CH203944A - Verfahren zur Herstellung eines Cholestadienols. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     Cholestadienols.       In dem     schweiz.    Patent Nr. 201947 ist  ein Verfahren zur     Herstellung    von 4       Cho@leetadienon-:3        beschrieben.     



  Es wurde nun gefunden,     daB    man     aus     diesem     Keton    die     entsprechende    im     Ring    A  zweifach     ungesättigte        3-Oxyverbindung,    näm  lich das     AI";        ,4,,_        -Cholestadienol-3    herstellen  kann, wenn man die Reduktion der     Keto-          gruppe    unter Bedingungen     durchführt,    bei  denen eine Hydrierung der Doppelbindung im  wesentlichen nicht eintritt.

   Ganz besonders  eignet sich hierfür das im Prinzip durch die  Arbeiten von     Meerwein    und R. Schmidt  "Annalen der Chemie", Band 444, S. 221,  sowie von     Ponndorf,        "Zeitschrift    für ange  wandte Chemie", Band 39, S. 138, bekannt-    gewordene Verfahren des Austausches von  Oxydationsstufen zwischen sekundären Al  koholen, z.

   B.     Isopropylalkohol,        und        Oxover-          bindungen    in Gegenwart von     Metallalkohola-          ten,    z.     B.    den     Aluminaten    der     verwendeten          sekundären    Alkohole;     vergl.    ferner auch das  im D. R. P. Nr. 384851 beschriebene Verfah  ren von     Lüttringhaus.     



  Der erhaltene Alkohol stellt     einen    physio  logisch     wiiksamen    Stoff, der den Sexual  hormonen     nahesteht,    dar; auch     kaue.        er    als  Ausgangsmaterial für die     Gewinnung    solcher       Wirkstoffe        V:jrwendung        finden.     



  Die Reaktion sei     zum    Beispiel an folgen  den Formelbildern erläutert:  
EMI0001.0044     
      Es ist zwar     schon    bekannt,     7-Oxochole-          sterylacetat    und     Cholestenon    unter Erhal  tung der Doppelbindung mit Hilfe von     Iso-          propy        lalkohol    und     Aluminiumisopropylat    in  die entsprechenden     Oxy    v     erbindungen    über  zuführen.

   Aus dem Verhalten dieser einfach  ungesättigten Verbindungen konnte man aber  keinen Rückschluss ziehen auf das Verhalten  solcher Stoffe, die im Ring A     zwei    Doppel  bindungen enthalten.  



  Man kann zwecks Erhöhung der Reak  tionstemperatur den Austausch der Oxyda  tionsstufen auch in Gegenwart von höher sie  denden Lösungsmitteln, wie     Xylol    und     dergl.     durchführen. An Stelle von     Aluminium-          alkoliolaten    kann man auch     zum    Beispiel       Magnesiumalkoholate        benutzen.    An Stelle  der sekundären Alkohole lassen sich auch  primäre Alkohole zur Anwendung bringen.  



  Die Darstellung des genannten     3-Alkohols     aus dem entsprechenden     3-Keton    lässt sieh  nicht nur mit chemischen Mitteln, sondern  ebenfalls sehr glatt und in einfacher Weise  durchführen bei Anwendung enzymatischer  oder     phytochemischer    Reduktionsmethoden,  wie sie z. B. im     Oppenheimer,    Methoden der  Fermente l.929, S. 1212, von Neuberg und       Gorr        zusammenfassend    beschrieben sind.  



  Aus den Arbeiten von     Manioli    und     Var-          cellone    (Zeitschrift für physiologische Chemie  245, S. 93-5,<B>1937</B> und     Berichte    70, S. 470  bis 471,<B>1937)</B> ist zwar bereits die Verwen  dung gärender Hefe zur Hydrierung des       Dehydroandrosterons,    sowie des     Androsten-          dions    bekannt,     doeli    stellen diese Verbindun  gen im Gegensatz zu dem Ausgangsstoff des  vorliegenden Verfahrens nur einfach ungesät  tigte     Ketone    dar, bei denen die Reduktion in  der 17- und nicht in der     3-Stellung    erfolgt.

    Es war     darnaeb    nicht vorauszusehen, dass bei  dem im Ring A zweifach     ungesä,ttig        ten        Ke-          ton    die Reduktion an der in     3-Stellung    be  findlichen     Ketogruppe    erfolgen würde.  



