CH234258A - Verfahren zur Herstellung von Testosteronacetat. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Testosteronacetat.       Wir haben gefunden, dass man aus Steroid  alkoholen zu neuen wertvollen Derivaten ge  langen kann und diese gegebenenfalls in  Hormonpräparate überführen kann, wenn  man Steroidalkohole der Einwirkung der       Acetale,        Enoläther,        Thioacetale,        Thioenol-          äther    von     Ketonen    und Aldehyden oder der  Derivate von     Ketonen    und Aldehyden,

   welche  an Stelle des     Carbonylsauerstoffatoms    zwei  Halogenatome enthalten oder welche an  Stelle der     Hydroxylgruppe    der     Enolform    ein  Halogenatom enthalten,     unterwirft    und ge  gebenenfalls die erhaltenen Produkte - inso  fern diese in ihren Molekülen eine     Keto-          gruppe    enthalten - der Einwirkung von  reduzierenden Mitteln und nachfolgend ge  gebenenfalls noch der Einwirkung von     acy-          lierenden    oder     ätherifizierenden    Mitteln  unterwirft und gegebenenfalls von den er  haltenen Produkten durch     hydrolisierende     Einwirkung die  <RTI  

   ID="0001.0019">   Keto-    oder     Aldehydgruppe     abspaltet und gegebenenfalls die hierdurch    freigemachte     Hydrogylgruppe    in an sich be  kannter Weise in die     Oxogruppe    überführt.       Unter    Steroidalkohole werden solche Alko  hole verstanden, welche     den.        Zyklopentano-          polyhydrophenanthren-Kern    enthalten.  



  Das Verfahren kann vorteilhaft mit     Ace-          talen    von     Ketonen,    insbesondere von     zykli-          sehen        Ketonen    ausgeführt werden. Solche  sind zum Beispiel die     Acetale,        zum    Beispiel  das     Diäthylacetal    des     Zykloheganons.    Als       Acetale    von Aldehyden sind die     Acetale    der       aromatischen    Aldehyde, wie die     Acetale    des       Benzaldehyds    verwendbar.

   Man kann aber  auch     Äthylmercaptale    oder     Äthylmercaptole,     wie das     Zyklohexanon-diäthylmercaptol    oder       Benzaldehyd    -     diäthylmercaptal,    oder aber       Thioenoläther,    wie zum     Beispiel    das     Zyklo-          hexanon-thioäthylenoläther    verwenden.

   Als  Halogenderivate von     Ketonen    oder Alde  hyden oder ihrer     Enolformen    verwendet man  vorteilhaft zum Beispiel das     1-Chlor-d-1,2-          zyklohexen        (Zyklohexenylchlorid),    Benza.l-           chlorid    usw. Anstatt den     Acetalen    oder       Enoläthern    kann man auch Gemische beste  hend aus     Ketonen    oder Aldehyden und       Acetalisierungsmitteln,    wie zum Beispiel  Ester der     Orthoameisensäure    verwenden.  



  Man kann als Steroidalkohole gesättigte  oder ungesättigte Alkohole verwenden. Vor  teilhaft sind solche Steroidalkohole verwend  bar, welche in     Stellung-5,6    eine     Doppelbin-          i    Jung enthalten, und welche die Alkohol  gruppe am     Kohlenstoffatom-3    tragen. Solche  sind zum Beispiel das Cholesterin, Stigma  sterin,     Cinchol,        Sitosterin        usw.     



  Bei einer vorteilhaften     Ausführungsform     des Verfahrens kann man     Dehydroa.ndro-          steron    verwenden, doch kann man auch andere       Ketonalkohole    wie zum Beispiel     Androsteron,          Pregnenolon,    usw. verwenden.

