CH215815A

CH215815A - Verfahren zur Herstellung von Dihydrotestosteron.

Info

Publication number: CH215815A
Authority: CH
Inventors: Schering A G
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1937-10-05
Filing date: 1938-09-29
Publication date: 1941-07-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Dibydrotestosteron. Vorliegende Erfindung betrifft ein Ver fahren zur Herstellung von Dihydrotestoste- ron aus Androstandion. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man im Andro- standion die in 3-Stellung befindliche Keto- gruppe durch Einwirkung eines, Ketonreagenz blockiert und im so erhaltenen Monoderivat durch Behandlung mit einem Reduktions mittel die freie Ketogruppe in die OH-Gruppe überführt,

wonach aus dem so .erhaltenen Di- hydrotestosteronderivat durch hydrolysie- rende Mittel das bekannte Dihydrotestosteron freigesetzt wird, das als Arzneimittel oder als Zwischenprodukt für .die Herstellung von Arzneimitteln Verwendung finden soll.

Für die Überführung des Androstandions in sein 3-iVIonoderi@rat sind als Ketonreagen- zien die üblichen Stoffe, die Ketone in De rivate überzuführen vermögen und aus denen durch Hydrolyse die freie Ketongruppe zu rückgebildet werden kann, wie z. B. Semi- karbazid, Phenylhydrazin bezw. seine Sub- stitution.sprodukte, wie z.

B. Nitrophenyl- hydrazin, Hydroxylamin und dergleichen ge eignet.

Die erwähnten Ketonreagenzien haben die gemeinsame Eigenschaft, mit Netonen Kon densationsprodukte unter Wasserabspaltung zu bilden, die wieder .aufgespalten werden können, wobei die freien Ketone gebildet werden. Sie sind zum Beispiel beschrieben in Houben "Methoden der Organischen Chemie", 3. Aufl., z. Bd., S. 572-573.

Um in dem 3-Monoderivat die freie Keto- gruppe zur Hydroxylgruppe umzuwandeln, wird es einer Behandlung mit reduzierenden Mitteln unterworfen, die, wie sich zeigte, die blockierte Ketogruppe im wesentlichen unangegriffen lassen. Als besonders geeignet hat sich zum Beispiel die Reduktion mit Na trium in Alkohol erwiesen, jedoch können auch andere an sich bekannte Verfahren Ver wendung finden.

So kann zum Beispiel die Reduktion nach dem Verfahren von Meer wein und Ponndorf mit Alkoholen in Gegen wart von Aluminium- oder #iIabnesiuma.llzo- holaten durchgeführt werden.

Um aus diesem Reduktionsprodukt das zugehörige Oxyketon (Dihy drotestosteron) zu erhalten, wird dasselbe vorzugsweise ohne weitere Reinigung, hydrolytisch aufgespal ten, vorzugsweise mit Säure, z. B. mit Salz- #zäure, Schwefelsäure, Oxalsäure usw. am be sten in alkoholischer Lösung.

Falls erforderlich kann -das Hvdrierungs- produkt in bekannter Weise gereinigt wer den, z. B. durch Umkristallisation, Destilla tion im Hochvakuum oder indem man es der Behandlung mit besonderen Ketonreagenzien unterwirft, besonders dem so,- #ena.nnten Gi- rard Reagenz (Trimethyl-ammonium-Essib- sätire-hydrazid-hydrochlorid) usw.

Das erfindungsgemässe Verfahren sei an Hand des nachstehenden Beispiels noch näher erläutert.

Beispiel: 300 mg Androstandion-monosemicarbazon, jarbestellt durch Umsetzung von Androstan- dion-3. 17 mit. 1 Mol Semikarbazid, wurden in 75 ein:' abs. Isopropanol gelöst und in der Siedehitze während 25 Minuten mit Natrium bis fast zur Sättigung versetzt.

Das heisse Gemisch wurde .schnell aiisbebossen, vom un verbrauchten Natrium befreit, die erstarrte Kristallmasse in Wasser gelöst und unter Kühlung mit verdünnter Schwefelsäure bis zur schwach alkalischen Reaktion neutrali siert. Das Reaktionsprodukt wurde sorgfältig mit Äther oder Chloroform ausgezogen und aus verdünntem Alkohol kristallisiert erhal ten. Ausbeute 180 m--. In entsprechender Weise gelang die Reduktion auch mit Na- 1 rium in Äthanol.

180 mb des Reduktionsproduktes wurden in einer -Mischung von 20 ein' Alkohol und 10 cm' 2-n wässii,

- er Schwefelsäure eine halbe Stunde gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung durch Ausäthern wurde das Produkt in alkoholischer Lösung mit einer Lösung von etwa 50 inny des Chlorides vom Trimethyl- ammonium-essigsäure-livdrazid in Alkohol vereinigt und nach Zusatz von 0,5 cm' Eis essig eine halbe Stunde in gelindem Sieden gehalten. Die Reaktionslösung wurde in Was ser ge--ossen,

in dem zur annähernden Neu tralisation der Essigsäure 420 mg 1\Ta2C03 0,elöst waren. Nach dem Entfernen des keton- freien Anteils durch :',\.usäthern wurde die wässrige Lösung mit verdünnter Schwefel- säure an.o-esätiert;

sie trübte sich und wurde nach fünfstündigem Aufbewahren bei Zim mertemperatur ausge,11thert. Nach Umkristal- '.isieren aus verdünntem Alkohol und ver- fltinntem Aceton wurde Androstanol-1.7-on-3 (1)ihydrotestosteronl vom Schmelzpunkt<B>177</B> bis 178 erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH: EMI0002.0093 Verfahren <SEP> zur <SEP> Ilerstellun,-- <SEP> von <SEP> Dili.-dro 1-1-oaeron, <SEP> dadurch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <tb> Androstandion <SEP> durch <SEP> Umsetzung <SEP> mit <SEP> einem <tb> T#etonrea@"-enz <SEP> in <SEP> sein <SEP> 3-Monoderivat <SEP> über führt, <SEP> im <SEP> -ebildeten <SEP> Monoderivat <SEP> die <SEP> freie <tb> Fe o""ruppe <SEP> durch <SEP> Einwirkung <SEP> eines <SEP> Reduk 1ior@smittas <SEP> in <SEP> die <SEP> OH-Grnppe <SEP> überführt <SEP> und <tb> ans <SEP> dem <SEP> so <SEP> erhaltenen <SEP> 1)ihydrotestosteron derivat <SEP> durch <SEP> hydrolvsierende <SEP> Mittel <SEP> das <SEP> Di hvdrotestosteron <SEP> freisetzt.

UNTERANSPRÜCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gel@eniizeiehnel-. dass man als Keton- rea,genz Semikarbazid verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da dureh gekennzeichnet, dass man als Keton- reiigeiiz Pheovlbydrazin verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet. dass man als Keton- reaelenz IIvdroxylamin verwendet. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, da- dureh o;elkf-nnzeiehnet. dass man als R:eduk- lionsmitiel durch Ein-,virknng von Alkali metall auf Alkohole erhaltener na.szierender Waserstoff verwendet. :i. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Reduk- tionsmittel Alkohole in Gegenwart von Alu- miniumalkoholaten verwendet.

6. \'erfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Reduk tionsmittel Alkohole in Gegenwart von Ma- gnesiumalkohola.t verwendet. 7. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse des Dihy drotestosteronderivates mittels Säuren durchgeführt wird.