CH251297A - Verfahren zur Herstellung von Testosteronpropionat. - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Herstellung    von     Testosteronpropionat.       Wir haben gefunden, dass man aus     .'Steroid-          alkoholen    zu neuen     wertvollen    Derivaten     @ge-          langen    kann und     diese        gegebenenfalls    in Hor  monpräparate     überführen    kann, wenn man       Steroidalkohole    der     Einwirkung    :

  der     Acetal.e,          Enoläther,        Thioacetale,        Thioenoläther    von  Betonen und Aldehyden oder .der Derivate  von     Betonen    und     Aldehyden,    welche an       Stelle        ,des        Garbonylsauerstoffatoms    zwei     Ila-          logenatome    enthalten oder welche an Stelle  der     Hydroxylgruppe    der     Enolform    ein Halo  genatom .enthalten,

   unterwirft und gegebenen  falls die erhaltenen Produkte -     insofern          diese    in     ihren    Molekülen     eine        Ketogruppe     enthalten - der     Einwirkung    von reduzieren  den     Mitteln    und nachfolgend gegebenenfalls  noch der Einwirkung von     aeylierenden    oder       ätherifizierenden        Mitteln        unterwirft        und        ge-          gebenenfalls    von den erhaltenen Produkten  durch     hydrolisi@erende     <RTI  

   ID="0001.0043">   Einwirkung    die     Keto-          oder        Aldehydgruppe    abspaltet und .gegebenen  falls die hierdurch freigemachte     Hydroxyl-          g-ruppe    in an sieh bekannter Weise in die       Oxogruppe    überführt.     Unter        Steroid@alkoholen     werden     solche    Alkohole     verstanden,        welche     den     Cyk-lopenbano    -     polyhydhrop'henanthren      Kern enthalten.  



  Das Verfahren<I>kann</I>     vorteilhaft    mit       Acetalen        von;        Betonen,    insbesondere von     ey-          klisehen        Ketonen        ausgeführt    werden.     Solche          sind    z. B. die     Acetale,    z.

   B. das     Diäthylacetal,     des     Cyklohexanons.    Als     Acetale    von Alde-         hyden        sind,    die     Acetale    der aromatischen  Aldehyde,     wie    .die     Acetale    .des     Benzavldehyds,          verwendbar.    Man kann aber auch     Äthylmer-          .captale    oder     Äthylmercaptole,    wie das     Cyklo-          hexanon,-diäthylmercaptol        -oder        Ben.za1,

  dehyd-          diäthylmercaptal,    oder     aber        Thioenoläther,     wie z. B. den     Cyklohexanon-thioäthyl        enol-          äther,    verwenden. Als Halogenderivate von       Betonen    oder Aldehyden oder ihrer     Enol-          formen        verwendet    man vorteilhaft z.

   B. das       1-Chlor-d-1,2-@cyklohegen        (Cyklo#h-exenylchlo-          rid),        Benzalchlorid        üsw.    Anstatt :den     Aceta-          len    oder     Enaläth#ern        kann    man auch Ge  mische     bftehend    aus Betonen oder Alde  hyden und     Acetalisierungsmittel,    wie z, B.       Ester    der     Ortho-ameisensäure,        verwenden.     



       Man    kann als Steroidalkohole     gesättigte     oder     ungesättigte    Alkohole verwenden. Vor  teilhaft     siud    solche Steroidalkohole     v.erwend-          bar,-wele'he    in Stellung 5,6 eine Doppelbin  dung     enthalten.    und     welche    die Alkohol  gruppe am     Kohlenstoffatom-3    tragen. Solche  sind z. B. das     Cholesterin,        Stigmasterin,        CirL-          chol,        Sitosterin    usw.  



  Bei einer vorteilhaften     Ausführungsform     des Verfahrens kann man     Dehydroandro-          steron    verwenden, doch kann man     auch,    an  dere     Betonalkohole,    wie z. B.     Androsteron,          Pregnenolon    usw.,     verwenden.    Geht man aus       selchen        Steroidalkoholen    aus,     welche        in    ihrem  Molekül noch     eine        $etogruppe    enthalten,     wie     z.

