CH228548A - Verfahren zur Herstellung von trans-Oestradiol aus cis-Oestradiol. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     trans-Oestradiol    aus     eis-Oestradiol.       Es ist bekannt, dass bei der Reduktion  von     ketogruppenhaltigen        Sexualhormonen    zu  den entsprechenden Alkoholen, wie zum Bei  spiel bei der Reduktion des     Oestrons,    des       Dehydroandrosterons,    des     trans-Androste-          rons        und    dergleichen, ein Gemisch     isomerer     Alkohole entsteht,

   das sich nur durch die  Stellung der durch Reduktion gebildeten     OH-          Gruppe    am     Kohlenstoffatom    17 unterschei  det. So entstehen zum Beispiel     aus    dem       Oestron    sowohl das     cis-Oestradiol,        in    dem  die OH-Gruppe am     Kohlenstoffatom    17 und  die benachbarte     Methylgruppe    in     eis-Stellung     zueinander stehen, als auch das     trans-Oestra-          diol,    in dem diese Gruppen in     trans-Stellung     zueinander angeordnet sind.

   Durch geeignete  Auswahl der     Reduktionsbedingungen    gelingt  es zwar, das Gleichgewicht der Reaktionspro  dukte     zugunsten    des einen oder des andern       Isomeren    zu verschieben. Es ist aber nicht  möglich, die Bildung des einen     Isomeren    voll  ständig zu     unterbinden.    Da sich nun die bei  den     Isomeren    in     ihren    physiologischen Eigen-         schaften    wesentlich unterscheiden (so weist  zum Beispiel das     cis-Oestradiol    nur etwa ein  Zehntel der Wirksamkeit des     trans-Oestra-          diols    auf),

   bedeutet diese bisher unvermeid  bare Bildung des weniger wirksamen     Isome-          ren    einen Verlust an physiologischen Einhei  ten. Verfahren, diesen Verlust zu vermeiden  oder zu verringern, besitzen daher grosse tech  nische     Bedeutung.     



  Es ist auch bekannt, die Alkoholgruppe  in     17-Stellung    der     Cyclopentanopolyhydro-          phenanthrenderivate    durch Oxydation in die  Betongruppe überzuführen.  



  Es wurde nun     gefunden,    dass man zu     einer     erhöhten Ausbeute an     trans-Isomeren    gelangt,  wenn man entsprechend vorliegender Erfin  dung ein rohes, vorwiegend     cis-Oestradiol    ent  haltendes     cis-trans-Oestradiolgemisch    unter  intermediärem Schutz der     phenolischen        Hy-          droxylgrupl:

  e        axydiext        und        @dureoh        Itedüktion     der entstandenen     Ketogruppe    ein an     trans-          Oestradiol    stark     angereichtertes    Gemisch her  stellt, aus     dem,    so erhaltenen     Gemisch    das           trans-Oestradiol    abscheidet und das dabei an  fallende     cis-Isomere    erneut dem Verfahren  unterwirft.

    
EMI0002.0003     
  
    CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H
<tb>  LOH <SEP> OH
<tb>  R-(\/ <SEP> I <SEP> RJ
<tb>  cis-Oestradiol <SEP> trans-Oestradiol
<tb>  Oxydation <SEP> Trennung
<tb>  CH3 <SEP> 0 <SEP> CH3 <SEP> 11
<tb>  <U>1</U>I <SEP> @ <SEP> \ <SEP> <U>@</U>@ <SEP> OH
<tb>  --% <SEP> Reduktion
<tb>  R <SEP> \/J <SEP> R_I: <SEP> <B>)I#,</B>@
<tb>  Oestron <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> traps- <SEP> und
<tb>  cis-Oestradiol       Für die Oxydation eignen sich alle Oxy  dationsmittel, die eine sekundäre Alkohol  gruppe in eine     getogruppe    überzuführen ver  mögen. Als besonders zweckmässig hat sich  dabei     Chromsäureanhydrid    erwiesen.  



  Zum intermediären Schutz der     phenoli-          schen        Hydroxylgruppe    während der Oxyda  tion kann man diese in eine Gruppe umwan  deln, die man durch Hydrolyse leicht wieder  in die     Hydroxylgruppe    überführen kann,  zum Beispiel durch Überführung in die an  organischen oder     organischen    Ester oder  Äther und dergleichen. Als besonders vorteil  haft hat sich dabei die     Benzoylierung    der       phenolischen        Hydroxylgrruppe    im     Oestradiol     erwiesen.  



