CH208189A - Verfahren zur Darstellung eines ungesättigten Neopregnandions. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung eines ungesättigten     Neopregnandions.       Es wurde gefunden, dass man zu ge  sättigten oder ungesättigten     Neopregnan-          dionen,        bezw.    ihren Derivaten und     Romo-          logen    gelangen kann, wenn man gesättigte  oder ungesättigte     Neopregnanone,        bezw.        Neo-          pregnandiole    oder deren Derivate und Homo  loge mit oxydierenden,     bezw.    dehydrierenden  Mitteln behandelt.  



  Die Ausgangsstoffe lassen sich beispiels  weise durch Umsetzung von gesättigten oder  ungesättigten     3-Acyloxy-10,        13-dimethyl-          cyclopentanopolyhydrophenanthren    -17 -     keto-          nen    mit a,     a-Dihalogencarbonsäurederivaten,     anschliessende     Halogenwasserstoffabspaltung,          Verseifung    und     Decarboxylierung    gewinnen.  Die so zugänglichen gesättigten oder unge  sättigten     Neopregnanolone    gehen durch Ein  wirkung von Reduktionsmitteln, wie kataly  tisch, z.

   B. mittels Nickel oder Palladium  aktiviertem Wasserstoff, mit     Alkalimetallen     und Alkoholen oder nach     Meerwein-Poniidorf     mittels     Metallalkoholaten    in Gegenwart von  Alkoholen in die genannten gesättigten oder    ungesättigten     Neopregnandiole    über.

   Als Aus  gangsstoffe finden also zum Beispiel Ver  wendung:     A'-Neopregnenone,        d5-Neopregnen-          diole,        Neopregnanolone,        Neopregnandiole,          allo-Neopregnanone,        allo-Neopregnandiole.     Unter den Derivaten und Homologen sind  beispielsweise die entsprechenden Aldehyde,  sowie die 11-, 12- und     21-substituierten    Ver  bindungen verstanden. Als Ausgangsmaterial  kann auch zum Beispiel ein Gemisch von       Neopregnenolon    mit     Pregnenolon    dienen.

    Aus dem daraus erhaltenen Oxydationspro  dukt lässt sich das Neoprogesteron zum Bei  spiel durch fraktionierte Kristallisation ab  trennen.  



  Die erfindungsgemässe Oxydation kann  mit a11 den für diese Reaktion Bekannter  weise verwendbaren Oxydationsmitteln er  folgen, beispielsweise mit Chromsäure und  Eisessig, mit     Permanganaten    und dergleichen.  Statt eigentlicher     Oxydations-    können auch       Dehydrierungsmittel    Verwendung finden, wie  zum Beispiel Metalle oder     Metalloxyde    der      Kupfer-,     Lisen-    oder Platingruppe, ferner  Zink oder auch solche Metalle enthaltende  Mischungen     bezw.    Legierungen, gegebenen  falls unter vermindertem Druck, in Gegen  wart     inerter    Gase und/ oder in Kombination  mit Wasserstoffakzeptoren, wie     Ketone,

      Al  dehyde oder ungesättigte Verbindungen.  Ferner verwendet man vorteilhaft     Dehydrie-          rungsmethoden,    die unter Austausch von  Oxydationsstufen, insbesondere mittels     Metall-          alkoholaten    bei Gegenwart von     Carbonyl-          verbindungen,    durchgeführt werden.  



  Bei der Oxydation empfiehlt es sich im  allgemeinen, vorhandene Doppelbindungen  vorübergehend zu schützen. Meist wird ein  solcher Schutz durch Addition von Halogen       bezw.    Halogenwasserstoff bewirkt. Nach der  Oxydation lässt man dann, zwecks Wieder  herstellung der Doppelbindungen,     halogen-          bezw.        halogenwasserstoffabspaltende    Mittel  einwirken, wie z. B.

   Zinkstaub und Essig  säure oder Alkohole,     Alkalijodide    oder kata  lytisch angeregten Wasserstoff einerseits,     resp.     tertiäre Basen wie     Pyridin    oder     Dimethyl-          anilin,    ferner Salze von     Carbonsäuren    wie       Alkaliacetate    anderseits. Befindet sich die  Doppelbindung in     fl,        r-Stellung    zu einer neu  entstandenen     Ketogruppe,    so können durch  Halogenabspaltung in neutraler Lösung, z. B.

    mit Zinkstaub in Alkoholen, vorerst     i?,        7-          ungesättigte        Ketone    erhalten werden. Diese  lassen sich     gewünschtenfalls    nachträglich  durch saure oder basische Mittel in a, ss  ungesättigte     Ketone    überführen, wie sie bei  der     Enthalogenierung    in saurem oder basi  schem Milieu direkt erhalten werden.  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Darstellung eines unge  sättigten     Neopregnandions.    Das Verfahren  ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf       A'-Neopregnenolon    ein Oxydationsmittel ein  wirken lässt.  