   Geht man  aus solchen Steroidalkoholen     aus,    welche in       i    ihrem Molekül noch eine     Ketogruppe    enthal  ten, wie zum Beispiel das     Dehy        droandro-          steron,        Pregnenolon    usw. aus, dann kann das       Steroidalkoholderivat,    erhalten nach der Ein  wirkung des     Ketonacetals    oder     Enoläthers          i    usw. gegebenenfalls, der Einwirkung von  reduzierenden Mitteln unterworfen werden,  wodurch die     Ketogruppe    zu einer Alkohol  gruppe umgewandelt wird.

   Die reduzierende  Einwirkung wird zweckmässig in alkalischem       i    Reaktionsmedium ausgeführt, wie zum Bei  spiel in irgendeiner alkoholischen Lösung  mit     Alkalimetallen    oder aber mit     Natrium-          hydrosulfit    oder mit sekundären Alkoholen  in Gegenwart von     Aluminiumalkoholaten.     



       i    Verwendet man zum Beispiel ein Derivat des       Dehydroandrosterons,    so gelangt man zu sol  chen Derivaten des     Androstendiols,    in welchen  die     Hydroxylgruppe    in     Stellung    3 mit einer       Keto-    oder     Aldehydgruppe    geschützt. ist.  In den so gewonnenen Produkten kann die  freie     Hydroxylgruppe    gegebenenfalls der  Einwirkung von     Acylierungsmitteln    oder       Atherifizierungsmitteln        unterworfen    werden.

    Als     Acylierungsmittel    können zum Beispiel  in     Pyridin    als Reaktionsmedium     Säureanhy        -          dride,    wie     Essigsäureanhydrid,        Propionsäure-          anhydrid    usw. oder aber Säurechloride, wie  zum Beispiel     Propionylchlorid,    Stearyl-         chlorid,        Benzoylelilorid,        Benzolsulfonylchlo-          rid    usw. verwendet werden.

       tberraschender-          weise    spalten     siele    während der     Acvlierung     die     Keto-    oder     Aldehydgruppen,    welche die       Hydroxy        lgruppe    in     Stellung-3    schützen.

    nicht ab.     Man    kann anstatt den     AcyIierungs-          mitteln        auch        Atherifizierungsmittel    verwen  den, so zum Beispiel unterwirft man die Al  koholate der freien     Hedroxylgruppen        dei,          Einwirkung    von     alkalierenden    Mitteln oder  aber die     Sulfonsäureester    der     Einwirkun-          von    Alkoholen.

   Aus den so gewonnenen Pro  dukten kann man gegebenenfalls die     Keto-          oder        Aldehydgruppe    durch     II@#drolyse    entfer  nen, wobei die      weiteren,        gc        ge        nüber    der     liy        dro-          lytischen        Einwirkung        empfindlichen    Grup  pen noch     unangegriffen        bleiben.     



       Die        Bereitung        des        Zvklohelanon-diä        th-        y1-          aceta.ls    kann     z@@-eckniässig    wie     fohrt    ausge  führt werden:     llaii    vermischt ?0 g     Zyklo-          hexa.non,    30 -     Orthoameisensäureenthylester     und ?8 g über     Kalzhinimetall    destillierten       abs.    Alkohol.

   Bei der Zugabe von zwei Trop  fen     konz.        Schwefelsäure    steigt die Tempera  tur auf ungefähr 55 .     Man    kocht dann 10     -,Nli-          nuten    lang unter     Riickfluss.    Nach     ungefähr          lstündig:

  em    Stehen versetzt man mit     wä.ss-          rigem        NH.,    bis zur alkalischen Reaktion       trocknet    mit     Kaliumkarbonat    und     destilliert     vom     Kaliumkarbonat        ini    Vakuum ab. Der  Vorlauf     wird    im     Vakuum    bei 40 mm Druck,  ungefähr bis     96     getrennt Hufgefangen. Die       Bauptfra.ktion    destilliert um     98         über.     