   B.     das        Dehydroandrosteron,        Pregnenolon         usw., dann kann das     Steroidalkohol-Derivat,     erhalten nach .der Einwirkung des     Keton-          acetals    oder     Enoläthers!    usw., gegebenenfalls  der     Einwirkung    von reduzierenden     Mitteln          unterworfen    werden, wodurch die     Ketogruppe     zu einer     Alkohalgruppe    umgewandelt wird.  Die reduzierende     Ei=nwirkung    wird zweck  mässig in alkalischem Reaktionsmedium aus  geführt, wie z.

   B. in irgendeiner alkoholi  schen Lösung mit     Alkalimetallen    oder aber  mit     Natriumkydrosulfit    oder mit sekundären  Alkoholen in     Gegenwart    von     Aluminium-          alkoholaten.    Verwendet man z.

   B.     ein    Derivat  des     Dehydroandrosterons,    so gelangt man zu  solchen Derivaten des     Andro,stendiols,    in wel  chen     die        Hydroxylgruppe    in Stellung 3 ge  schützt ist.     In,den    so     ,gewonnenen    Produk  ten kann die freie     Hydroxylgruppe    gege  benenfalls der     Einwirkung    von     Acylierungs-          mitteln    oder     Itherifizierungsmitteln    unter  worfen werden. Als     Acylierungsmittel    kön  nen z.

   B. in     Pyridin        als        Reaktionsmedium          Säureanhydride,        wie        Essigsü,ureanhydrid,          Propionsäureanhydri-d    usw., oder aber Säure  chloride, wie z.

   B.     Propionylchlorid,        Stearyl-          ehlorid,        Benzoylchlorid,        Benzolsulfonylchlo-          rid    usw.,     verwendet    werden.

       Überraschender-          weise    wird     während    der     Acylierung    die       Hydroxylgruppe    in -Stellung 3     nicht        freige-          legt.    Man kann anstatt den     Acylierungsmit-          teln    auch     Ätherifizierungsmittel    verwenden.  so kann man z.

   B. die     Alkoholate    der freien       Hydroxylgruppen    der     Einwirkung    von     alky-          lierenden        Mitteln    oder aber die     Sulfonsäure-          ester    der     Einwirkung    von Alkoholen unter  werfen.

   In den so gewonnenen Produkten  kann man gegebenenfalls durch     Hydrolyse     in     3-Stellung    die freie     OH-Gruppe    herstellen,  wobei die     weiteren,    gegenüber der     hydroly-          tischen        Einwirkung    empfindlichen Gruppen  noch     unanbooegriffen    bleiben.  



  Das     Cyklohexanon    -     diäthylacetaf    kann  zweckmässig     wie    folgt hergestellt     werden:          Man    vermischt 20 g     Cyklohexanon,    30 g       Orbhoameiseneäureäthylester    und 2,8     ;g    über       Calciummetall        destillierten        abs.    Alkohol. Bei  der Zugabe von     2.    Tropfen     konz.    Schwefel  säure steigt die Temperatur auf     ungefähr    55 .

      Man kocht dann 1'0     Minuten    lang unter Rück  fluss.     Nach    ungefähr     einstündigem        Stehen          versetzt    -man     .mit    wässerigem     NH3    bis zur     al-          kalischen    Reaktion,     trocknet    mit     Kaliumkar-          bonat    und     destilliert    vom     Kaliumkarbonat    im       Vakuum    ab.

   Der Vorlauf wird im Vakuum  bei 40     mm.    Druck, ungefähr     bis    96  getrennt.  aufgefangen. Die Hauptfraktion destilliert  um 98  über.  