       Beispiel   <I>1:</I>  0,36 g eines     cis-trans-Oestradiolgemisches,     das vorwiegend     cis-Oestradiol    enthält, wer  den nach     Schotten-Baumann        benzoyliert.    Das       benzoylierte    Produkt wird in 100 cm' Eis  essig gelöst und mit 106 mg Chromsäure  (1,2     Mol)    in 100     cm@    Eisessig tropfenweise  bei Zimmertemperatur versetzt. Man lässt  über Nacht stehen. Dann giesst man das Reak  tionsgemisch in die fünffache Menge Wasser    Die folgenden Formelbilder sollen das Ver  fahren an Hand des     Oestradiols    näher erläu  tern    und     äthert    aus.

   Der Äther wird mit Soda und  Wasser gewaschen und anschliessend getrock  net. Der Ätherrückstand schmilzt bei 200 bis  210 . Man kristallisiert ihn aus Alkohol um  und erhält in einer Ausbeute von 70-80  das reine     Oestronmonobenzoat.    Dieses Pro  dukt     wird    in     Propylalkohol    mit metallischem  Natrium unter Erwärmen auf dem siedenden  Wasserbade verseift und gleichzeitig zum       Oestradiol    hydriert. Das     Hydrierungsgemisch     wird nach beendeter Reaktion mit verdünnter  Schwefelsäure angesäuert und erschöpfend  mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wird  getrocknet und durch     Abdestillieren    vom Lö  sungsmittel befreit.

   Der hinterbleibende Rück  stand wird aus Methanol umkristallisiert,  wobei man 85 % der Ausbeute als reines     trans-          Oestradiol    mit den aus der Literatur bekann  ten physikalischen Konstanten erhält. Das  daneben anfallende     cis-Oestradiol    wird er  neut in den Prozess zurückgeführt.  



  <I>Beispiel 2:</I>  Man verfährt nach Beispiel 1 bis zur Ge  winnung des reinen     Oestronmonobenzoats.     Dieses wird bei 60-80  in Methanol gelöst      und     in    Gegenwart von Nickelkatalysator  nach     Raney        im.        eIgeschlossenen    Gefäss mit  Wasserstoff bis zur Aufnahme von 1,1     1VIol     Wasserstoff geschüttelt, wobei man die Tem  peratur von 60-80  aufrechterhält. Nach  Unterbrechung der Wasserstoffaufnahme  kühlt man auf Zimmertemperatur ab, filtriert  den Katalysator ab und entfernt aus dem Fil  trat das     Lösungsmittel    durch Eindampfen im  Vakuum.

   Der hinterbleibende Rückstand,  das     Oestradiolmonobenzoat,    wird mit alkoho  lischer Kalilauge verseift. Aus der     Versei-          fungsflüssigkeit        lässt        sich    nach     Ansäueirn    mit  verdünnter Schwefelsäure das     Oestradiol        aus-          äthern,    das, wie     in        Betspiel    1     beschrieben,     in     trans,

  -        und        cis-Oes@tradiol        getrennt        wisrd,     wonach man     :letzteres        erneut    dem     Verfahren     unterwirft.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von trans- Oestradiol, dadurch gekennzeichnet, dass man ein rohes, vorwiegend cis-Oestradiol enthal- tendes Oestradiolgemisch unter intermediärem Schutz -der phenolischen Hydroxylgruppe oxydiert und durch Reduktion der dabei ent standenen Ketogruppe ein an trans-Oestra- diol stark angereichtertes Gemisch herstellt,

   aus dem so erhaltenen Gemisch das trans- Oestradiol abscheidet und das dabei anfal lende cis-Isomere erneut dem Verfahren unterwirft. UN TERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Oxydation mit Hilfe von Chromsäure durchgeführt wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass der intermediäre Schutz der phenolischen Hydrogylgruppe vor der Oxydation durch Überführung in eine Gruppe, die sich durch Hydrolyse leicht wie der in die Hydroxylgruppe zurückverwandeln lässt, erfolgt.