  Der     Äthvlä        ther    der     Enolforin    des     7,vlilo-          hexanons    kann  wie folgt hergestellt  -erden:  17g     Zyli#lolielanoiidiiitliylzicet;il        werden        wäh-          rend    ungefähr     ')    Stunden bei     ain    Ende  bei 175" wehalten. Inzwischen destillieren un  gefähr 4     @J    Alkohol über.

   Der     Riickstand        wird     im     Vakuum    bei ungefähr 45     min        Drtick    de  stilliert.     Man    erhält     ungefiilir        1lg        Enoläther.     Dieser kann bei     gesvöhiilichein    Druck     rektifi-          ziert;    werden und siedet     dann    zwischen<B>153</B>       bis        163 .     



  Das     Diäthylmercaptol    des     Zyklohexanons     wird     zweclimä        ssig    auf der folgenden Weise  hergestellt: ?5 g     Zyklohexanon,    1 g     Benzol-          t3    und<B>62</B> g     Athylmercaptan    wer-      den unter Eiskühlung geschüttelt. Das     Ge-          tnisch    wird bei Zimmertemperatur über Nacht  stehen gelassen.

   Hierdurch trennt man die  abgeschiedene     wässrige    Schicht ab und wäscht  das 01 mit Wasser oder mit Soda enthalten  dem Wasser     aus,    trocknet mit Natriumsulfat  und fraktioniert im Vakuum bei ungefähr  13 mm Druck. Das bei 117     bis    126  siedende  Destillat bildet das     Zyklohexanonmercaptol.     



  Aus dem     Mercaptol    kann man den     Thio-          enoläther    auf der folgenden Weise     gewinnen:     Man hält 10 g     Mercaptol    bei 155  in einem  Bad, dann erhöht man die Temperatur stu  fenweise auf 185 . Die gesamte Dauer des       Erhitzens    beträgt ungefähr 21/2 bis 3 Stun  den. Inzwischen destilliert     Mercaptan    über.  Das zurückbleibende<B>01</B> wird im Vakuum bei  1.5 mm Druck fraktioniert. Das zwischen  60 bis 64  destillierende Destillat bildet den  mit     Äthylmercaptan    gebildeten Äther der       Enolform    des     Zyklohexanons.     



  In dem Vorangehenden analoger Weise  kann man die mit andern Alkoholen oder       Mercaptanen    gebildeten     Acetale    oder     Enol-          äther,    oder aber die     Acetale    oder     Enoläther     anderer     Ketone    bereiten.  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung von     Testo-          steronacetat,    welches dadurch gekennzeichnet  ist, dass man auf     Dehydroandrosteron    solche  Derivate von     Carbonylverbindungen,    bei     wel-          ehen    an Stelle des     Karbonylsauerstoffes    min  destens ein -0- oder     -S-Ätherrest    sitzt, wie  zum Beispiel     Acetale,        Enoläther,        Thioacetale,          Thioenoläther    von     Ketonen    und Aldehyden,  einwirken lässt,

   den so erhaltenen     Dehydro-          androsteron-Abkömmling    - zweckmässig im  alkalischen Medium -der     Einwirkung    von  reduzierenden Mitteln, wie der Einwirkung  von Alkoholen und     Alkalimetallen    und das  Reduktionsprodukt, welches in Stelle 17 eine       Hydroxylgruppe    enthält, der Einwirkung  von     Acetylierungsmitteln,        wie    Essigsäure  anhydrid,     Acetylchlorid,    vorteilhaft in     Pyri-          din    als Reaktionsmedium, unterwirft,     aus    der  so erhaltenen,

   in Stelle 17 eine     acetylierte          Hydroxylgruppe    enthaltenden Verbindung,  die die     Hydroxylgruppe    in Stelle<B>3</B> schüt-         zende    Gruppe durch Hydrolyse abspaltet  und die hierdurch freigemachte     Hydroxyl-          gruppe    in die     Oxogruppe    überführt.  



