendioxid gesättigt, während man die Temperatur unterhalb 0°C hielt. Nach Beendigung der exothermen Reaktion wurde die Mischung auf 20 bis 25°C erhöht und das Einleiten von Kohlendioxid in die Mischung wurde weitere 30 Minuten fortgesetzt. Man erhielt eine Lösung von Lithium-17β-(1-butoxyethoxy)-3,3- ethylendioxy-17α-pregn-5-en-20-in-21-carboxylat.

Eine Lösung von 83 Teilen Kaliumcarbonat in 75 Teilen Wasser wurde der im vorangehenden Absatz beschriebenen Lösung zugesetzt, und die so erhaltene Gesamtlösung wurde 30 Minuten am Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde dann auf 30°C abgekühlt und zur Entfernung des niedergeschlagenen Lithiumcarbonats durch Diatomeenerde gefiltert. Der Niederschlag wurde mit 180 Volumenteilen einer 1 : 1-Mischung aus Tetrahydrofuran und Hexan gewaschen. Die untere wäßrige Schicht wurde von den vereinigten Filtraten entfernt und die organische Schicht mit 80 Teilen festem Kaliumcarbonat gemischt. Dann wurden 35,6 Volumenteile Dimethylsulfat (gereinigt mit Tetramethylguanidin entsprechend dem Verfahren gemäß Beispiel 2) der gerührten Mischung zugegeben. Das Rühren wurde 40 Minuten fortgesetzt, wobei die Temperatur von 31°C auf 40°C stieg. Die Mischung wurde dann weitere 45 Minuten auf 50°C erhitzt, wonach eine Mischung aus 114 Teilen Wasser und 4,6 Teilen konzentriertem Ammoniumhydroxid zugesetzt und die Mischung bei 45°C 20 bis 25 Minuten weitergerührt wurde. Man erhielt so eine Lösung aus Methyl-17β-(1-butoxyethoxy)-3,3- ethylendioxy-17α-pregn-5-en-20-in-21-carboxylat, das gemäß dem im vorletzten Absatz des Beispiels 2 beschriebenen Verfahren isoliert und dann gemäß dem im letzten Absatz des Beispiels beschriebenen Verfahren weiter hydrolysiert wurde. Dabei wurde Methyl-3,3-ethylendioxy-17β-hydroxy-17α-pregn-5-en-20-in-21-carboxylat erhalten.

Beispiel 10

Wenn man das im ersten Absatz des Beispiels 2 beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch anstelle des dortigen Butylvinyläthers 30,5 Volumenteile Ethylvinyläther einsetzt, erhält man 17β-(1-Ethoxy ethoxy)-3,3-ethylendioxy-17α-ethinylandrost-5-en mit etwa 25% der entsprechenden 4-en-Verbindung. 17β-(1-Methoxyethoxy)-3,3- ethylendioxy-17α-ethinylandrost-5-en wurde in gleicher Weise hergestellt mit der Ausnahme, daß 115 Teile Tetrahydrofuran auf 20°C gekühlt und 18,7 Teile Methylvinyläther-Gas darin gelöst wurden; die Umsetzung mit 80,9 Teilen 3,3-Ethylendioxy-17α- ethinylandrost-5-en-17β-ol wurde dann durchgeführt wie vorstehend beschrieben.

Sowohl 17β-(1-Ethoxyethoxy)-3,3-ethylendioxy-17α-ethinylandrost-5-en als auch 17β-(1-Methoxyethoxy)-3,3-ethylendioxy-17α-ethinylandrost-5-en wurden schrittweise mit Methylmagnesiumchlorid, Kohlendioxid und Dimethylsulfat gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Man erhielt Methyl-17β-(1-ethoxyethoxy)-3,3-ethylendioxy-17α-pregn-5-en-20-in-21-carboxylat bzw. 17β-(1-Methoxyethoxy)-3,3-ethylendioxy-17α-pregn-5-en-20-in-21-carboxylat, beide mit etwa 25% der entsprechenden Pregn-4-en-Verbindung. Die Entfernung der Schutzgruppe in 17-Stellung von beiden Verbindungen, entsprechend dem im letzten Absatz von Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, ergab Methyl-3,3-ethylendioxy- 17β-hydroxy-17α-pregn-5-en-20-in-21-carboxylat mit etwa 25% der entsprechenden Pregn-4-en-Verbindung.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 17β-Hydroxy-3-oxo-17α- pregn-4-en-21-carboxylsäure-γ-lacton, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) 17α-Ethinyl-17β-hydroxyandrost-4-en-3-on mit einem vic. Glykol mit bis zu 6 C-Atomen umsetzt,
(b) das erhaltene Ketal mit einem Alkylvinyläther, dessen Alkylgruppe bis zu 6 C-Atome aufweist, in Anwesenheit eines sauren Katalysators zur Reaktion bringt,
(c) das erhaltene Ketal-Acetal mit einer Alkyllithium- oder Grignard-Verbindung und Kohlendioxid umsetzt,
(d) das erhaltene saure Salz der 17β-(1-Alkoxyethoxy)- 3,3-(vic.alkylendioxy)-17α-pregn-(5 oder 4)-en-20- in-21-carboxylsäure in den Methylester überführt,
(e) aus der erhaltenen Verbindung die 1-Alkoxyethoxy-Gruppe abspaltet und
(f) das erhaltene Methyl-3,3-(vic.alkylendioxy)-17β- hydroxy-17α-pregn-(5 oder 4)-en-20-in-21-carboxylat katalytisch hydriert.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Verfahrensstufe (a) Ethylenglykol einsetzt.

3. 17β-(1-Butoxyethoxy)-3,3-ethylendioxy-17α-ethinylandrost-5-en.

4. Methyl-17β-(1-butoxyethoxy)-3,3-ethylendioxy-17α-pregn- 5-en-20-in-21-carboxylat.

5. Methyl-3,3-ethylendioxy-17β-hydroxy-17α-pregn-5-en-20- in-21-carboxylat.