  Das so gewonnene Neoprogesteron ist  mit dem bekannten Progesteron     isomer    und  schmilzt bei     217-218'.    Seine spezifische  Drehung ist     [a]D    =     +    48   in Chloroform.  



  Der Ausgangsstoff lässt sich beispiels  weise durch Umsetzung von trans-Dehydro-         androsteronacetat    mit a,     a-Dihalogenpropion-          säurederivaten,    anschliessende Halogenwasser  stoffabspaltung,     Verseifung    und     Decarboxy-          lierung    gewinnen.  



  Die Überführung der freien     Ringcarbinol-          in    die     Ringketogruppe    kann mit all den für  solche Reaktionen Bekannterweise verwend  baren Oxydationsmitteln erfolgen, beispiels  weise mit Chromsäure und Eisessig,     finit    Per  manganaten und dergleichen.

   Es können  aber auch Metalle oder Metalloxyde der  Kupfer-, Eisen- oder Platingruppe, ferner  Zink oder auch solche Metalle enthaltende  Mischungen     bezw.    Legierungen,     gegebenen-          falis    unter vermindertem Druck, in Gegen  wart     inerter    Gase und/oder in Kombination  mit Wasserstoffakzeptoren, wie     Ketone,    Al  dehyde oder ungesättigte Verbindungen, ver  wendet werden. Ferner kann die Reaktion  vorteilhaft mittels     Metallalkoholaten    (z. B.

         Aluminiumbutylaten,        -propylaten,        Magnesium-          halogenalkoholaten)    bei Gegenwart von Car  bonylverbindungen, beispielsweise     Ketone,     wie Aceton,     Cyclohexanon,    durchgeführt  werden.  



  Die nach diesem Verfahren erhältliche  neue Verbindung soll therapeutische Ver  wendung finden oder als Zwischenprodukt  zur Darstellung therapeutisch wertvoller Ver  bindungen dienen. Sie weist eine sehr hohe  Corpus     luteum-Hormonwirksamkeit    auf. Dies  ist um so erstaunlicher, als bekanntlich bei  sehr geringfügigen Änderungen des     Prog-          esteronmoleküls    die Wirksamkeit verschwin  det.

   So erweist sich zum Beispiel das     dl-          Progesteron    als gänzlich unwirksam. Über  dies war es sehr überraschend, dass die Oxy  dation eines     Neopregnenolons    zu einem neuen  hochwirksamen     progesteronähnlichen    Körper  führt, nachdem durch Oxydation von     iso-          Pregnenolon    lediglich das bekannte Prog  esteron erhalten wird.    <I>Beispiel:</I>  63 Teile     Neopregnenolon,    25 Teile     Alu-          miniumtertiärbutylat,    120 Teile Aceton und  300 Teile Benzol werden 15 Stunden am       Rückfluss    zum Sieden erhitzt.

   Die erkaltete           Benzollösung    schüttelt man mit verdünnter  Schwefelsäure und verdampft sie im Vakuum.  Der Rückstand wird mit Äther versetzt, das  Kristallpulver     abfiltriert    und aus Alkohol  umkristallisiert. Man erhält so ein mit  dem     bekannten    Progesteron     isomeres    neues       A4-        Pregnendion,    das Neoprogesteron vom  P. 217 bis 218   und der spezifischen Drehung       (a]    D =     +    48   in Chloroform.  



  Die Reaktion kann auch mit einem andern       Metallalkolat,    z. B. mit     Aluminiumpropylat     oder einem     Magnesiumhalogenalkoholat    und in  Gegenwart einer andern     Carbonylverbindung,     beispielsweise     Cyclohexanon,    durchgeführt  werden. Auch Metalle oder Metalloxyde, wie  z. B. der Kupfer-, Eisen- oder Platingruppe,  ferner Chromsäure oder     Permanganate    können  Verwendung finden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung eines unge sättigten Neopregnandions, dadurch gekenn zeichnet, dass man auf d'-Neopregnenolon ein Oxydationsmittel einwirken lässt. Das so gewonnene Neoprogesteron ist mit dem bekannten Progesteron isomer und schmilzt bei 217-218 . Seine spezifische Drehung ist [a]" = + 48 in Chloroform. Die neue Verbindung soll therapeutische Verwendung finden oder als Zwischenprodukt zur Darstellung therapeutisch wertvoller Ver bindungen dienen.