  Das physiologisch wirksame     Testosteron-          acetat    ist     eine    bereits bekannte Verbindung  und soll als Heilmittel verwendet werden.  



  Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind  im Beispiel zu finden.  



  <I>Beispiel:</I>  Man hält 2 g     Dehydroandrosteron    und       22        ,4        cm'        Zyklohexanon-diäthylacetal        während     einer     1/2        Stunde    in einem Bad bei 135 bis  140 , dann erhöht man die Temperatur lang  sam - ungefähr in einer 1/4 Stunde - auf  175 bis 180  und hält ungefähr während 3/4       Stunden    bei 180 bis 185 .     Inzwischen    destil  lieren ungefähr 0,9 g eines alkoholhaltigen  Destillates über. Beim Abkühlen kristallisiert  der Rückstand.

   Man verreibt mit 2 cm' Me  thylalkohol, welcher einige Tropfen     Pyridin     enthält,     nutscht    die Kristalle ab und wäscht  in     Anteilen    mit insgesamt 4 bis 5     cm3,        Pyri-          din    enthaltendem, kalten Methylalkohol.

   Man  erhält ungefähr 2,1 bis 2,3 g des mit     De-          hydroandrosteron    gebildeten Äthers der     Enol-          form    des     Zyklohexanons.    Für eine eventuelle  Reinigung kann das Produkt aus ungefähr  der     50fachen    Menge     abs.    Alkohol, welcher  wenig     Pyridin    enthält, umkristallisiert wer  den. Das Produkt schmilzt um 180 ;     [a1D     _ -6  (in Benzol).  



  Man löst 1,5 g des obigen Produktes in  über Magnesium destillierten norm.     Pro-          pylalkohol,    in welchem zuvor eine geringe  Menge an Natrium gelöst wurde, dann gibt  man in einem Ölbad bei 100  ungefähr 1,5 g  Natrium in 15 bis 16 Anteilen hinzu. Die  Zugabe dauert 1/2 bis 1 Stunde. Nach dem  Lösen des Natriums kühlt man das Gemisch,  giesst es in 200 cm' Wasser und kühlt wäh  rend ungefähr 1 Stunde in Eis, dann     nutscht     man die Kristalle ab und wäscht mit Wasser.

    Man erhält in praktisch theoretischer Aus  beute das in der     Hydroxylg-ruppe    in Stelle 3  mit der     Enolform    des     Zykloheganons    sub  stituierte Derivat des     3,17-Androstendiols.     Man kann für eine eventuelle Reinigung aus      der 8fachen Menge     abs.    Alkohol, welcher  einige Tropfen     Pyridin    enthält,     umkristalli-          sieren.    Das Produkt schmilzt um 161 bis  164 :     [aID    = -52  (in Benzol).  



  Die     Acetylierung    der     Hydroxylgruppe    in       Stelle    17 des obigen Produktes kann zum       Beispiel    mit     Essigsäureanhydrid    ausgeführt  werden. So zum Beispiel übergiesst man 0,3 g  des obigen um 161 bis 164  schmelzenden  Derivates des     Androstendiols    mit 2,1 cm'  trockenem     Pyridin    und     gibt    0,3 cm'     Essig-          säureanhydrid    hinzu. Nach 24stündigem Ste  hen verdünnt man mit Wasser, putscht die  Kristalle ab und wäscht mit Wasser, welches  wenig     Pyridin    enthält.

   Man erhält in prak  tisch     theoretischer    Ausbeute das in Stelle     '3'     mit der     Enolform    des     Zyklohexanons    substi  tuierte Derivat des     Androstendiol-17-Ace-          tates.    Man kann für eine eventuelle Reini  gung aus der ungefähr 12fachen Menge     abs.     Alkohol, welcher einige Tropfen     Pyridin     enthält,     umkristallisieren.    Das Produkt  schmilzt bei 146 bis 149 ;     [a]D    = -64   (in Benzol).  



