CH207800A - Verfahren zur Darstellung eines Oxyketons der Androstenreihe. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung eines     Ogyketons    der     Androstenreihe.       Es wurde gefunden; dass man zu einem       Oxyketon    der     Androstenreihe    gelangen kann,  wenn man     d4,5-Androsten-3,17-dion    mit Re  duktionsmitteln behandelt und aus dem ent  standenen Reduktionsprodukt das bekannte  Testosteron der Formel  
EMI0001.0006     
    vom F.     153-155'    abtrennt.  



  Bei der Reduktion unterbricht man die  Hydrierung zweckmässig nach Aufnahme der  jenigen Wasserstoffmenge, die zur Reduktion  einer     Carbonylgruppe        ausreicht.    Als Reduk  tionsmittel kommen solche in Frage, die ge  eignet sind,     getogruppen    in     Carbinolgruppen     überzuführen, insbesondere solche, mit denen  es möglich ist, die Reduktion partiell auszu  führen. Speziell eignen sich     hiezu    an sich be-    kannte biochemische Methoden     (vergl.    z. B.

         Biochem.    Zeitschrift,     Bd.    91, Seite 257<B>[</B>1918],       Bd.    112, Seite 313 1920] ;     Ber.    d. deutsch.       chem.    Ges.,     Bd.    52, Seite 2237     [1919],        Oppen-          heimer,    Methode der Fermente (1929, Seite  1212), oder die Umsetzung mit zu     Carbonyl-          verbindungen        oxydierbaren    Alkoholen (z. B.

         Isopropylalkohol,    normaler oder sekundärer       Butylalkohol,        Cycloheganol    und     dergl.)    in  Gegenwart katalytisch wirkender     Alkoholate     (wie z. B. diejenigen des Aluminiums und  Magnesiums     bezw.    Halogenmagnesiums) oder  auch andere geeignete Reduktionsmittel.  



  Wie Versuche ergaben, gelingt es leicht,  das Testosteron entweder durch direkte Kri  stallisation oder durch Bereitung geeigneter  Derivate in reiner Form abzuscheiden. Solche  Derivate erhält man zum Beispiel durch Um  setzung mit den üblichen Betonreagenzien,  wie     Semicarbazid,        Thiosemicarbazid,        Hydro-          xylamin,        Aminoguanidin,        Phenylhydrazin    und  dessen     Substitutionsprodukten,    neutralen oder  basischen     Acylhydraziden    usw.

   Zur Reinigung      und Trennung erweist sielt oft auch die     Acy-          lierung    zum Beispiel mit     Acetanhydrid,        Ben-          zoylchlorid,        Dinitroberrzoylcliloi id,        Plrthal-          säureanhydrill,        Berusteinsä        urearthydrid        utrd          dergl.    als vorteilhaft. Durch     Eitrwirktiug    hy  drolytisch wirkender Mittel werden die zwecks  Reinigung des Testosterons hergestellten Ver  bindungen wieder in ihre Komponenten ge  spalten.

   Zur Trennung der     3-Ketoverbirrduii-          gen    von gegebenenfalls als Nebenprodukte       entstandenen    3 -     Osyvei-bindringen        erwiesen     sich auch     Saponine,    wie z. B.     Digitonin,    als  zweckmässig, besonders wenn die     sterische     Lage der     Hydrozylgruppe    in     3-Stellung    mit  derjenigen des Cholesterins     übereinstimmt.     



  Das Testosteron soll therapeutische Ver  wendung findest oder als     Zwischenprodukt     zur     Herstellung    therapeutisch verwendbarer       Stoffe    dienen.  



       Beispiel   <I>1:</I>  2,86 g d     i,'-Androsten    - 3,17 -     dion    vom F.       173-174     werden in Alkohol gelöst     arid        rnit          Nickelkatalysator    hydriert.

   Nach     Aufnahme     der für ein Molekül berechneten     Wasserstoff-          menge    wird die Hydrierung abgebrochen, der  Katalysator von der     Realztionsliisung        abfil-          triert    und letztere in 400 cm"     Wasser    gegos  sen.     Mai)        äthert    aus, wäscht die     Ätherlösung     mit Wasser und dampft sie im Vakuum ab.

    Zur     Veresterung    wird kurze Zeit mit einigen  <B>cm'</B>     Essigsä        ureanhydrid    erwärmt, letzteres  abgedampft und der Rückstand aus verdünn  tem Aceton fraktioniert umkristallisiert. Man  erhält so Testosteron -     acetat    vom F. 141  .