  Der     Äthyläther    der     Enolform    :des     Cyklo-          hexanons    kann     wie-    folgt hergestellt werden:  17 g     Cyklohexanon-diäthylacetal    werden  während ungefähr 3     Sttmd@en    bei 155  am  Ende bei     175     gehalten. Inzwischen destillie  ren ungefähr 4 g Alkohol über. Der Rück  stand wird im Vakuumbei ungefähr 45 mm  Druck destilliert.

   Man erhält ungefähr     10-    g       Enoläther.        Dieser    kann bei     gewöhnlichem     Druck     rektifiziert    werden und siedet dann       zwischen    153-163 .  



  Das     Diäthylmercaptol    des     Cyklohexanons     wird     zweckmässig    auf folgende Weise her  gestellt: 25 g     -Cyklohexanon,    1 g     Benzolsul-          fonsäure        und    62g     Äthylmercapta-n    werden  unter     Eiskühlung        geschüttelt.    Das Gemisch  wird bei Zimmertemperatur über Nacht.

       ste-          hengelaesen.    Hiernach trennt man die ab  geschiedene wässerige Schicht ab und wäscht  das     0!1    mit     Wasser    oder mit Soda enthalten  dem Wasser aus,     trocknet    mit     Natriumsulfat     und     fraktioniert    im Vakuum bei     ungefähr     1:3 mm Druck. Das bei     117-126     siedende  Destillat bildet     Ahs        Cyklohexanonmercaptol.     



       Aus    dem     Mercaptol    kann man den     Thio-          enoläther    auf die folgende Weise     "ewmnen:     Man hält 10g     Mercaptol    in einem Bad auf  155 ,     dann    erhöht man die     Temperatur    stu  fenweise auf 185 . Die     gesamte    Dauer des       Erhitzens    beträgt ungefähr     21/.#-3,    Stunden.       Inzwischen        destilliert        Mercaptan    über.

   Das       zurückbleibende    Öl wird im     Vakuum    bei  1,5 mm Druck fraktioniert. Das zwischen       60-64     destillierende Destillat bildet den  mit     Xthylmereaptan    gebildeten Äther der       Enolform    des     Cyklohexanons.     



  In dem     Vorangehenden    analoger Weise  kann man aus     an=dern        Alkäholen    oder     Mer-          captanen    die     Acetale    oder     Enoläther    oder      aber die     Aoetale    oder     Enoläther    anderer       Ketone    bereiten.  



  Gegenstand     des    vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung von     Testo-          steron-propionat,        welches    .dadurch gekenn  zeichnet ist, dass     man    auf     Dehydroandrosteron          solche    Derivate von     Carbonylverbindungen,     bei welchen im Vergleich zu den letzteren  an Stelle des     Carbonylsauerstoffes        mindestens     ein 0- oder     S-Ätherrest    sitzt, wie z. B.

         Acetale,        Enoläther,        Thioacetale,        Thioeno-l-          äther    von Betonen und Aldehyden, einwirken  lässt, den so erhaltenen     Dehydroandro:

  steron-          Abköm@mling    -     zweckmässig    im     alkalischen          ?Medium    - .der Einwirkung von reduzieren  den Mitteln, wie der     Einwirkung    von     Alko..     holen und     Alkalimetallen,        und    das Reduk  tionsprodukt, welches in     Stelle    17 eine       Hydrogylgruppe    enthält, der     Einwirkung    von       Propionyli.erungsmitteln,    wie     Propionsäure-          anhydrid    oder     Propionylchlorid,

      vorteilhaft  in     Pyridin    als Reaktionsmedium, unterwirft,  aus der so erhaltenen, in Stelle 17 eine       propionylierte        Hydrogylgruppe    enthaltenden  Verbindung, die die     Hydrogylgruppe    in       Stelle    3 schützende Gruppe durch Hydrolyse  abspaltet und die hierdurch     freigemachte          Hydrogylgruppe    in die     Ogogruppe    überführt.  



  Das     eo    erhaltene     p\hysiologisoh    wirksame       Testosteran-propionat    ist eine bereits be  kannte Verbindung; es soll als.     Heilmittel          verwendet    werden.  



