CH237501A

CH237501A - Verfahren zur Darstellung eines kristallisierten, nicht hygroskopischen Calciumsalzes der d-Pantothensäure.

Info

Publication number: CH237501A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1941-08-08
Filing date: 1941-08-08
Publication date: 1945-04-30

Description


  Verfahren zur Darstellung eines kristallisierten, nicht hygroskopischen     Caleiumsalzes     der     d-Pantothensäure.       Das     Calciumsalz    der     d-Pantothensäure    ist  von Stiller,     Harris,        Finkelstein,        Kereszstesy     und     Folkers    (Journal of     the        American        Che-          mical        Society,    Band 62     [1940]    Seite 1789,  rechte Spalte, und Seite 1790,     linke    Spalte)

    als mikrokristallinisches Pulver mit der op  tischen Drehung     +24,2711    bis +24,90 be  schrieben worden. Dieses     Salz    löst sich  sehr leicht in Methylalkohol und lässt sich  durch Aceton wieder ausfällen. Das kristal  linische     Natriumsalz    der     d-Pantothensäure     wird     'z.    B. von     Gätzi-Fichter,    Reich     und          Reichenstein        (Helvetica        Chimica    Acta, Band  24     [1941]    Seite 185) beschrieben.

   Wie diese  Autoren     erwähnen,    ist es sehr hygroskopisch,  soll sich aber wegen seiner     Kristallisierbar-          keit    besonders für therapeutische Zwecke  eignen.  



  Es wurde nun gefunden, dass man ein  kristallisiertes     Calciumsalz    der     d-Pantothen-          säure,    das vom     Calciumsalz        Stillers    und Mit  arbeiter verschieden ist, erhält, wenn man       d-päntothensaures    Natrium, z. B. in einem    Alkohol gelöst, mit einer     alkoholischen    Lö  sung von     Calciumchlorid    umsetzt.

   Man kann  von trockenem, kristallisiertem,     pantothen-          saurem        Natrium    ausgehen oder unmittelbar  die Kondensationslösung aus     @-Alanin,        Na-          triumäthylat    oder     Natriummethylat    und     d(-)-          a-Oxy-@,ss-dimethyl-r-butyrolakton    benützen.

    Man kann ferner das     mitentstehende        Kochsalz     vor oder nach der     Kristallisation    des     Calcium-          salzes        abtrennen;    man kann aber auch ohne  Schaden das Gemisch von     kristallisiertem          cl-pantothensaurem        Calcium    und     Kochsalz        für     die Therapie     verwenden.    Das bei der Um  setzung in sehr fein verteilter Form zuerst  ausfallende     Kochsalz        kann    auf verschiedene  Weise abgetrennt werden, z.

   B. durch Zu  fügen eines     Klärungsmittels    und Filtrieren  oder durch     Abtrennen    mit einer Zentrifuge. Für  die Umsetzung kann auch eine Auflösung     von          wasserfreiem        Calciumchlorid    in     Alkoholen    ver  wendet werden, nachdem man sie     filtriert    hat;

    man kann auch die Lösung nach dem     Filtrie-          ren    auf ein p$     von    3,2-3,4     einstellen.         Das so erhaltene     d-pantothensaure    Cal  cium unterscheidet sich wesentlich vom Cal-         cirinisalz        Stiller:s    und Mitarbeiter, wie aus  folgender Zusammenstellung     hervorgeht:

       
EMI0002.0005     
  
    Irrist. <SEP> pantothen- <SEP> Pantothensaures <SEP> Caleium
<tb>  saures <SEP> Galcium <SEP> nach <SEP> Stiller
<tb>  gemäss <SEP> dem <SEP> vorlie- <SEP> von <SEP> Stiller <SEP> nach <SEP> eigenen
<tb>  genden <SEP> Verfahren <SEP> beschrieben <SEP> Versuchen
<tb>  Aussehen <SEP> makrokrist. <SEP> Nadeln <SEP> niikrokrist. <SEP> Pulver <SEP> amorph, <SEP> Hygroskopisch
<tb>  in <SEP> Methylalkohol <SEP> sehr <SEP> schwer <SEP> löslich <SEP> leicht <SEP> löslich <SEP> leicht <SEP> löslich
<tb>  in <SEP> Äthylalkohol <SEP> unlöslich <SEP> - <SEP> leicht <SEP> löslich <SEP> beim <SEP> Erwärmen
<tb>  Verhalten <SEP> nicht <SEP> hygroskopisch <SEP> - <SEP> an <SEP> feuchter <SEP> Luft <SEP> hygr.
<tb>  [a11) <SEP> <B>+27-280</B> <SEP> -,-24,3-2-1-,9 <SEP> 0 <SEP> -j-24,2 <SEP> 0            Beispiel   <I>1:

  </I>  24,1 Teile kristallisiertes     d-pantothensaures     Natrium werden in 25 Teilen     Methylalkohol.     und 80 Teilen Äthylalkohol unter     Erwärmen     auf etwa 50 0 gelöst und 45 Teile einer al  koholischen     Calciumchloridlösurig,    die 2 Teile       Caleium    enthält und beim Verdünnen     niit     Wasser ein     pss    von 3,2 zeigt, zugegeben.