  Man rührt 0,27 g des obigen Produktes  mit 1 cm' norm. Salzsäure während unge  fähr 30 bis 60 Sekunden auf dem Wasser  bad. Ein starker     Zyklohexanongeruch    kann  wahrgenommen werden. Man kühlt, putscht  die Kristalle ab und wäscht mit Wasser. Man  erhält in beinahe theoretischer Ausbeute das       3.17-Androstendiol-17-monoacetat.    Zu einer  eventuellen Reinigung löst man das Produkt  in ungefähr der 7fachen     Menge    Aceton und  gibt ungefähr die einfache Menge an Was  ser hinzu. Das Produkt schmilzt um 148"  und hat ein spezifisches     Drehungsvermögen     in Benzol um -60 .  



  Die Überführung des     17-Monoacetates    des       Androsten-3,17-diols    in     Testeron-acetat    kann  wie folgt ausgeführt werden:  0,2 g     Androstendiol-17-acetat    werden  unter     Rticli:fluss    mit 3,3 cm' trockenem Ace  ton, 0,66 g tertiärem     Aluminiumbiitylat    und  mit 18 cm' trockenem Benzol erhitzt. Nach  11stündigem Kochen     -wird    das gekühlte Re-         ahtions-ciniseh        ersi    mit- normaler Schwefel  säure,     dann    mit Nasser gewaschen.

   Jetzt  wird die     Benzolsehicht    mit Natriumsulfat       getrocknet    und dann in Vakuum zur Trockne  verdampft. Der     -eilweise    kristalline Rück  stand wird mit<B>0,5</B>     ein'        Petroläther    (Siede  punkt 50 bis 60  C) vermischt.

   Die Kristalle  werden geputscht     und    mit wenig     Petroläther     gewaschen.     3la.n    erhält     -ungefähr    0,12g     Te-          stosteronacetat    in Form von schneeweissen  Kristallen, welche bei     ungefiibr    141" schmel  zen und ein spezifisches     Drehbewegungsver-          mögen    in     abs.    Alkohol von ungefähr     -I-    88   zeigen. Aus der Mutterlauge können noch  weitere     Mengen    isoliert werden.

      Man kann auch anstatt dem     Zyklo-          hexanon-diacetal    einen     Zvklohexanon-enol-          äther    verwenden. Doch kann man mit andern  Alkoholen gebildete     Acetale    von andern     Ke-          tonen    oder     Aceta.le    von     Aldebyden,        -wie    von  aromatischen     Aldelit-den,    verwenden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Heisstellung von Testo- steronacetat, dadurch gekennzeichnet, dass man Dehydroandrosteron der Einwirkung solcher Derivate von Carbonylverbindungen, bei welchen an Stelle des Carboiiylsauerstof- fes mindestens ein -0- oder -S-Ätherrest sitzt, unterwirft, den erhaltenen Dehydro- androsteron-Abl@ömmling der Einwirkung v an reduzierenden Mitteln und das erhaltene Reduktionsprodukt,

   welches in Stelle 17 eine Hy droxy lgruppe enthält, der Einwirkung von Acetylierungsmitteln unterwirft, aus der so erhaltenen, in Stelle 17 eine acetylierte Hydroxylgruppe entbaltende Verbindung, die die Hy droxylgruppe in Stelle 3 schützende Gruppe durch Hydrolyse abspaltet Lund die hierdurch freigemachte Hydroxylgruppe in die Oxogruppe überführt.

   UNTERANSPR (l CHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet. dass man als Keton- "cetal die Acetale zyklischer Ketone ver wendet. \). 'Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Enoläther den Zykloheganonenoläthyläther verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Reduk tion durch Einwirkung von Alkoholen und Alkalimetallen ausführt. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Acety- lierung mittels Essigsäureanhydrid in Pyri- din als Reaktionsmedium ausführt.