  <I>Beispiel;</I>  Man hält 2 g     Dehydroandrosteron    und  2,4     cm'        Cykloheganon-diäthyl-;acetal    wäh  rend einer halben Stunde in einem Bad bei       135-140 ,    dann erhöht man die Temperatur  langsam     -ungefähr    in     1/.1    Stunde - auf       175-1180     und hält ungefähr während  3/4 Stunden bei     180.-185 .    Dabei     destillieren     ungefähr 0,9 g eines alkoholhaltigen Destil  lates über. Beim Abkühlen kristallisiert der  Rückstand.

   Man verreibt mit 2 cm' Methyl  alkohol, welcher einige     Tropfen        Pyridin    ent  hält,     nutscht    die     Kristalle    ab und wäscht in  Anteilen mit insgesamt     4-5        =3,        Pyridin     enthaltendem kaltem     Methylalkohol.    Man er-    hält ungefähr     2,1-2,

  3    g     des    mit     Dehydro-          androsteron    gebildeten Äthers der     Enolform     des     Cyklehexanons.    Für eine eventuelle Rei  nigung kann das Produkt aus ungefähr der       50fachen    Menge     abs.    Alkohol, welcher wenig       Pyridin    enthält,     umkristallisieTt    werden.     Das     Produkt     schmilzt    um 180 ;     (a)D    =-6  (in  Benzol).  



  Man löst     1..5    g des     obigen        Produktes    in  über     Magnesium        destillierten    norm.     Propyl-          alkohol,        in    welchem zuvor eine     geringe    Menge  an     Natrium    gelöst wurde, dann gibt man in  einem Ölbad bei     1'00     ungefähr     1,5g    Natrium  in 1-5-16 Anteilen hinzu. Die Zugabe     dauert          1/9--1    Stunde.

   Nach     dem    Lösen des Natriums  kühlt man das     Gemisch,    giesst es     in,    200 cm'  Wasser und kühlt während ungefähr einer  Stunde in Eis, dann     nutscht        man    die Kristalle  ab     und    wäscht mit Wasser.

   Man .erhält in  praktisch theoretischer Ausbeute     das        in    der       Hydrogylgruppe    in     Stelle    3 mit     ,der        Enolferm     des     Cyklohexanons    substituierte Derivat des       3"1'7-Androstendiols.    Man kann für eine even  tuelle Reinigung aus der     achtfachen    Menge       abe.    Alkohol, welcher einige Tropfen     Pyridin     enthält,     umkristallisieren.    Das     Produkt          schmilzt    um     1611-164 ;

          (a)D        =-5I2     (in  Benzol).  



  2,9 g     Androstendiol-3-,cyklohegenyläther     werden mit 14,5     cm'    trockenem     Aceton    und  4     cm'        Propionsäureanhydrid;    während 24  Stunden stehengelassen. Man erhält bald eine  Lösung.

   Nach     24stündigem        Stehen        wird    die  Lösung in 110     cm3        Wasser    gegossen, worauf  sich ein     011    :ausscheidet, welches bald     kriistal-          lisiert.    Das Gemisch wird jetzt     mit    Natrium  bicarbonat     neutralisiert    und danach werden  die Kristalle in 2'0 cm'     ChlorofoTm,    aufge  nommen. Die     Chloroformschioht    wird abge  trennt, mit Wasser     gewaschen,    mit Natrium  sulfat getrocknet und unter Vakuum zur  Trockne verdampft.

   Der     Rückstand        wird    in  Alkohol gekocht, um die     kleinen        Überreste     an Chloroform zu entfernen.     Beim        Abkülzleu     erhält man das     17-Propionat    in Form von       e        p,        ]ineeweissen        Kristallen.        Die        Ausbeute        ist     beinahe     theoretisch.    Das Produkt kann man      aus 17,5 cm'     abs..    Alkohol,

   welcher 7 Trop  fen     Pyridin    enthält,     umkristallisieren.        Klan     erhält so 2,76 g     umkristallisiertes    Produkt,  welches bei ungefähr 129     schmilzt    und ein       spezifisches        Drehungsvermögen    in Benzol von  ungefähr     -6ü     besitzt.  