   Das  bei der     LTmsetzung    entstehende Kochsalz  scheidet sich in sehr feiner Form ab und wird  nach 5 Minuten nach dem Zusatz von 3 Tei  len Kohle     abfiltriert.    Aus dem klaren Filtrat  kristallisiert     d-pantothensaures        Calcium    nach  einigen Stunden von selbst in Nadeln aus.  Nach etwa 12     Stunden    sind 11-12 Teile  auskristallisiert, die     abgesaugt,    mit Alkohol  gewaschen und getrocknet werden. Eine wei  tere Menge von 9-10 Teilen fällt bei länge  rem Stehen nach 1--2 Tagen aus.  



  Das so erhaltene Salz hat einen     Calciuin-          gehalt        von        8,45        %,        einen        Stickstoffgehalt        von          5,72        %        und        enthält        Natrium        und        Chlor        höch-          stens    in Spuren. Es hat eine spezifische Dre  hung von     [a]'2'    _     -r-27,6    0.  



  Es kann durch Auflösen in sehr wenig  Wasser und Zusatz von     Alkohol    umkristal  lisiert werden, was aber für eine therapeu  tische Verwendung nicht nötig ist. Das Salz  ist sehr schwer löslich in kaltem und warmem       llethyl-    oder Äthylalkohol. Es ist nicht hygro  skopisch.  



       Beispiel   <I>2:</I>  Man kondensiert 89 Teile     @-Alariiir    in der  berechneten Menge     Natriurnmethylat    mit 130  Teilen d(-)-a-Oxy-i3,@-dimethyl-y-butyro-         lakton    und dampft den     11Tethylalkoliol    zum  grössten Teil im Vakuum ab.

   Den öligen Rück  stand     von        cl-pantothensaurem    Natrium löst  man unter Erwärmen in 1000 Teilen abso  lutem     Alkolio1    und gibt 450 Teile einer alko  holischen     Caleiunichloridlösung,    die 20 Teile       Calcitun    enthält, hinzu.

       Man        erw < zrint    weiter  auf etwa 50  , bis sich das Kochsalz abge  schieden hat und die     Kristallisation    des     Cal-          cimnsalzes        beginnt.        Wenn    die     Abscheidung     des     Calciunisalzes    beendet ist, saugt man das       Greinisch    von     d-pantothensaurem        Caloium    und  Kochsalz ab,     \@-äscht    es mit Alkohol und  trocknet es.

   Die Ausbeute ist fast quantita  tiv.     Das    so erhaltene     d-pantothensaure    Cal  cium ist     iin    Verhältnis von 1 : 1     31ol    mit Koch  salz     gemischt    und kann ohne weiteres für die  Therapie     verwendet    werden. Es ist leicht lös  lich in Wasser, aber nicht hygroskopisch. Will  man das     Kochsalz        entfernen,    so löst man das       Salz    in     möglichst    wenig Wasser     und    fügt  Alkohol hinzu, worauf sich ein grosser     Teil     des Kochsalzes abscheidet.

   Bevor die Kristal  lisation des     Calciiunsalzes    beginnt, filtriert  man das Kochsalz ab und lässt das Filtrat  längere Zeit stehen. Diese     Narnahnie    kann  man gegebenenfalls wiederholen. Man erhält  das im Beispiel 1     beschriebene        d-pantothen-          saure        Calcium.     



       Beispiel   <I>3:</I>       Man    kondensiert 8,9 Teile     j3-Alanin    in       der    berechneten Menge     Nati-iumiitliylat    mit  13 Teilen     d(-)-cc-Ozy-i3,i3-diniethyl-Y-butyro-          lakton    und gibt eine alkoholische Lösung von       Calciuinclilorid,    die 2 Teige     Calcium    enthält,      hinzu.

   Man erhält das im Beispiel 2 beschrie  bene, für die Therapie verwendbare, nicht  hygroskopische Gemisch von     d-pantothensau-          rem        Calcium    und     Kochsalz    im     molaren    Ver  hältnis.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung eines kristalli sierten, nicht hygroskopischen Calciumsalzes der d-Pantothensäure von der Drehung [aID = 27 bis + 28 , schwer löslich in Methyl- oder Äthylalkohol, leicht löslich in Wasser, dadurch gekennzeichnet, dass man d-panto- thensaures Natrium mit einer alkoholischen Lösung von Calciumchlorid umsetzt. UNTERANSPRÜCHE: 1.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man das bei der Umsetzung entstehende Kochsalz entfernt und darauf das d-pantothensaure Calcium um kristallisiert. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die alkoho lische Calciumchloridlösung, ohne das d-pan- tothensaure Natrium zu isolieren, einer Lö sung zusetzt, welche durch Aufeinanderwir- kenlassen von 1 Mol /3-Alanin,

1 Mol Natrium alk oholat und 1 Mol d(-)-a-Oxy-@,ss-dimethyl- y-butyrolakton erhalten wurde. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man ,die alkoho lische Calciumchloridlösung, ohne das d-pan- tothensaure Natrium zu isolieren, einer Lösung zusetzt, welche durch Aufeinanderwirken- lassen von 1 Mol f-Alanin,

1 112o1 Natrium- methylat und 1 Mol d(-)-a-Oxy-@,ss-dimethyl- Y-butyr olakton erhalten wurde. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die alkoho lische Calciumchloridlösung, ohne das d-pan- tothensaure Natrium zu isolieren, einer Lösung zusetzt, welche durch Aufeinanderwirken- lassen von 1 Mol f-Alanin, 1 Mol Natrium- äthylat und 1 Mol d(-)-a-Oxy-ss"P-dimethyl- r-butyrolakton erhalten wurde.

"o. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man das d-pan- tothensaure Natrium in einem Alkohol löst und diese Lösung mit einer alkoholischen Lösung von Calciumchlorid umsetzt.