    Bei der     Verseifung    entsteht das     entsprechende     freie     Oxyketon,    das     Testosteron    vom F.     155        ".          Beispiel     In eine reduzierende     Gärlösutrg    von 100  Teilen     Glukose    und 50 Teilen     Prelahefe    in  1000 Teilen Wasser wird 1 Teil     Androsten-          dion-(3,17),    gelöst in 70 Teilen Alkohol, ge  geben.

   Nach Stillstehen der     G:irung    setzt  man zweimal erneut Zucker und Hefe zu,       äthert    schliesslich aus, wäscht die     Atliei'lösung     mit     Bieai@bonatlöstrtrg    und Wasser     tnrd    dampft  sie ein.

   Der Rückstand wird in     Pyridin        rnit            Bernsteiu.,äure < t,tiltydrid    unigesetzt, das     Reak-          tionsgenüscli    in Äther und Wasser gegossen       und    die     hydror-ylhaltige        Fnrktion    mit     Soda-          lösung        ausgezogen.    Die letztere säuert     tnaii          ati,    zieht sie     rnit        Äther    aus,

   dampft den Äther  ab und verseift den     Rückstand    mit alkoho  lischer     Kziliutiiby        droxydüisutrg.    Durch allmäh  liche     Wasserzrrgaite    wird aus     der        Verseifungs-          lösung        Testosteron        gef;.illt,    das nach Umkristal  lisation aus     Propyläther    bei     155     schmilzt.

           Beispiel   <I>3:</I>    3 Teile     Artdrosteudion    - (3.17, ?,6 Teile       Aluniiniuni-tert.-butvlat        urrd    39 Teile abso  luter     sekundärer        Butylallzohol    werden in 300  Teilen absolutem Benzol 1 Stunde     zum    Sie  den     erhitzt.    Hierauf werden im Verlaufe meh  rerer Stunden 150 Teile Benzol zusammen  mit dem entstehenden     1Iethyläthylli:eton    ab  destilliert.     Man    fügt erneut Benzol hinzu und  destilliert wieder ab.

   Diesen Vorgang wieder  holt     niatr    mehrmals.     llan    verdünnt zuletzt  mit genügend Benzol, schüttelt die Reaktions  1ösung mit     n-Schwefelsäure    und wäscht hier  auf mit     verdiinnter    Lauge und Wasser bis  zur neutralen Reaktion.  



       Naeh    dein Verdampfen des     Löstuigsmittels     wird das entstandene Reaktionsprodukt ist 30  Teilen     Methanol        aufgenommen,    mit 3 Teilen  Chlorid des     Pyriditiitrmessigsäureliydrazids     und     rnit    0,3 Teilen Eisessig versetzt und 1  Stunde zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird  in so viel     eishaltiges    Wasser gegossen, dass       die        wässerige        Lösung        noch        10-20%        Alko-          hol    enthält.

   Hierauf neutralisiert man unter       Küblung        '/io    der Essigsäure mit verdünnter       Sodalösturg    und gewinnt     nichtketonische    An  teile durch erschöpfende     Extraktion    mit Äther.  Die wässerige Lösung wird mit wenig     2n-          Salzsäure    versetzt und     anschliessend    wiederum  mit<B>Äther</B> geschüttelt.

   Nach Aufarbeitung  dieser     Ätherfraktion    gewinnt man durch Um  kristallisation aus     Isopropylätlier        trans-Testo-          sterou    vom F. 153 -     155'.        Aus        deu    Mutter  laugen lassen sieb kleine     Mengen        eis-Testo-          steron    sowie auch     wenig        Dyhydroandrosterori     isolieren.      Man kann die Reduktion auch ohne Zu  satz eines     indifferenten    Lösungsmittels durch  führen.

   Als Reduktionsmittel können auch  andere primäre oder sekundäre Alkohole, wie  z. B. n -     Butylalkohol    oder     Isopropylalkohol     unter Zusatz anderer     Alkoholate,    wie z. B.       Aluminium-n-    oder     -iso-propylat        bezw.        -bu-          tylat,        Magnesiumhalogenbutylate    und andere  verwendet werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung eines Ogy- ketons der Androstenreihe, dadurch gekenn- zeichnet, dass man Q4,r,-Aiidrosten-3,17-dion mit Reduktionsmitteln behandelt und aus dem entstandenen Reduktionsprodukt das be kannte Testosteron vom F. 153-155' ab trennt.

   UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dassman die Reduktion nach Aufnahme derjenigen .Menge Wasserstoff un terbricht, die zur Reduktion einer Carbonyl- gruppe ausreicht.