CH227032A

CH227032A - Verfahren zur Herstellung eines Insulin-Präparates.

Info

Publication number: CH227032A
Authority: CH
Inventors: Aktiengesellsc Farbenindustrie
Original assignee: Ig Farbenindustrie Ag
Priority date: 1950-07-27
Filing date: 1939-06-29
Publication date: 1943-05-15
Also published as: CH290638A

Description

Verfahren zur Herstellung eines Insulin-Präparates.

Es ist bekannt, die blutzuckersenkende Wirkung des Insulins dadurch zu verlängern, daB man es in eine in der Gewebfl ssigkeit schwer l¯sliche Verbindung überführt und dadurch die Resorption des Hormons verz¯gert. So hat man zum Beispiel Protamine und Histone mit dem Insulin in Wechselwirkung gebracht und Verbindungen erhalten, welche durch Zusatz von Puffersubstanzen ausge- fällt werden und welche unter der Bezeich- nung Protamin-bezw. Histoninsulin bekannt geworden sind. Weiter ist bekannt, dass man die verzögernde Wirkung der so erhaltenen Stoffe-z.

B. der Protamininsuline- wesentlich steigern kann, wenn man zinkhaltige Insulinpräparate benutzt, sei es nun, dass man von dem aus dem Hormon mit Zinksalzen entstehenden bekannten sogenannten Zinkinsulin ausgeht, sei es, daB man diesen Stoffen noch zusätzliche Zinksalze einver leibt. Weiter sind in der Literatur aluminium- und calciumhaltige Verbindungen des Insulins, teils mit Protaminen, teils ohne solche beschrieben. Diese und andere Metallver- bindungen des Insulins haben keine praktische Anwendung gefunden, während die entsprechenden Protamin-Zink-Verbindungen eine wachsende klinische Bedeutung zeigen, obgleich letztere bezüglich einer guten Ver träglichkeit bekanntlich noch zu wünschen brig lassen.

Es wurde nun gefunden, dass sich das Insulin Nebenso wie mit Zink-Calcium-und andern Salzen auch mit Magnesiumsalzen umzusetzen vermag, wobei, Substanzen entstehen, die ebenso wie das bekannte Zink-Insulin eine verzögernde Wirkung zeigen. Wie weiter gefunden wurde, vermögen Sdie so Nerhältlichen Magnesiumverbindungen. des Insulins mit den verschiedensten für die Herstellung von verzögernd wirkenden Insulinpräparaten in Betracht kommenden Stoffen, wie Protamin, Histon usw. zu reagieren. Man. erhalt so, wie Versuche ergaben, Stoffe mit verzögernder Wirkung, welche die entsprechenden Zinkver- bindungen an Verträglichkeit zum Teil wesentlich bertreffen.

Man kann das Verfahren so ausiiben, dass man das Insulin mit Magnesiumsalzen, wie beispielsweise Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Magnesiumaeetat versetzt und den erhaltenen Losungen den entspreehende Aminkörper (Protamin, Histon usw.) zugibt, worauf durch Ausfällung mit einem Puffer die neuen Verbindungen entstehen. Mit glei- chem oder ahnlichem Erfolg kann man das Verfahren auch so ausüben, dass man Magne- siumsalze mit magnesiumfreien Insulin- Protaminen reagieren lässt und dann die. Ausfällung mit Pufferlosung vollzieht.

Diese Arbeitsweise lässt sich nicht nur auf die eben genannten Modifikationen des Insulins anwenden, sondern auch noch auf andere Insu- linpräparate, welche bereits einen die Wirkung des Hormons verzögernden Zusatz ent halten, wie beispielsweise aueh auf Histon Insulin, Insulin-Protamin- oder Insulin Histonhydrolysate, ferner auf Verbindungen des Insulins mit hochmolekularen organischen Basen (z. B. Schweizer Patent Nr. 216822 und Zusatzpatente). Man kann jedoch auch in allen Fällen die Magnesiumsalze in einer beliebigen Phase des Verfahrens auf das Insulin einwirken lassen. Das Verfahren lÏ¯t sich sowohl auf amorphes Insulin als aueli auf seine kristalline Form anwenden, welche geringe Mengen Zink enthält.

Auch kann man das nach dem Schweizer Patent Nr. 219800 darstellbare Insulinpräparat dem Verfahren der Erfindung unterwerfen.

Die nach den vorstehenden Arbeitsweisen des erfindungsgemässen Verfahrens erhält- lichen verschiedenen Verbindungen des Insulins zeigen eine ausgesprochene protrahierte Wirkung bei einwandfreier Verträglichkeit.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfaliren zur Herstellung eines PrÏparates aus Insulin, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Insulin, Forellen sperma-Protamin und ein Magnesiumsalz, in in Amasser gelöst ist, aufeinander einwirken lässt.

Beispiel :
182 mg Insulin werden in 1, 4 cm3 n/10 Salzsäure gelöst, 30 mg Forellensperma- Protamin in wenig Wasser gelöst der Insulin losung hinzugefügt und weiterhin 6@ mg Magnesiumsulfat (mit 7 H2O). Darauf wird das Volumen auf 70 cm3 gebracht, 2.0g Harnstoff zugegeben und mit sekundärem Natrium- phosphat auf pn = 6, 5 eingestellt. Der entstandene Niederschlag stellt das protrahierend wirkende Protamin-Maglle3iumin3ulin dar, in dem das Anion des Magnesiumsalzes nicht mehr auftritt.

Das Produkt ist ein farbloses, in Wasser schwer lösliches Pulver, welches sich auf Zusatz von Säure löst. Aus dieser Lösung fÏllt Natronlauge einen Niederschlag aus, der bei weiterem Zusatz von Lauge wieder in Lösung geht.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung eines Insulin- präparates, dadurch gekennzeichnet, dass man das Insulin, Forellensperma-Protamin und ein Magnesiumsalz, welches in Wasser gelöst ist, aufeinander einwirken lässt.

Das Produkt ist ein farbloses, in Wasser schwer lösliches Pulver, welches sich auf Zusatz von SÏure löst. Aus dieser Lösung fällt Natronlauge einen Niederschlag aus, der bei weiterem Zusatz von Lauge wieder in Lösung geht.