CH215816A - Verfahren zur Herstellung von Dihydrotestosteron. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Dihydrotestosteron.       Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung des als Arznei  mittel oder als Zwischenprodukt für die Her  stellung von Arzneimitteln zu verwendenden       Dihydrotestosterons,    das dadurch gekennzeich  net ist, dass man     Androstandion    durch Be  handlung mit einem     acetalisierenden    Mittel  in das     3-Monoacetal    überführt,

   in diesem die  freigebliebene     Ketogruppe    durch Einwirkung  eines Reduktionsmittels in die OH-Gruppe  umwandelt und aus dem so erhaltenen     Di-          hydrotestosteronacetal    das bekannte     Dihydro-          testosteron    durch Hydrolyse freisetzt.  



  Als     acetalisierendes    Mittel hat sich ins  besondere     o-Ameisensäureester    bewährt. Man  kann aber auch andere     Acetale,    wie     Aceton-          diäthylacetal    auf das     Androstandion        einwirken     lassen, wobei, besonders in Gegenwart von  Katalysatoren, eine     Umacetalisierung    statt  findet.  



  Die Reduktion der freien     Ketogruppe    zur     Ry-          droxylgruppe    kann z. B. mit Natrium in     Alkohol       erfolgen, doch können auch andere an sich  bekannte Verfahren, zum Beispiel die Reduk  tion nach Meerwein     und        Ponndorf    mit Al  koholen in Gegenwart von     Aluminium-    oder       Magnesium-Alkoholaten    angewandt werden.  



  Die     hydrolytische    Freisetzung des     Dihydro-          testosterons    aus dem Reduktionsprodukt kann  vorzugsweise ohne weitere Reinigung erfolgen.  Man bedient sich dazu mit Vorteil einer       Säure,    wie z. B. Schwefelsäure, Salzsäure usw.,  am besten in     alkoholischer    Lösung.  



  Falls erforderlich, kann das     Hydrierungs-          produkt    in bekannter Weise gereinigt werden,  zum Beispiel durch     Umkristallisieren,    Destil  lieren im Hochvakuum oder durch Behand  lung mit besondern     Ketonreagenzien,    insbe  sondere dem sogen.     Girard-Reagens        (Tri-          methylammonium    -     Essigsäurehydrazid    -     hydro-          chlorid)    usw.  



  <I>Beispiel 1:</I>  1,44 g     Androstandion        (Schmp.    132  ,       (a)D        -,-   <B>113,6"</B> in Chloroform) werden in      10     em3    Benzol gelöst und mit 2 g     Ortlio-          Ameisensäureäthylester,    1,4 g absolutem Al  kohol und 10 Tropfen einer 8,4     "/oigen    abso  lut     alkoholischen    Salzsäure zersetzt. Die  Lösung wird eine Stunde auf 75" erhitzt.

    Das Reaktionsprodukt wird     darin    mit     niethyl-          alkoholischer    Natronlauge alkalisch gemacht,  in Wasser gegossen und mit Äther     extrahiert.     Die ätherische Lösung wird mit Wasser ge  waschen, getrocknet und verdampft.

   Der  kristallinische Rückstand wird aus     pyridin-          haltigem    Alkohol umkristallisiert und liefert  das in der     3-Stellung        acetalisierte        Andro-          standion    vom     Schmp.    123   und der     Drehung          (a)D        -f-    82   (Chloroform).  



  1 g des     Acetals    wird in reinem     n-Prop3-1-          alkohol    gelöst und auf 100" erhitzt.     Wälirend     des     Erhitzens    werden 2 g Natrium     eingetragen.     Das Erhitzen wird fortgesetzt, bis alles Na  trium gelöst ist. Nach dem Abkühlen wird das  Reduktionsprodukt in     Wasser        gegossen    und       in    Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird  mit Wasser gewaschen und verdampft, der  Rückstand wird mit     wässrig-alkoholischer          Salzsäure    15     Dlinuten    auf dem Wasserbad  erhitzt.

   Durch Eingiessen in Wasser, Extrak  tion mit Äther, Waschen, Trocknen und Ver  dampfen des Äthers erhält man als kristal  linischen Rückstand das     Dihydrotestosteron,     das durch Kristallisation aus Essigester ge  reinigt wird und einen     Schmp.    von<B>177'</B> und  eine Drehung von     (a)D        -f-    32" (in Alkohol)  besitzt.  



  <I>Beispiel 2:</I>  1,44 g     Androstandion-3,17    werden in  10 cm' Benzol gelöst und 0,85 g     Ortho-          ameiseiisä,ureäthylester,    0,7 g     absoluten    Al  kohol und 5 Tropfen 8     "/oige    alkoholische       Salzsäure        hinzugefügt.    Nach einstündigem Er  hitzen auf<B>75"</B> wird aufgearbeitet und als  Rohprodukt ein     Kristallisat    erhalten.

       Dureh     weitere Reinigung aus     pyridinhaltigem    Alko  hol wird     Alidrostandion-3,17-diäthyl-acetal-3     erhalten,     Schmp.        121-1230,        (a)'        D'-+        7ä,6"          (Dioxan).     



  In eine auf 100 " erhitzte Lösung von  100 mg     Androstalidion-3,17-Diätliylacetal-3          in    5     cm3        n-Propylalkohol    werden 200 mg    Natrium     eingetragen.    Nach der     Auflösung     des Natriums wird mit     Wasser    versetzt und  mit     Ätlier    aufgenommen. Die     ätherisehe    Lö  sung wird neutral. gewaschen, getrocknet und  verdampft.

   Der     Rückstand    wird in Alkohol       z        -itif,        --eiioiiinieiittilddie.ilkoliot"scheLiisungiiach   <B>1</B>  Zusatz von etwas     verdünnter    Salzsäure 15       Minuten    auf dem     Wasserbad    erhitzt. Danach  wird wieder     finit        Wasser    versetzt, mit Äther  aufgenommen und die ätherische Lösung ge  waschen, getrocknet und verdampft.

   Der  Rückstand lieferte bei der Kristallisation aus       Essrester        1)iliydrotestosteron    vom     Sclimp.     <B>176 -177</B> " und der Drehung     (a)C        =        +    32 "  (     AllLuhul).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Verstellung von Dihydro- testosteron, dadurch gekennzeichnet, dass man Androstandion durch Behandlung mit einem acetalisierenden -Mittel in sein 3-3loiioacetal überführt,

   in diesem die freigebliebene Keto- gruppe durch Einwirkung eines Reduktions mittels in die 01-1-Gruppe umwandelt und aus dein so erhaltenen Dihvdrotestosteron- acetal das Dili3#drotes'tosteroily durch Hydro- l.yse freisetzt. UNTERANSPRüCHE: 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dal) inan als acetali- sierendes Mittel o- Aineisensäureester ver wendet. 2. Verfahren naeh Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als acetali- sierendes -Mittel ein Acetal in Gegenwart eines Katalysators verwendet. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und LTnteransprueli 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als acetalisierendes -Mittel ein Keton- diacetal verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Reduk tionsmittel durch Einwirkung von Alkali metall. auf Alkohole erhaltenen naszierenden Wasserstoff verwendet. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Reduk- tionsmittel Alkohole in Gegenwart von Alu- miniumalkoholaten verwendet. 6. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Reduk tionsmittel Alkohole in Gegenwart von Nagne- siumalkoholaten verwendet. 7. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse des Testosteronacetals mittels Säuren durch führt.