  2,56 g des     17-Prop-ionates        des,        Androsten-          d5,6-cyklohegenyloxy-(3)-17-ols    werden mit  17 cm' norm.     Saslzsäure        während    ungefähr  5 Minuten bei 8'0-85  C gerührt.     Das    Reak  tionsgemisch wird gekühlt und das     Andro-          sten-3,17-,diol-17-propionat        abgenutscht    und  mit     Wasser    gewaschen.

   Die     Ausbeute    ist bei  nahe     theoretisch.    Das Produkt     schmilzt    bei  ungefähr     14Q-145     und hat ein spezifisches       Drehungsvermögen    in Benzol von ungefähr       --612 .     



  2,07 g     Androsten-3,17--diol-17-mono-pro-          pionat,    35 cm' trockenes     Aceton        6,33        -g    ter  tiäres     Aluminiumbutylat    und 18'7 cm'     trok-          kenes    Benzol werden während 11 Stunden  unter     Rückfluss    gekocht. Das     .gekühlte    Ge  misch     wird    nachher mit norm.     .Schwefelsäure,     dann mit Wasser gewaschen.

   Die Benzol  schicht wird mit     Natriumsulfat        getrocknet     und dann     unter        vermindertem        Druck    zur       Trockne    verdampft. Man erhält '2. g     kriGtal-          linen    Rückstand, den man mit etwa 6     cms          Petroläther    (Siedepunkt bei     ungefähr        510,    bis       65 )    kocht.

   Nach dem Abkühlen werden die       Kristalle    geputscht und mit     Petroläther    ge  waschen, Man     erhält        1,53g        Te2tosteron-p@ro-          pionat.    Durch     Umkristal'lisieren    aus Methanol  steigt der     Schmelzpunkt    auf 122 .     Das,    spezi  fische     Drehungsvermögen    in     abs.    Alkohol  liegt bei ungefähr -86 . Aus der Mutter  lauge können noch weitere Mengen gewonnen  werden.  



  Man kann anstatt dem     Cykloh@exanon-di-          acetal    auch einen     Cyklo@hexanon-enoläther     verwenden oder mit andern Alkoholen ge-    bildete     Acetale    von andern     Ketonen    oder       Aeetale    von Aldehyden,     wie    von     aromati-          schen    Aldehyden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Testo- steronpropionat, dadurch gekennzeichnet, dass man Dehydroandrosteron der Einwirkung solcher Derivate von Carbonylverbindungen, bei welchen im Vergleich zu den letzteren an Stelle des Carbonylsauerstoffes mindesten ein 0- oder S-Ätherrest sitzt, unterwirft,

   den erhaltenen Dehydroa-ndrosteron-Abkömmling der Einwirkung von reduzierenden Mitteln und das erhaltene Reduktionsprodukt, wel ches. in Stelle 17 eine Hydroxylgruppe ent hält der Einwirkung von Propionylierungs- mitteln unterwirft, aus der so erhaltenen in Stelle 17 eine propionylierte Hydroxylgruppe enthaltende Verbindung,

   die die HydrQxyl- gruppe in Stelle 3 schützende Gruppe durch Hydrolyse abspaltet und die hierdurch frei gemachte Hydrogylgruppe in. die Oxogruppe überführt. UNTERANSPRÜCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Derivat einer Carbonylverbindung die Acetaä.e cykli- scher $etone verwendet. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Derivat einer Carbonylverbindung den Cyclohexanon- enöläthyläther verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass .man die Reduk tion durch Einwirkung von Alkoholen und Alkalimetallen-ausführt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Propio- nylierung mittels Propionsäureanhydrid aus führt.