  Wie Versuche ergaben, ist die enzyma  tische Reduktion des zweifach     ungesättigten          Steroidketons    zu dem im Ring A     zweifach     ungesättigten Alkohol unter einfachen Be-         dingungen    mit sehr guter Ausbeute durch  führbar.  



  Das     Cholestadienol    wird bei gut geleiteter  Reduktion in einem solchen Reinheitsgrad er  halten, dass seine völlige Reinigung durch       einfache        Umkristallisation    möglich ist;     ge-          bnabenenfalls    kann man     aber    auch     chemische     Reinigungsmethoden anwenden,

   indem man  das nicht umgesetzte     Keton    durch Konden  sation     mit        Ketonreagenzien    wie     Semicarbazid     und dergleichen entfernt oder auch den Al  kohol mit Hilfe von     Hy        droxy        1-Reagenzien     abscheidet. Das nicht in     Reaktion        getretene     Ausgangsmaterial kann erneut der gleichen  Reduktionsbehandlung unterworfen werden,  wodurch eine nahezu     quantitative    Alkohol  ausbeute erreicht wird.

      <I>Beispiel 1:</I>  Eine Lösung     vou    5 g     d",'.        45-Cholestadie-          non-3    in 200 cm'     trockenem        Isopropy        lalkohol     wird unter Zusatz von 5 g destilliertem       Aluminitim-isopropy        lat    3 Stunden zum Sie  den erhitzt, wobei das gebildete Aceton all  niä     ltlieli        abdestilliert.    Nach Beendigung wird  mit     Ätlier    versetzt und die     Reaktionslösung     mit verdünnter Säure und dann mit Wasser  gewaschen.

   Nach dem Trocknen  -erden der  Äther und der     Isopropylalkoliol    abgedampft.       Aus    dem Rückstand kann das     412.        4"-Chole-          stadienol-3    in     prismatischen    Nadeln isoliert  werden. Sein     Sehmelzpunkt    liegt. bei 114 bis  115 "     C.     



  <I>Beispiel 2:</I>  100 g     Iiivertzueker.    600     ein'    Nasser und  50 g Hefe      -erden    gemischt. In die in leb  hafte Gärung geratene Mischung lässt man  allmählich unter     Uinschütteln        330    mg in  40 cm' Alkohol     gelöstes        d',2;        .1,a-Cholesta-          dienon-3    tropfen.

   Nachdem alles eingetragen  ist, lässt man die Mischung bei gewöhnlicher  Temperatur (18 bis 20  ) noch     etwa    40 bis  45 Stunden     weitergären    und fügt     dann    noch  nials 20 g     Invertzucker,    200 cm' Wasser  und 20     g    Hefe hinzu. Nach etwa 90 Stun  den ist die Gärung vollendet, was durch das  nur schwache Reduktionsvermögen der Lö  sung auf     Fehlingsches    Reagenz festzustellen      ist; die Flüssigkeit     wird    dann von der Hefe  abgegossen und beide mehrmals mit Äther  ausgezogen.

   Die vereinigten     Ätherlösungen     werden eingedampft, der verbleibende Rück  stand durch     Umkristallisation    aus Alkohol  eventuell nach einer     Hochvakuumdestillation     gereinigt und so das     41,2;        4,s-Cholestadienol-3     erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Chole- stadienols, dadurch gekennzeiehnet, dass d i,2; 4, ,-Cholestadienon-3 unter Erhaltung der Doppelbindungen reduziert wird. Das kTi- stalline Produkt vom Schmelzpunkt 114 bis 115 hat therapeutische Wirksamkeit und ist auch als Zwischenprodukt für weitere Um wandlungen geeignet. UNTERANSPRACHE: 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsketon mit einem Überschuss eines Alkohols in Gegenwart eines 11letallalkoholates redu ziert wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion in Gegenwart von Alu- miniumalkoholaten durchgeführt wird. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekenn zeichnet, dass Isopropylalkohol und sein Aluminat als Reduktionsmittel Verwen dung finden. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion auf enzymatischem Wege erfolgt. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion auf phytochemischem Wege erfolgt. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, ,dass <B>das</B> Ausgangsketon mit Hefe redu ziert wird.